JP2002520382A - インテグリン阻害剤としてのジアシルヒドラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ 【化１】 式中、X、Y、Z、R¹およびR²が請求項１に示された意味を有する、の化合物及びそれらの塩、及びそれらの溶媒和物に関する。該化合物は、インテグリン阻害剤として特に、循環性疾患、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化の予防および／または治療の予防、血管新生によって維持または進行される病理過程、および腫瘍治療に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、式Ｉ

【化７】 式中、 Xは、H₂N-C(=NH)-、 H₂N-C(=NH)-NH-、A-C(=NH)-NH-、Het¹-又はHet¹-NH-であり
、 Yは、

【化８】 -(CH₂)_s-CH(R⁴) -(CH₂)_t-又は-(CH₂)_p- Het² -(CH₂)_q-であり、 Zは、-(CH₂)_r-R⁵であり、 R¹、R²は、各々互いに独立してH又はAであり、 R³は、H、F、Cl、Br、A、OA又はOCF₃であり、 R⁴は、非置換又はF、Cl、Br、A、OA又はOCF₃によって置換されたフェニルであり
、 R⁵は、COOH、COOA、CONH₂、SO₃H、PO₃H₂又はテトラゾリルであり、 Het¹は、１から４個の窒素原子をもつ単環性または２環性のヘテロ環であり、非
置換またはNH₂によってモノ置換又は２置換されていてもよく、 Het²は、１から４個の窒素原子及び／又は硫黄原子をもつ５員環又は６員環の芳
香族ヘテロ環であり、非置換又はF、Cl、Br、A、OA又はOCF₃によってモノ置換又
は２置換されていてもよく、 Aは、１から６個の炭素原子を有するアルキルであり、 nは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、 m、o、p、q、r、s、tは、各々互いに独立して０、１、２、３、４又は5である、
の化合物及びそれらの塩、及びそれらの溶媒和物に関する。

【０００２】 部分的に類似の化合物は、例えばUS 5,741,796に知られている。 本発明は、価値ある性質を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために使用
することのできるものを見出すという目的に基づくものであった。

【０００３】 式Ｉの化合物およびそれらの塩は、より耐容性と結び付いた非常に有用な薬理
学的性質を有することが見出された。なかんずく、それらは、インテグリン阻害
剤として作用し、そして特に例えばβ₃−インテグリン受容体へのフィブリノー
ゲンの結合等のリガンドとα_V−、β₃−またはβ₅−インテグリン受容体との相
互作用を阻害する。インテグリンα_Vβ₁、α_Vβ₃、α_Vβ₅、 α_IIbβ₃およびα_V β₆およびα_Vβ₈の場合、化合物は、特別の活性を示し；特に、ビトロネクチン
受容体α_Vβ₃の強力な選択的阻害剤が見出された。

【０００４】 この作用は、例えば、J. W. SmithらによりJ. Biol. Chem. 265, 12267-12271
(1990)に記載されている方法によって示すことができる。 血管インテグリンと細胞外マトリックスタンパク質との相互作用への血管新生
の発生の依存性が、P. C. Brooks, R. A. ClarkおよびD. A. ChereshによりScie
nce 264, 569-71 (1994)に記載されている。

【０００５】 この相互作用を阻害すること、従って環状ペプチドによる血管新生性血管細胞
のアポトーシス（プログラムされた細胞死）の開始することの可能性が、P. C.
Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T. -Hu, G. Klier
およびD. A. ChereshによりCell 79, 1157-64 (1994)に記載されている。

【０００６】 例えばフィブリノーゲン受容体（グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ）へのフ
ィブリノーゲンの結合等のインテグリン受容体とリガンドとの相互作用を阻止す
る式Ｉの化合物は、 ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質として転移による腫瘍細胞
の増殖を防ぐ。これは以下の観察によって確かめられる。即ち、

【０００７】 化合物は、インテグリンへのメタロプロテイナーゼの結合を阻害でき、従って
細胞がプロテイナーゼの酵素活性を利用することを阻止する。例は、P. C. Broo
ks et al, Cell 85, 683-693 (1993)に記載されているように、シクロ−ＲＧＤ
ペプチドによるヴィトロネクチン受容体α_Vβ₃へのＭＭＰ−２（マトリックスメ
タロプロテイナーゼ−２）結合の阻害に見出される。

【０００８】 局所の腫瘍から血管系への腫瘍細胞の広がりは、腫瘍細胞の血液血小板との相
互作用による微小凝集体（微小血栓）の形成によって起る。腫瘍細胞は、微小凝
集体の保護によって遮られ、免疫系の細胞によって認識されない。微小凝集体は
血管壁にくっつことができ、それによってさらに、腫瘍細胞の組織へのさらなる
侵入が促進される。微小血栓の形成は、活性化された血液血小板上のフィブリノ
ーゲン受容体へのフィブリノーゲンの結合によって仲介されるから、 ＧＰＩＩ
ａ／ＩＩＩｂ拮抗物質は活性な転移阻害剤と見なすことができる。

【０００９】 式Ｉの化合物は、特に、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、
腫瘍疾患、骨粗鬆症等の骨融解性疾患、例えば炎症等の病理的に血管新生性疾患
、眼科疾患、糖尿病性網膜症、角膜変成、近視、眼ヒストプラスマ症、リュウマ
チ関節炎、骨関節炎、血管新生緑内症、潰瘍性大腸炎、クローン病、動脈硬化症
、乾癬、血管形成術後の再狭窄、多発性硬化症、ウイルス感染、細菌感染、真菌
感染の予防および／または治療に対するヒトおよび動物の医薬、急性腎不全の場
合および治癒過程を助けるための傷治癒の場合における、医薬的に活性な物質と
して用いることができる。

【００１０】 式Ｉの化合物は、生体材料、インプラント、カテーテルまたは心臓ペースメー
カーが使用される手術の間、抗微生物的に作用する物質として用いることができ
る。 ここにおいて、それらは消毒作用をもつ。抗微生物活性の効果は、P. Valenti
n-WeigundらによってInfection and Immunity, 2851-2855 (1988)に記載された
方法によって示される。

【００１１】 式Ｉの化合物は、フィブリノーゲン結合の阻害剤、従って血液血小板上のフィ
ブリノーゲン受容体のリガンドであるから、それらは、例えば放射活性基または
ＵＶ検出基によって置換されれば、インビボで血管系における血栓の検出と位置
に対する診断薬として使用できる。

【００１２】 フィブリノーゲン結合の阻害剤として、式Ｉの化合物はまた、異なる活性化段
階における血液血小板のメタボリズム、またはフィブリノーゲン受容体の細胞内
シグナルメカニズムの研究に対する効果的な補助物として使用できる。取り込ま
れる“ラベル”の検出単位、例えば³Ｈによる同位体ラベル化は、受容体結合後
の上記メカニズムの研究をできるようにする。

【００１３】 以下の略号が下記に使用される： Ac アセチル Asp アスパラギン酸 Aza-Gly H₂N-NH-COOH BOC tert-ブトキシカルボニル CBZまたはZ ベンジルオキシカルボニル DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド DCM ジクロロメタン DIPEA ジイソプロピルエチルアミン DMF ジメチルホルムアミド EDCI N-エチル-N,N’-(ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド Et エチル Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル Gly グリシン HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル) -N,N, N’,N’-テトラメ チ
ルウロニウムヘキサフルオロホスフェート HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール Me メチル MBHA 4-メチルベンズヒドリルアミン Mtr 4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニルスルホニル NMP N-メチルピロリドン HONSu N-ヒドロキシスクシンイミド Obzl ベンジルエステル OtBu tert-ブチルエステル Oct オクタノイル OMe メチルエステル OEt エチルエステル Pbf 2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル POA フェノキシアセチル Sal サリシロイル TBTU O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル) -N,N,N’,N’-テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロボレート TFA トリフルオロ酢酸 Trt トリチル（トリフェニルメチル）。

【００１４】 式Ｉの化合物は少なくとも１つのキラル中心を有し、従って複数の立体異性型
で存在できる。これら全ての型（例えばＤ型およびL型) およびそれらの混合物
（例えばＤＬ型）が式Ｉによって含まれる。

【００１５】 本発明の化合物はまた、所謂プロドラッグ誘導体、即ち、例えばアルキル基ま
たはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、そして体内で本発明による
活性化合物へ速やかに分解される式Ｉの化合物、を含む。 これらはまた、例えばInt. J. Pharm, 115, 61-67 (1995)に記載されるように
本発明に記載の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。

【００１６】 溶媒和物は、式Ｉの化合物の不活性溶媒による付加化合物である。溶媒和物は
、例えばモノ水和物またはジ水和物または、例えばメタノールまたはエタノール
等のアルコールとの付加体である。

【００１７】 本発明はさらに、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩を製造する方
法であって、 ａ）式ＩＩの化合物、

【化９】 式中、X、Y、R¹およびR²は請求項１に定義されたものであり、且つ遊離アミノ基
は適当なアミノ保護基によって保護される、 を式ＩＩＩの化合物、

【化１０】 式中、Zは請求項１に定義されたものであり、且つ遊離ヒドロキシル基は適当な
ヒドロキシル保護基によって保護される、 と反応し、且つ保護基は次いで除去される、 または ｂ）式ＩＶの化合物、

【化１１】 式中、XおよびYは請求項１に定義されたものであり、且つ遊離アミノ基は適当な
アミノ保護基によって保護される、 を式Ｖの化合物，

【化１２】 式中、 R¹、R²およびZは請求項１に定義されたものであり、且つ遊離ヒドロキシ
ル基は適当なヒドロキシル保護基によって保護される、 と反応し、且つ保護基は次いで除去される； または ｃ）式Ｉの化合物が、その官能性誘導体の１つから加溶媒分解剤又は水素化分解
剤で処理することによって遊離される、 及び／又は式Ｉの塩基性又は酸性の化合物を、酸又は塩基で処理することによっ
てその塩の１つに変換することを特徴とする、前記方法を提供する。

【００１８】 上記式において、アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、 ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、さらにまた、ペン
チル、1-メチルブチル、2-メチルブチル又は3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロ
ピル、1,2-ジメチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘ
キシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、 3-メチルペンチル又は4-メチ
ルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル1,3-ジメチルブチル、2,
2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル又は3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチ
ル又は2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピ
ル、 1,1,2-トリメチルプロピル又は1,2,2-トリメチルプロピルである。

【００１９】 アルキレンは好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペン
チレン又はヘキシレンである。 アミノ保護基は好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、フェニルア
セチル、ベンゾイル、トルイル、POA、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、BOC、2-ヨードエトキシカルボニル
、CBZ（“カルボベンゾキシ”）、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、FMOC
、Mtrまたはベンジルである。

【００２０】 R¹は、好ましくは、H又はA、特にH又はMeである。 R²は、好ましくは、Hさらにまたメチルである。 OAは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシ、さらにま
たペンチルオキシまたはヘキシルオキシである。 R⁴は、好ましくは、非置換であるか、又はF、Cl、Br、メチル、エチル、プロ
ピル、メトキシ、エトキシ又はOCF₃によってモノ置換されているフェニルであり
、好ましくは、示されたように、モノ置換フェニル、特に好ましくは、フェニル
、o-、m-又はp-トリル、o-、m-又はp-エチルフェニル、o-、m-又はp-プロピルフ
ェニル、o-、m-又はp-イソプロピルフェニル、o-、m-又はp-tert-ブチルフェニ
ル、o-、m-又はp-メトキシフェニル、o-、m-又はp-エトキシフェニル、o-、m-又
はp-フルオロフェニル、o-、m-又はp-ブロモフェニル、o-、m-又はp-クロロフェ
ニル、o-、m-又はp-トリフルオロメトキシフェニルである。

【００２１】 R⁵は、好ましくは、COOH、COOCH₃、COOC₂H₅、COO(tert-ブチル)、CONH₂、PO₃ H₂、SO₃H又はテトラゾリルである。 Het¹は、好ましくは、非置換又は１つのNH₂又は２つのNH₂置換された1-、2-又
は3-ピロリル、1-、2-、4-又は5-イミダゾリル、1-、3-、4-又は5-ピラゾリル、
2-、3-又は4-ピリジル、2-、4-、5-又は6-ピリミジニル、さらに好ましくは、1,
2,3-トリアゾール-1-、-4-、又は-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-、-3-、又は-
5-イル、1-又は5-テトラゾリル、3-又は4-ピリダジニル、ピラジニル、1-、2-、
3-、4-、5-、6-又は7-インドリル、1-、2-、4-又は5-ベンズイミダゾリル、1-、
3-、4-、5-、6-又は7-ベンゾピラゾリル、2-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-キノリ
ル、1-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-イソキノリル、3-、4-、5-、6-、7-又は8-シ
ノリニル、2-、4-、5-、6-、7-又は8-キナゾリニル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジ
ン-2-イル又は1,8-ナフチリジン-7-イルである。ヘテロ環基はまた、部分的又は
完全に水素化できる。

【００２２】 Het¹は、従ってまた、例えば、2,3-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-又は-5-ピロ
リル、2,5-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-又は-5-ピロリル、1-、2-又は3-ピロリ
ジニル、テトラヒドロ-1-、-2-又は-4-イミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1-、-2-、-
3-、-4-又は-5-ピラゾリル、テトラヒドロ-1-、-3-又は-4-ピラゾリル、1,4-ジ
ヒドロ-1-、-2-、-3-又は-4-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-
4-、-5-又は-6-ピリジル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、ヘキサヒドロ-1-、-
３-又は-4-ピリダジニル、ヘキサヒドロ-1-、-2-、-4-又は-5-ピリミジニル、1-
、2-又は3-ピペラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-
、-7-又は-8-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、
-7-又は-8-イソキノリル、又は1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-7-イル
である。

【００２３】 Het²は、好ましくは、非置換又はモノ-F-、-Cl-、-Br-、-A-、-OA-又は-OCF₃ -置換された2,3-、2,4-、2,5-又は3,4-チエニル、2,3-、2,4-、2,5-又は3,4-ピ
ロリル、2,4-、2,5-又は4,5-イミダゾリル、2,3-、2,4-、2,6-又は3,5-ピリジル
、2,4-、2,5-、2,6-、4,5-又は5,6-ピリミジニルである。 nは、好ましくは２、３、４、５又は６、さらにまた0、1、７又は８であり；
特に好ましくはnは３、４又は５である。 m及びoは、好ましくは、各々の場合に互いに独立して0、1又は2であり、特に
好ましくは0である。 s及びtは、好ましくは1又は2である。 p及びqは、好ましく、0又は1であり、特に好ましくは0である。

【００２４】 従って、本発明は特に、上述した基の少なくとも１つが上述した好ましい意味
の１つを有する式Ｉのそれらの化合物を提供する。いくつかの好ましい化合物群
は、式Ｉに対応する部分式ＩａからＩｉによって表わすことができ、より詳しく
は定義されていない基は式Ｉに与えられた意味を有し、しかして 式中、 Ｉａにおいて） XはH₂N-C(=NH)-NH-であり、 Ｉｂにおいて） Yは

【化１３】 であり、 Ｉｃにおいて） Zは-CH₂-COOHであり、 Ｉｄにおいて） XはH₂N-C(=NH)-NH-、A-C(=NH)-NH-又はHet¹-NH-であり、 Ｉｅにおいて） XはH₂N-C(=NH)-NH-又はHet¹-NH-であり、 R¹及びR²はHであり、 Ｉｆにおいて） XはH₂N- C(=NH)-NH-又はHet¹-NH-であり、 Yは

【化１４】 であるか、又は-(CH₂)_s-CH(R⁴) -(CH₂)_t-であり、 Ｉｇにおいて） XはH₂N- C(=NH)-NH-又はHet¹-NH-であり、 Yは

【化１５】 であるか、又は-(CH₂)_s-CH(R⁴) -(CH₂)_t-であり、 Zは-CH₂-COOHであり、 R⁴は非置換又はCl-置換されたフェニルであり、 Ｉｈにおいて） XはH₂N- C(=NH)-NH-、A-C(=NH)-NH-又はHet¹-NH-であり、 Yは

【化１６】 -(CH₂)_s-CH(R⁴) -(CH₂)_t-又は-(CH₂)_p- Het² -(CH₂)_q-であり、 Zは-CH₂-COOHであり、 R⁴は非置換又はCl-置換されたフェニルであり、 Het¹は、非置換又はモノNH₂置換されたベンズイミダゾリル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3-ジヒドロインドリル、
インドリル又はナフチリジルであり、 s及びtは１であり、 m、o、p、qは０又は１であり、 Ｉｉにおいて） XはH₂N- C(=NH)-NH-又はHet¹-NH-であり、 Yは

【化１７】 、ピリジン-2,5-ジイル又は-(CH₂)_s-CH(R⁴) -(CH₂)_t-であり、 Zは-CH₂-COOHであり、 R⁴は非置換又はCl-置換されたフェニルであり、 Het¹は、非置換又は１つのNH₂置換されたベンズイミダゾリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3-ジヒドロインドリル
、インドリル又はナフチリジルであり、 s及びtは１であり、 m及びoは０である。

【００２５】 式Ｉの化合物およびまたそれらの製造のための出発物質は、文献（例えばHoub
en-Weyl, Methoden der organishen Chemie [Methods of Organic Chemistry],
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartのような標準的な本）に記載されているような
公知の方法によって、そして特に、述べられた反応に対して公知で且つ適当な反
応条件下に別途製造される。これらの反応において、それ自体公知であり、且つ
ここでより詳しく述べられていない変法を用いることもできる。

【００２６】 所望により、出発物質はまた、それらを反応混合物から単離せずに、式Ｉの化
合物をさらに与えるよう直ちにさらに反応するようその場で生成できる。

【００２７】 式Ｉの化合物は好ましくは、ペプチド合成の条件下に得ることができる。例え
ばHouben-Weyl,1. c.,15巻/II、１−８０６頁（１９７４）に記載されているよ
うなペプチド合成の通常の方法を用いることが好都合である。

【００２８】 従って、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させ、
次いで保護基を除くことによって得ることができる。

【００２９】 式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とを反応させ、次いで保護基を除くことによっ
て式Ｉの化合物を得ることもできる。

【００３０】 カップリング反応は好ましくは、脱水剤、例えばＤＣＣＩまたはＥＤＣＩ等の
カルボジイミド、さらに、例えばプロパンホスホン酸無水物（参照Angew. Chem.
92, 129 (1980)）、ジフェニルホスホリルアジドまたは2-エトキシ-N-エトキシ
カルボニル-1,2-ジヒドロキノリンの存在下、不活性溶媒、例えばジクロロメタ
ン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル
、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミド等のアミド、アセトニトリル等のニトリル
、ジメチルスルホキシドにおいて、またはこれらの溶媒の存在下に、約−１０゜
と約４０゜の間の温度、好ましくは０と３０゜の間の温度で行なわれる。分子間
ペプチド結合よりも分子内環化を促進するために、希釈溶液中で行うことが好都
合である。 用いられる条件によって、反応時間は数分から１４日の間である。

【００３１】 式ＩＩの化合物及び／又はＩＶの代りに、式ＩＩ及び／又はＩＶの化合物の誘
導体、好ましくは予め活性化されたカルボン酸、またはカルボニルハロゲン化物
、対称無水物または混合無水物、または活性エステルを用いることも可能である
。典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのそのような基
が、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organishen Chemie, Georg-Thiem
e-Verlag, Stuttgartのような標準的な本）に記載されている。 活性エステルは好都合には、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドの添加によってその場で生成される。

【００３２】 反応は概して、酸結合剤、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、
ピリジンまたはキノリン等の有機塩基の存在下に、カルボニルハロゲン化物を使
用するならば、不活性溶媒中で行われる。

【００３３】 アルカリ金属またはアルカリ土類金属のヒドロキシド、炭酸塩または重炭酸塩
、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウ
ム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の他の塩の添加がまた有利であろう。

【００３４】 式Ｉの化合物の直接の前駆体はまた、例えばMerrifield (Angew. Chem. 97, 8
01-812 1985)により、固相、膨張可能なポリスチレン樹脂上で合成できる。

【００３５】 式Ｉの化合物はさらに、それらの官能性誘導体から、加溶媒分解、特に加水分
解、または水素化分解によりそれらを遊離させることによって得ることができる
。

【００３６】 加溶媒分解または水素化分解に対する好ましい出発物質は、式Ｉに対応するが
、１又は２以上の遊離アミノ基及び／又はヒドロキシル基の代りに、対応する保
護されたアミノ基及び／又はヒドロキシル基、好ましくは、Ｎ原子に結合するＨ
原子の代りに、アミノ保護基を含むもの、特に、ＮＨ₂基の代りにＮＨＲ’基（
式中、 Ｒ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）をもつもので
ある。

【００３７】 さらに、ヒドロシル基のＨ原子の代りに、ヒドロキシル保護基をもつ出発物質
、例えば式Ｉに対応するが、ヒドロキシルフェニル基の代りにＲ”Ｏ−フェニル
基（式中、 Ｒ”はヒドロキシル保護基である）を含むものが好ましい。

【００３８】 いくつかの、同じかまたは異なって保護されたアミノ基及び／又はヒドロキシ
ル基が、出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互い
に異なるならば、多くの場合、それらは選択的に脱離できる。

【００３９】 “アミノ保護基”なる用語は、一般に知られていて、化学反応からアミノ基を
保護（ブロッキング）することに適するが、所望の化学反応が分子中の他の位置
で行われた後、容易に除去される基に関する。典型的なこのような基は、特に、
非置換または置換のアシル、アリール、アルアルコキシメチルまたはアルアルキ
ル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）後に除去されるの
で、それらの性質および大きさはそれほど厳密ではないが、好ましいのは、１−
２０個、特に１−８個の炭素原子を有するものである。“アシル基”なる用語は
、本製造方法に関して最も広い意味に解釈されるべきである。それは、脂肪族、
芳香族脂式、芳香族またはヘテロ式のカルボン酸またはスルホン酸から誘導され
るアシル基、そして特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、
そしてなかんずく、アルアルコキシカルボニル基を含む。そのようなアシル基の
例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル等のアルカノイル；フェニルアセチル
等のアルアルカノイル；ベンゾイルまたはトルイル等のアロイル；ＰＯＡ等のア
リールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2-
トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル等のア
ルコキシカルボニル；ＣＢＺ（“カルボベンゾキシ”）、４−メトキシベンジル
オキシカルボニル、ＦＭＯＣ等のアルアルキルオキシカルボニル；Ｍｔｒ等のア
リールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、 ＢＯＣおよびＭｔｒであ
り、そしてさらにＣＢＺ、 Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。

【００４０】 “ヒドロキシル保護基”なる用語はまた、一般に知られていて、化学反応から
ヒドロキシル基を保護することに適するが、所望の化学反応が分子の他のポイン
トで行われた後、容易に除去される基に関する。典型的なそのような基は、非置
換または置換されたアリール基、アルアルキル基またはアシル基、そしてさらに
またアルキル基である。所望の反応または反応の続きの後に除去されるから、ヒ
ドロキシル保護基の性質および大きさはそれほど厳密ではない；１−２０個、特
に１−１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例はなか
んずく、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、 ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ま
しい。アスパラギン酸およびグルタミン酸のＣＯＯＨ基は好ましくは、それらの
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））の形で保護される。

【００４１】 式１の化合物のそれらの官能性誘導体からの遊離は、使用される保護基によっ
て、例えば強酸を使用して、好適にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用するばかりで
なく、塩酸または硫酸等の他の強い無機酸、トリクロロ酢酸等の強有機カルボン
酸、またはベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸を
使用して行なわれる。追加的な不活性溶媒を存在させることは可能であるが、常
には必要でない。適当な不活性溶媒は、好ましくは、有機の、例えば酢酸等のカ
ルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル、ＤＭＦ等のアミ
ド、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、さらにまたメタノール、エタノー
ルまたはイソプロパノール等のアルコール、そしてまた水である。上述した溶媒
の混合物は、さらに可能である。ＴＦＡは好ましくは、さらなる溶媒を加えるこ
となく過剰にして使用され、そして過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸の９：１
の比の混合物の形で使用される。切断に対する反応温度は好適には、約０と約５
０゜の間であり、反応は好ましくは、１５と３０゜（室温）の間で行われる。

【００４２】 基ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒは好ましくは、例えばジクロロメタン中ＴＦ
Ａを用いるか、または１５−３０゜でジオキサン中の約３から５Ｎ塩酸を使用い
て除去でき、そしてＦＭＯＣ基は、１５−３０゜で、ＤＭＦ中のジメチルアミン
、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５から５０％溶液を使用して切断できる
。

【００４３】 水素化分解によって除去できる保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）は、例
えば、触媒（例えばパラジウム等の貴金属触媒、好適には炭素のような担体上で
）の存在下、水素で処理することにより切断できる。この反応に対する適当な溶
媒は、上述した溶媒、特に例えばメタノールまたはエタノール等のアルコール、
またはＤＭＦ等のアミドである。水素化分解は一般的に、約０と１００゜の間の
温度、そして約１と２００バールの間の圧力、好ましくは２０−３０゜および１
−１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中、５か
ら１０％のＰｄ／Ｃ上で、または２０−３０゜でメタノール／ ＤＭＦ中、 Ｐｄ
／Ｃ上ギ酸アンモニウム（水素の代り）を用いて容易に行なわれる。

【００４４】 式Ｉの塩基を、酸を使用して、例えばエタノールのような不活性溶媒中、塩基
と酸の当量の反応および続く蒸発によって関連した酸付加塩に変換できる。生理
学的に許容され得る塩を与える酸が、特にこの反応に対して可能である。従って
、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸
、オルトリン酸等のリン酸またはスルファミン酸等が用いられ、またはさらに有
機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族またはヘテロ環式のモノまたは
多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸
、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マ
レイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、
ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸
、およびラウリルスルホン酸を用いることができる。生理学的に許容され得ない
酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離及び／又は精製のために
使用できる。

【００４５】 他方において、式Ｉの酸は、塩基によって、その生理学的に許容され得る金属
塩またはアンモニウム塩の１つに変換できる。この目的に対し適当な塩は、特に
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩、さ
らに置換アンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−またはジイソプロピル
アンモニウムの塩、モノエタノール−、ジエタノール−またはジイソプロパノー
ルアンモニウムの塩、シクロヘキシルアンモニウム塩またはジシクロヘキシルア
ンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに、例えばアルギニ
ンまたはリジンとの塩である。

【００４６】 本発明はさらに、特に化学的でない経路による医薬処方物の製造のための式Ｉ
の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容され得る塩の使用を提供する。この
目的に対して、それらを少なくとも１つの固体、液体及び／又は半液体の賦形剤
または補助剤、および適宜１または２以上のさらなる活性化合物と一緒に、適当
な投与形態にすることができる。

【００４７】 本発明はさらに、式Ｉの少なくとも１つの化合物及び／又はその生理学的に許
容され得る塩を含む医薬処方物を提供する。

【００４８】 これらの処方物は、ヒトまたは動物の臨床における医薬として使用できる。可
能な賦形剤は、経腸（例えば経口）投与、非経腸投与または局所投与、または吸
入スプレーの形態での投与に適し、そして新規化合物と反応しない有機または無
機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリ
エチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデン
プンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。
、錠剤、ピル剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース
剤またはドロップ剤が、特に経口投与に使用され、座剤は直腸投与に使用され、
溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤、そしてさらに懸濁剤、乳剤または埋
め込み剤が非経腸投与に使用され、そして軟膏剤、クリーム剤または粉剤が局所
適用に使用される。新規化合物はまた、凍結乾燥され、得られた凍結乾燥体は、
例えば注射剤の製造に使用できる。挙げられた処方物は、滅菌することができ、
及び／又は滑沢剤、保存剤、安定剤及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響す
る塩、緩衝物質、着色料、矯味剤等の補助剤、及び／又はいくつかの他の活性化
合物、例えば１または２以上のビタミンを含むことができる。

【００４９】 吸入スプレーとしての投与には、噴射ガスまたは噴射ガス混合物（例えばＣＯ ₂ またはクロロフルオロカーボン）中に溶解または懸濁された活性化合物を含む
スプレー剤を使用することが可能である。ここで、活性化合物が好適には、微粒
子化された形で用いられ、１または２以上のさらなる生理学的に許容され得る溶
媒、例えばエタノールが存在していてもよい。吸入液は、通常の吸入器の助けを
借りて投与できる。

【００５０】 式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容され得る塩は、疾患、特に血栓症
、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症および感染
症に対処するためのインテグリン阻害剤として用いることができる。

【００５１】 請求項１に記載の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容され得る塩
はまた、特に腫瘍またはリュマチ性関節炎の血管新生によって維持されるか又は
進行される病理過程に対して使用される。

【００５２】 この目的に対して、本発明による物質は一般的に好ましくは、他の公知の、市
販ペプチドに類似して、そして特にUS-A-4 472 305に記載された化合物に類似し
て、好ましくは単位用量あたり約０．０５と５００ｍｇの間、特に約０．５と１
００ｍｇの間の投与量で投与される。１日用量は、好ましくは約０．０１−２ｍ
ｇ／ｋｇ体重である。しかし、個々の患者に対する具体的な用量は、非常に多く
の因子、例えば用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、
性別、食事、投与の時間および経路、そして排泄速度、薬剤の組み合わせ、およ
び治療の対象である特定の疾患の重症度による。非経腸投与が好ましい。

【００５３】 式Ｉの化合物はさらに、純粋なインテグリンの製造のためのアフィニティーカ
ラムクロマトグラフィーを製造するためのインテグリンリガンドとして使用でき
る。 この目的のため、リガンド、例えば式Ｉの化合物を、固定官能基、例えばＡｓ
ｐのカルボキシル基を介して重合支持体に共有結合する。

【００５４】 適当な重合支持体材料は、ペプチド化学でそれ自体知られ、好ましくは親水性
をもつ重合固体相、例えばセルロース、セファロースまたはセファデックス（登
録商標）（Sephadex(登録商標)）、アクリルアミド、ポリエチレングリコールに
基づく重合体またはテンタケルポリマー（登録商標）（Tentakelpolymere(登録
商標)）等の架橋多糖類である。

【００５５】 インテグリン精製のためのアフィニティークロマトグラフィーの材料は、アミ
ノ酸の縮合に対して通常であり、且つそれ自体知られた条件下で製造される。

【００５６】 式Ｉの化合物は、１又は２以上のキラル中心を含み、従ってラセミ型または光
学活性型で存在してもよい。得られるラセミ体は、それ自体公知の方法によって
機械的または化学的にエナンチオマーに分離できる。好ましくは、ラセミ混合物
は光学活性分割剤との反応によってジアステレオマーへ変換される。適当な分割
剤は、例えば酒石酸のＤ又はＬ型の、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
マンデル酸、リンゴ酸、乳酸等の種々の光学活性酸、またはβ−カンファースル
ホン酸等の異なる光学活性カンファースルホン酸である。光学活性分割剤（例え
ばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）で詰められたカラムの助けによるエナ
ンチオマー分離もまた有利である；適当な移動相は、例えばヘキサン／イソプロ
パノール／アセトニトリル、例えば容量比８２：１５：３の混合物である。

【００５７】 既に光学活性な出発物質を使用して、上記の方法により式Ｉの光学活性な化合
物を得ることも勿論できる。

【００５８】 前記および後記のすべての温度は摂氏（℃）で与えられる。以下の実施例にお
いて、“通常の処理”は、必要であれば水を加え、必要であれば最終生成物の構
造によって、ｐＨを２から１０の間にもってゆき、混合物を酢酸エチルまたはジ
クロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し、そ
して残渣をシリカゲルクロマト及び／又は結晶化により精製することを意味する
。シリカゲルのＲ_f値；移動相：ｎ−ブタノール／酢酸／水３：１：１（Ａ）、
クロロホルム／メタノール９：１（Ｂ）。 ＲＴ＝以下の系におけるＨＰＬＣの保持時間（分）： カラム：ヌクレオシル−５−Ｃ₁₈カラム（２５０×４；５μｍ）。 使用される溶離液は、０．１ ％ＴＦＡをもつアセトニトリル（Ｂ）と０．１
％ＴＦＡをもつ水（Ａ）のグラジエント（各々の場合にアセトニトリルの容量％
でのデータ）であった。保持時間Ｒ_tは１ｍｌ／ｍｉｎの流速で決定された。２
２０ｎｍおよび２５４ｎｍでの検出。

【００５９】 ジアステレオマーは好ましくは、与えられた条件下に分離される。 質量分析（ＭＳ）： ＥＳＩ（原子スプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）⁺

【００６０】例１ １． 5-(9H-フルオレン-9-イルメトキシ) -3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-オ
ン： ２当量のホスゲン（トルエン4.2 ml中1.89 M）をジクロロメタン40 ml中の5-9
H-フルオレン-9-イル-メチルヒドラジンカルボキシレート995 mgの溶液に加える
。混合物を１５分間撹拌し、次いで通常に処理し、5-(9H-フルオレン-9-イルメ
トキシ) -3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-オン（“Ａ”）を与える。

【化１８】 ５８ｍｇ；IR (KBr) : 3300s, 1780s, 1650s, 1451m, 1426m, 1347m, 1224m, 91
8m, 758w, 740m cm^-1。

【００６１】 ２． 樹脂結合Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨ₂ （“Ｂ”）： 1.86gの4-(4-(1-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)エチル)-2-メト
キシ-5-ニトロフェノキシ)酪酸R-TentaGel 樹脂（樹脂１ｇ当たり光リンカー0.1
8 mmol）1.86 gをDMF20ml中で洗い、DMF中の２０％ピペリジン１５mlを使用して
２回脱保護する。ＤＭＦで洗浄後、樹脂をDMF6ml中のFmoc-Asp(OtBu)-OH 0.27 g
、HOBt 0.1 gおよびTBTU 0.211 gの溶液と混合し、DIPEA 0.22 mlを加え（pH 7
まで）、そして混合物を室温で１時間振る。混合物をDMF（6×20 ml)で洗い、 D
MF中の２０％ピペリジン15 mlを使用して２回脱保護する。混合物をDMF (5×20
ml)、メタノール（3×20 ml)そしてジメチルエーテル（2×20 ml) で洗い、そし
て次いで樹脂を乾燥する。

【化１９】

【００６２】 ３． 樹脂結合したＡｚａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨ₂ （“Ｃ”）
： “Ｂ”1.12 gをDCM (3×7 ml)で洗い、DCM 5 ml中の“Ａ”0.176 gの溶液と混
合し、１時間振る。 混合物をDCM (5×7 ml)、NMP (5×7 ml)、DMF (3×7 ml)で洗い、DMF中の２０
％ピペリジン7mlを使用して２回脱保護する。混合物をDMF (5×7 ml)、メタノー
ル（3×7 ml)そしてジメチルエーテル（2×7 ml) で洗い、そして次いで樹脂を
乾燥する。

【化２０】

【００６３】 ４． （３Ｓ）−３−［４−（３−グアニジノベンゾイル）セミカルバジド」ス
クシンアミド酸： “Ｃ”0.349gをNMP (5×5ml)およびDMF (1×5 ml)で洗い、DMF 1.5 ml中の 3-
(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸53 mg、HATU 56 mg
およびコリジン0.24 mlの溶液と混合し、混合物を１時間撹拌する。樹脂を洗い
、上記のようにして脱保護する。 樹脂を次いでクロロホルム2 ml中のN,N‘-ビス-BOC-1-グアニルピロゾール（“
Ｄ”）0.24 gの溶液と混合し、５０°で１６時間放置する。樹脂をDCM、メタノ
ールおよびジエチルエーテルで洗う。

【００６４】 BOC基を除去するため、樹脂を９５％のTFAおよび５％の水の混合物(5 ml)と振
る。樹脂をDCM、DCM中のピリジン、DCM、メタノールおよびジメチルエーテルで
洗う。切断のため、樹脂をプラスチック注射器中のACN/H₂Oの１：１混合物（6 m
l)に懸濁し、マグネティックスターラーを使用してゆっくり撹拌し、ＴＱ１５０
水銀液浸型ランプで８時間照射する。溶媒の除去および半製造的HPLCの精製が（
３Ｓ）−３−［４−（３−グアニジノベンゾイル）セミカルバジド]コハク酸の
トリフルオロ酢酸塩を与える。

【化２１】 ４．８ｍｇ；Rt =10.8 (0・20、Ａ中のＢ、３０分）；MS (ESI) 352 [M+H]⁺

【００６5】例２ １当量のN,N’-ビス-BOC-1-グアニルピロゾールおよび１当量のt-ブチル（３
Ｓ）−３−［４−（３−アミノベンゾイル）セミカルバジド」スクシンアミド［
3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸をAza-Gly-Asp(O
tBu)-NH₂と反応させ、次いでFmoc基に除去によって得られる］をクロロホルム中
４０°で１０時間撹拌する。通常の処理がt-ブチル（３Ｓ）−３−［４−（3-(N
,N’-ビス-BOC-グアニルジル)ベンゾイル）セミカルバジド]スクシンアミドを与
える。

【化２２】 BOC基を除き、且つt-ブチルエステルを切断するため、化合物を９５％のTFAお
よび５％の水の混合物中１０分間撹拌する。それをDCMに取り、通常のように処
理し、（３Ｓ）−３−［４−（３−グアニジノベンゾイル）セミカルバジド]ス
クシンアミド酸を与える。

【００６６】例３ １当量のN,N’-ビス-BOC-1-グアニル安息香酸、１当量のAza-Gly-Asp(OtBu)-
NH₂および１当量のHATUをクロロホルム中３０°で１０時間撹拌する。通常の処
理がt-ブチル（３Ｓ）−３−［４−（3-(N,N’-ビス-BOC-グアニルジル)ベンゾ
イル）セミカルバジド]スクシンアミドを与える。 BOC基を除き、且つt-ブチルエステルを切断するため、化合物を９５％のTFA
および５％の水の混合物中１０分撹拌する。混合物をDCMに取り、通常のように
処理し、（３Ｓ）−３−［４−（３−グアニジノベンゾイル）セミカルバジド]
スクシンアミド酸を与える。

【００６７】例４ 例１の方法により、“Ｃ”336 mgと5-(Fmoc-アミノ)ペンタノン酸49 mgとの
反応、Fmoc保護基の除去、“Ｄ”336 mgとの反応そしてTFAを用いるBocの続く除
去および樹脂からの切断が、（３Ｓ）−３−［４−（５−グアニジノペンタノイ
ル）セミカルバジド]スクシンアミド酸を与える。

【化２３】 ６．０ｍｇ；Rt =10.6 (0・30、Ａ中のＢ、３０分）；MS (ESI) 332

【００６８】 同様にして、“Ｃ”の段階的反応 4-(Fmoc-アミノ)-3-メトキシ安息香酸および“Ｄ”との、そして樹脂からの切
断が、 （３Ｓ）−３−［４−（３−グアニジノ-3-メトキシベンゾイル）セミカルバ
ジド]スクシンアミド酸、MS (ESI) 382を与え； 2-(Fmoc-アミノ）ピリジン-5-カルボン酸および“Ｄ”との、そして樹脂から
の切断が、 （３Ｓ）−３−［４−（2−グアニジノ-ピリジン-5-カルボニル）セミカルバ
ジド]スクシンアミド酸、MS (ESI) 353を与える。

【００６９】 同様にして、 樹脂結合したAza-N’-Me-Gly-Asp(OtBu)-NH₂の段階的反応 5-(Fmoc-アミノ)ペンタノン酸および“Ｄ”との、そして樹脂からの切断が、 （３Ｓ）−３−［４−（５−グアニジノペンタノイル）−４−メチルセミカル
バジド]スクシンアミド酸、MS (ESI) 346を与え； 3-(Fmoc-アミノ)安息香酸および“Ｄ”との、そして樹脂からの切断が、 （３Ｓ）−３−［４−（３−グアニジノベンゾイル）−４−メチルセミカルバ
ジド]スクシンアミド酸、MS (ESI) 366を与え； 3-(Fmoc-アミノ)フェニル酢酸および“Ｄ”との、そして樹脂からの切断が、 （３Ｓ）−３−［４−（３−グアニジノフェニルアセチル）−４−メチルセミ
カルバジド]スクシンアミド酸を与え；

【化２４】 3-(Fmoc-アミノメチル）安息香酸および“Ｄ”との、そして樹脂からの切断が
、 （３Ｓ）−３−［４−（３−グアニジノメチルベンゾイル）−４−メチルセミ
カルバジド]スクシンアミド酸、MS (ESI) 380を与え； 4-(Fmoc-アミノ）安息香酸および“Ｄ”との、そして樹脂からの切断が、 （３Ｓ）−３−［４−（4−グアニジノベンゾイル）−４−メチルセミカルバ
ジド]スクシンアミド酸、MS (ESI) 366を与える。 同様にして、 樹脂結合したAza-N-Me-Gly-Asp(OtBu)-NH₂の段階的反応 5-(Fmoc-アミノ)ペンタノン酸および“Ｄ”との、そして樹脂からの切断が、 （３Ｓ）−３−［４−（５−グアニジノペンタノイル）−３−メチルセミカル
バジド]スクシンアミド酸を与え； 3-(Fmoc-アミノ)安息香酸および“Ｄ”との、そして樹脂からの切断が、 （３Ｓ）−３−［４−（３−グアニジノベンゾイル）−３−メチルセミカルバ
ジド]スクシンアミド酸を与え； 3-(Fmoc-アミノ)フェニル酢酸および“Ｄ”との、そして樹脂からの切断が、 （３Ｓ）−３−［４−（３−グアニジノフェニルアセチル）−３−メチルセミ
カルバジド]スクシンアミド酸を与える。

【００７０】例５ 例１の方法により、“Ｃ”を4-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルアミノ)-3-(4-
クロロフェニル)酪酸との反応が、 （３Ｓ）−３−｛４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）
−３−（４−クロロフェニル）ブタノイル］セミカルバジド｝スクシンアミド酸
を与え、

【化２５】 4-(2-ピリジルアミノ)-3-(4-クロロフェニル)酪酸とで、 （３Ｓ）−３−｛４−［４−（２−ピリジイルアミノ）−３−（４−クロロフ
ェニル）ブタノイル］セミカルバジド｝スクシンアミド酸を与え、 3-クロロ-5-(2-ピリジルアミノ)安息香酸とで、 （３Ｓ）−３−｛４−［３−クロロ−５−（２−ピリジイルアミノ）ベンゾイ
ル］セミカルバジド｝スクシンアミド酸を与え、 3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルアミノ) 安息香酸とで、 （３Ｓ）−３−｛４−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）
ベンゾイル］セミカルバジド｝スクシンアミド酸を与え、 3-アセチイミドイル安息香酸とで、 （３Ｓ）−３−｛４−［３−アセチイミドイルベンゾイル］セミカルバジド｝
スクシンアミド酸を与える。

【化２６】

【００７１】 次の例は医薬処方物に関するものである。

【００７２】例Ａ ： 注射バイアル剤 ２回蒸留水３リットル中で式Ｉの活性化合物１００ｇおよび重リン酸ソーダ５
ｇの溶液を２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過に付し、そして注射バ
イアルを溶液で充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌条件下に閉じる。各注射
バイアルは５ｍｇの活性物質を含有する。

【００７３】例Ｂ ： 座剤 式Ｉの活性物質２０ｇの大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇ
との混合物を溶融し、型にながし、そして冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性化合
物を含有する。

【００７４】例Ｃ ： 溶液剤 ２回蒸留水９４０ｍｌ中で式Ｉの活性化合物１ｇ、NaH₂PO₄・2H₂O ９．３８ｇ
、 Na₂HPO₄・12H₂O ２８．４８gおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇからの溶
液を製造する。それをｐＨを６．８にし、１リットルまで注ぎ、照射によって滅
菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用できる。

【００７５】例Ｄ ： 軟膏剤 式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。

【００７６】例Ｅ ： 錠剤 式Ｉの活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ポテト澱粉１．２ｋｇ、タルク
０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が１
０ｍｇの活性化合物を含有するような通常の方法で錠剤に圧縮する。

【００７７】例Ｆ ： 被覆錠剤 錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮し、次いで、通常の方法でショ糖、ポテト澱粉、
タルク、トラガントおよび着色料のコーティングで被覆する。

【００７８】例Ｇ ： カプセル剤 硬質ゼラチンカプセルは、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するように
、式Ｉの活性化合物２ｋｇを用い、通常の方法で充填される。

【００７９】例Ｈ ： アンプル剤 ２回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性化合物１ｋｇの溶液を、滅菌濾過に付
し、そしてアンプルを溶液で充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌条件下に閉
じる。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含有する。

【００８０】例Ｉ ： 吸入スプレー剤 式Ｉの活性化合物１４ｇの溶液を等張ＮａＣｌ溶液１０リットルに溶かし、そ
して溶液をポンプ機構をもつ通常の市販スプレー容器に充填する。溶液は口また
は鼻へスプレーできる。１噴射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に対応
する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 19/10 19/10 29/00 29/00 31/00 31/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 235/30 Ｃ０７Ｄ 235/30 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 グッドマン， ジモン ドイツ連邦共和国 デー−64286 ダルム シュタット、モーツァルトヴェーク ８ (72)発明者 ケスラー， ホルスト ドイツ連邦共和国 デー−65824 シュヴ ァルバッハ、フリードリッヒ−シュトルツ −シュトラーセ 53 (72)発明者 ギブソン， クリストフ ドイツ連邦共和国 デー−80799 ミュン ヘン、バレール シュトラーセ 77 (72)発明者 シュミット， ヨルグ， ジモン ドイツ連邦共和国 デー−81543 ミュン ヘン、モンドシュトラーセ ３ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 MA01 NA14 ZA38 ZA40 ZA45 ZA54 ZA97 ZB11 ZB26 ZB32 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 HA03 HA10 HA31 MA01 NA14 ZA38 ZA40 ZA45 ZA54 ZA97 ZB11 ZB26 ZB32 4H006 AA01 AA03 AB22 AB23 AB24 AB27 AB28

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 式中、 Xは、H₂N-C(=NH)-、 H₂N-C(=NH)-NH-、A-C(=NH)-NH-、Het¹-又はHet¹-NH-であり
   、 Yは、 【化２】 -(CH₂)_s-CH(R⁴) -(CH₂)_t-又は-(CH₂)_p- Het² -(CH₂)_q-であり、 Zは、-(CH₂)_r-R⁵であり、 R¹、R²は、各々互いに独立してH又はAであり、 R³は、H、F、Cl、Br、A、OA又はOCF₃であり、 R⁴は、非置換又はF、Cl、Br、A、OA又はOCF₃によって置換されたフェニルであり
   、 R⁵は、COOH、COOA、CONH₂、SO₃H、PO₃H₂又はテトラゾリルであり、 Het¹は、１から４個の窒素原子をもつ単環性または２環性のヘテロ環であり、非
   置換またはNH₂によってモノ置換又は２置換されていてもよく、 Het²は、１から４個の窒素原子及び／又は硫黄原子をもつ５員環又は６員環の芳
   香族ヘテロ環であり、非置換又はF、Cl、Br、A、OA又はOCF₃によってモノ置換又
   は２置換されていてもよく、 Aは、１から６個の炭素原子を有するアルキルであり、 nは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、 m、o、p、q、r、s、tは、各々互いに独立して０、１、２、３、４又は5である、
   の化合物、及びそれらの塩及び溶媒和物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、 ａ）（３Ｓ）−３−［４−（３−グアニジノベンゾイル）セミカルバジド]ス
   クシンアミド酸； ｂ）（３Ｓ）−３−［４−（５−グアニジノペンタノイル）セミカルバジド]
   スクシンアミド酸； およびそれらの塩。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩を製造する方
   法であって、 ａ）式ＩＩの化合物、 【化３】 式中、X、Y、R¹およびR²は請求項１に定義されたものであり、且つ遊離アミノ基
   は適当なアミノ保護基によって保護される、 を式ＩＩＩの化合物、 【化４】 式中、Zは請求項１に定義されたものであり、且つ遊離ヒドロキシル基は適当な
   ヒドロキシル保護基によって保護される、 と反応し、且つ保護基は次いで除去される、 または ｂ）式ＩＶの化合物、 【化５】 式中、XおよびYは請求項１に定義されたものであり、且つ遊離アミノ基は適当な
   アミノ保護基によって保護される、 を式Ｖの化合物、 【化６】 式中、 R¹、R²およびZは請求項１に定義されたものであり、且つ遊離ヒドロキシ
   ル基は適当なヒドロキシル保護基によって保護される、 と反応し、且つ保護基は次いで除去される； または ｃ）式Ｉの化合物が、その官能性誘導体の１つから加溶媒分解剤又は水素化分解
   剤で処理することによって遊離される、 及び／又は式Ｉの塩基性又は酸性の化合物を、酸又は塩基で処理することによっ
   てその塩の１つに変換することを特徴とする、前記方法。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許
   容され得る塩の１つが、少なくとも１つの固体、液体又は半液体の賦形剤又は補
   助剤と一緒になって適当な投与形態にされることを特徴とする、医薬処方物の製
   造方法。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物及び／又は
   その生理学的に許容され得る塩の１つを含むことを特徴とする、医薬処方物。
6. 【請求項６】 血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、
   骨粗鬆症、炎症および感染症に対処するためのインテグリン阻害剤としての請求
   項１に記載の式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容され得る塩。
7. 【請求項７】 血管新生によって維持または進行される病理過程に対する、
   請求項１に記載の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容され得る塩の
   使用。
8. 【請求項８】 血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、
   骨粗鬆症、炎症および感染症に対処するための医薬を製造するための、請求項１
   に記載の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容され得る塩の使用。
9. 【請求項９】 疾病に対処するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物及び
   ／又はそれらの生理学的に許容され得る塩の使用。