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JP2002520316A - ニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのｎ−置換ナフタレンカルボキサミド - Google Patents

ニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのｎ−置換ナフタレンカルボキサミド

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JP2002520316A
JP2002520316A JP2000559090A JP2000559090A JP2002520316A JP 2002520316 A JP2002520316 A JP 2002520316A JP 2000559090 A JP2000559090 A JP 2000559090A JP 2000559090 A JP2000559090 A JP 2000559090A JP 2002520316 A JP2002520316 A JP 2002520316A
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JP
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cyano
piperidine
dcm
dichlorophenyl
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ロバート・フランク・デディナス
キース・ラッセル
アショクマール・ビークカッパー・シェンヴィ
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AstraZeneca AB
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Abstract

(57)【要約】 本発明はニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのＮ−置換ナフタレンカルボキサミドを提供することを目的とする。式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｒはアルキルであり；Ｒ1は場合により置換されているフェニル、２−オキソ−テトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリミジニルまたは２−オキソ−１−ピペリジニルであり；Ｒ2は水素、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、アシル、アルキル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイル（ここでアルキル基は同一または異なる）、ヒドロキシ、チオアシル、チオカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、またはＮ,Ｎ−ジアルキルチオカルバモイル（ここでアルキル基は同一または異なる）であり、Ｘ1またはＸ2のうち少なくとも１個がハロである場合、Ｘ1およびＸ2は独立して水素またはハロであり；そしてＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはアルキルスルホニルである）の化合物は少なくとも１種のタキキニン受容体のアンタゴニストであり、鬱病、不安症、喘息、痛み、炎症、尿失禁および他の疾患状態の治療において有用である。それらの製造法、それらを含有する組成物およびそれらの使用が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はＮ−置換ナフタレンカルボキサミド、そのような化合物を含有する医
薬組成物、それらの使用、およびそれらの製造法に関する。これらの化合物はニ
ューロキニンとして知られている内因性神経ペプチドのタキキニンの薬理学的作
用を中和し、このような拮抗作用が望ましい場合に有用である。
【０００２】 タキキニンは共通のＣ−末端アミノ酸配列を有する神経ペプチドの１つである
。哺乳動物のタキキニンにはＰ物質（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およ
びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）がある。さらに、神経ペプチドＹおよび神経ペプ
チドＫと呼ばれる少なくとも２種のＮ−末端が延長された形態のＮＫＡがある。
タキキニンは末梢および中枢神経系に幅広く分布する。少なくとも３種の受容体
が３つの主要なタキキニンに対して知られており、アゴニストＳＰ、ＮＫＡおよ
びＮＫＢに対するそれらの相対的選択性に基づいて、これらの受容体はそれぞれ
ＮＫ１（ニューロキニン１）、ＮＫ２（ニューロキニン２）およびＮＫ３（ニュ
ーロキニン３）受容体として分類される。
【０００３】 上記したように、ＳＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢは中枢神経系に存在する。ＳＰは
しばしばＮＫＡと一緒に局在する。末梢神経系では、ＮＫＡおよびＳＰがカプサ
イシン感受性の主要な求心性ニューロンの終末に優勢に局在する。末梢の第２の
主要なタキキニン源は胃腸管の腸筋および粘膜下神経叢の神経細胞体に存在する
。他の神経細胞源には、唾液腺を刺激する神経細胞および膀胱の壁内神経細胞の
一部がある。腸の内分泌性細胞、頚動脈小体の実質細胞、副腎腺のクロム親和性
細胞、下垂体前葉の細胞、好酸球および血管内皮細胞などの幾つかの他の部位で
タキキニン様免疫反応性が証明されている。ヒトリンパ球もまたＰ物質を産生す
ることが証明されている。
【０００４】 タキキニンの重要な作用はＣＮＳでの作用の基礎と考えられている神経細胞の
刺激、例えば脊髄の二次感覚ニューロンの刺激作用、脊髄反射および痛みの誘導
の活性化、中枢神経化学応答の誘導、例えばドーパミン代謝、自発的応答、塩お
よび水の摂取調節の刺激である。末梢神経系において、タキキニンによる神経細
胞刺激は伝達物質の放出を容易にする。例えば、モルモット回腸の収縮は部分的
に神経性機構が、また部分的に直接作用が媒介する。
【０００５】 タキキニンは交感神経節の神経細胞活性化を調節する。主要な球心性ニューロ
ンの側枝から放出されたタキキニンは遅い興奮性シナプス後電位の媒介物質とし
て作用する。ＳＰおよびＮＫＡの中枢投与は交感神経活性の活性化によりラット
の頻拍および血圧上昇を誘発する。
【０００６】 タキキニンは静脈内注入後の一時的な血圧降下として生体内で測定可能な内皮
依存型血管拡張をひき起こす。その作用には内皮細胞に存在するＮＫ1受容体が
介在し、酸化窒素の放出が関与すると考えられている。タキキニンが媒介する内
皮細胞の刺激はまた、それらの増殖、移動および血管形成を誘発するため、成長
および修復において適当な役割を果たすと考えられる。特定の血管において、タ
キキニンはウサギ肺動脈およびラット肝門静脈でそれぞれ、例えばＮＫ2および
ＮＫ3受容体により血管収縮をひき起こす。
【０００７】 タキキニンが媒介する平滑筋収縮は筋肉に対する直接のスパスモーゲンの作用
により優勢であるらしい。この直接の作用と、タキキニンが刺激する神経終末か
らのタキキニン放出の組み合わせは気道、腸管および尿管における興奮性神経伝
達物質としての地位の土台となる。ヒトの気管支、膀胱、尿道および結腸では、
ＮＫ2受容体かこの刺激応答の媒介物質である。タキキニンはまた、気道の上皮
細胞におけるプロスタノイド産生のＮＫ1受容体が媒介する刺激により平滑筋の
弛緩を誘発することができる。
【０００８】 ＳＰ、ＮＫＡおよび／またはＮＫＢは喘息、アレルギー性鼻炎、慢性の閉塞性
肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧症、気道反応性、咳、感冒、じんま疹、炎症（神経
性炎症を含む）、痛み、様々な状態の痛み（神経障害的な痛み、内蔵痛、眼の痛
みを含む）、片頭痛、緊張性頭痛、血管形成リウマチ性関節炎；うつ病および不
安症を含む精神病、例えば重い抑うつ症、不安を伴う重い抑うつ症、認識障害、
運動障害、双極性障害、物質使用障害、ストレス障害、睡眠障害、動揺病、パニ
ック発作および社会恐怖症、躁病、軽躁病、攻撃的行動：月経前緊張および関連
する食欲障害、記憶喪失、嘔吐(オンダンセトロン−耐性嘔吐を含む)、高血圧症
、浮腫、ハンチントン病、アルツハイマー病、神経分裂病；神経細胞損傷、例え
ば卒中、てんかん、脊髄障害、パーキンソン病、胃腸の運動過剰、胃喘息、胃食
道逆流疾患、クローン病、空腹障害(gastric emptying disorders)、潰瘍性大腸
炎、刺激反応性腸症候群、炎症性腸症候群、膀胱の運動過剰、尿失禁、膀胱炎、
肥満症、神経性大食症、ガン、甲状腺ホルモン欠乏症、骨損失、哺乳動物の毛髪
成長、性的機能不全、遅発性ジスキネジア、腎障害、皮膚障害および痒疹（例え
ばアトピー性皮膚炎および乾せん）などの数多くの疾患の病状と関係がある。
【０００９】 これらの様々な疾患状態におけるタキキニンアンタゴニストの使用を記載して
いる文献の例はMaggi, CA., Patacchini, R, Rovero, PおよびGiachetti, Aの「
タキキニン受容体およびタキキニン受容体アンタゴニスト」, J. Auton, Pharma
col. 13, 23〜93 (1993年)；McLean, S．の「ＮＫ１タキキニン受容体の非ペプ
チドアンタゴニスト」, Med. Res. Rev. 16, 297〜317 (1996年)；Raffa RBの「
ＣＮＳ発達および神経変性または他の疾患におけるニューロキニンの可能な役割
」, Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 22(6), 789〜813 (1998年10月)；
Holzer, Pの「炎症性腸疾患におけるタキキニンおよびカルシトニン遺伝子−関
連ペプチドの関係」, Digestion. 59(4), 269〜83, (1998年７〜８月)；Maggi C
Aの「主要な求心性神経および内蔵感受性の末梢モジュレーターとしてのタキキ
ニン」, Pharmacological Research. 36(2), 153〜69 (1997年8月)；Kudlacz EM
の「専門的意見」, Invest. Drugs 7(7), 1055〜62 (1998年)；並びにvon Sperc
herらのDrugs, 1(1), 73〜91 (1998年)である。
【００１０】 本発明のＮ−置換ナフタレンカルボキサミド化合物は少なくとも１種のタキキ
ニン受容体のアンタゴニストであり、関係がある疾患状態を治療するのに有用で
ある。特に、本化合物は高度のＮＫ１および／またはＮＫ２受容体アンタゴニス
ト活性を有する。さらに、下記式（Ｉ）のナフタレンおよびピペリジン環の置換
基を操作することにより、ＮＫ１およびＮＫ２受容体の活性の割合を変えること
ができ、ＮＨ１またはＮＨ２受容体の何れかで優勢に活性な化合物、あるいは両
方の受容体の拮抗作用の組み合わせが望ましい場合に特に有用であるような、釣
り合いのとれた活性を有する化合物を与える。特に好ましい本発明の化合物はま
た、経口投与により高度のＮＨ１および／またはＮＨ２拮抗作用を示す。
【００１１】 したがって、本発明は式（Ｉ）
【化７】 （式中、Ｒはアルキルであり； Ｒ1は場合により置換されるフェニル、２−オキソ−テトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリミジニルまたは２−オキソ−１−ピペリジニルであり； Ｒ2は水素、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アル
カノイルアミノ、アシル、アルキル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル
、Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイル（ここでアルキル基は同一または異なる）、
ヒドロキシ、チオアシル、チオカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、
またはＮ,Ｎ−ジアルキルチオカルバモイル（ここでアルキル基は同一または異
なる）であり； Ｘ1またはＸ2のうち少なくとも１個がハロである場合、Ｘ1およびＸ2は独立し
て水素またはハロであり；そして Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のうち少なくとも１個が水素でない場合、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5およびＲ6は独立して水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフ
ルオロメチルまたはアルキルスルホニルである） の化合物、その薬学的に許容しうる塩および生体内で加水分解可能な前駆体を提
供する。
【００１２】 「アルキル」は直鎖状または分枝状であり、炭素鎖中に約１〜約２０個の炭素
原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を意味する。分枝状とは１個以上の低級アル
キル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖状のアルキル鎖に結合して
いることを意味する。 好ましいアルキル基は１〜約６個の炭素を有するアルキル基である低級アルキ
ル基、例えばＣ1-6アルキルである。「アシル」はアルキルカルボニル基、例え
ばＣ1-6アルカノイルを意味する。「チオアシル」はアルキルチオカルボニル基
、例えばＣ1-6アルキルチオカルボニルを意味する。
【００１３】 Ｒはアルキル、例えばメチル、エチルまたはｎ−プロピルのようなＣ1-6アル
キルである。好ましくはＲはメチルであり、それにより一態様として本発明はＲ
がメチルである式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
別の態様として、本発明は式（I）（式中、Ｒはメチルであり、Ｒ1、Ｘ1および
Ｘ2は上記で定義された通りであり；そしてＲ2は水素、アシル、アルキル、カル
バモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ヒド
ロキシ、チオアシル、チオカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイルまたは
Ｎ,Ｎ−ジアルキルチオカルバモイルである）の化合物およびその薬学的に許容
しうる塩を提供する。
【００１４】 一態様において、Ｒ1は場合により置換されるフェニルである。フェニル環の
適当な置換基には：Ｃ1-6アルキルのようなアルキル、例えばメチルまたはエチ
ル；Ｃ1-6アルキルチオのようなアルキルチオ、例えばメチルチオまたはエチル
チオ；Ｃ1-6アルキルスルフィニルのようなアルキルスルフィニル、例えばメチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニルまたはプロピルスルフィニル；Ｃ1-6アル
キルスルホニルのようなアルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルまたはエ
チルスルホニル；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルコキシのようなアルコキシ、例えばメ
トキシまたはエトキシ；アミノ；ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたは
ヨード；カルボキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニルのようなアルコキシカルボニ
ル、例えばメトキシカルボニル；ニトロ；Ｃ1-6アルキルアミノのようなアルキ
ルアミノ、例えばメチルアミノまたはエチルアミノ；ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
のようなジ−アルキルアミノ（ここでアルキル基は同一または異なる）、例えば
ジメチルアミノ；トリフルオロメチル；カルバモイル；Ｃ1-6アルキルカルバモ
イルのようなアルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイル；ジ−Ｃ1-6ア
ルキルカルバモイルのようなジ−アルキルカルバモイル（ここでアルキル基は同
一または異なる）、例えばジメチルカルバモイル；トリフルオロメチルチオ；ト
リフルオロメチルスルフィニル；トリフルオロメチルスルホニル；Ｃ1-6アルカ
ンスルホンアミドのようなアルカンスルホンアミド、例えばメタンスルホンアミ
ド；Ｃ1-6アルカノイルのようなアルカノイル、例えばアセチル；スクシンアミ
ド；Ｎ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノのようなＮ−アルコキシ、
Ｎ−アルキルアミノ、例えばＮ−メトキシ、Ｎ−メチルアミノ；Ｃ1-6アルカノ
イルアミノのようなアルカノイルアミノ、例えばアセトアミドまたはプロピオン
アミド；ウレイド；Ｃ1-6アルキルウレイドのようなアルキルウレイド、例えば
メチルウレイド（ＭｅＮＨＣＯＮＨ−）；ジ−Ｃ1-6アルキルウレイドのような
ジ−アルキルウレイド、例えばジメチルウレイド；Ｃ1-6アルキルスルホニルオ
キシのようなアルキルスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシ；２−
オキソピロリジノ；Ｎ−オキソ−Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノのようなＮ−
オキソ−Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、例えばＮ−オキソ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ
；Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノのようなアルコキシカルボニルアミノ、例
えばメトキシカルボニルアミノ；Ｃ1-6アルコキシカルボニルカルボニルアミノ
のようなアルコキシカルボニルカルボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルカ
ルボニルアミノ；Ｃ1-6アルキルカルバモイルＣ1-6アルコキシのようなアルキル
カルバモイルアルコキシ、例えばメチルカルバモイルメトキシ；ジ−Ｃ1-6アル
キルカルバモイルアルコキシのようなジアルキルカルバモイルＣ1-6アルコキシ
、例えばジメチルカルバモイルメトキシ；およびＣ1-6アルキル、例えば上記置
換基の何れかにより置換されるメチル、例えばメチルスルフィニルメチルが含ま
れる。
【００１５】 一態様において、Ｒ1はオルト−位で置換されるフェニル基であり、好ましい
態様においてオルト−置換基はＣ1-6アルキルチオ、例えばメチルチオ；Ｃ1-6ア
ルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニルまたはプ
ロピルスルフィニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルまた
はエチルスルホニル；トリフルオロメチルチオ；トリフルオロメチルスルフィニ
ル；Ｃ1-6アルカンスルホンアミド、例えばメタンスルホンアミド；Ｃ1-6アルカ
ノイル、例えばアセチルまたはプロピオニル；Ｃ1-6アルコキシカルボニル、例
えばメトキシカルボニル；スクシンアミド；カルバモイル；Ｃ1-6アルキルカル
バモイル、例えばメチルカルバモイル；ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、例え
ばジメチルカルバモイル；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル、例えばＮ−メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル；Ｃ1-6アルカノイルア
ミノ、例えばアセチルアミノ；ウレイド、Ｃ1-6アルキルウレイド、例えばメチ
ルウレイド；ジ−Ｃ1-6アルキルウレイド、例えばジメチルウレイド；アミノ；
Ｃ1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノまたはエチルアミノ；ジ−Ｃ1-6アル
キルアミノ、例えばジメチルアミノ；Ｃ1-6アルキル−スルホニルオキシ、例え
ばメチルスルホニルオキシ；２−オキソピロリジノ；Ｎ−オキソ−Ｎ,Ｎ−ジ−
Ｃ1-6アルキルアミノ、例えばＮ−オキソ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ；Ｃ1-6アル
コキシカルボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ；Ｃ1-6アルコキシ
カルボニルカルボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルカルボニルアミノ；Ｃ 1-6 アルキルカルバモイルアルコキシ、例えばメチルカルバモイルメトキシ；ジ
−Ｃ1-6アルキルカルバモイルアルコキシ、例えばジメチルカルバモイルメトキ
シ；またはメチルスルフィニルメチルである。オルト−置換基に加えて、フェニ
ル基はさらに置換基を有することができる。
【００１６】 別の態様において、オルト−置換基はＣ1-6アルキルチオ、例えばメチルチオ
；Ｃ1-6アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ルまたはプロピルスルフィニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル、例えばメチルスル
ホニルまたはエチルスルホニル；トリフルオロメチルチオ；トリフルオロメチル
スルフィニル；Ｃ1-6アルカンスルホンアミド、例えばメタンスルホンアミド；
Ｃ1-6アルカノイル、例えばアセチルまたはプロピオニル；Ｃ1-6アルコキシカル
ボニル、例えばメトキシカルボニル；スクシンアミド；カルバモイル；Ｃ1-6ア
ルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイル；ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモ
イル、例えばジメチルカルバモイル；Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルバモ
イル、例えばＮ−メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル；Ｃ1-6アルカノイルアミ
ノ、例えばアセチルアミノ；ウレイド、Ｃ1-6アルキルウレイド、例えばメチル
ウレイド；ジ−Ｃ1-6アルキルウレイド、例えばジメチルウレイド；アミノ；Ｃ1 -6 アルキルアミノ、例えばメチルアミノまたはエチルアミノ；またはジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ、例えばジメチルアミノである。オルト−置換基に加えて、フェ
ニル基はさらに置換基を有することができる。
【００１７】 オルト−置換フェニル環において場合により存在する適当な追加置換基にはＣ 1-6 アルキル、例えばメチルまたはエチル；Ｃ1-6アルキルチオ、例えばメチルチ
オまたはエチルチオ；Ｃ1-6アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニル
、エチルスルフィニルまたはプロピルスルフィニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル
、例えばメチルスルホニルまたはエチルスルホニル；Ｃ1-6アルコキシ、例えば
メトキシ、エトキシまたはプロポキシ；ハロ、例えばブロモ、フルオロ、クロロ
またはヨード；カルボキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル、例えばメトキシカル
ボニル；Ｃ1-6アルカノイル、例えばアセチルまたはプロピオニル；ニトロ；ア
ミノ；Ｃ1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノまたはエチルアミノ；ジ−Ｃ1 -6 アルキルアミノ（ここでアルキル基は同一または異なる）、例えばジメチルア
ミノ；トリフルオロメチル；ＣＦ3Ｓ(Ｏ)x（ここでｘは０〜２である）、例えば
トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロ
メチルスルホニル；Ｃ1-6アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノまたはプ
ロピオニルアミノ；Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、例えばメチルスルホンアミ
ド；ウレイド；Ｃ1-6アルキルウレイド、例えばメチルウレイド（ＭｅＮＨＣＯ
ＮＨ−）、ジ−Ｃ1-6アルキルウレイド、例えばジメチルウレイド（Ｍｅ2ＮＣＯ
ＮＨ−）；カルバモイル；Ｃ1-6アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモ
イル；ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（ここでアルキル基は同一または異なる
）、例えばジメチルカルバモイル；およびＣ1-6アルキル、例えば上記置換基の
何れかにより置換されるメチルが含まれる。オルト−置換環の他の適当な追加置
換基はヒドロキシである。
【００１８】 一態様において、オルト−位がすでに置換されたフェニル基の適当な追加置換
基はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、
Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ハロ、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ニ
トロ、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（ここでア
ルキル基は同一または異なる）、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキルチオ、カ
ルバモイル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキル
カルバモイル（ここでアルキル基は同一または異なる）、Ｃ1-6アルカノイル、
Ｃ1-6アルカンスルホンアミド、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチル
スルフィニル、ヒドロキシ、ウレイド、Ｃ1-6アルキルウレイドおよびジ−Ｃ1-6 アルキルウレイドである。好ましくは、これらの追加置換基はフェニル基の４−
位に存在する。
【００１９】 オルト−置換基として好ましい基はメチルスルフィニル、エチルスルフィニル
、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフ
ルオロメチルスルフィニル、メタンスルホンアミド、アセチル、メトキシカルボ
ニル、スクシンアミド、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモ
イル、Ｎ−メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、アセチルアミノ、ウレイド、メ
チルウレイド、ジメチルウレイド、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノ
である。
【００２０】 特に、オルト−置換基はメチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルウレ
イド、ジメチルウレイド、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノである。
これらの中でメチルスルフィニルが特に好ましい。 好ましくは、オルト−置換フェニル環はさらに置換されないか、または３個ま
での任意の置換基により置換される。特に、オルト−置換フェニル環はさらに置
換されないか、または４−位、すなわちピペリジン環との結合に対してパラ−位
で置換され、２,４−ジ置換フェニル基、好ましくは２−ＭｅＳＯ、４−置換フ
ェニル基を生成する。
【００２１】 存在するならば、オルト−置換フェニル環の好ましい置換基はメチル、メトキ
シ、アセチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニル、メタンスルホニルアミノ
、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヒ
ドロキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メチル
ウレイドおよびジメチルウレイドである。特に、これらの好ましい置換基はフェ
ニル環の４−位に存在する。
【００２２】 好ましい化合物群はＲ1が式（Ｉａ）
【化８】 （式中、Ｒaは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ハロ、カルボキシ、Ｃ1-6アルカノイ
ルオキシ、ニトロ、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、トリ
フルオロメチル、Ｃ1-6アルキルチオ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイ
ルおよびジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルである）であり；そしてＲ2が水素であ
る化合物である。より好ましくは、Ｒaは水素、Ｃ1-6アルコキシ、例えばメトキ
シまたはエトキシ、ハロ、例えばブロモ、クロロまたはフルオロ、Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル、例えばメチルスルフィニルまたはカルボキシである。
【００２３】 一態様において、Ｒaは水素またはＣ1-6アルコキシである。 別の態様において、Ｒaは水素、Ｃ1-6アルコキシまたはハロである。 特に、Ｒaは水素、メトキシまたはフルオロである。 特に好ましい態様において、Ｒaは水素である。 別の特に好ましい態様において、Ｒaはメトキシである。
【００２４】 本発明の化合物は幾つかのキラル中心を有する。存在するならば、オルト−メ
チルスルフィニル置換基は式（Ｉｂ）
【化９】 で表される立体化学を有することが好ましい。
【００２５】 これはカーン・プレローグ・インゴールド表示法によればＳ−配置である。し
たがって、Ｒ1の好ましい基は２(Ｓ)−メチルスルフィニルフェニルおよび４−
メトキシ−２(Ｓ)−メチルスルフィニルフェニルである。 別の態様において、Ｒ1は２−オキソテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリミジニル
である。 さらに他の態様において、Ｒ1は２−オキソ−１−ピペリジニルである。
【００２６】 Ｒ2は水素；Ｃ1-6アルカノイルのようなアシル、例えばアセチルまたはプロピ
オニル；Ｃ1-6アルキルのようなアルキル、例えばメチルまたはエチル；カルバ
モイル；Ｃ1-6アルキルカルバモイルのようなＮ−アルキルカルバモイル、例え
ばメチルカルバモイルまたはエチルカルバモイル；ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモ
イルのようなＮ,Ｎ−ジアルキルカルバモイル、例えばジメチルカルバモイル；
−ヒドロキシ；Ｃ1-6アルキルチオカルボニルのようなチオアシル、例えばメチ
ルチオカルボニル；チオカルバモイル（ＮＨ2ＣＳ−）；Ｃ1-6アルキルチオカル
バモイルのようなＮ−アルキルチオカルバモイル、例えばメチルチオカルバモイ
ル（ＭｅＮＨＣＳ−）；ジ−Ｃ1-6アルキルチオカルバモイルのようなＮ,Ｎ−ジ
アルキルチオカルバモイル、例えばジメチルチオカルバモイル（Ｍｅ2ＮＣＳ−
）；Ｃ1-6アルコキシのようなアルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；Ｃ1 -6 アルカノイルオキシのようなアルカノイルオキシ、例えばアセチルオキシまた
はプロピオノキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル
、例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル；またはＣ1-6アルカノ
イルアミノのようなアルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノである。
【００２７】 一態様において、Ｒ2は水素、アシル、アルキル、カルバモイル、Ｎ−アルキ
ルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシ、チオアシル、
チオカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイルまたはＮ,Ｎ−ジアルキルチ
オカルバモイルである。
【００２８】 好ましい態様において、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、メチ
ルカルバモイルまたはジメチルカルバモイルである。Ｒ1が場合により置換され
るフェニルである場合、好ましくはＲ2は水素またはヒドロキシであり、最も好
ましくは水素である。Ｒ1が２−オキソ−テトラヒドロ−１−（２Ｈ）−ピリミ
ジニルまたは２−オキソ−１−ピペリジニルである場合、好ましくはＲ2は水素
、メトキシカルボニル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイルである
。別の態様において、Ｒ1が２−オキソ−テトラヒドロ−１−（２Ｈ）−ピリミ
ジニルまたは２−オキソ−１−ピペリジニルである場合、Ｒ2は水素またはＮ−
Ｃ1-6アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイルである。
【００２９】 Ｐｈ−Ｘ1,Ｘ2はハロによりモノ−またはジ−置換されるフェニルである。好
ましくはハロはクロロまたはフルオロであり、特にＰｈ−Ｘ1,Ｘ2は４−クロロ
、４−フルオロ、３,４−ジフルオロまたは３,４−ジクロロである。これらの中
で３,４−ジクロロが最も好ましい。
【００３０】 Ｒ3−Ｒ6のうち少なくとも1個が水素でない場合、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は
独立して水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルま
たはアルキルスルホニル（例えばＣ1-6アルキルスルホニル）である。好ましく
はＲ3は水素である。好ましくはＲ4はシアノ、ニトロまたはメチルスルホニルで
ある。好ましくはＲ5は水素またはシアノである。好ましくはＲ6は水素、シアノ
またはニトロである。
【００３１】 より好ましくはＲ3およびＲ6は水素であり、Ｒ4はシアノまたはニトロであり
、そしてＲ5は水素またはシアノである。 最も好ましくはＲ3、Ｒ5およびＲ6は水素であり、そしてＲ4はシアノまたはニ
トロ、特にシアノであり、３−シアノ−ナフタ−１−イル基を生成する。
【００３２】 本発明の化合物は−ＣＨ（Ｐｈ−Ｘ1,Ｘ2）−で、さらに恐らく存在するなら
ばフェニル基の任意の置換基（例えばＭｅＳＯ−置換基）で幾つかのキラル中心
を有する。本発明はタキキニンの薬理学的作用を中和するすべての異性体、ジア
ステレオマー、アトロプ異性体（atropisomers）およびこれらの混合物を包含す
る。
【００３３】 −ＣＨ（Ｐｈ−Ｘ1,Ｘ2）−の好ましい配置は下記の式（Ｉｃ）
【化１０】 で表される。
【００３４】 好ましい化合物群は式（II）
【化１１】 （式中、Ｒaは水素、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルスルフィニルまた
はカルボキシであり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4はシアノまたはニトロであり；Ｒ5
は水素またはシアノであり；そしてＲ6は水素である）の化合物である。特に、
Ｒaは水素、メトキシまたはフルオロであり；Ｒ3、Ｒ5およびＲ6はすべて水素で
あり、そしてＲ4はシアノまたはニトロ、好ましくはシアノである。 特に本発明の化合物は下記の実施例の化合物を包含する。
【００３５】 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩には生理学的に許容しうるアニオン
を与える無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタン
スルホン酸、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、乳酸
、酒石酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、エタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、サリチル酸およびキナ酸を
用いて製造されたものが含まれる。
【００３６】 生体内で加水分解可能な前駆体には動物（例えばヒト）の体内で加水分解して
親化合物を生成する生体内で加水分解可能なエステル、アミドおよびカルバメー
トがある。このような前駆体、例えばエステル、アミドおよびカルバメートは試
験化合物を試験動物に、例えば静脈内的に投与し、次に試験動物の体液を検査す
ることにより確認することができる。適当な生体内で加水分解可能な前駆体には
カルボキシ（ＲxＯＯＣ−）およびヒドロキシ（ＲyＣＯＯ−）のエステルがある
。
【００３７】 ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）において式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可能な前駆体を
使用するために、それは一般に標準的な製薬実務に従って医薬組成物として製剤
化される。 したがって、他の態様として本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に
許容し得る塩または生体内で加水分解可能な前駆体および薬学的に許容しうる担
体を含有する医薬組成物を提供する。
【００３８】 本発明の医薬組成物は治療することが望ましい疾患状態に適した標準法で、例
えば経口、局所、非経口、口腔、鼻内、膣または経腸投与により、あるいは吸入
により投与することができる。これらのために、本発明の化合物は当該技術分野
で知られている方法により、例えば錠剤、カプセル剤、水性または油性の液剤、
懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻内噴霧剤、坐剤、微細粉末、エ
アゾル剤、または吸入用ネブライザー、さらに非経口（静脈内、筋肉内または注
入を含む）使用のための水性または油性の無菌液剤または懸濁剤、または無菌乳
剤の形態に製剤化することができる。
【００３９】 本発明の化合物の他に、本発明の医薬組成物は本明細書で言及した１種以上の
疾患状態を治療するのに有用な１種以上の薬剤を含有することができ、またはそ
れらと一緒に（同時または連続）投与することができる。 本発明の医薬組成物は通常、例えば０.０１〜２５mg／kg体重（好ましくは０.
１〜５mg／kg体重）の１日量を受け入れるようにヒトに投与することができる。
この１日量は必要に応じて分割量で投与することができ、投与化合物の厳密な量
および投与経路は治療する患者の体重、年令および性別、並びに当該技術分野で
知られている方法に従って治療される特定の疾患状態に依存する。
【００４０】 典型的には、投与単位形態は約１mg〜５００mgの本発明の化合物を含有する。
例えば、経口投与用錠剤またはカプセル剤は好適には２５０mg以下（典型的には
５〜１００mg）の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または生
体内で加水分解可能な前駆体を含有する。他の例として、吸入による投与の場合
、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または生体内で加水分解
可能な前駆体は５〜１００mgの１日量を１日に１回または２〜４回に分割して投
与することができる。さらに他の例として、静脈内または筋肉内注射または注入
による投与の場合、１０w/w％以下（典型的には５w/w％）の式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可能な前駆体を含有す
る無菌液剤または懸濁剤を使用することができる。
【００４１】 したがって、他の態様として本発明はヒトまたは動物の体の治療的処置法にお
いて使用される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または生体
内で加水分解可能な前駆体を提供する。 さらに他の態様として、本発明は治療の必要な患者に有効量の式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可能な前駆体を投
与することからなる、少なくとも１種のタキキニン受容体の拮抗作用が有益であ
る疾患状態を治療する方法を提供する。本発明はまた、少なくとも１種のタキキ
ニン受容体の拮抗作用が有益である疾患状態で使用するための薬剤の製造におけ
る式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または生体内で加水分解
可能な前駆体の使用を提供する。
【００４２】 特に、本発明はＮＫ１および／またはＮＫ２受容体の拮抗作用が有益である疾
患状態の治療法を提供する。 特に、本発明は治療の必要な患者に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬
学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可能な前駆体を投与することからな
る喘息の治療法を提供する。 特に、本発明は治療の必要な患者に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬
学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可能な前駆体を投与することからな
る慢性の閉塞性肺疾患の治療法を提供する。
【００４３】 特に、本発明は治療の必要な患者に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬
学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可能な前駆体を投与することからな
る痛みの治療法を提供する。 特に、本発明は治療の必要な患者に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬
学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可能な前駆体を投与することからな
る鬱病の治療法を提供する。 特に、本発明は治療の必要な患者に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬
学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可能な前駆体を投与することからな
る尿失禁の治療法を提供する。
【００４４】 他の態様として、本発明は、 ａ) 式（III）の化合物を式（IV）の化合物
【化１２】 （式中、Ｒ、Ｒ1−Ｒ6、Ｘ1およびＸ2は前記で定義された通りであり；そしてＬ
およびＬ1は式（III）および（IV）の化合物の還元的アミノ化がＮ−Ｃ結合を形
成するような基である）と反応させるか；または
【００４５】 ｂ) 式（Ｖ）の化合物を式（VI）の化合物
【化１３】 （式中、Ｒ1−Ｒ6、Ｒ2、Ｘ1およびＸ2は前記で定義された通りであり；Ｌ2は脱
離基であり；そして他の官能基は必要に応じて保護される)と反応させ；そして ｉ) すべての保護基を除去し； ii) 場合により薬学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可能な前駆体を
生成することからなる式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩また
は生体内で加水分解可能な前駆体の製造法を提供する。
【００４６】 保護基は一般に当該基を保護するのに適した文献記載の、または当業者に知ら
れている基から選択され、慣用の方法により導入され、除去される；例えばTheo
dora W. Greeneらの「有機化学の保護基」，Wiley (1991年）; JFW McOmie，プレ
ナムプレス（1973年）およびKocienski, Philip Jの「保護基」, Georg Thieme
Verlag (1994年）を参照、除去法は保護基の除去が分子中の他の基に及ぼす影響
が最小になるように行なわれるように選択される。
【００４７】 また、式（Ｉ）の化合物の特定の様々な任意の置換基は標準的な芳香族置換反
応により導入することができるか、あるいは上記工程の前または直後に慣用の官
能基修飾により形成することができる。このような工程の試薬および反応条件は
化学分野でよく知られている。
【００４８】 薬学的に許容しうる塩は慣用の方法により相当する酸から製造することができ
る。薬学的に許容しうる塩でないものは中間体として有用であるため、本発明の
一態様である。 生体内で加水分解可能な前駆体は合成の好適な段階で慣用の方法により相当す
る官能性誘導体から製造することができる。
【００４９】 光学的に活性な形態の製造法（例えばラセミ化合物の分割または光学的に活性
な出発物質を使用する合成）および当該技術分野で知られている標準試験や下記
試験によりタキキニンアンタゴニストの特性を測定する方法は当該技術分野でよ
く知られている。 式（III）および（IV）の化合物は還元的アミノ化条件下で反応させる。典型
的には、式（III）の化合物においてＬは水素である。
【００５０】 典型的には、式（IV）の化合物においてＬ1はオキソ基であり、アルデヒド部
分を生成する（すなわちＬ1およびそれに結合した炭素はＯＨＣ−である）。反
応は典型的には極端でない温度、例えば０〜１００℃、好適には周囲温度におい
て実質的に不活性な溶媒、例えばメタノールまたはジクロロメタン中で行われる
。典型的な還元剤にはシアノホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化物がある
。
【００５１】 別法として、式（IV）の化合物においてＬ1はハロ、例えばクロロまたはブロ
モのような脱離基、あるいはスルホネート例えばメタンスルホネートまたはｐ−
トルエンスルホネートである。このような化合物を塩基の存在下でＬが水素であ
る式（III）の化合物と反応させる。
【００５２】 式（III）の化合物は知られており、慣用の方法で製造することができる。式
（IV）の化合物は慣用の方法で製造することができる。例えばＬ1がオキソであ
る場合、式（IV）の化合物は式（VII）
【化１４】 （式中、Ｘ1、Ｘ2、ＲおよびＲ3−Ｒ6は前記で定義された通りである）の化合物
を酸化することにより製造することができる。好適な酸化条件にはスワーン条件
、例えばジメチルスルホキシドの存在下で塩化オキサリルを使用する酸化がある
。Ｌ1が脱離基である式（IV）の化合物は慣用の方法により式（VII）の化合物か
ら製造することができる。
【００５３】 式（VII）の化合物は、例えば式（VI）の化合物を式（VIII）
【化１５】 （式中、Ｒ、Ｘ1およびＸ2は前記で定義された通りである）の化合物と慣用のア
シル化条件下で反応させることにより製造することができる。
【００５４】 式（Ｖ）および（VI）の化合物は式（VI）の化合物が酸または活性化酸誘導体
である慣用のアシル化条件下で反応させることができる。典型的な活性化酸誘導
体は文献でよく知られている。これらは現場で酸から生成するか、または製造し
、単離し、その後反応させることができる。典型的には、Ｌ2はクロロであり、
酸塩化物を生成する。典型的には、アシル化反応は極端でない温度において非求
核性塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、実質的に不活性な溶媒
中で行なわれる。式（Ｖ）の化合物は知られているか、又は慣用の方法で製造す
ることができる。
【００５５】 式（IV）および（VII）の化合物は有用な中間体であるだけでなく、特にＮＫ
１受容体において良好なタキキニンアンタゴニスト活性もまた示す。 したがって、他の態様として本発明は式（IV）または（VII）の化合物、ある
いはその薬学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可能な前駆体を提供する
。
【００５６】 さらに詳しくは、本発明は式（IX）
【化１６】 （式中、Ｘ1、Ｘ2およびＲ3−Ｒ6は前記で定義された通りであり；Ｒ8は−ＣＨ
Ｏ、−ＣＨ2ＯＲ10（ここでＲ10は水素である）またはそのエステル、またはＣ1 -6 アルキルであり；そしてＲ9は水素または前記で定義されたようなＲ基である
）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可能な前
駆体を提供する。
【００５７】 好適には、Ｒ9はＣ1-6アルキル、例えばメチルである。 一態様において、Ｒ8はアルデヒド（−ＣＨＯ）またはその誘導体である。好
適な誘導体は例えば式 (ＲbＯ)ＣＨ(ＯＲc)−（式中、ＲbおよびＲcは独立して
Ｃ1-6アルキルから選択され、または一緒になってＣ2-4メチレン鎖を形成し、そ
れによりジオキソ環を形成する）のアセタールである。より好適には、Ｒbおよ
びＲcは同じ意味を有し、共にメチルまたは共にエチルである。
【００５８】 別の態様において、Ｒ8は−ＣＨ2ＯＲ10（ここでＲ10は水素またはＣ1-6アル
キルである）である。好ましくは、Ｒ10は水素、メチルまたはエチルであり、特
にＲ10は水素である。さらに別の態様において、Ｒ10はエステルを形成する基、
例えば式−ＣＨ2ＯＣＯＲd（ここでＲdはＣ1-6アルキル、例えばメチル；アリー
ル、例えばフェニル；またはアリールＣ1-6アルキル、例えばベンジルである）
の基を形成する基である。
【００５９】 −ＣＨＯのアセタールおよびヒドロキシメチル（ＨＯＣＨ2−）のエステルは
標準法で製造することができる。 Ｘ1、Ｘ2、ＲおよびＲ3−Ｒ6の好ましい意味は式（Ｉ）の化合物に関して上記
で記載した通りである。したがって、式（IX）の化合物において、好ましくは−
ＰｈＸ1Ｘ2−は３,４−ジクロロフェニルであり、Ｒはメチルである。好ましい
化合物群は式（Ｘ）
【化１７】 （式中、Ｒ8は−ＣＨＯまたはそのアセタール、例えば（ＣＨ3Ｏ)2ＣＨ−、また
はそのエステル、例えばアセトキシメチルであり、あるいはＲ8はメトキシメチ
ルまたはエトキシメチルであり；Ｒ4はシアノまたはニトロであり；そしてＲ5は
水素またはシアノである）の化合物である。特に、Ｒ5は水素であり、Ｒ4はシア
ノまたはニトロ、最も好ましくはシアノであり、そしてＲ8は−ＣＨＯまたは−
ＣＨ2ＯＨである。
【００６０】 これらの化合物は特にＮＫ１受容体の薬理学的作用を中和するため、このよう
な受容体が関与する疾患状態、例えばうつ病、不安症、嘔吐、痛みおよび文献で
認定された他の疾患状態を治療するのに特に有益である。 式（IX）および（Ｘ）の化合物は式（Ｉ）の化合物に関して上記で記載したよ
うに製剤化し、投与することができる。
【００６１】 次の生物学的試験の方法、データおよび実施例により本発明を例示し、さらに
詳しく説明する。 本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可
能な前駆体（以後、集合的に「化合物」と称する）の有用性は既知試験および臨
床試験により明示することができる。
【００６２】 ＳＰ受容体結合アッセイ(試験Ａ) 本発明の化合物のＮＫ１受容体におけるＳＰの結合を阻害する能力はマウス赤
白血病(ＭＥＬ)細胞で発現したヒトＮＫ１受容体を使用するアッセイにより証明
することができる。B. Hopkinsらの「ヒト肺ＮＫ１受容体ｃＤＮＡの単離および
特性決定」、Biochem. Biophys. Res. Comm., １８０, １１１０−１１１７（１
９９１年）に記載のようにしてヒトＮＫ１受容体を単離および特性決定し、下記
試験Ｂに記載の手順と同様にしてＮＫ１受容体をマウス赤白血病(ＭＥＬ)細胞で
発現させた。 一般に、試験したＮＫ１アンタゴニスト活性を有する本発明の化合物は試験Ａ
において統計的に有意な結合活性を示し、測定したＫｉは典型的に１ミクロＭ以
下であった。
【００６３】 ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）受容体結合アッセイ（試験Ｂ） 本発明の化合物のＮＫ２受容体におけるＮＫＡの結合を阻害する能力はAharon
y, D.らの「ハムスターニューロキニンＡ受容体ｃＤＮＡの単離および薬理学的
特性決定」、分子薬理学、４５，９−１９（１９９４年）に記載のようにしてマ
ウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞で発現したヒトＮＫ２受容体を使用するアッセイに
より証明することができる。 ＮＫ１およびＮＫ２受容体での結合に関する本化合物の選択性は標準アッセイ
を使用して、例えばＮＫ３受容体に関して選択的な組織標本においてＮＫＢの三
重水素化誘導体を使用して他の受容体におけるその結合を測定することにより証
明することができる。一般に、試験したＮＫ２アンタゴニスト活性を有する本発
明の化合物は試験Ａおよび試験Ｂにおいて統計的に有意な結合活性を示し、測定
したＫｉは典型的に１ミクロＭ以下であった。
【００６４】 ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）受容体結合アッセイ（試験Ｃ） 本発明の化合物のＮＫ３受容体における選択的ＮＫＢ受容体リガンドの結合を
阻害する能力はヒト脳からクローンを発生させ、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞
で発現させたヒトＮＫ３受容体を使用するアッセイにより証明することができる
。ヒトＮＫ３受容体はヒトＮＫ２受容体に関して記載した手順と同様にして、す
なわちAharony, D.らの「ハムスターニューロキニンＡ受容体ｃＤＮＡの単離お
よび薬理学的特性決定」、分子薬理学、４５，９−１９（１９９４年）に記載の
ようにしてＭＥＬ細胞で発現させた。
【００６５】 ＮＫ１およびＮＫ２受容体での結合に関する本化合物の選択性は標準アッセイ
を使用して、例えばヒトＮＫ３受容体を表現するクローン細胞においてＮＫＢの
三重水素化誘導体を使用して他の受容体におけるその結合を測定することにより
証明することができる。一般に、試験したＮＫ２アンタゴニスト活性を有する本
発明の化合物は試験Ａおよび試験Ｂにおいて統計的に有意な結合活性を示し、測
定したＫｉは典型的に１ミクロＭ以下であった。
【００６６】 ウサギ肺動脈：試験管内でのＮＫ１機能性アッセイ（試験Ｄ） 本発明の化合物の肺組織におけるアゴニストＡｃ−［Ａｒｇ6，Ｓａｒ9，Ｍｅ
ｔ(Ｏ2)11］サブスタンスＰ（６−１１）、ＡＳＭＳＰの作用を阻害する能力はB
ialeckiらの「ＫｃａチャンネルアンタゴニストはＮＯ供与体が関与する血管お
よび気管の平滑筋の弛緩を減らす」、Am. J. Physiol. ２６８：Ｌ１５２−Ｌ１
５９（１９９５年）に記載のようにして証明することができる。 雄のニュージーランド産白ウサギから切除した肺動脈の対組織部分をインドメ
タシン（５ミクロＭ；シクロオキシゲナーゼをブロックする）およびプロプラノ
ロール（１ミクロＭ；アドレナリン作動性β受容体をブロックする）を含有する
生理食塩水（ＰＳＳ）中、標準条件下で等尺弛緩を分析するためにステンレス鋼
あぶみに吊るす。
【００６７】 各組織に与える初期張力は２グラムであり、それを１.０時間の平衡期間中維
持する。１５分間隔で、組織をＰＳＳで洗浄する。３０および４５分の洗浄時に
、次の物質：チオルファン（１ミクロＭ；E.C.3.4.24.11をブロックする)、（(
３Ｒ)−３−［(１Ｓ)−１−（３,４−ジクロロフェニル）−３−（４−［（Ｒま
たはＳ）−２−メチルスルフィニル−フェニル］−ピペリジノ）プロピル］−２
−エチル−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン)(０.０３ミクロＭ；Ahar
ony Dらの「ＺＤ７９４４の薬理学的特性決定：強力で経口的に活性な新規非ペ
プチドニューロキニン−Ａ（ＮＫ−２）受容体アンタゴニスト」、Eur. Respir.
J. １２（補足１２)：２０Ｓ（１９９８年）に記載のようにしてＮＫ２受容体
をブロックする）を加え、所定濃度の本化合物を試験する。平衡後、フェニルエ
フリン（３ミクロＭ）を加えて組織の安定した収縮状態をひき起こし、ＡＳＭＳ
Ｐの用量−弛緩曲線を作成する。作成した曲線はさらに２回続けて投与しても各
組織が弛緩しない時に終了する。次に、パパベリン（１ミリＭ）を加えて最大参
照弛緩を得る。
【００６８】 非競合的反応を示すアンタゴニストの場合、弛緩阻害率は所定濃度のアンタゴ
ニストで定量される。阻害率は試験化合物が最大弛緩度の統計的に有意な減少を
ひき起こす時に定量され、パパベリンの参照反応の百分率として計算される。競
合的反応を示すアンタゴニストの場合、反応能力は試験した各濃度について見掛
けの解離定数（ｐＫＢ）の負のｌｏｇ値を計算することにより定量される。統計
的有意性は対比較のためのスチューデント式ｔ試験を使用してＰ値が＜０.０５
である場合に決定される。 一般に、試験したＮＫ１アンタゴニスト活性を有する本発明の化合物は試験Ｄ
において見掛けの解離定数の統計的に有意な負のｌｏｇ値を示し、測定したｐＫ
Ｂは典型的に６以上であった。
【００６９】 試験管内でのＮＫ２機能性アッセイ（試験Ｅ） 本発明の化合物の肺組織におけるアゴニスト［β−ａｌａ８］ＮＫＡ（４−１
０）、ＢＡＮＫの作用を阻害する能力はBialeckiらの「Ｋｃａチャンネルアンタ
ゴニストはＮＯ供与体が関与する血管および気管の平滑筋の弛緩を減らす」、Am
. J. Physiol. ２６８：Ｌ１５２−Ｌ１５９（１９９５年）に記載のようにして
証明することができる。左および右肺動脈を雄のニュージーランド産白ウサギか
ら切除する。肺動脈を環状に切断し、血管内膜の表面を優しくこすって内皮を取
り出す。肺動脈の対組織部分をインドメタシン（５ミクロＭ；シクロオキシゲナ
ーゼを阻害する）を含有する生理食塩水（ＰＳＳ）中、標準条件下で等尺緊張を
分析するためにステンレス鋼あぶみに吊るす。
【００７０】 各組織に与える初期張力は２グラムであり、それを４５分間の平衡期間中維持
する。１５分間隔で、組織をＰＳＳで洗浄する。４５分間の平衡期間後、３×１
０−２ＭのＫＣｌを６０分間加えて組織生存度を試験する。次に、組織を広く３
０分間洗浄する。所定濃度の試験化合物を３０分間加え、ＢＡＮＫの累積濃度−
反応曲線を作成する。曲線はさらに２回続けてＢＡＮＫ濃度を増加しても各組織
が収縮しない時に終了するとみなす。次に、ＢａＣｌ2（３×１０−２Ｍ）を加
えて最大参照収縮をひき起こす。
【００７１】 阻害率は試験化合物が最大収縮度の統計的に有意な減少をひき起こす時に定量
され、ＢａＣｌ2の参照反応の百分率として計算される。競合的反応を示すアン
タゴニストの場合、反応能力は試験した各濃度について見掛けの解離定数（ｐＫ B ）の負のｌｏｇ値を計算することにより定量される。統計的有意性は対比較の
ためのスチューデント式ｔ試験を使用してＰ値が＜０.０５である場合に決定さ
れる。 一般に、試験したＮＫ２アンタゴニスト活性を有する本発明の化合物は試験Ｅ
において見掛けの解離定数の統計的に有意な負のｌｏｇ値を示し、測定したｐＫ
Ｂ値は典型的に６以上であった。
【００７２】 生体内でのＮＫ１およびＮＫ２機能性アッセイ（試験Ｆ） ＮＫ１および／またはＮＫ２受容体のアンタゴニストとしての本化合物の活性
はまた、Bucknerらの「麻酔をかけたモルモットにおける直接的に作用するアゴ
ニストおよび間接的に作用する模擬物質カプサイシン、セロトニンおよび２−メ
チル−セロトニンが誘発する気管支収縮のタキキニンＮＫ１およびＮＫ２受容体
アンタゴニストによる特異的遮断」、J. Pharm. Exp. Ther., 第２６７巻(３)，
１１６８−１１７５(１９９３年)に記載のようにして実験動物を使用する生体内
試験により証明することができる。このアッセイは次のようにして行なわれる。 予めインドメタシン（１０mg／kg、２０分）、プロプラノロール（０.５mg／k
g、１５分）およびチオルファン（１０mg／kg、１０分）を静脈内投与し、麻酔
をかけたモルモットにおいて本化合物を試験する。
【００７３】 アゴニスト濃度を増加する３０および１２０分前に、アンタゴニストまたはビ
ヒクルをそれぞれ静脈内的および経口的に投与する。これらの試験で使用される
アゴニストはＡＳＭＳＰ（Ａｃ−［Ａｒｇ6，Ｓａｒ9，Ｍｅｔ(Ｏ2)11］−ＳＰ(
６−１１))およびＢＡＮＫ（β−ａｌａ−８ＮＫＡ４−１０）である。 静脈内投与により、ＡＳＭＳＰはＮＫ１受容体に対して選択的であり、またＢ
ＡＮＫはＮＫ２受容体に対して選択的である。最大反応はゼロ電導度（ＧL、１
／Ｒp）として定義される。ＥＤ50値（ＧLをベースラインの５０％まで減少させ
るアゴニストの投与量）を計算し、負の対数（−ｌｏｇＥＤ50）に変換する。ア
ンタゴニストの存在(Ｐ)および不在(Ａ)下で得られるＥＤ50値を使用して投与量
比（Ｐ／Ａ）を計算して効力を表わす。データを平均値±ＳＥＭとして表わし、
ＡＮＯＶＡ／タッキー・クラマーおよびスチューデント式ｔ−試験を使用して統
計的差異を測定した。ｐ＜０.０５を統計的に有意であるとみなす。
【００７４】 本発明の化合物は上記試験で著しい活性を示し、ＮＫ１および／またはＮＫ２
受容体が関与する疾患の治療、例えば喘息および関連する症状の治療において有
用であると考えられる。 上記方法による代表的な本発明の化合物の試験結果を表Ｉに示す。
【００７５】
【表１】
【００７６】 臨床試験 ＳＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢの作用による有効範囲のため、それらの作用をブロ
ックすることができる化合物はさらに他のタキキニン族の神経伝達物質の生物学
的作用を評価するための手段としても有用である。結果として、本発明の他の特
徴はＳＰまたはＮＫＡが関与する疾患を治療するための新しい治療剤の開発、ま
たはそれらの診断のためのアッセイで使用される新しい疾患モデルまたはアッセ
イの開発および標準化における薬理学的基準としての式Ｉの化合物、またはその
塩または前駆体の使用である。
【００７７】
【実施例】
本発明を次の非制限的な実施例により詳しく説明する。ここで、適当ならば、
また特に断りがなければ、 (ｉ) 温度は摂氏度(℃)で示す；特に断りがなければ、作業は室温または周囲
温度、すなわち１８−２５℃の範囲の温度で行なわれる； (ii) 有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥した；溶媒の蒸発は減圧（６
００−４０００パスカル；４.５−３０mmHg）下、６０℃以下の浴温度で回転蒸
発器を使用して行なった； (iii) クロマトグラフィーはシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
を意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行な
った； (iv) 一般に、反応の経過はＴＬＣにより追跡し、また反応時間は単なる例示
である； (ｖ) 融点は未補正であり、（ｄｅｃ）は分解を意味する； (vi) 最終生成物は良好なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示した
； (vii) 所与のＮＭＲデータは溶媒として重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ3）を
使用して３００MHzで測定したものであり、主要な特徴的プロトンに関してデル
タ値、すなわち内部基準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と相対的に１０
０万分の１（ppm）で示す；シグナルの形については慣用の略語を使用する；Ａ
Ｂスペクトルについては直接観測したシフト値を記載する；結合定数(Ｊ)はＨｚ
で示す；Ａｒの記載があったら、それは芳香族プロトンを意味する； (viii) 溶媒の割合は容量：容量（ｖ／ｖ）で示す； (ix) 質量スペクトル（ＭＳ）は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）の自動装置
を使用して測定した。表示した場合、次の別法のイオン化法を使用した：ａ）メ
タン試薬ガスおよび直接暴露プローブを使用する脱着化学イオン化（ＣＩ）；ま
たはｂ）電子衝撃（ＥＩ）。主要な同位体成分に相当する質量、またはほぼ等価
の存在量の多数の質量を有する化合物については最低質量（同位体スプリット）
を記載する。
【００７８】 用語および略語：溶媒混合物の組成は容量百分率または容量比として示す。Ｎ
ＭＲスペクトルが複雑な場合、特徴的なシグナルだけを記載する。ａｔｍは大気
圧であり、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｃｂｚはベンジルオキシカ
ルボニルであり、ＤＣＭは塩化メチレンであり、ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、Ｅｔ2Ｏはジエチル
エーテルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＦＡＢはファーストアトムボ
ンバードメントであり、ｈは時間であり、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィ
ーであり、minは分であり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、psiは平方インチあたり
のポンドであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフラ
ンである。
【００７９】 幾つかの式(Ｉ)の化合物は還元的アミノ化［工程ａ）；式(III)および(IV)の
化合物を反応させる］またはアシル化［工程ｂ］；式(Ｖ)および(VI)の化合物を
反応させる］の何れかにより製造される。 標準還元的アミノ化とはアミン（１〜１.２当量）、アルデヒド（１〜１.２当
量）および酢酸（２当量）の溶液をメタノール中で５〜６０分間攪拌し、ＮａＢ
Ｈ3ＣＮ（１.７当量）を加えることからなる典型的な手順を意味する。１〜１６
時間後、反応混合物を場合により濃縮し、ＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、クロマトグラフィーにより精製する。
【００８０】 標準アシル化とは酸塩化物（１〜１.２当量）をＤＣＭ中におけるアミン（１
〜１.２当量）およびトリエチルアミン（２当量）の攪拌溶液に加えることから
なる典型的な手順を意味する。１〜１６時間後、反応混合物を場合により濃縮し
、ＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、クロマトグラフィーにより
精製する。 最終化合物をクエン酸塩に変換したと記載した場合、遊離塩基をメタノール中
でクエン酸（１.０当量）と化合させ、減圧下で濃縮し、真空下（２５〜７０℃
）で乾燥した。化合物をＥｔ2Ｏからろ過により単離したと記載した場合、化合
物のクエン酸塩をＥｔ2Ｏ中で１２〜１８時間攪拌し、ろ過により取り出し、Ｅ
ｔ2Ｏで洗浄し、２５〜７０℃で真空乾燥した。幾つかの場合において、遊離塩
基をＤＣＭまたはアセトニトリルに溶解し、メタノール中でクエン酸と化合させ
、得られた混合物を濃縮し、場合によりＥｔ2Ｏで洗浄した。 最終化合物を塩酸塩に変換したと記載した場合、Ｅｔ2Ｏ中のＨＣｌ溶液を攪
拌しながらＤＣＭまたはメタノール中の精製遊離塩基溶液に加えた。得られた沈
殿物をろ過により集め、真空下で乾燥した。
【００８１】 実施例１ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３
−シアノ−１−ナフタミド ３−シアノ−１−ナフトエ酸（０.１ｇ、０.５ミリモル)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０.１６ｇ、１.２６ミリモル）および乾燥ＤＣＭ（２.５ml
）を含有する攪拌溶液を乾燥ＤＣＭ（１.０ml）中におけるテトラメチルフルオ
ロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）（０.１６ｇ、
０.６０ミリモル）の溶液で処理した。１０分後、Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−
ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］
−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミン（０.２２ｇ、０.５ミリモル
）および乾燥ＤＣＭ（０.６ml）を含有する溶液を加え、溶液を６０時間攪拌し
、次にＤＣＭおよび１Ｍ酢酸水溶液で希釈した。混合した後、層を分離し、有機
層を取り出し、水層を追加のＤＣＭ（２×）で抽出した。有機抽出物を合一し、
洗浄（飽和ＮａＨＣＯ3）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、そしてＤＣＭを
真空下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＣＨ 3 ＯＨ）により精製して表題化合物（０.２５ｇ）を白色の泡状残留物として得た
。MS：m/z 632 (M+H)。生成物をクエン酸塩に変換し、ろ過によりＥｔ2Ｏから単
離してＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）
−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
ル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩水和物（１：１：０.７５）（２９
０mg）を白色の固体として得た。MS: m/z 632 (M+H)。 元素分析値(C35H35Cl2N3O2S C6H8O7・0.75 H2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 58.74 Ｈ％ 5.35 Ｎ％ 5.01 実測値：Ｃ％ 58.74 Ｈ％ 5.24 Ｎ％ 5.02 同様にして、表題化合物をクエン酸塩水和物（１.０：１.０：１.０）に変換
することもできる。
【００８２】 別法として、アミンを３−シアノ−１−ナフトイルクロライドと反応させるこ
とにより上記表題化合物を製造した。必要な酸塩化物は次のようにして製造した
：３−シアノ−１−ナフトエ酸（０.１８ｇ、０.９３ミリモル）および乾燥ＤＣ
Ｍ（７.５ml）を含有する攪拌混合物を周囲温度において塩化オキサリル（０.１
４ｇ、１.１５ミリモル）および乾燥ＤＭＦ（１０μl）で処理した。４時間後、
溶媒を真空下で蒸発させた。オフホワイト色の固体残留物を乾燥ＤＣＭに溶解し
、さらに精製することなく使用した。標準アシル化条件を使用して３−シアノ−
１−ナフトイルクロライドをＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）
−４−［４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル
］ブチル］−Ｎ−メチルアミンと反応させた。生成物をクエン酸塩に変換し、ろ
過によりＥｔ2Ｏから単離してクエン酸塩（７４０mg）を白色の固体として得た
。MS: m/z 632 (M+H)。 元素分析値(C34H35Cl2N3O4S・C6H8O7・0.5H2O・0.40 C4H10O4(Et2O)として): 計算値：Ｃ％ 59.26 Ｈ％ 5.60 Ｎ％ 4.87 実測値：Ｃ％ 59.14 Ｈ％ 5.52 Ｎ％ 4.78 同様にして、表題化合物をクエン酸塩水和物（１.０：１.０：０.５）に変換
することもできる。
【００８３】 必要なＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ)
−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
ルアミンは次のようにして製造した。 (a) Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−
２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル
−Ｎ−Ｂｏｃ−アミン （Ｓ）−Ｎ−［２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ
−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アミン（Miller, SC; WO 9505377）（５１.７ｇ、１４
９.３ミリモル）、４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−ピペリ
ジン（Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ, Jr.; Veale, CA.,
WO 9516682）（３６.７ｇ、１６４.３ミリモル）および氷酢酸（９.９ｇ、１６
５.０ミリモル）をメタノール（１０００ml）に溶解し、溶液を１５分間攪拌し
た。シアノホウ水素化ナトリウム（１０.４ｇ、１６５.５ミリモル）を固体とし
て３０分にわたって少しずつ加えた。混合物を２０時間攪拌し、次に飽和重炭酸
ナトリウム（５００ml）で処理した。メタノールを真空下で除去し、水性残留物
をＤＣＭ（４×４００ml）で抽出した。有機層をブライン（３００ml）で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ
ィー（ＤＣＭ中の０〜６％メタノール)により精製して白色の泡状物（７７.２ｇ
、９３％）を得た。MS: 553(M+H)。 1H-NMR (CDCl3) δ 1.40(s, 9H, t-C4H9), 1
.61-2.04(m, 9H, CH), 2.14-2.23(m, 2H, CH), 2.62-2.79(m, 6H, NCH3, SOCH3)
, 2.91-3.00(m, 3H, CH), 3.27-3.54(m, 2H, CH), 7.00-7.09(m, 1H, 芳香族),
7.21-7.53(m, 5H, 芳香族), 7.95-8.04(m, 1H, 芳香族)。
【００８４】 (b) Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−
２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル
アミン Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２
−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルア
ミン−Ｎ−Ｂｏｃ−アミン（７７.０ｇ、１３９.０ミリモル）をＤＣＭ（１２０
０ml）に溶解した。攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（１６０.０ｇ、１.４０モル）
を１５分にわたって滴加した。混合物を４時間攪拌し、次に追加のトリフルオロ
酢酸（８０.０ｇ、０.７０モル）を加え、混合物をさらに１.５時間攪拌した。
混合物を水性炭酸ナトリウム（２２５ｇ、１５００mlの水）、水（２×５００ml
）で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）した。ろ過し、濃縮して粗生成物を黄色の
ゴム状物として得た。クロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）に
より精製して薄黄色の泡状物（６１.８ｇ、９８％）を得た。MS: 453 (M+H)。 1H
-NMR(CDCl3) δ 1.64-2.09(m, 7H, CH), 2.27-2.35(m, 2H, CH), 2.46(s, 3H, N
CH3), 2.68(s, 3H, SOCH3), 2.74-3.05(m, 7H, CH), 3.39-3.78(bs, 1H, NH), 7
.07-7.10(m, 1H, 芳香族), 7.23-7.50(m, 5H, 芳香族), 7.95-7.99(m, 1H, 芳香
族)。
【００８５】 必要な３−シアノ−１−ナフトエ酸（Dewar, JSおよびGrisdale, PJのJ. Amer
. Chem. Soc., 84, 3541-3546 (1962年）は次のようにして製造した。 (c) ３−シアノ−１−ナフトエ酸 Rule, HGおよびThompson, SBのJ. Chem. Soc. 1764-1767 (1937年）に記載の
方法を使用して、１,８−ナフタル酸無水物を臭素化し、３−ブロモ−１−ナフ
トエ酸に変換した。これを次の手順に従ってメチル３−ブロモ−１−ナフトエー
トにエステル化した。３−ブロモ−１−ナフトエ酸（１０３.０ｇ、４１０ミリ
モル）をＤＣＭ（１２５０ml）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。塩化オキサ
リル（６７.５ｇ、５３２ミリモル）、次に触媒量のＤＭＦ（１.５ml）を一度に
加え、得られた溶液を周囲温度まで加温し、４時間攪拌した。混合物を真空下で
蒸発させ、残留物をトルエンから２回濃縮した。得られた酸塩化物をメタノール
（１２５０ml）に溶解し、周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発
させ、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ：ヘキサン＝１：３）によ
り精製してメチル３−ブロモ−１−ナフトエートを白色の固体（１０６.９ｇ、
９８％）として得た。1H-NMR(CDCl3) δ 4.01(s, 3H, CO2CH3), 7.50-7.69(m, 2
H, 芳香族), 7.78-7.87(d, 1H, 芳香族), 8.18(s, 1H, 芳香族), 8.25(s, 1H,
芳香族), 8.80-8.94(d, 1H, 芳香族)。Dewar, JSおよびGrisdale, PJのJ. Amer.
Chem. Soc., 84, 3541-3546 (1962年）に記載の方法を使用して、メチル−３−
ブロモ−１−ナフトエートをメチル３−シアノ−１−ナフトエートに変換し、次
にケン化（ＬｉＯＨ）して表題化合物を得た。
【００８６】 実施例１Ａ 実施例１の表題化合物は次のようにして製造することもできる： a) ジクロロメタン（５ml）中の無水ジメチルスルホキシド（１.６９ｇ）を−６
０℃〜−５０℃でジクロロメタン（１２ml）中の塩化オキサリル（１.３７ｇ）
に加えた。この溶液に、ジクロロメタン（１４ml）中のＮ−［（Ｓ）−２−（３
,４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−
１−ナフタミド（２.３１ｇ）を攪拌しながら加えた。３０分後、トリエチルア
ミン（２.１９ｇ）を加え、反応混合物をさらに１時間低温で攪拌し、その後周
囲温度まで加温した。反応混合物をＨＣｌで急冷し、有機相をＨＣｌ、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。次に、有機相を周囲温度でジクロロメタン
中における４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジン（１.
３３ｇ）のスラリーに滴加した。１５分後、ボラン−ピリジン複合体（０.２５
ｇ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、水で急冷し、ジクロロメタン相をブラ
インで洗浄し、減圧下で濃縮して淡褐色の泡状物を得た。
【００８７】 これを温エタノール中、１当量のフマル酸で処理した。溶液を７０℃で攪拌し
、ゆっくりと周囲温度まで冷却して表題生成物のフマル酸水素塩の結晶を生成し
た（エタノール／水から再結晶した）。
【００８８】 実施例２ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−｛４−メトキシ
−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル｝−１−ピペリジニル］ブチル］−
Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 実施例１Ａと同様にして、ジクロロメタン中の無水ジメチルスルホキシドを−
６０℃〜−５０℃でジクロロメタン中の塩化オキサリルに加えた。この溶液に、
ジクロロメタン中のＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オ
キソ−ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドを攪拌しながら加え
た。３０分後、トリエチルアミンを加え、反応混合物をさらに３.５時間低温で
攪拌し、その後周囲温度まで加温した。反応混合物をＨＣｌで急冷し、有機相を
ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。次に、有機相を２０℃で
メタノール中における４−［４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフ
ェニル］ピペリジンの溶液に加えた。１５分後、ボラン−ピリジン複合体を４５
分にわたって加えた。反応混合物を２０時間攪拌し、ＨＣｌで急冷し、ジクロロ
メタン相をＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して黄
色の泡状物を得た。
【００８９】 これを温エタノール中、１当量のフマル酸で処理した。溶液を７０℃で１時間
攪拌し、加熱還流し、水を滴加した。還流下でさらに１時間後、混合物をゆっく
りと周囲温度まで冷却して表題生成物のフマル酸水素塩の結晶を生成した（エタ
ノール／水から再結晶した）。
【００９０】 別法により、表題化合物をメタノール中、酢酸およびシアノホウ水素化ナトリ
ウムで還元的にアミノ化して製造し、以下のようにしてクエン酸塩に変換した。 ７mlのＭｅＯＨ中におけるＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）
−４−オキソ−ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（０.１５
４ｇ）および４−（４−メトキシ−２−（Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）
ピペリジン（０.０９７ｇ）の攪拌溶液に３５mlの酢酸を加えた。混合物を３０
分間攪拌し、０.０４５ｇのシアノホウ水素化ナトリウム（２mlのＭｅＯＨ中の
溶液として）を加えた。反応混合物をＮ2雰囲気下、室温で一晩（１８時間）攪
拌した。この最後に反応混合物を１０mlの飽和ＮａＨＣＯ3で急冷し、蒸発させ
、１０mlのＨ2Ｏに溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を合一し、Ｎａ2ＳＯ 4 上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して泡状物を得、それをシリカ上のクロマ
トグラフィー（１９：１，ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ｗ／０.５％ＮＨ3（水性））
により精製した。精製した生成物を３mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、３mlのＨＣｌ（
気体）飽和Ｅｔ2Ｏを含有する５０mlのＥｔ2Ｏで処理した。１０分間攪拌した後
、沈殿物を定流のＮ2下でろ過して０.２１０ｇの白色粉末を得た。 mp 165-170℃; 1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.60-2.40(m, 5), 2.55-2.65(m, 3), 2.7
1(s, 3), 2.80-3.30(m, 5), 3.36(s, 3), 3.45-3.70(m, 3), 3.82(s, 3), 6.85-
7.09(m, 10), 8.10(m, 1), 8.63(m, 1), 10.64(m, 1); MS: m/z 662 (M+H)。
【００９１】 必要な４−（４−メトキシ−２−（Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−ピ
ペリジンは次のようにして製造した。
【化１８】
【００９２】 (a) ２−ブロモ−５−メトキシフェノール（２） ５００mlの１,１,１−トリクロロエタン（ＴＣＥ）中における３−メトキシフ
ェノール（１２９.０３ｇ）および過酸化ベンゾイル（１.００ｇ）の溶液に、臭
素溶液（１５０mlの１,１,１−ＴＣＥ中１６７.９０ｇ）を１時間にわたってゆ
っくりと加えた。添加中、反応フラスコにＧＥ太陽灯（２７５ワット、１２０ボ
ルト）を照射すると、緩やかな還流が起こった。放出されたＨＢｒを１２６.０
２ｇのＮａＨＣＯ3および８００mlのＨ2Ｏの溶液を含有するビーカー中にトラッ
プした。臭素の添加終了後、反応混合物をＮ2で２０分間パージした。水性抽出
物のpHが中性になるまで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。 有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して赤味がかった
油状物を得た。粗生成物を真空蒸留（１５０℃、１５０ミリトル）により精製し
て１６１.７８ｇの粘稠な液体を得た。1H-NMR(CDCl3) δ 3.77(s, 3), 5.57(s,
1), 6.42(m, 1), 6.60(d, 1), 7.30(d, 1)。
【００９３】 (b) ２−ブロモ−５−メトキシ−（Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシ）
フェノール（３） １ＬのＤＭＦ中における２−ブロモ−５−メトキシフェノール（１６１.７８
ｇ）および１,４−ジアザビシクロ−［２.２.２］オクタン（１８０.０３ｇ）の
攪拌溶液に、２００ｇのジメチルチオカルバモイルクロライドを４回に分けて５
０ｇずつ３０分にわたってゆっくりと加えた。添加終了後、混合物をＮ2雰囲気
下で一晩（１８時間）攪拌した。この最後に混合物を急速に攪拌しながら４Ｌの
蒸留水に注いだ。沈殿した生成物をろ過により集め、Ｈ2Ｏで洗浄した。粗生成
物を４時間自然乾燥し、メタノールから結晶させて白色の結晶（１３９.１９ｇ
）を得た。1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.38(s, 3), 3.47(s, 3), 3.79(s, 3), 6
.71(m, 2), 7.45(m, 1); MS: m/z 290 (M+H)。
【００９４】 (c) ４−ブロモ−３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）メトキシベンゼン
（４） ２−ブロモ−５−メトキシ−（Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシ）フ
ェノール（１３９.１９ｇ）およびＮ,Ｎ−ジエチルアニリン（３５０ml）の溶液
をガス抜き（４サイクル）し、次にＮ2下で３.５時間加熱還流した。得られた褐
色の溶液を濃縮（短路蒸留）して約１００mlにし、残留物を急速に攪拌しながら
５００mlの氷冷６Ｎ ＨＣｌに注いだ。混合物を室温まで冷却し、１００mlのＥ
ｔ2Ｏを加え、生成した重質沈殿物をろ過により集めた。この淡褐色の沈殿物（
粗生成物）を短時間自然乾燥し、取って置いた。ろ液をＥｔ2Ｏで抽出した。Ｅ
ｔ2Ｏ抽出物を合一し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色が
かった固体（追加の粗生成物）を得た。粗生成物をメタノールから結晶させるこ
とにより精製してオフホワイト色の結晶（８２.０４ｇ）を得た。1H-NMR(300MHz
, CDCl3) δ 3.05(br s, 3), 3.12(br s, 3), 3.79(s, 3), 6.82(dd, 1), 7.19(
d, 1), 7.55(d, 1); MS: 290 (M+H)。
【００９５】 (d) ４−ブロモ−３−（メチルチオ）−メトキシベンゼン（５） ５００mlのメタノール中におけるＫＯＨ（１２０.０１ｇ）の攪拌溶液に、８
２.０４ｇの４−ブロモ−３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）メトキシベ
ンゼンを加えた。混合物をＮ2雰囲気下で２時間加熱還流し、次に０℃まで冷却
し、４００mlの６Ｎ ＨＣｌで中和した。混合物を０℃まで冷却し、ＤＣＭで抽
出した。有機抽出物を合一し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し
て薄褐色の液体を得た。この液体を６００mlの無水ＤＭＦに溶解し、８０.９０
ｇの無水Ｋ2ＣＯ3で処理した。得られた混合物を２０分間攪拌し、次に６８.４
０ｇの沃化メチルを１５分にわたってゆっくりと加えた。得られた混合物をＮ2
雰囲気下、室温で一晩（１８時間）攪拌した。この最後に反応混合物を２.８Ｌ
の蒸留水に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を合一し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、
ろ過し、減圧下で濃縮して淡黄色の液体（６５.０３ｇ）を得た。1H-NMR(CDCl3)
δ 2.45(s, 3), 3.80(s, 3), 6.55(dd, 1), 6.66(d, 1), 7.39(d, 1)。
【００９６】 (e) ４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃ
ｂｚ−ピペリジン（７） 塩化セリウム（III）七水和物（１８１.３８ｇ）を１００℃で２日間、次に１
４０℃で２日間高真空下で加熱した。この物質を機械攪拌器を備えた乾燥フラス
コに移し、７００mlの無水ＴＨＦ中で懸濁し、−７８℃まで冷却しながら攪拌し
た。５００mlの無水ＴＨＦ中における４−ブロモ−２−（メチルチオ）メトキシ
ベンゼンの溶液を−７８℃まで冷却し、１時間にわたってｎ−ブチルリチウム（
１１１.５mlの２.５Ｍヘキサン溶液）で滴加処理した。添加中、反応フラスコの
温度を−７０℃以下に維持した。この混合物を−７８℃で１.５時間攪拌し、幅
広い内腔の絶縁カニューレを通して−７８℃でＣｅＣｌ3の攪拌懸濁液を含むフ
ラスコに移した。得られた桃色の懸濁液を−７８℃で１.５時間攪拌し、次に１
−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（６５.１０ｇ、２００mlの無水
ＴＨＦ中）の溶液をカニューレを通して３０分にわたって加えた。添加終了後、
反応混合物を室温まで加温し、一晩（１８時間）攪拌した。この最後に反応混合
物を５００mlの飽和ＮＨ4Ｃｌで急冷し、３０分間攪拌した。有機層をデカント
し、減圧下で濃縮し、取っておいた。残留する灰色がかった懸濁液を１ＬのＤＣ
Ｍと一緒に攪拌し、セライトを通してろ過した。セライトろ過ケークをＤＣＭで
洗浄した。すべての有機抽出物を合一し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、減圧
下で濃縮して粘稠な油状物を得、それをシリカ上のクロマトグラフィー（１：１
のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して８５.００ｇの油状物を得た。1H-NMR(
CDCl3) δ 1.99(m, 2), 2.12(m, 2), 2.52(s, 3), 3.39(m, 2), 3.81(s, 3), 4.
10(m, 3), 5.15(s, 2), 6.71(dd, 1), 6.95(d, 1), 7.24(d, 1), 7.37(m, 5); M
S: 387 (M+H)。
【００９７】 (f) ４−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン
（８） トリエチルシラン（２９.１２ｇ）中における４−ヒドロキシ−４−（４−メ
トキシ−２−（メチルチオ）−フェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（５０.０
９ｇ）の急速に攪拌した氷冷スラリーにトリフルオロ酢酸（２９.６０ｇ）をゆ
っくりと加えた。添加終了後、混合物を室温まで加温し、一晩（１８時間）攪拌
した。この最後に混合物を３００mlの飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＤＣＭで抽出し
た。抽出物を合一し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して油状物
を得た。生成物をシリカ上のクロマトグラフィー（４０：１〜２０：１の勾配、
ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）により精製して４２.５０ｇの油状物を得た。1H-NMR(CDCl 3 ) δ 1.57(m, 2), 1.83(d, 2), 2.46(s, 3), 2.91(m, 2), 3.06(tt, 1), 3.80(
s, 3), 4.33(m, 2), 5.14(s, 2), 6.68(dd, 1), 6.76(d, 1), 7.04(d, 1), 7.36
(m, 5); MS: m/z 394 (m+Na)。
【００９８】 (g) ４−（４−メトキシ−２−（Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−Ｃ
ｂｚ−ピペリジン（９） ５００mlのフラスコに１１.５６ｇのジエチル−Ｄ−酒石酸塩、１４０mlの無
水ＤＣＭ、７.９６ｇのチタン（IV）イソプロポキシドおよび０.５０ｇの水を加
えた。淡黄色の溶液を３０分間攪拌し、次に４０mlのＤＣＭに溶解した１０.７
８ｇの４−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジ
ンで処理した。次に、反応混合物を予め−３０℃に冷却した水／グリコール浴に
浸漬した。３０分間攪拌（浴温度−３６℃）した後、ノナン中におけるｔ−ブチ
ルヒドロペルオキシドの６Ｍ溶液（５.６ml）を反応混合物にゆっくりと加え、
Ｎ2雰囲気下で６日間攪拌した（浴温度−３８℃）。この最後に反応混合物を５
０mlの水で急冷し、室温まで加温しながら１時間激しく攪拌した。次に、混合物
を１００mlの２.５Ｍ ＮａＯＨで処理し、さらに２０分間攪拌し、セライトを通
してろ過し、層を分離した。
【００９９】 ろ過ケークをＤＣＭで２回洗浄し、それぞれを使用して水層を抽出した。有機
抽出物を合一し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。薄黄色の
油状物を得、それをシリカ上のクロマトグラフィー （４：１のＥｔＯＡｃ：Ｄ
ＣＭ）により精製した。1H-NMR(CDCl3) δ 1.62(m, 2), 1.79(m, 2), 2.86(m, 3
), 2.87(s, 3), 4.34(m, 2), 5.16(s, 2), 7.00(dd, 1), 7.18(d, 1), 7.36(m,
5), 7.52(d, 1); MS: m/z 410 (m+Na)。
【０１００】 (h) ４−（４−メトキシ−２−（Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジ
ン（１０） ２０mlの１：１のＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ中におけるＫＯＨ（１.５０ｇ）の溶液に１
.２３ｇの４−（４−メトキシ−２−（Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−
Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジンを加えた。得られた混合物をＮ2雰囲気下で１８時間加
熱還流し、蒸発させ、１０mlの水に溶解し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機抽出物
を合一し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物
をシリカ上のクロマトグラフィー（０.５％ＮＨ4ＯＨ水溶液を含む１９：１のＤ
ＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して０.３８ｇの白色の固体を得た。1H-NMR(CDCl3)
δ 1.69(m, 2), 1.82(m, 2), 2.38(m, 1), 2.70(s, 3), 2.75(m, 2), 3.22(m,
2), 3.88(s, 3), 7.01(dd, 1), 7.28(d, 1), 7.51(d, 1); MS: 254 (M+H)。
【０１０１】 中間体のＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチ
ル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドは次のようにして製造した。 (i) ３−シアノ−１−ナフトイルクロライド ３−シアノ−１−ナフトエ酸（実施例１）（１５.９ｇ、８０.６ミリモル）を
ＤＣＭ（４５０ml）中で懸濁した。攪拌した懸濁液に周囲温度で塩化オキサリル
（１２.８ｇ、１００ミリモル）を一度に、次に触媒量（５滴）のＤＭＦを加え
た。混合物を５時間攪拌し、透明な溶液を得た。混合物を真空下で濃縮し、残留
物をトルエンから２回濃縮して粗製酸塩化物を薄黄色の固体（１７.４ｇ、定量)
として得た。1H-NMR(300MHz, d6 アセトン) δ 7.86-7.91(t, 1H, 芳香族), 7.9
8-8.04(t, 1H, 芳香族), 8.28-8.32(d, 1H, 芳香族), 8.66-8.72(d, 1H, 芳香族
), 8.80(s, 1H, 芳香族), 8.93(s, 1H, 芳香族)。
【０１０２】 (j) Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］
−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド （Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン（M
iller, SC; WO 9410146）（２０.８ｇ、８３.８ミリモル）をＤＣＭ（７００ml
）に溶解した。攪拌溶液に１０％重炭酸ナトリウム水溶液（３００ml）を加え、
混合物を０℃まで冷却した。ＤＣＭ（３００ml）に溶解した３−シアノ−１−ナ
フトイルクロライド（１７.４ｇ、８０.６ミリモル）の溶液を３０分にわたって
滴加した。次に、混合物を周囲温度まで加温し、２０時間攪拌した。層を分離し
、水相をＤＣＭ（３００ml）で洗浄した。合一した有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、ろ過し、真空下で蒸発させて白色の泡状物を得た。クロマトグラフィー（シ
リカゲル；ＤＣＭ中の０〜２５％アセトニトリル）により精製して所望の生成物
を白色の泡状物（２７.０ｇ、７８％）として得た。1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.46-1
.60(m, 1H, CH), 1.77-1.91(m, 3H, CH), 4.38-4.41(t, 1H, CH), 4.54-4.57(t,
2H, CH), 6.43(ブロード, 1H, OH), 6.84-7.26(m, 2H, 芳香族), 7.44-7.54(m,
3H, 芳香族), 7.57-7.80(m, 7H, 芳香族), 8.04-8.33(m, 2H, 芳香族), 8.61(s
, 1H, 芳香族)。
【０１０３】 別法として、Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロ
キシブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドは次のようにして製造
することができる：周囲温度でアセトニトリル（３６ml）中における３−シアノ
−１−ナフトエ酸（４.５３ｇ）の攪拌スラリーに１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０.３１ｇ）、続いてアセトニトリル中の（Ｓ）−２−（３,４−ジクロ
ロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン（８.３３ｇ）を加えた。混合物を
１５分間攪拌し、その後１：１のアセトニトリル：水中の１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５.２６ｇ）を１時間にわ
たって滴加した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、ＨＣｌ（６８ml）および
メチルｔ−ブチルエーテル（６８ml）を連続的に加えた。有機相をＮａＯＨで処
理し、４５℃で３時間攪拌し、冷却し、洗浄し、減圧下で濃縮して泡状物を得た
。この泡状物をアセトニトリルに再溶解し、８０℃まで加熱し、水を加え、次に
冷却して所望の生成物を白色の固体として得た。
【０１０４】 (k) Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−
Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド ＤＣＭ（３５０ml）に溶解した塩化オキサリル（１５.９ｇ、１２５.４ミリモ
ル）の溶液を−７８℃まで冷却した。反応混合物の温度を−７０℃以下に維持し
ながらＤＭＳＯ（１９.６ｇ、２５１ミリモル）を１０分にわたって滴加した。
混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロ
フェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミ
ド（２６.８ｇ、６２.７ミリモル）の溶液をＤＣＭ（３５０ml）に溶解し、混合
物の温度を−７０℃以下に維持しながら３０分にわたって滴加した。混合物を−
７８℃で１時間攪拌し、次に−５０℃まで加温し、さらに３０分間攪拌した。混
合物を−７８℃まで冷却し、ＤＣＭ（７０ml）に溶解したトリエチルアミン（２
５.４ｇ、２５１ミリモル）の溶液を１０分にわたって滴加した。次に、混合物
を徐々に周囲温度まで加温し、２０時間攪拌した。次に、混合物を０.５Ｎ塩酸
（２×２５０ml）、水（２５０ml）および飽和重炭酸ナトリウム（２５０ml）で
洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物
をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ中の０〜２０％Ｅｔ2Ｏ）により精
製して所望の生成物を薄黄色の泡状物（２６.０ｇ、９７％）として得た。MS: 4
25 (M+H)。 1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.63(bs, 3H, NCH3), 2.99-3.93(m, 5H, CH), 6
.91-7.15(m, 1H, 芳香族), 7.33-7.81(m, 6H, 芳香族), 8.62(s, 1H, 芳香族),
9.45および9.73(一重項, 1Hトータル, CHO)。
【０１０５】 実施例３ Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィ
ニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−
ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用して４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフ
ェニル］−ピペリジン（Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ,
Jr.; Veale, CA. WO 9516682）をＮ−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキ
ソブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミドと反応させ、クエン酸塩
に変換した。MS: m/z 618 (M+H)； 元素分析値(C34H36ClN3O4S・1.08 C6H8O7・1.0 H2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 57.63 Ｈ％ 5.57 Ｎ％ 4.98 実測値：Ｃ％ 57.67 Ｈ％ 5.47 Ｎ％ 4.78
【０１０６】 必要なアルデヒドは次のようにして製造した。 (a) ２−［［３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）］プロピルオキシ］−２
Ｈ−テトラヒドロピラン ＴＨＦ（８０ml）中における６０％水素化ナトリウム（３.７３ｇ、９３.３ミ
リモル）の冷却（０℃）した攪拌混合物にＴＨＦ（２０ml）中における４−クロ
ロベンジルシアニド（１３.０ｇ、８５.８ミリモル）の溶液を滴加し、溶液を室
温で３時間攪拌した。その溶液を冷却（氷浴）し、２−（２−ブロモエトキシ）
−２Ｈ−テトラヒドロピラン（１５ｇ、７１.７ミリモル）を滴加し、溶液を室
温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し
た。合一した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空下で濃縮した。
クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％、５０％、６０％および８０％ＤＣＭ
）により精製して表題化合物（１９.７ｇ、収率９８％）を黄色の油状物として
得た。1H-NMR(CDCl3) δ 1.53-1.64(m, 4H, CH), 1.71-1.82(m, 2H, CH), 2.09-
2.16(m, 2H, CH), 3.52-3.57(m, 2H, CH), 3.80-3.93(m, 2H, CH), 4.05-4.10(t
, 1H, CH), 4.55-4.60(m, 1H, CH), 7.28-7.41(m, 4H, ArH)。 MS: m/z 284 (M+H
)。
【０１０７】 (b) ２−［［４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）］ブチルオキシ］−２Ｈ
−テトラヒドロピラン エタノール（２０ml）中におけるラネーニッケル（８.０ｇ）の混合物に、エ
タノール（１６０ml）中における２−［［３−シアノ−３−（４−クロロフェニ
ル）］プロピルオキシ］−２Ｈ−テトラヒドロピラン（２５ｇ、８９.４ミリモ
ル）の溶液を加えた。窒素を混合物中で５分間泡立たせ、水酸化アンモニウム（
３０％、１２０ml）を加えた。混合物をParr装置において水素（５０psi）下に
５日間置き、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、ＤＣＭおよび水を加え
、層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空下で濃縮した。
クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜５％メタノール）により精製して表題化合
物（１３.０ｇ、５１％）を薄黄色の油状物として得た。1H-NMR(CDCl3) δ 1.51
(m, 4H, CH), 1.65(m, 1H, CH), 1.74-1.82(m, 2H, CH), 1.95-2.01(m, 1H, CH)
, 2.76-2.97(m, 3H, CH), 3.16-3.18(m, 1H, CH), 3.41-3.44(m, 1H, CH), 3.57
-3.80(m, 2H, CH), 4.41-4.49(dd, 1H, CH), 7.11-7.16(m, 2H, ArH), 7.28-7.3
0(m, 2H, ArH)。 MS: 284 (M+H)。
【０１０８】 (c) ４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−ブタノール メタノール（９０ml）中における２−［［４−アミノ−３−（４−クロロフェ
ニル）］ブチルオキシ］−２Ｈ−テトラヒドロピラン（１３.０ｇ、４５.７ミリ
モル）の攪拌溶液に６Ｎ ＨＣｌ(１１ml）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。
溶媒を真空下で除去し、残留物を水に溶解した。水溶液をＥｔ2Ｏで抽出し、pH
を５Ｎ水酸化ナトリウムで１４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合一
したＥｔＯＡｃ抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（９.０ｇ、９９％）を得た。1H-NMR(
CDCl3) δ 1.80-1.96(m, 2H, CH), 2.53(s, 3H, OH, NH), 2.71-2.75(m, 1H, CH
), 2.83-3.00(m, 2H, CH), 3.49-3.57(m, 1H, CH), 3.63-3.70(m, 1H, CH), 7.1
0-7.15(dd, 2H, ArH), 7.27-7.30(dd, 2H, ArH)。 MS: m/z 200 (M+H)。
【０１０９】 (d) ３−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシカルボニルアミノ）−１−ブ
タノール エチルクロロホルメート（４.７ml、４９.５ミリモル）をＤＣＭ（１２５ml）
中における３−（４−クロロフェニル）−４−アミノ−１−ブタノール（９.０
ｇ、４５ミリモル）およびトリエチルアミン（７.２ml、５１.８ミリモル）の冷
却（−４０℃）した攪拌溶液に滴加した。溶液を室温で３０分間攪拌し、１Ｎ
ＨＣｌ（６０ml）に注いだ。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（７０ml）、飽和重炭酸ナト
リウム（７０ml）および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
ろ過し、溶媒を除去して表題化合物（１１.４ｇ、９３％）を黄色の油状物とし
て得た。1H-NMR(CDCl3): δ 1.18-1.23(t, 3H, CH), 1.75-1.84(m, 1H, CH), 1.
90-1.99(m, 1H, CH), 2.94-2.99(m, 1H, CH), 3.21-3.30(m, 1H, CH), 3.47-3.6
5(m, 3H, CH), 4.04-4.11(q, 2H, CH), 4.58(s, 1H, OHまたはNH), 7.12-7.15(d
, 2H, ArH), 7.26-7.37(m, 2H, ArH), MS: m/z 272 (M+H)。
【０１１０】 (e) ３−（４−クロロフェニル）−４−Ｎ−メチルアミノ−１−ブタノール この物質は報告されている(H. Kubota, A. Kafefuda, H. Nagaoka, O. Yamamo
to, K. Ikeda, M. Takeuchi, T. Shibanuma, Y. IsomuraのChem. Pharm. Bull.,
46(2), 242-254 (1998年)）；しかしながら、その製造は例示されていないため
、ここで示す。水素化リチウムアルミニウム（３.３６ｇ、９３ミリモル）およ
びＴＨＦ（５５ml）の冷却（０℃）した攪拌混合物に、ＴＨＦ（１１０ml）中に
おける３−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシカルボニルアミノ）−１−
ブタノール（１１.４ｇ、４２ミリモル）の溶液を滴加した。混合物を１時間加
熱還流し、冷却（氷浴）し、飽和硫酸ナトリウム（１４ml）を加えた。混合物を
室温で３０分間攪拌し、硫酸ナトリウム（１４ｇ）を加えた。混合物を室温で３
０分間攪拌し、セライトを通してろ過し、ＴＨＦで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮
した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１０％メタノール）により処理して
表題化合物（５.８５ｇ、６５％）を黄色の油状物として得た。1H-NMR(CDCl3)
δ 1.86-1.94(m, 2H, CH), 2.44(s, 3H, CH), 2.69-2.86(m, 5H, CH, OHおよびN
H), 3.51-3.58(m, 1H, CH), 3.66-3.77(m, 1H, CH), 7.09-7.12(d, 2H, CH), 7.
25-7.29(d, 2H, CH)。 MS: m/z 214 (M+H)。
【０１１１】 (f) Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチル
−３−ニトロ−１−ナフタレンカルボキサミド 乾燥ＤＣＭ（１２ml）中における３−ニトロ−１−ナフトエ酸（Kice, JL, Lo
tey HのJ. Org. Chem., 54, 3596 (1989年)）（０.７６ｇ、３.５ミリモル）の
攪拌混合物に塩化オキサリル（０.３８ml、４.３８ミリモル）およびＤＭＦ（３
０μL）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、濃縮して酸塩化物（０.８２４ｇ
、定量）をオフホワイト色の固体として得、それをさらに精製することなく使用
した。３−（４−クロロフェニル）−４−メチルアミノ−１−ブタノール（０.
７４５ｇ、３.５ミリモル）、ＤＣＭ（３０ml）および１Ｎ ＮａＯＨ（４.３７m
l）の冷却（０℃）した攪拌混合物に、ＤＣＭ（１２ml）中における３−ニトロ
−１−ナフトイルクロライド（０.８２４ｇ、３.５ミリモル）の溶液を滴加した
。混合物を０℃で２.５時間攪拌し、水を加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽
出した。合一した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空下で濃縮し
た。クロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ中の０％、５０％、１００％ＥｔＯＡｃ）に
より処理して表題化合物（１.２５ｇ、８７％）を薄黄色の固体として得た。MS:
m/z 413 (M+H)。
【０１１２】 (g) Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３
−ニトロ−１−ナフタミド ＤＣＭ（１０ml）中における塩化オキサリル（０.４ml、４.５５ミリモル）の
冷却（−７８℃）した攪拌溶液に、ＤＣＭ（５ml）中におけるＤＭＳＯ（０.６
４ml、９.１０ミリモル）の溶液を加えた。溶液を−７８℃で５分間攪拌し、Ｄ
ＣＭ（６ml）およびＤＭＳＯ（３.４ml）中におけるＮ−［２−（４−クロロフ
ェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタレン
カルボキサミド（１.２５ｇ、３.０３ミリモル）の溶液を滴加した。溶液を−７
８℃で１５分間攪拌し、トリエチルアミン（２.５４ml、１８.２ミリモル）を加
えた。次に、溶液を−７８℃で３０分間、室温で２時間攪拌した。ＤＣＭ（７５
ml）および１Ｎ ＨＣｌ（７５ml）を加え、層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、ろ過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；Ｅｔ2 Ｏ中のＤＣＭ、１：１）により処理して所望の化合物（１.１５ｇ、９２％）を
薄黄色の固体として得た。MS: m/z 411 (M+H)。
【０１１３】 実施例４ Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィ
ニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−
ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用して４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフ
ェニル］−ピペリジン（Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ,
Jr.; Veale, CA., WO 9516682）をＮ−［２−（４−クロロフェニル）−４−オ
キソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタレンカルボキサミドと反応
させ、クエン酸塩に変換した。1H-NMR(CDCl3)（アミドローテーション異性体エ
ビデント) δ 8.19(s), 7.92(m), 7.67-7.32(br m), 6.98-6.58(br m), 4.49-3.
98(br m), 3.49-1.25(br m), 0.87(t, J=7.5); MS: m/z 598.3 (M+H)。
【０１１４】 必要なアルデヒドは次のようにして製造した。 (a) Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチル
−３−シアノ−１−ナフタミド 塩化オキサリル（１９５μl、２.２３ミリモル）をＤＣＭ（１０ml）中におけ
る３−シアノ−１−ナフトエ酸（実施例１、工程(ｃ)）（４００mg、２.０３ミ
リモル）の溶液に加えた。溶液を３時間攪拌し、その間にＤＣＭ中の１０％ＤＭ
Ｆを３回に分けて（それぞれ３０μl）加えた。溶液を減圧下で濃縮して白色の
粉末を得、それを真空下で乾燥し、ＤＣＭ（１５ml）に溶解した。０℃まで冷却
した後、Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メ
チルアミン（実施例３）（４３４mg、２.０３ミリモル、５mlのＤＣＭに溶解し
た）およびＮａＯＨ（１.０Ｍ、２.５４ml）を加えた。室温まで加温した後、攪
拌を一晩続けた。混合物を３０mlずつの０.５Ｍ ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリ
ウムで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、減圧下で濃縮して薄黄色の泡状
物（６９２mg、１.７６ミリモル、８７％）を得た。1H-NMR(CDCl3) (アミドロー
テーション異性体エビデント) δ 8.09(s), 7.85(m), 7.72-7.50(br m), 7.43-4
.35(br m), 6.92(d, J=6.3), 6.85(d, J=7.8), 6.69(m), 6.65(m), 4.57(br m),
3.99(br m), 3.70(m), 3.50-3.10(br m), 2.67(s), 2.03(m), 1.89(m), 1.58(m
); MS: m/z 393.0 (M+H)。
【０１１５】 (b) Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３
−シアノ−１−ナフタミド ＤＣＭ（５ml）中におけるＤＭＳＯ（３５６μl、５.０１ミリモル）の溶液を
５分にわたって−７０℃でＤＣＭ（５ml）中における塩化オキサリル（２１９μ
l、２.５１ミリモル）の攪拌溶液に滴加した。 １５分間攪拌した後、Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブ
チル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（７８８mg、２.０１ミリモ
ル）をＤＣＭ（５ml）中の溶液として滴加した。 攪拌を−７０℃で４５分間続け、−４５℃まで加温し、３０分間攪拌した。
【０１１６】 溶液を−７０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１.４１ml、１０.０３ミリモ
ル）（５mlのＤＣＭに溶解した）を滴加した。１５分攪拌した後、混合物を室温
まで加温し、ＤＣＭで希釈し、０.５Ｍ ＨＣｌ（３０ml）、飽和重炭酸ナトリウ
ム（３０ml）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して透明な油状物を得、そ
れをクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して生成
物を透明な油状物（５４３mg、１.３９ミリモル、７０％）として得た。1H-NMR(
CDCl3) (アミドローテーション異性体エビデント) δ 9.71(s), 9.60(s), 8.18(
m), 7.86(t, J=7.8), 7.68-7.29(m), 7.51(m), 6.87(t, J=7.2), 6.67(d, J=8.4
), 6.57(m), 4.56(br m), 3.98(br m), 3.71(br m), 3.42(m), 2.97(m), 2.67(m
); MS: m/z 391.0 (M+H)。
【０１１７】 実施例５ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−メチルス
ルフィニル−６−フルオロフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
ル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用してＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソ−ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドを
４−（２−メチルスルフィニル−６−フルオロフェニル）−ピペリジンと反応さ
せ、クエン酸塩に変換した。MS: m/z 650 (M+H)。 元素分析値(C35H34Cl2N3O2SF・1.05 C6H8O7・1.1 H2Oとして): 計算値：Ｃ％ 56.87 Ｈ％ 5.15 Ｎ％ 4.81 実測値：Ｃ％ 59.88 Ｈ％ 5.16 Ｎ％ 4.71
【０１１８】 必要な４−（２−メチルスルフィニル−６−フルオロフェニル）−ピペリジン
は次のようにして製造した。 (a) ４−（２,６−ジフルオロフェニル）−ピリジン 水（１０ml）中における４−ブロモ−ピリジン塩酸塩（１.１２ｇ、５.７６ミ
リモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.２ｇ、０.１
７３ミリモル）、ベンゼン（１２.５ml）および炭酸ナトリウム（２.１４ｇ、２
０.２ミリモル）の攪拌混合物に、エタノール（３ml）中の２,６−ジフルオロベ
ンゼンボロン酸（１.０ｇ、６.３３ミリモル）を加えた。混合物を一晩加熱還流
し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、濃縮し、クロマトグ
ラフィーにより精製して生成物を白色の固体（０.１９ｇ、１６％）として得た
。1H-NMR (CDCl3) δ 8.71(d, 2H), 7.40(m, 3H), 7.05(t, 2H)。MS m/z 192 (
M+H)。
【０１１９】 (b) ４−（２−チオメチル−６−フルオロフェニル）−ピリジン ＤＭＦ（１０ml）中における４−（２,６−ジフルオロフェニル）−ピリジン
（０.４５ｇ、２.３５ミリモル）、メチルメルカプタンナトリウム塩（０.２１
ｇ、３.００ミリモル）の混合物を一晩１００℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡ
ｃおよび飽和ＮａＣｌで希釈し、有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮し、クロマトグ
ラフィーにより精製して生成物を黄色の固体（０.４４ｇ、８５％）として得た
。1H-NMR(CDCl3) δ 8.71(d, 2H), 7.32(m, 3H), 7.07(d, 1H), 6.97(t, 1H), 2
.39(s, 3H)。 MS: m/z 220 (M+H)。
【０１２０】 (c) ４−（２−チオメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン エタノール（２０ml）中における４−（２−チオメチル−６−フルオロフェニ
ル）−ピリジン（０.５４ｇ、２.４６ミリモル）、ＨＣｌ（０.５ml）およびＰ
ｔＯ2（０.５４ｇ）の混合物を水素（５０psi）下で２２時間振盪した。混合物
をセライトを通してろ過し、エタノールで洗浄し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽
和ＮａＨＣＯ3で希釈した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフ
ィーにより精製して生成物をピンク色の固体（０.１４ｇ、２５％）として得た
。1H-NMR(CDCl3) δ 7.16(m, 1H), 7.97(d, 1H), 6.80(m, 1H), 3.17(m, 2H), 2
.70(t, 2H), 2.46(s, 3H), 2.08(q, 2H), 1.70(m, 4H)。 MS: m/z 226 (M+H)。
【０１２１】 (d) ４−（２−メチルスルフィニル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン ４−（２−チオメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン（０.１４ｇ
、０.６２ミリモル）、Ｅｔ2Ｏ（５ml）およびＥｔ2Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌ（０.７m
l、０.６８ミリモル）の溶液を室温で５分間攪拌し、蒸発させた。ジオキサン（
３.７ml）およびエタノール（１.８ml）中の残留物に、０℃で水（１ml）中の過
沃素酸ナトリウム（０.１４ｇ、０.６５４ミリモル）を加えた。反応混合物を室
温で９日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（５ml）に溶解した
。メタノール（２ml）中のＫＯＨ（０.０３５ｇ、０.６２ミリモル）を加え、溶
液をろ過した。ろ液を濃縮し、ＤＣＭに再溶解した。溶液を再びろ過し、ろ液を
濃縮して生成物を薄黄色の油状物（０.１５ｇ、定量）として得た。1H-NMR(CDCl 3 ) δ 7.81(d, 1H), 7.44(m, 1H), 7.16(m, 1H), 3.22(m, 2H), 2.70(m, 5H), 2
.18(m, 2H), 1.84(s, 2H), 1.74(d, 1H), 1.56(d, 1H)。 MS: m/z 242 (M+H)。
【０１２２】 実施例６ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−メチルス
ルフィニル−５−ブロモフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル
−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用してＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソ−ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドを
４−（２−メチルスルフィニル−５−ブロモフェニル）−ピペリジンと反応させ
てクエン酸塩に変換した。MS: m/z 712 (M+H)。
【０１２３】 必要な４−（２−メチルスルフィニル−５−ブロモフェニル）−ピペリジンは
次のようにして製造した。 (a) Ｎ−フェニルメトキシ−カルボニル−４−（２−メチルチオ−５−ブロモフ
ェニル）−ピペリジン 氷酢酸（０.５０ml）中のＮ−フェニル−メトキシ−カルボニル−４−（２−
メチルチオフェニル）−ピペリジン（Jacobs, R; Shenvi, A; EP 630887）（１
００mg）を含有する溶液をドライアイス／アセトン冷却浴中で凍結させた。凍結
混合物に氷酢酸（１.００ml）中における臭素（６８mg）の溶液を５分にわたっ
て加えた。反応混合物を１時間にわたって室温まで加温し、４０℃で３０分間加
熱し、０℃まで冷却し、次に砕いた氷（２５ml）に注いだ。
【０１２４】 混合物をＥｔＯＡｃ（３０ml）で抽出し、水（１５ml）、飽和ＮａＨＣＯ3（
３×１５ml）およびブライン（１５ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過
し、減圧下で濃縮して生成物を油状物（６０mg）として得た。1H-NMR(CDCl3) δ
1.51(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.82(br s, 2H), 3.04(m, 1H), 4.26(br s, 2H),
5.08(s, 2H), 6.99(dd, J=9.0, 3.0, 1H), 7.18(d, J=2.1, 1H), 7.23(dd, J=9.
0, 3.0, 1H), 7.29(m, 5H); MS: m/z 442, 444 (M+Na)。
【０１２５】 (b) Ｎ−フェニルメトキシ−カルボニル−４−（２−メチルスルフィニル−５−
ブロモフェニル）−ピペリジン メタノール（０.６７ml）中のＮ−フェニル−メトキシ−カルボニル−４−（
２−メチルチオ−５−ブロモ−フェニル）−ピペリジン（０.２０２ｇ）、ＤＣ
Ｍ（０.３３ml）および氷酢酸（１.０ml）を含有する溶液に３０％Ｈ2Ｏ2（４８
μl）を滴加し、室温で１８時間攪拌し、冷却し、氷冷水（５０ml）に注いだ。
混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ml）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×２０ml）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１：
１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ）により精製して生成物（２５０mg
）を白色の固体として得た。1H-NMR(CDCl3) δ 1.66(br m, 2H), 1.87(m, 2H),
2.70(s, 3H), 2.90(br m, 3H), 4.36(br s, 2H), 5.17(s, 2H), 7.39(m, 6H), 7
.61(dd, J=8.7, 2.1, 1H), 7.87(d, J=8.4, 1H); MS: m/z 458, 460 (M+Na)。
【０１２６】 (c) ４−（２−メチルスルフィニル−５−ブロモフェニル）−ピペリジントリフ
ルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸（７.０ml）中のＮ−フェニル−メトキシ−カルボニル−４
−（２−メチルスルフィニル−５−ブロモ−フェニル）−ピペリジン（１２５mg
）を含有する溶液を８０℃で４５分間加熱した。 反応混合物を氷浴で冷却し、ＤＣＭ（２５ml）で希釈し、濃縮した。
【０１２７】 残留物を再溶解し、３つのＤＣＭ（２０ml）で濃縮して生成物を淡褐色の油状
物（１４０mg）として得た。1H-NMR(CDCl3) δ 1.91(br m, 1H), 2.21(m, 3H),
2.83(s, 3H), 3.18(br m, 3H), 3.52(br s, 2H), 7.53(s, 1H), 7.69(d, J=7.5,
1H), 7.87(d, J=8.4, 1H), 8.53(br s, 1H), 8.83(br s, 1H); MS: m/z 302, 3
04 (M+H)。
【０１２８】 実施例７ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｒ,Ｓ）−２
−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−
３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩水和物 （酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を酢酸の代わりに使用することを除いて）標準
還元的アミノ化条件を使用してＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル
）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（２５５mg
、０.６０ミリモル）を４−［（ＲＳ）−２−メチルスルフィニル−フェニル］
ピペリジン（Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ Jr; Veale,
CA; WO 9516682）（２０１mg、０.５９５ミリモル）と反応させ、クエン酸塩に
変換し、ろ過によりＥｔ2Ｏから単離して表題化合物（２９０.７mg）を白色の粉
末として得た。MS: m/z 632 (M+H)。 元素分析値(C35H35Cl2N3O2S・C6H8O7・H2Oとして): 計算値：Ｃ％ 58.43 Ｈ％ 5.38 Ｎ％ 4.98 実測値：Ｃ％ 58.20 Ｈ％ 5.28 Ｎ％ 4.95
【０１２９】 実施例８ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｒ）−２−
メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３
−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩水和物 （酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を酢酸の代わりに使用することを除いて）標準
還元的アミノ化条件を使用してＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル
）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（４６８mg
、１.１ミリモル）を４−［（Ｒ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−ピペ
リジン（ピペリジン（Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ Jr;
Veale, CA; WO 9516682）（２３２mg、１.０４ミリモル）と反応させ、クエン
酸塩に変換し、ろ過によりＥｔ2Ｏから単離して表題化合物（６５１.２mg）を白
色の粉末として得た。MS: m/z 632 (M+H)。 元素分析値(C35H35Cl2N3O2S・C6H8O7・H2Oとして): 計算値：Ｃ％ 58.43 Ｈ％ 5.38 Ｎ％ 4.98 実測値：Ｃ％ 58.10 Ｈ％ 5.20 Ｎ％ 4.82
【０１３０】 実施例９ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−６
−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準アシル化条件を使用して６−シアノ−１−ナフトイルクロライド（塩化オ
キサリルを使用して６−シアノナフトエ酸から製造した）をＮ−［（Ｓ）−２−
（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニル
フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミン（実施例１、工程
(ｂ)）と反応させ、生成物をクエン酸塩に変換した。 元素分析値(C35H35Cl2N3O2S・1.0 C6H8O7・0.9 H2Oとして): 計算値：Ｃ％ 58.56 Ｈ％ 5.37 Ｎ％ 5.00 実測値：Ｃ％ 58.64 Ｈ％ 5.23 Ｎ％ 4.81 中間体の６−シアノ−１−ナフトエ酸は下記のようにして製造し、既知の方法
（Dewar, MJSおよびGrisdale, PJ; J. Amer Chem. Soc., 84, 3541 (1962年)）
よりも有利であることがわかった。
【０１３１】 (a) メチル６−ヒドロキシ−１−ナフトエート ＤＣＭ（４４ml）中における６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（２.５ｇ、１
３.３ミリモル）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（１.４５ml、１６.６ミリモル
）および２滴のＤＭＦを加えた。溶液を室温で４.５時間攪拌し、濃縮した。メ
タノール（２０ml）を反応混合物に加え、溶液を１５分間加熱還流した。溶液を
室温まで冷却し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ
中の１％および２％メタノール）により処理して表題化合物を黄色の固体（２.
２２ｇ、８３％）として得た。1H-NMR(CDCl3) δ 4.00(s, 3H, CH3), 5.54(s, 1
H, OH), 7.20-7.26(m, 2H, ArH), 7.41-7.46(t, 1H, ArH), 7.83-7.86(dd, 1H,
ArH), 8.01-8.04(dd, 1H, ArH), 8.80-8.85(d, 1H, ArH)。 MS: m/z 203 (M+H)。
【０１３２】 (b) メチル６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−ナフトエート ＤＣＭ（５０ml）中におけるメチル６−ヒドロキシ−１−ナフトエート（２.
１５ｇ、１０.６ミリモル）の冷却（０℃）した攪拌溶液に、トリエチルアミン
（１.４８ml、１０.６ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（
１.７９ml、１０.６ミリモル）を加えた。溶液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、
層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。 合一した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合
物を黄色の油状物（４.２３ｇ）として得た。1H-NMR(CDCl3)（トリエチル−アミ
ンを含む) δ 4.00(s, 3H, CH3), 7.48-7.52(dd, 1H, ArH), 7.60-7.65(t, 1H,
ArH), 7.80(d, 1H ArH), 8.04-8.07(d, 1H, ArH), 8.28-8.32(d, 1H, ArH), 9.0
6-9.09(d, 1H, ArH)。MS m/z 335 (M+H)。
【０１３３】 (c) メチル６−シアノ−１−ナフトエート ＤＭＦ（１４ml）中におけるメチル６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−１−ナフトエート（３.５ｇ、１０.５ミリモル）の攪拌溶液に、シアン化亜鉛
（０.８６ｇ、７.３３ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０.４８ｇ、０.４１５ミリモル）を加えた。溶液を８０℃で４５分
間加熱し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、
合一した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空下で濃縮した。クロマト
グラフィー(シリカゲル;ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１:９）により処理して表題
化合物（１.００ｇ、２工程で４５％）を白色の固体として得た。1H-NMR(CDCl3)
δ 4.03(s, 3H, CH), 7.65-7.67(t, 1H, ArH), 7.73-7.76(dd, 1H, ArH), 8.07-
8.10(d, 1H, ArH), 8.28(d, 1H, ArH), 8.35-8.38(d, 1H, ArH), 9.10(d, 1H, A
rH)。MS m/z 212 (M+H)。
【０１３４】 (d) ６−シアノ−ナフトエ酸 ＴＨＦ（５５ml）および水（２２ml）中におけるメチル６−シアノ−１−ナフ
トエート（１.０ｇ、４.７３ミリモル）の攪拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１０ml、
９.９３ミリモル）および十分なメタノールを加えて透明な溶液にした。溶液を
室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。水性残留物を１Ｎ ＨＣｌでpH１まで酸
性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。 合一した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空下で濃縮して所望の化
合物（０.７６７ｇ、８２％)を白色の固体として得た。IH-NMR (DMSO d6) δ 7.
75-7.80(t, 1H, ArH), 7.91-7.95(dd, 1H, ArH), 8.25-8.36(m, 2H, ArH), 8.71
(d, 1H, ArH), 9.02-9,08(d, 1H, ArH), 13.4(s, 1H, 酸)。MS m/z 196(M-1)。
【０１３５】 実施例１０ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［(Ｓ)−２−メチ
ルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−４−シ
アノ−１−ナフタミドクエン酸塩 ４−シアノ−１−ナフトエ酸（０.０９０ｇ、０.４５ミリモル）、ＤＣＭ（３
ml）、塩化オキサリル（０.０６３ｇ、０.５０ミリモル）およびＤＭＦ（約５μ
l）を含有する混合物を3時間攪拌し、濃縮して４−シアノ−１−ナフトイルクロ
ライドをオフホワイト色の固体として得、それを直接使用した。標準アシル化条
件を使用して４−シアノ−１−ナフトイルクロライド（０.０９０ｇ）をＮ−［(
Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［(Ｓ)−２−メチルスルフ
ィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミンと反応させ
て遊離塩基（０.２１５ｇ）を得、それをクエン酸塩に変換した。MS m/z 631 (M
+H)。
【０１３６】 必要な４−シアノ−１−ナフトエ酸は次のようにして製造した。 (a) メチル４−ブロモ−１−ナフトエート ＤＣＭ（１００ml）中における４−ブロモ−１−ナフトエ酸(Fischer, AらのJ
. Chem. Soc., 1426 (1958年))、塩化オキサリル（２.５６ｇ）およびＤＭＦ（
５μl）の溶液を3時間攪拌し、濃縮し、次にＤＣＭ（５ml）に再溶解した。メタ
ノールを加え、攪拌を一晩続けた。 濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して生成物を白色の固体（
４.８５ｇ）として得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.83-8.77(m, 1H), 8.31-8.25(
m, 1H), 8.01(s, 1H), 7.82-7.75(m, 2H), 3.96(s, 3H)。MS m/z ２６５ （M
+H)。
【０１３７】 (b) ４−シアノ−１−ナフトエ酸 メチル４−ブロモ−１−ナフトエート（０.５０９ｇ）、．シアン化銅(Ｉ)（
０.１７４ｇ)、１滴のピリジンおよびＤＭＦ（５ml）の溶液を１８０℃で５時間
加熱還流した。温溶液を１０mlの濃ＮＨ4ＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した
。 有機相を１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）およびブライン（４０ml）で連続して洗浄し
、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮してメチル４−シアノ−１−ナフトエー
トを無色の油状物（０.２１３ｇ）として得た。MS m/z 196 (M-1)。1H-NMR (DMS
O-d6): δ 8.74-8.69(m, 1H), 8.29-8.15(m, 3H),7.92-7.83(m, 2H), 3.99(s, 3
H)。メチルエステル、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１当量）、ＴＨＦ（３ml）、水（１ml
）およびメタノール（１ml）の溶液を室温で一晩攪拌することによりメチルエス
テルをケン化した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した
。１Ｎ ＨＣｌを加えて水層をpH２まで酸性にし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を
水（３０ml）およびブライン（４０ml）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
ろ過し、濃縮して４−シアノ−１−ナフトエ酸を油状物として得た。
【０１３８】 実施例１１ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３
,６−ジシアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準アシル化条件を使用してＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル
）−４−［４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニ
ル］ブチル］−Ｎ−メチルアミンを３,６−ジシアノ−１−ナフトイルクロライ
ド（塩化オキサリルを使用して３,６−ジシアノ−１−ナフトエ酸から製造した)
と反応させ、生成物をクエン酸塩に変換した。MS: m/z 657.2 (M+H)。
【０１３９】 必要なカルボン酸は次のようにして製造した。 (a) ３−シアノ−６−メトキシ−１−ナフトエ酸 ＤＭＦ（１２ml）中におけるエチル３−ブロモ−６−メトキシ−１−ナフトエ
ート（WrobelらのJ. Med. Chem., 34, 2504 (1991年)）（２０６mg、０.６６ミ
リモル）、Ｚｎ(ＣＮ)2およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（３６mg、０.０３１ミリモル）の溶液を８０℃で１時間攪拌した。混合物を
ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、濃縮して黄色の
沈殿物を得、それをクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）により
精製してメチル３−シアノ−６−メトキシ−１−ナフトエートを白色の粉末（１
５０mg、０.５８８ミリモル、８８％）として得た。エステルを８０℃で３時間
、ＴＨＦ中の２％水溶液中で１.５当量のＬｉＯＨと一緒に攪拌することにより
ケン化して表題化合物を得た。1H-NMR(CDCl3) δ 8.99(d, J=9.6, 1H), 8.33(s,
1H), 7.45(dd, J=9.3, 2.7, 1H), 7.26(s, 1H), 7.22(d, J=2.4, 1H)。
【０１４０】 (b) ３−シアノ−６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸 エチル３−シアノ−６−メトキシ−１−ナフトエート（７１５ミリモル、２.
８０ミリモル）およびピリジン塩酸塩（４.０ｇ）の混合物を２００℃で３時間
加熱した。冷却した後、固体を１Ｎ ＨＣｌに溶解し、ＤＣＭで抽出し、乾燥（
ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、濃縮して淡褐色の沈殿物（５５９mg、２.６２ミリモル
、９４％）を得た。1H-NMR(DMSO d6) δ 10.38(s, 1H), 8.73(d, J=9.3, 1H), 8
.61(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.38(m, 2H)。
【０１４１】 (c) エチル３−シアノ−６−ヒドロキシ−１−ナフトエート ＤＣＭ（１５ml）中における３−シアノ−６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（
３６３mg、１.７０ミリモル）、塩化オキサリル（１.０ml）の攪拌溶液に３滴の
ＤＭＦを２時間にわたって加えた。溶媒を減圧下で除去し、メタノール（２０ml
）、次にトリエチルアミン（０.５ml）を加えた。２時間攪拌した後、溶媒を減
圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、次に飽和重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して黄色の沈殿物（３４６mg、１.５
２ミリモル、８９％）を得た。1H-NMR(CDCl3) δ 8.92(d, J=9.3, 1H), 8.21(s,
1H), 8.17(s, 1H), 7.37(dd, J=9.3, 2.1, 1H), 7.26(s, 2H), 4.02(s, 3H)。
【０１４２】 (d) エチル３−シアノ−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−ナフト
エート ＤＣＭ中におけるエチル３−シアノ−６−ヒドロキシ−１−ナフトエート（３
４６mg、１.５２ミリモル）およびトリエチルアミン（２５４μl）の冷却（０℃
）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０７μl）を加えた。混合物
を混合しながら室温まで加温し、２時間後にメタノール（２ml）を加えて急冷し
、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し
て生成物を白色の沈殿物（４３８mg、１.２２ミリモル、８０％）として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ 9.20(d, J=9.6, 1H), 8.41(s, 1H), 7.88(d, J=2.7, 1H), 7.6
6(dd, J=9.6, 2.7, 1H), 4.06(s, 3H)。
【０１４３】 (e) エチル３,６−ジシアノ−１−ナフトエート ＤＭＦ（８ml）中におけるエチル３−シアノ−６−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−１−ナフトエート（４３８mg、１.２２ミリモル）、Ｚｎ(ＣＮ)2（
８６mg、０.７３２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（５９mg、０.０５１ミリモル）の溶液を８０℃で１時間攪拌した。混
合物をＥｔ2Ｏで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、濃縮した
。クロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して生成物を白色の粉末（２６７mg
、１.１３ミリモル、９３％）として回収した。1H-NMR(CDCl3) δ 9.18(d, J=9.
0, 1H), 8.50(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.91(dd, J=9.0, 1.5, 1H),
4.06(s, 3H)。エステルを８０℃で２時間、ＴＨＦ中の３％水溶液中で１.２当
量のＬｉＯＨと一緒に攪拌することによりケン化した。混合物を減圧下で濃縮し
、ＤＣＭで希釈して所望の生成物を沈殿させ、それをろ過により白色の粉末とし
て単離した。
【０１４４】 実施例１２ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３
,４−ジシアノ−１−ナフタミドクエン酸塩水和物 乾燥ＤＣＭ（５ml）中における３,４−ジシアノ−１−ナフトエ酸（１２１mg
、０.５４２ミリモル）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（８０.０mg、０.６３ミ
リモル）およびＤＭＦ（１０μl）を加えた。室温で３時間後、ＤＣＭを真空下
で除去して３,４−ジシアノ−１−ナフトイルクロライドを得た。 標準アシル化条件を使用して３,４−ジシアノ−１−ナフトイルクロライドを
Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミ
ン（２７１mg、０.５９７ミリモル）と反応させてクエン酸塩に変換し、ろ過に
よりＥｔ2Ｏから単離して表題化合物（２９１.７mg）を白色の粉末として得た。
MS: m/z 657 (M+H)。 元素分析値(C36H34Cl2N4O2S・C6H8O7・H2Oとして): 計算値：Ｃ％ 58.13 Ｈ％ 5.11 Ｎ％ 6.46 実測値：Ｃ％ 58.20 Ｈ％ 5.03 Ｎ％ 6.36
【０１４５】 必要な３,４−ジシアノ−１−ナフトエ酸は次のようにして製造した。 ３,４−ジシアノ−１−ナフトエ酸 メチル３,４−ジブロモ−１−ナフトエート（１２６mg、０.３６６ミリモル）
、シアン化銅（Ｉ）（６１８mg、６.８９ミリモル）、ピリジン（０.１ml）およ
び乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（２.０ml）を含有する混合物を約１５０℃で１
時間加熱し、室温まで冷却し、水、ＮＨ4ＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈した。混
合物を短時間攪拌し、ろ過した。有機相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽
出した。合一した有機抽出物を洗浄（希ＮＨ4ＯＨ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ3 ）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、ＥｔＯＡｃを真空下で除去した。生成物
をクロマトグラフィー（ヘキサンおよびヘキサン：ＤＣＭ（２：１）中の５〜１
５％ＥｔＯＡｃ）により分離してメチル３,４−ジシアノ−１−ナフトエート（
２２mg、２５％）［1H-NMR(CDCl3) δ 9.01(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.36(s, 1H)
, 7.9(m, 2H), 4.08(s, 3H); MS (EI) m/z 236 (M)]、メチル３−ブロモ−４−
シアノ−１−ナフトエート（２１.９mg、２０.６％）[1H-NMR(CDCl3) δ 8.86(m
, 1H), 8.31(s, 1H), 8.28(m, 1H), 7.75(m, 2H), 4.05(s, 3H); MS (EI) m/z 2
89 (M)］およびメチル４−ブロモ−３−シアノ−１−ナフトエート（２８.３mg
、２６.６％）[1H-NMR(CDCl3) δ 9.02(m, 1H), 8.43(m, 1H), 8.28(s, 1H), 7.
8(m, 2H), 4.04(s, 3H); MS (EI) m/z 289 (M)］を得た。これらのエステルをそ
れぞれ室温においてＴＨＦ：水：メタノール（２０：１０：１）中で１.１〜１.
２当量のＬｉＯＨと一緒に攪拌することによりケン化した。溶液を真空下で濃縮
し、追加の水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（
Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、ＥｔＯＡｃを真空下で除去してそれぞれのカルボン酸
を得た。使用前に、３,４−ジシアノ−１−ナフトエ酸をさらにクロマトグラフ
ィー（ＤＣＭ中の１０〜２０％メタノール）により精製して表題化合物（１５.
３mg、８７％）をオフホワイト色の固体として得た。MS: (EI) m/z 222 (M)。
【０１４６】 必要な３,４−ジブロモ−１−ナフトエートは次のようにして製造した。 (a) メチル３,４−ジブロモ−１−ナフトエート 無水臭化第二銅（７.９５ｇ、３５.６ミリモル）および乾燥アセトニトリル（
３０ml）の攪拌混合物に、乾燥アセトニトリル（１０ml）中におけるメチル３−
アミノ−１−ナフトエート（Adcock, W; Dewar, MJS; J. Am. Chem. Soc., 89,
386 (1967年)）（２.３５ｇ、１１.６８ミリモル）の溶液を加えた。暗色の混合
物を室温で２時間攪拌し、冷却（氷浴）し、ｔ−ブチルニトリル（１.８３ｇ、
１７.７６ミリモル）を約１０分にわたって滴加した。暗緑色−黒色の混合物を
室温まで加温し、一晩攪拌した。混合物を水（１００ml）および３Ｎ ＨＣｌ（
１００ml）で処理し、真空下で濃縮し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を洗浄
（飽和ＮＨ4Ｃｌ）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、ＤＣＭを真空下で除去
し、残留物をクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：ＤＣＭ）により精製して
所望の化合物（３.７２ｇ、９３％）をオフホワイト色の固体として得た。1H-NM
R(CDCl3) δ 8.89(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.34(s, 1H), 7.66(m, 2H), 4.01(s,
3H); MS: (EI) m/z 344 (M)。
【０１４７】 実施例１３ Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−メチル
スルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−ニト
ロ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用して４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフ
ェニル］−ピペリジン（Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ,
Jr.; Veale, CA., WO 9516682）をＮ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−
４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミドと反応させ、ク
エン酸塩に変換した。MS: m/z 620 (M+H)。 元素分析値(C34H35F2N3O4S・1.0 C6H8O7・1.0 H2Oとして): 計算値：Ｃ％ 57.89 Ｈ％ 5.47 Ｎ％ 5.06 実測値：Ｃ％ 57.78 Ｈ％ 5.32 Ｎ％ 4.96
【０１４８】 必要なアルデヒドは次のようにして製造した。 (a) ２−［［３−シアノ−３−（３,４−ジフルオロフェニル）］プロピルオキ
シ］−２Ｈ−テトラヒドロピラン ＴＨＦ（９５ml）中における６０％水素化ナトリウム（４.１２ｇ、１０３ミ
リモル）の冷却（０℃）した攪拌混合物にＴＨＦ（２５ml）中における３,４−
ジフルオロベンジルシアニド（１５.０ｇ、９８ミリモル）の溶液を滴加し、溶
液を室温で３時間攪拌した。溶液を冷却（氷浴）し、２−（２−ブロモエトキシ
）−２Ｈ−テトラヒドロピラン（２０.５ｇ、９８ミリモル）を滴加し、溶液を
室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出
した。合一した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空下で濃縮した
。クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％、９０％および９５％ＤＣＭ）によ
り処理して表題化合物（１６.０５ｇ、５８％）を黄色の油状物として得た。1H-
NMR(CDCl3) δ 1.55-1.63(m, 4H, CH2), 1.75-1.80(m, 2H, CH2), 2.10-2.19(m,
2H, CH2), 3.52-3.58(m, 2H, CH2), 3.82-4.06(m, 2H, CH2), 4.08-4.11(t, 1H
, CH), 4.56-4.60(m, 1H, CH), 7.08-7.27(m, 3H, ArH)。
【０１４９】 (b) ２−［［４−アミノ−３−(３,４−ジフルオロフェニル)］ブチルオキシ］
−２Ｈ−テトラヒドロピラン エタノール（２０ml）中におけるラネーニッケル（５.６ｇ）の混合物に、エ
タノール（１４４ml）中の２−［［３−シアノ−３−(３,４−ジフルオロフェニ
ル）］プロピルオキシ］−２Ｈ−テトラヒドロピラン（８.３４ｇ、８９.４ミリ
モル）を加えた。水酸化アンモニウム（３０％、１２０ml）を加え、混合物をPa
rr装置で４日間水素下（５０psi）に置いた。水素化反応混合物を同様の反応混
合物（７.７０ｇ、２７.４ミリモルの出発物質ニトリル）と合一し、セライトを
通してろ過した。ろ液を濃縮し、ＤＣＭおよび水を加え、層を分離した。有機層
を水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、真空下で濃縮して１５.４
０ｇ（９５％）の表題化合物を黄色の油状物として得た。MS: m/z 286 (M+H)。
【０１５０】 (c) ４−アミノ−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−ブタノール メタノール（１００ml）中における２−［［４−アミノ−３−（３,４−ジフ
ルオロフェニル）］ブチルオキシ］−２Ｈ−テトラヒドロピラン（１４.１８ｇ
、４９.７ミリモル）の冷却（５℃）した攪拌溶液に６Ｎ ＨＣｌ（１１ml）を滴
加し、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水およびＤＣＭに注ぎ、層を分
離した。水相を５Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。合一したＤＣ
Ｍ抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物を白色
の固体（８.４５ｇ、８５％）として得た。1H-NMR(300 CDCl3) δ 1.80-1.94(m,
2H, CH), 2.28(br s, 3H, NH2, OH), 2.69-2.76(m, 1H, CH), 2.81-2.88(dd, 1
H, CH), 2.94-2.99(dd, 1H, CH), 3.49-3.57(m, 1H, CH), 3.64-3.71(m, 1H, CH
), 6.88-7.18(m, 3H, ArH)。 MS: m/z 202 (M+H)。
【０１５１】 (d) ３−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−（エトキシカルボニルアミノ）
−１−ブタノール エチルクロロホルメート（３.９ml、４０.８ミリモル）をＤＣＭ（１８０ml）
中における４−アミノ−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−ブタノール
（７.４５ｇ、３７ミリモル）およびトリエチルアミン（５.９４ml、４２.６ミ
リモル）の冷却（−４０℃）した攪拌溶液に滴加した。溶液を室温で３０分間、
室温で一晩攪拌した。物質を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和重炭酸ナトリウムで２回
洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を除去して表題化合物（８.８５
ｇ、８８％）を黄色の油状物として得た。1H-NMR(CDCl3) δ 1.18-1.23(t, 3H,
CH), 1.72-1.98(m, 3H), 2.96-3.00(m, 1H, CH), 3.24-3.29(m, 1H, CH), 3.45-
4.04(m, 3H, CH), 4.06-4.14(m, 2H, CH), 4.66(br s, 1H, OHまたはNH), 6.91-
7.37(m, 3H, ArH)。 MS: m/z 274 (M+H)。
【０１５２】 (e) ３−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ブタ
ノール 水素化リチウムアルミニウム（２.４６ｇ、６５ミリモル）および乾燥ＴＨＦ
（５０ml）の冷却（−１０℃）した攪拌混合物に、ＴＨＦ（４０ml）中における
３−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−（エトキシ−カルボニルアミノ）−
１−ブタノール（８.８５ｇ、３２.４ミリモル）の溶液を滴加した。溶液を１.
２５時間加熱還流し、冷却（氷浴）し、飽和硫酸ナトリウム溶液（１５０ml）を
滴加した。混合物を室温で１時間攪拌し、セライトを通してろ過し、ＴＨＦで洗
浄し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、乾燥（
Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（ＤＣ
Ｍ中の２〜５％および１０％メタノール）により精製して表題化合物（５.２０
ｇ、７５％）を薄緑色の油状物として得た。1H-NMR(CDCl3) δ 1.85-1.96(m, 2H
, CH), 2.45(s, 3H, CH3), 2.74-2.85(m, 3H, CH), 3.37(br s, 2H, NH, OH), 3
.50-3.58(m, 1H, CH), 3.66-3.73(m, 1H, CH), 6.87-7.35(m, 3H, ArH)。 MS: m/
z 216 (M+H)。
【０１５３】 (f) Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ
−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミド ＤＣＭ（３０ml）および１Ｎ ＮａＯＨ（４.５３ml）中における３−（３,４
−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ブタノール（０.７８
１ｇ、３.６３ミリモル）の冷却（０℃）した攪拌混合物に、ＤＣＭ（１２ml）
中における３−ニトロ−１−ナフトイルクロライド（実施例３）（０.８５５ｇ
、３.６３ミリモル）の溶液を滴加した。混合物を０℃で２.５時間攪拌し、水を
加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合一した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ
過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ中の０％、５０％、１
００％ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物（１.２５ｇ、８３％）を薄黄色
の固体として得た。MS: m/z 415 (M+H)。
【０１５４】 (g) Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メ
チル−３−ニトロ−１−ナフタミド ＤＣＭ（１０ml）中における塩化オキサリル（０.３９ml、４.５２ミリモル）
の冷却（−７８℃）した攪拌溶液に、ＤＣＭ（５ml）中のＤＭＳＯ（０.６４ml
、９.０５ミリモル）を加えた。溶液を−７８℃で５分間攪拌し、ＤＣＭ（６ml
）およびＤＭＳＯ（３.４ml）中におけるＮ−［２−（３,４−ジフルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミド（１
.２５ｇ、３.０２ミリモル）の溶液を滴加した。溶液を−７８℃で１５分間攪拌
し、トリエチルアミン（２.５２ml、１８.１ミリモル）を加えた。攪拌を−７８
℃で３０分間、次に室温で２時間続けた。ＤＣＭ（７５ml）および１Ｎ ＨＣｌ
（７５ml）を加え、層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、真空
下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ中の５０％Ｅｔ2Ｏ（
ｖ／ｖ））により精製して所望の化合物（１.１５ｇ、９３％）を薄黄色の固体
として得た。MS: m/z 413 (M+H)。
【０１５５】 実施例１４ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３
−ニトロ−１−ナフタミドクエン酸塩水和物（１：１：０.７５） ＤＣＭ（２ml）中における３−ニトロ−１−ナフトエ酸（Kice, JL; Lotey H;
J. Org. Chem., 54, 3596 (1989年)）（０.３６ｇ、１.６６ミリモル）の攪拌
溶液に、塩化オキサリル（０.２６ｇ、２.０６ミリモル）をシリンジにより滴加
した。ＤＭＦ（５μl）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。ＤＣＭを真空下で
除去し、トルエン（２ml）を加え、また真空下で除去した。残留物を高真空下で
２時間乾燥し、さらに精製することなく使用した。標準アシル化条件を使用して
３−ニトロ−１−ナフトイルクロライドをＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロ
ロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−
ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミンと反応させ、クエン酸塩に変換した
。MS: 652 (M+H)。 元素分析値(C34H35Cl2N3O4S C6H8O7・0.75 H2Oとして): 計算値：Ｃ％ 56.87 Ｈ％ 5.13 Ｎ％ 4.97 実測値：Ｃ％ 56.01 Ｈ％ 5.17 Ｎ％ 4.80 表題化合物をさらにクエン酸塩水和物エテラート（１.０：１.０：０.５：０.
１５）に変換した。
【０１５６】 実施例１５ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−６
−ニトロ−１−ナフタミドクエン酸塩 塩化チオニル（２ml）中における６−ニトロ−１−ナフトエ酸（０.２ｇ、０.
９２２ミリモル）（Dewar, MJSおよびGrisdale, PJ; J. Amer Chem. Soc., 84,
3541 (1962年)）の溶液を３時間加熱還流した。溶液を真空下で濃縮し、次に残
留する溶媒をトルエンと一緒に２回共蒸発させて酸塩化物（０.２１７ｇ、定量
）をオフホワイト色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。
標準アシル化条件を使用して６−ニトロ−１−ナフトイルクロライドをＮ−［（
Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−メチルス
ルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミンと反応
させ、クエン酸塩に変換し、ろ過によりＥｔ2Ｏから単離した。MS: m/z 652 (M+
H)。 元素分析値(C34H35Cl2N3O4S C6H8O7・H2Oとして): 計算値：Ｃ％ 55.68 Ｈ％ 5.26 Ｎ％ 4.87 実測値：Ｃ％ 55.78 Ｈ％ 5.20 Ｎ％ 4.75
【０１５７】 実施例１６ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニルピペリジニル］ブチル］−Ｎ
−メチル−３−メチルスルホニル−１−ナフタミド 標準アシル化条件を使用して０.４５０ｇのＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジク
ロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１
−ピペリジニルピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミン（実施例１、工程（
ｂ））を０.２３４ｇの３−メチルスルフィニル−１−ナフトイルクロライドと
反応させ、得られた生成物を塩酸塩に変換した。必要な酸塩化物は塩化オキサリ
ルを使用して相当する酸から製造し、これらの条件下でスルホキシドを酸化して
スルホンにした。1H-NMR(DMSO-d6) 1.9(m, 2H), 2.75(s, 3H), 3.2(m, 3H), 3.4
(s, 3H), 7.0-8.0(m, 11H), 8.3(m, 1H), 8.6(s, 1H); MS: m/z 685 (M+H); mp
175-180℃。
【０１５８】 必要な３−メチルスルフィニル−１−ナフトエ酸は次のようにして製造した。
【化１９】
【０１５９】 (a) メチル３−Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシ−１−ナフトエート ＤＭＦ（１００ml）中における３−ヒドロキシ−１−ナフトエートの溶液を１
,４−ジアザ−ビシクロ［２,２,２］オクタン（２.２４ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメ
チルチオカルバモイルクロライド（２.４８ｇ）で処理した。周囲温度で１６時
間攪拌した後、混合物を氷冷水（２００ml）に注ぎ、４時間攪拌し、ろ過して固
体を集め、それを水で洗浄し、乾燥して表題物質を得た。1H-NMR(CDCl3) δ 3.4
(s, 3H), 3.5(s, 3H), 3.96(s, 3H), 7.6(m, 2H), 7.7(d, J=5, 1H), 7.8(m, 1H
), 8.0(d, J=5, 1H), 9.0(d, J=15, 1H)。 MS: m/z 258 (M-OCH3)。
【０１６０】 (b) メチル３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）−１−ナフトエート Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（３０ml）中におけるメチル３−Ｎ,Ｎ−ジメチルチ
オカルバモイルオキシ）−１−ナフトエートの溶液を２０時間加熱還流し、冷却
し、氷を含む濃塩酸に注いだ。固体沈殿物をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥
して表題物質を得た。1H-NMR(CDCl3) δ 3.0(s, 3H), 3.2(s, 3H), 4.0(s, 3H),
7.6(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.8(d, J=10, 1H), 8.2(s, 1H), 8.3(d, J=2, 1H),
9.0(d, J=10, 1H); MS: m/z 258 (M-OMe)。
【０１６１】 (c) ３−チオ−１−ナフトエ酸 メタノール中における０.９１ｇのメチル３−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルチ
オ−１−ナフトエートの溶液を１.３ｇの水酸化カリウムで処理し、反応混合物
を１時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水に溶解し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。水
層を塩酸で酸性にし、得られた沈殿物をろ過し、乾燥して０.５６ｇの表題生成
物を得た。
【０１６２】 (d) メチル３−チオメチル−１−ナフトエート ＤＭＦ中における３−チオ−１−ナフトエ酸の溶液を１.３６ｇの炭酸カリウ
ム、次に０.６２mlの沃化メチルで処理し、４時間８０℃に加熱した。混合物を
水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ク
ロマトグラフィーにより精製した。９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離して０
.５４５ｇの表題生成物を得た。1H-NMR(CDCl3) δ 2.6(s, 3H), 4.0(s, 3H), 7.
5(m, 2H), 7.8(m, 2H), 8.1(s, 1H), 8.8(m, 1H); MS: m/z 233。
【０１６３】 (e) メチル３−メチルスルフィニル−１−ナフトエート ＴＨＦ中におけるメチル３−チオメチル−１−ナフトエートの溶液を１０mlの
水に溶解した過沃素酸ナトリウムで処理した。１時間攪拌した後、混合物を濃縮
し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して表
題生成物を得た。1H-NMR(CDCl3) δ 2.9(s, 3H), 4.0(s, 3H), 7.7(m, 2H), 8.0
(d, J=15, 1H), 8.3(d, J=5, 1H), 8.4(s, 1H), 9.0(d, J=15, 1H); MS: m/z 24
9 (M+H)。
【０１６４】 (f) ３−メチルスルフィニル−１−ナフトエ酸 メタノール（１０ml）および１Ｎ水酸化ナトリウム（２ml）中における物質の
溶液を１時間加熱還流することによりメチル３−メチルスルフィニル−１−ナフ
トエートを所望の物質に変換した。反応混合物を５％ＨＣｌで酸性にし、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。1H-N
MR(CDCl3) δ 3.15(s, 3H), 7.6(m, 2H), 8.05(m, 1H), 8.6(s, 1H), 9.1(m, 1H
); MS: m/z 235 (M+H)。
【０１６５】 実施例１７ Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−（メチ
ルスルフィニル）−フェニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ−メチル−
３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用してＮ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル
）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（０.２５
５ｇ、０.６５ミリモル）を４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニル−フェニル
］−ピペリジン（Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ, Jr.; V
eale, CA., WO 9516682）（０.１５５ｇ、０.６５ミリモル）と反応させ、クエ
ン酸塩（白色の固体、０.２５ｇ、６４％）に変換した。MS: m/z 600 (M+H)。 元素分析値(C35H35F2N3O2S・1.0 C6H8O7・1.5 H2Oとして): 計算値：Ｃ％ 60.13 Ｈ％ 5.66 Ｎ％ 5.13 実測値：Ｃ％ 60.16 Ｈ％ 5.60 Ｎ％ 5.05
【０１６６】 必要なＮ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ
−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドは次のようにして製造した。 (a) Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ
−メチル−３−シアノ−１−ナフタレンカルボキサミド ３−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ブタノ
ール（実施例１３、工程(ｅ)）(０.４８ｇ、２.２３ミリモル)、１４mlのＤＣＭ
および１０％ＮａＯＨ水溶液（２.８０ml）の冷却（０℃）した攪拌混合物に、
カニューレを通して１０mlのＤＣＭ中における３−シアノ−１−ナフトイルクロ
ライドの溶液を加え、周囲温度まで加温しながら混合物を一晩攪拌した。反応混
合物を水およびＤＣＭの混合物に注ぎ、有機層を集め、２回洗浄し、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4）した。生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％エーテルおよ
びヘキサン中５０％のエーテル）により精製して表題化合物を白色の固体（０.
６５ｇ、７４％）として得た。MS: m/z 395 (M+H)；1H-NMR(CDCl3) δ 1.93-2.0
6(m, 1H), 2.61(s, 3H), 3.17-3.74(m, 6H), 7.17-7.90(m, 8H), 8.21(s, 1H)。
【０１６７】 (b) Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メ
チル−３−シアノ−１−ナフタミド 塩化オキサリル（０.２２ml、２.４７ミリモル）およびＤＣＭ（８.０ml）の
冷却（−７８℃）した攪拌溶液にカニューレを通してＤＭＳＯ（０.３５ml、４.
９３ミリモル）およびＤＣＭ（５ml）の溶液を加え、混合物を５分間攪拌した。
Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メ
チル−３−シアノ−１−ナフタレンカルボキサミド（０.６５ｇ、１.６５ミリモ
ル）、ＤＣＭ（８.０ml）およびＤＭＳＯ（１.９ml）の溶液をカニューレを通し
てゆっくりと、そして１５分後にトリエチルアミン（１.３８ml、９.８７ミリモ
ル）を加えた。さらに１５分後、氷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で一晩
攪拌した。クロマトグラフィー（１：１のヘキサン／エーテル）により精製して
所望の化合物を白色の固体（０.５１６ｇ、８０％）として得た。MS: m/z 393 (
M+H); 1H-NMR(CDCl3) δ 2.68(s, 3H), 2.95(t, 2H), 3.24-3.31(d, 1H), 3.60-
3.83(m, 2H), 7.22-7.91(m, 8H), 8.22(s, 1H), 9.80(s, 1H)。
【０１６８】 実施例１８ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−（メチル
スルホニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シア
ノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用して４−（２−メチルスルホニルフェニル）ピ
ペリジン（Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CA; Veale, CA. W
O 9516682）をＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブ
チル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドと反応させた。生成物をクエ
ン酸塩に変換した。MS: m/z 648 (M+H)。 元素分析値(C35H35Cl2N3O3S・C6H8O7として): 計算値：Ｃ％ 58.57 Ｈ％ 5.15 Ｎ％ 5.00 実測値：Ｃ％ 58.92 Ｈ％ 5.31 Ｎ％ 5.01
【０１６９】 実施例１９ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−オキソエ
チルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−
ナフタミドクエン酸塩 ４−（２−オキソエチルフェニル）−ピペリジン−Ｎ−Ｂｏｃ−アミンの溶液
をＤＣＭ（３ml）およびトリフルオロ酢酸（１ml）の溶液中で１時間攪拌し、減
圧下で濃縮し、残留する溶媒をメタノールから２回共蒸発させ、高真空下で乾燥
してＮ−脱保護４−（２−アセチルフェニル）ピペリジンを得た。標準還元的ア
ミノ化条件を使用して４−（２−アセチルフェニル）ピペリジンをＮ−［２−（
Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−
シアノ−１−ナフタミドと反応させ、クエン酸塩に変換した。MS: m/z 612 (M+H
)。
【０１７０】 ４−（２−オキソエチルフェニル）−ピペリジン−Ｎ−Ｂｏｃ−アミンは次の
ようにして製造した。 (a) ４−（２−オキソエチルフェニル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン
−Ｎ−Ｂｏｃ−アミン Laborde, E; Kiely, JS; Lesheski, LE; Schroeder, MC; J. Het. Chem.; 28,
191 (1991年）に記載の方法に基づいて、４−（トリブチルスズ）−１,２,５,
６−テトラヒドロピリジン−Ｎ−Ｂｏｃ−アミン（２.０ｇ、４.０４ミリモル）
、２′−ブロモアセトフェノン（６５３μl、４.８５ミリモル）およびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８０mg）の溶液をトルエン（３５
ml）中、１００℃で攪拌した。３時間後、２回目のテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（４５０mg）を加えた。全部で７時間後、反応混合物を冷
却し、攪拌を一晩続けた。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン
中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により部分的に精製した（７７４mg、２.５７ミ
リモル、６４％）。スズを含有する微量の不純物を除去するために、物質をさら
に分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０.１％ＴＦＡを含む１０〜１００％ＣＨ3ＣＮ水溶
液）により精製した。MS: m/z 324 (M+Na)。 1H-NMR(CDCl3) δ 7.56(d, J=7.5,
1H), 7.45(t, J=7.5, 1H), 7.35(t, J=7.5, 1H), 7.22(t, J=7.5, 1H), 5.54(br
s, 1H), 4.02(d, J=2.7, 2H), 3.66(t, J=5.7, 2H), 2.48(s, 3H), 2.40(br s,
2H), 1.50(s, 9H)。
【０１７１】 (b) ４−（２−オキソエチルフェニル）−ピペリジン−Ｎ−Ｂｏｃ−アミン ４−（２−アセチルフェニル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−Ｎ−
Ｂｏｃ−アミン（４７５mg、１.５７ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０m
g）の混合物を水素（１気圧）下、メタノール（３０ml）中で１６時間攪拌し、
セライトを通してろ過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮して生成物を黄色の油状物（３
９７mg、１.３１ミリモル、８３％）として得た。MS: m/z 204 (M-Boc)。
【０１７２】 実施例２０ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−メトキシ
カルボニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ
ナフタミドクエン酸塩 Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−メトキ
シカルボニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミン塩酸
塩（０.１５５ｇ）をＤＣＭ（１０ml）に溶解し、トリエチルアミン（０.０６１
ｇ）、次に３−シアノ−１−ナフトイルクロライド（０.０６９ｇ）を加えた。
混合物を一晩攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
有機相を乾燥し、蒸発させた。残留物を溶離剤としてＤＣＭ：メタノール（３０
：１）を使用するクロマトグラフィーにより精製して遊離塩基（０.１７０ｇ）
を得、それをクエン酸塩に変換した。MS: m/z 658 (M+H)。 1H-NMR(DMSO d6) δ
8.80-6.70(m, 13H), 3.84(s, 3H, OCH3), 2.55(m, 3H, N-CH3)。
【０１７３】 必要なアミンは次のようにして製造した。
【化２０】
【０１７４】 (a) ４−（２−メトキシカルボニルフェニル）ピリジン塩酸塩 ２−ブロモ安息香酸メチル（１.４００ｇ）およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（０.２２５ｇ）を窒素下、乾燥１,２−ジメトキ
シエタン（５０ml）中で混合した。混合物を２０分間攪拌し、ピリジン−４−ボ
ロン酸（０.８００ｇ）（Lamothe, M; Pauwels, PJ; Belliard, K; Schambel, P
；およびHalazy, S; J. Med. Chem., 40, 3542 (1997年）に記載の方法に従って
製造した）、その直後に水（１５ml）中における炭酸ナトリウム（１.６１０ｇ
）の溶液を加えた。混合物を５時間加熱還流し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有
機抽出物を乾燥し、蒸発させ、残留物を溶離剤としてＤＣＭ：メタノール（２０
：１）を使用するクロマトグラフィーにより精製してピリジン遊離塩基を得た。
遊離塩基をＤＣＭに溶解し、過剰のエーテル性塩化水素で処理して表題化合物（
０.９００ｇ）を白色の固体として得た。MS: m/z 214 (M+H)。 1H-NMR(CDCl3) δ
8.63(d, 2H), 7.93(m, 1H), 7.55(m, 3H), 7.30(m, 2H), 3.67(s, 3H)。
【０１７５】 (b) ４−（２−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン塩酸塩 ４−（２−メトキシカルボニルフェニル）ピリジン塩酸塩（０.５９５ｇ）を
酢酸（３０ml）に溶解し、二酸化白金（０.２４０ｇ）を加え、混合物を水素下
（５０psi）で３時間振騰した。溶液をろ過し、４Ｍ ＨＣｌで酸性にし、蒸発さ
せてピペリジン塩酸塩（０.２４３ｇ）を白色の固体として得た。MS: m/z 220 (
M+H)。
【０１７６】 (c) Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−メト
キシカルボニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂ
ｏｃ−アミン Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ
−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アミン（０.２６１ｇ）（Miller, SC; WO 9505377）を
メタノール（３０ml）中における４−（２−メトキシカルボニルフェニル）ピペ
リジン塩酸塩（０.６００ｇ）およびトリエチルアミン（０.２８２ｇ）の溶液に
加えた。混合物を５分間攪拌し、次にシアノホウ水素化ナトリウム（０.２５０
ｇ）のメタノール（３ml）溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した
。メタノールを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ml）および水性重炭酸ナト
リウム（１０ml）に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残留物を溶離剤と
してＥｔＯＡｃを使用するクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物（０
.６００ｇ）を得た。MS: m/z 549 (M+H)。 1H-NMR(CDCl3) δ 7.81-7.05(m, 7H),
3.88(s, 3H), 3.60-1.85(m, 19H), 1.41(s, 9H)。
【０１７７】 (d) Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−メト
キシカルボニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミン塩
酸塩 Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−カルボ
キシメチルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ
−アミン（０.０８５ｇ）をＥｔＯＡｃ（５ml）に溶解し、０℃まで冷却し、塩
化水素を溶液中で５分間泡立たせた。溶液をさらに５分間攪拌し、蒸発させ、次
の反応に直接使用した。
【０１７８】 実施例２１ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−メチルス
ルホニルアミノフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シ
アノ−１−ナフタミドクエン酸塩 実施例２０、工程ｃに記載の方法を使用して４−（２−メチルスルホニルアミ
ノフェニル）ピペリジン塩酸塩（０.０７６ｇ）をＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジ
クロロフェニル）−４−オキソ−ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフ
タレンカルボキサミド（０.１２３ｇ）と反応させた。生成物をクエン酸塩に変
換して表題化合物（０.１２２ｇ）を白色の固体として得た。MS: m/z 663 (M+H)
。 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.14(m, 1H), 8.62(m, 1H), 8.05(m, 1H), 7.95-6.90(m,
10H), 3.17(s, 3H, S, CH3), 2.97(s, 3H, N-CH3)。
【０１７９】 必要なアミンは次のようにして製造した。
【化２１】
【０１８０】 (a) ４−（２−アミノフェニル）ピペリジン ２−ニトロブロモベンゼンおよび４−ブロモピリジンのウルマンカップリング
反応後（Shimizu, N.; Kitamura, T.; Watanabe, K; Yamaguchi, T.; Shigyo, H
.; Ohta, T.; Tetrahedron Lett. 34, 3421 (1993年)）、実施例２０工程（ｂ）
に記載の一般法を使用して表題化合物を４−（２−ニトロフェニル）ピリジンの
水素化により製造した。MS: m/z 177 (M+H)。
【０１８１】 (b) ４−（２−アミノフェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン 水（２００ml）中における４−（２−アミノフェニル）ピペリジン（４.０４
ｇ）の溶液を炭酸カリウムの添加によりpH９に調整し、氷水浴で冷却した。１，
４−ジオキサン（８０ml）中における重炭酸ジ−ｔ−ブチル（５.２０ｇ）の溶
液を滴加した。攪拌混合物を３時間にわたって室温まで徐々に加温した。必要に
応じて炭酸カリウムをさらに加えてpH９を維持した。反応混合物をＥｔ2Ｏで抽
出した。
【０１８２】 有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残留物を溶離剤として３：１のヘキサン：
ＥｔＯＡｃを使用するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３.２６
ｇ）を得た。MS: m/z 177 (M-Boc), 299 (M+Na)。 1H-NMR(DMSO-d6) δ 6.87(m,
2H), 6.65(d, 1H), 6.52(m, 1H), 4.91(s, 2H, NH2), 4.04(m, 2H), 2.76(m, 3H
), 1.70(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.34(m, 2H)。
【０１８３】 (c) ４−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン メタンスルホニルクロライド（０.０３５ｇ）をＤＣＭ（３ml）中における４
−（２−アミノフェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０.０７０ｇ）およびピ
リジン（０.０２７ｇ）の溶液に加え、一晩攪拌した。反応混合物を水性重炭酸
ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて
表題化合物（０.０９３ｇ）を無色の油状物として得た。MS: m/z 255 (M-Boc),
377 (M+Na)。
【０１８４】 (d) ４−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）ピペリジン塩酸塩 ４−（２−メチルスルホンアミドフェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０.
０９３ｇ）の溶液をＥｔＯＡｃ（５ml）に溶解し、氷水浴で冷却した。塩化水素
を溶液中で５分間泡立たせ、攪拌をさらに５分間続け、蒸発させて所望の化合物
（０.０７６ｇ）を白色の固体として得た。MS: m/z 255 (M+H)。 1H-NMR(DMSO-d6 ) δ 7.30(m, 4H), 3.29(m, 5H), 2.99(s, 3H, S-CH3), 1.82(m, 4H)。
【０１８５】 実施例２２ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（４−［２−アセトア
ミドフェニル］−１−ピペリジニル）ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−
ナフタミドクエン酸塩 実施例２０工程ｃに記載の方法を使用して４−(２−アセトアミドフェニル)−
ピペリジン塩酸塩（０.０７０ｇ）をＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニ
ル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（０.１
３０ｇ）と反応させた。生成物をクエン酸塩に変換して表題化合物（０.１０２
ｇ）を白色の固体として得た。MS: m/z 627 (M+H)。 1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.0(m,
1H), 8.6(m, 1H), 8.1(m, 1H), 7.90-6.80(m, 10H), 2.60(s, 3H, N-CH3), 2.0
4(s, 3H, CO-CH3)。
【０１８６】 必要なアミンは次のようにして製造した。 (a) ４−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン 塩化アセチル（０.０６０ｇ）をＤＣＭ（２ml）中における４−（２−アミノ
フェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０.０７０ｇ）（実施例２１工程（ｂ）
）およびトリエチルアミン（０.０９０ｇ）の溶液に加え、一晩攪拌した。反応
混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、水性重炭酸ナトリウムおよび１Ｎ ＨＣｌで連続して
抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて表題化合物（０.０７０ｇ）を無色
の油状物として得た。MS: m/z 341 (M+Na)。 1H-NMR(CDCl3) δ 7.26(m, 4H), 7.
69(br, 1H), 4.15(m, 2H), 2.67(m, 3H), 2.23(s, 3H), 1.75(m, 4H), 1.48(s,
9H)。
【０１８７】 (b) ４−（２−アセトアミドフェニル）ピペリジン塩酸塩 ４−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０.０７０ｇ)
を実施例２１工程（ｄ）に記載の方法により脱保護して所望の化合物（０.０５
７ｇ）を得た。MS: m/z 627 (M+H); 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.47(s, 1H), 8.80(br
, 2H), 7.22(m, 4H), 3.35(m, 2H), 2.95(m, 3H), 2.07(s, 3H), 1.82(m, 4H)。
【０１８８】 実施例２３ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（４−［２−（１−ピ
ロリジン−２,５−ジオン）フェニル］−１−ピペリジニル）−ブチル］−Ｎ−
メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 実施例２０工程ｃに記載の方法を使用して４−［２−（１−ピロリジン−２，
５−ジオン）フェニル］ピペリジン塩酸塩（０.０７３ｇ）をＮ−［２−（Ｓ）
−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シア
ノ−１−ナフタミド（０.１１６ｇ）と反応させた。生成物をクエン酸塩に変換
して表題化合物（０.０８１ｇ）を白色の固体として得た。MS: m/z 667 (M+H); 1 H-NMR(DMSO-d6) δ 9.51(br, 1H), 8.63(br, 1H), 8.09(m, 1H), 7.9-7.0(m, 1
0H), 2.61(m, 3H, N-CH3)。
【０１８９】 必要な４−［２−（１−ピロリジン−２,５−ジオン）フェニル］ピペリジン
は次のようにして製造した。 (a) ４−（２−（１−ピロリジン−２,５−ジオン）フェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−
ピペリジン 無水コハク酸（０.０３２ｇ）および４−（２−アミノフェニル）−Ｎ−Ｂｏ
ｃ−ピペリジン（０.０７０ｇ）（実施例２１、工程（ｂ））を触媒量のトリエ
チルアミンを含有するｍ−キシレン中で混合し、一晩加熱還流した。反応混合物
を水性重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し
、蒸発させて表題化合物（０.０８０ｇ）を白色の固体として得た。MS: m/z 259
(M-Boc)。
【０１９０】 (b) ４−（２−（１−ピロリジン−２,５−ジオン）フェニル）ピペリジン 実施例２１工程（ｄ）に記載の方法を使用して４−（２−（１−ピロリジン−
２,５−ジオン）フェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０.０８０ｇ）を脱保護
して所望の化合物（０.０６１ｇ）を白色の固体として得た。MS m/z 259 (M+H)
。1H-NMR（DMSO-d6) δ 7.50(m, 1H), 7.37(m, 2H), 7.14(m, 1H), 3.32(m, 2H)
, 2.83(m, 6H), 1.85(m, 3H), 1.68(m, 2H)。
【０１９１】 実施例２４ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（４−［２−｛３−メ
チルウレイド｝フェニル］−１−ピペリジニル）ブチル］−Ｎ−メチル−３−シ
アノ−１−ナフタミドクエン酸塩 実施例２０工程ｃに記載の方法を使用して４−［２−｛３−メチルウレイド｝
フェニル］ピペリジン塩酸塩（０.０５２ｇ）をＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジ
クロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタ
ミド（０.１００ｇ）と反応させた。生成物をクエン酸塩に変換して表題化合物
（０.１２５ｇ）を白色の固体として得た。MS m/z 642(M+H)。1H-NMR（DMSO-d6 ）δ 8.63(br, 1H), 8.08(m, 1H), 7.95-6.90(m, 11H), 6.19(br, 1H), 2.65(m,
3H)。
【０１９２】 必要なアミンは次のようにして製造した。 (a) ４−［２−（３−メチルウレイド）フェニル］−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン トリホスゲン（０.０６２ｇ）をＤＣＭ（５ml）中における４−（２−アミノ
フェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０.０５５ｇ）（実施例２１工程（ｂ）
）の溶液に加えた。トリエチルアミン（０.０２５ｇ）を激しく攪拌しながら素
早く加えた。１５分後、ＴＨＦ（２ml）中の２Ｍメチルアミンを加え、混合物を
１時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出した。 有機抽出物を乾燥し、蒸発させて表題化合物（０.０７６ｇ）を無色の油状物
として得た。MS m/z 234(M-Boc); 1H-NMR(CDCl3) δ 7.28(m, 5H), 6.00(s, 1H)
, 4.44(m, 1H), 4.23(br, 2H), 3.75(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.81(d, 3H), 1.85
(m, 1H), 1.69(m, 3H), 1.48(と, 9H)。 (b) ４−［２−（３−メチルウレイド）フェニル］ピペリジン塩酸塩 ４-［３-メチルウレイドフェニル］−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０.０７４ｇ
）を実施例２１工程(ｄ)に記載の方法を使用して脱保護して所望の化合物（０.
０５２ｇ）をロウ状固体として得た。MS m/z 234 (M+H)。
【０１９３】 実施例２５ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（４−［２−｛３−ジ
メチルウレイド｝フェニル］−１−ピペリジニル）ブチル］−Ｎ−メチル−３−
シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 工程（ａ）でジメチルアミンをメチルアミンの代わりに使用して実施例２４に
記載の方法に従って本化合物を製造した。MS: m/z 656 (M+H)。1H NMR(DMSO-d6)
δ 8.63(br, 1H), 8.08(m, 1H), 7.95-6.90(m, 11H), 2.91(s, 6H), 2.60(s, 3
H)。
【０１９４】 実施例２６ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（４−［２−ジメチル
アミノフェニル］−１−ピペリジニル）ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１
−ナフタミドクエン酸塩 実施例２０工程ｃに記載の方法を使用して４−（２−ジメチルアミノフェニル
）ピペリジン二塩酸塩（０.０６３ｇ）をＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロ
フェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（
０.１００ｇ）と反応させた。生成物をクエン酸塩に変換して表題化合物（０.１
０５ｇ）を白色の固体として得た。MS: m/z 613 (M+H)。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.
63(s, 1H), 8.06(m, 1H), 7.95-7.0(m, 11H), 2.59(s, 6H), 2.55(m, 3H)。 必要なアミンは次のようにして製造した。
【０１９５】 (ａ) ４−（２−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０.５０ml）をメタノール（２ml）中
における４−（２−アミノフェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０.０６５ｇ
）（実施例２１工程（ｂ））および酢酸（１０μl）の溶液に加えた。混合物を
５分間攪拌した。メタノール（２ml）中におけるシアノホウ水素化ナトリウム（
０.１００ｇ）の溶液を加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残
留物を重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。 有機抽出物を乾燥し、濃縮して表題化合物（０.０７１ｇ）をロウ状固体とし
て得た。MS m/z 305 (M+H)。 (ｂ) ４−（２−ジメチルアミノフェニル）ピペリジン二塩酸塩 ４−（２−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（０.０７０
ｇ）を実施例２１工程（ｄ）に記載の方法を使用して脱保護して表題化合物（０
.０６３ｇ）をロウ状固体として得た。MS m/z 205 (M+H)。
【０１９６】 実施例２７ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−トリフル
オロメチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ−メチ
ル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用してＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドを４
−［２−トリフルオロメチルスルフィニルフェニル］ピペリジンと反応させ、ク
エン酸塩に変換した。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.62(d, 1H), 8.08(br m, 1H), 7.92
(m, 1H), 7.65-6.41(m, 10H), 4.54(m, 1H), 4.11-1.60(18H); MS: m/z 686 (M+
H)。
【０１９７】 必要な４−［２−トリフルオロメチルスルフィニルフェニル］ピペリジンは次
のようにして製造した。 (ａ) Ｎ−フェニルメトキシカルボニル−４−[２−チオフェニル]ピペリジン Young, RN; Gauthier, JY; Coombs, WのTetrahedron Lett., 25, 1753(1984年
)に記載の方法に基づいて、無水トリフルオロ酢酸（５０ml）中におけるＮ−フ
ェニルメトキシカルボニル−４−（２−メチルスルフィニルフェニル）−ピペリ
ジン（２.８０ミリモル）の溶液を４０℃で１時間加熱還流した。混合物を濃縮
し、残留物をメタノール：トリエチルアミンの１：１混合物（５０ml）と一緒に
１５分間攪拌した。混合物を再び濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の１
５％ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物を白色の沈殿物（７６％）として得た。 1 H NMR(DMSO-d6) δ 7.39(m, 4H), 7.20(d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.10(m, 3H), 5
.29(s, 1H), 5.09(s, 2H), 4.10(br d, 2H), 2.89(m, 3H), 1.77(br d, 2H), 1.
57(m, 2H); MS: m/z 326 (M-H)。
【０１９８】 (ｂ) Ｎ−フェニルメトキシカルボニル−４−（２−トリフルオロメチルチオフ
ェニル）ピペリジン Koshechko, VG; Kiprianova, LA; Fileleeva, LIのTetrahedron Lett, 33 667
7(1992年)に記載の方法に基づいて、窒素下でジャケット付き滴下ロートおよび
ドライアイス冷却器を取り付けた三つ口フラスコにＤＭＦ（９.５ml）およびト
リエチルアミン（０.５ml）を入れた。溶液を室温で攪拌し、窒素流で２０分間
パージした。沃化トリフルオロメチル（０.６ml）を滴下ロート中で凝縮させ、
Ｎ−フェニルメトキシカルボニル−４−（２−チオフェニル）ピペリジン（７８
０mg）を攪拌ＤＭＦ溶液に加え、次に二塩化メチルビオロゲン（viologen）水和
物（４３mg）を加えた。攪拌を５分間続け、沃化トリフルオロメチルを急いで暗
青色の溶液に加え、混合物を１時間攪拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、完全
に泡立ちが止むまで（２０分）攪拌した。混合物をＥｔ2Ｏで抽出し、ブライン
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の
２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物（６５０mg、７０％）を無色の油状
物として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.95(d, 1H), 7.55(m, 3H), 7.36(m, 5H),
5.10(s, 2H), 4.16(br d, 2H), 3.46(m, 1H), 2.93(br s, 2H), 1.53(m, 4H); M
S: m/z 396 (M+H)。
【０１９９】 (ｃ) Ｎ−フェニルメトキシカルボニル−４−（２−トリフルオロメチルスルフ
ィニルフェニル）ピペリジン ０℃でＤＣＭ（２０ml）中におけるＮ−フェニルメトキシカルボニル−４−（
２−トリフルオロメチルチオフェニル）ピペリジン（６５０mg）の溶液に３−ク
ロロペルオキシ安息香酸（０.５７ｇ）を少しずつ加えた。氷浴を取り外し、攪
拌を一晩続けた。白色のスラリーを飽和ＮａＨＣＯ3（１０ml）および水で希釈
し、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロ
マトグラフィー（ヘキサン中の２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物を白
色の固体（５００mg、７４％）として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.12(d, 1H),
7.62(m, 3H), 7.37(m, 5H), 5.10(s, 2H), 4.14(m, 2H), 3.12(m, 3H), 1.79(m,
4H); MS: m/z 412 (M+H)。
【０２００】 (ｄ) ４−（２−トリフルオロメチルスルフィニルフェニル）ピペリジン Ｎ−フェニルメトキシカルボニル−４−［２−トリフルオロメチルスルフィニ
ルフェニル］−ピペリジン（２３０mg）の溶液をトリフルオロ酢酸（５ml）に溶
解し、混合物を８０℃で１０分間加熱還流した。混合物を濃縮し、２Ｎ ＮａＯ
Ｈ（５ml）を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃
縮し、クロマトグラフィー（１％ ＮＨ4ＯＨを含むＤＣＭ中の１５％メタノール
）により精製して生成物（１００mg、６５％）を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.1
0(d, 1H), 7.83(m, 1H), 7.61(m, 2H), 2.91(m, 2H), 2.57(m, 3H), 1.74(m, 2H
), 1.54(m, 2H); MS: m/z 278 (M+H)。
【０２０１】 実施例２８ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−トリフル
オロメチルチオフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シ
アノ−１−ナフタミドクエン酸塩 酢酸の代わりにＮａＯＡｃ（２.０当量）を加えることを除いて標準還元的ア
ミノ化条件を使用してＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−
オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドを４−（２−トリフ
ルオロメチルチオフェニル）−ピペリジンと反応させた。生成物をクエン酸塩に
変換した。1H NMR（DMSO-d6) δ 8.62(d, 1H), 8.08(m, 1H), 7.75(m, 5H), 7.5
3-6.44(br m, 6H), 4.49(m, 1H), 3.45-0.85(18H); MS m/z 670 (M+H)。
【００２０２】 必要な４−（２−トリフルオロメチルチオフェニル）ピペリジンは次のように
して製造した。 ４−（２−トリフルオロメチルチオフェニル）ピペリジン トリフルオロ酢酸中におけるＮ−フェニルメトキシカルボニル−４−［２−ト
リフルオロメチルチオフェニル］ピペリジンの溶液を（８０℃で）１０分間加熱
還流することによりＣｂｚ−脱保護した。混合物を濃縮して生成物を油状物とし
て得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.69(d, 1H), 7.59(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.32(m
, 1H), 3.32(m, 2H), 3.00(br d, 2H), 2.57(m, 3H), 1.56(m, 4H); MS: m/z 26
2 (M+H)。
【０２０３】 実施例２９ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−エチルス
ルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ
−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用してＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドを４
−［２−エチルスルフィニルフェニル］ピペリジンと反応させ、クエン酸塩に変
換した。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.62(d, 1H), 8.08(m, 1H), 7.73(m, 5H), 7.53-6
.43(m, 6H), 4.54(m, 1H), 3.34-1.78(21H), 1.08(t, 3H); MS: m/z 646 (M+H)
。 必要な４−［２−エチルスルフィニル］ピペリジンは次のようにして製造した
。
【０２０４】 (ａ) Ｎ−フェニルメトキシカルボニル−４−（２−エチルチオフェニル）ピペ
リジン ヨードエタン（０.２４ml）をＤＭＦ（１０ml）中におけるＮ−フェニルメト
キシカルボニル−４−（２−チオフェニル）ピペリジン(実施例２７)(１.０ｇ）
およびＫ2ＣＯ3（０.４２ｇ）の混合物に加えた。２時間後、溶液を水で希釈し
、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（３×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ 4 ）し、濃縮し、クロマトグラフィー（溶離剤として１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）により精製して生成物を油状物（１.０４ｇ、９５％）として得た。1H NMR(
DMSO-d6) δ 7.37(m, 5H), 7.19(m, 4H), 5.09(s, 2H), 4.13(br d, 2H), 3.16(
m, 1H), 3.02(m, 4H), 1.70(br d, 2H), 1.54(m, 2H), 1.24(t, 3H); MS: m/z 3
56 (M+H)。
【０２０５】 (ｂ) Ｎ−フェニルメトキシカルボニル−４−（２−エチルスルフィニルフェニ
ル）ピペリジン ＴＨＦ：メタノールの１：１混合物（３０ml）中におけるＮ−フェニルメトキ
シカルボニル−４−（２−エチルチオフェニル）ピペリジン（１.０４ｇ）の溶
液に過沃素酸ナトリウム（１.８８ｇ）を加え、混合物を一晩攪拌した。白色の
スラリーをＮａＨＣＯ3および水で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、ブライ
ンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィー（溶離剤とし
てヘキサン中の２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物（１.０ｇ、９２％）
を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.55(m, 1H), 7.48(m, 3H), 7.35(m, 5H), 5.15(s
, 2H), 4.11(br d, 2H), 2.93(m, 4H), 2.66(m, 1H), 1.64(m, 4H), 1.11(t, 3H
); MS: m/z 372 (M+H)。
【０２０６】 (ｃ) ４−［２−エチルスルフィニルフェニル］ピペリジン Ｎ−フェニルメトキシカルボニル−４−［２−エチルスルフィニルフェニル］
ピペリジンを４−［２−トリフルオロメチルスルフィニルフェニル］−ピペリジ
ン（実施例２７、工程(ｄ)）の脱保護について記載した方法に従って脱保護した
。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.74(d, 1H), 7.46(m, 3H), 3.0(m, 2H), 2.92(m, 2H),
2.75(m, 1H), 2.60(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.10(t, 3H); MS: m/z
238 (M+H)。
【０２０７】 実施例３０ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−（１−メ
チル）エチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ−メ
チル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 ヨードエタンの代わりに２−ヨードプロパンを使用することを除いてＮ−［２
−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−エチルスルフィニ
ルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナ
フタミド（実施例２９）について記載した手順を使用してＮ−［２−（Ｓ）−（
３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−（１−メチル）エチルスルフィ
ニルフェニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１
−ナフタミドを製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.64(d, 1H), 8.08(m, 1H), 7.6
9(m, 5H), 7.45-6.43(m, 6H), 4.54(m, 1H), 3.67-1.71(19H), 1.19(d, 3H), 0.
94(d, 3H); MS: m/z 660 (M+H)。
【０２０８】 実施例３１ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル
］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用して４−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカル
ボキサミドフェニル）ピペリジンをＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェ
ニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドと反応
させ、クエン酸塩に変換した。MS m/z 657 (M+H)。 必要な４−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキサミドフェニル）ピペリ
ジンは次のようにして製造した。 (ａ) ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキサミド）フェニルピペリジント
リフルオロ酢酸塩 ４−（２−カルボキシフェニル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（実施例２０
、工程（ｂ）から得られた物質を使用してアミン−保護およびＬｉＯＨが関与す
るメチルエステルのケン化により製造した)(１７６mg)、塩化オキサリル（７６
μl）、炭酸カリウム（１０mg）およびＤＭＦ（１０μl）の混合物をＤＣＭ（５
ml）中で２時間攪拌した。混合物を濃縮して酸塩化物を得、それを精製すること
なく使用した。ＤＣＭ（１０ml）中における酸塩化物の溶液にＮ,Ｏ−ジメチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６２mg）およびトリエチルアミン（１７６μl）を
加えた。混合物を２時間攪拌し、ＤＣＭ（５０ml）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよ
び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、濃縮して２
−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキサミド）フェニル−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピ
ペリジンを透明な油状物（２０５mg）として得た。物質を５：１のＤＣＭ：トリ
フルオロ酢酸の混合物中で１時間攪拌することによりＮ−脱保護して生成物をト
リフルオロ酢酸塩として得た。
【０２０９】 実施例３２ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−（Ｎ−メ
チルアミノカルボニル）フェニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ−メチ
ル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用して４−（２−Ｎ−メチルアミノカルボニルフ
ェニル）ピペリジン（Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにメ
チルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を使用することを除いて実施例３１に記載の
手順に従って製造した）をＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−
４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドと反応させ、ク
エン酸塩に変換した。MS m/z 627 (M+H)。
【０２１０】 実施例３３ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−（Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノカルボニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メ
チル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用して４−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボ
ニルフェニル）ピペリジン（Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わ
りにジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を使用することを除いて実施例３１
に記載の手順に従って製造した）をＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェ
ニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドと反応
させ、クエン酸塩に変換した。MS m/z 641 (M+H)。
【０２１１】 実施例３４ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−トリフル
オロメチルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ
ナフタミドクエン酸塩 Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−トリフ
ルオロメチルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミン塩酸
塩（０.１５５ｇ）をＤＣＭ（１０ml）に溶解した。トリエチルアミン（０.０６
１ｇ）、次に３−ニトロ−１−ナフトイルクロライド（０.０６９ｇ)(３−ニト
ロ−１−ナフトエ酸（Kice, JL, Lotey, HのJ. Org. Chem., 54, 3596(1989年)
）および塩化オキサリルから製造した）を加えた。混合物を一晩攪拌し、飽和重
炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた
。残留物を溶離剤としてＤＣＭ：メタノール（３０：１）を使用するクロマトグ
ラフィーにより精製して遊離塩基（０.１７０ｇ）を得、それをクエン酸塩に変
換した。MS: m/z 658 (M+H)。1H NMR(DMSO-d6) δ 9.05(m, 1H), 8.40-6.00(m,
12H), 3.60-0.90(m, 16H), 2.55(m, 3H, N-CH3)。
【０２１２】 必要なアミンは次のようにして製造した。
【化２２】 (ａ) ４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン塩酸塩 ４−ブロモピリジン塩酸塩（１.９４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０） （０.３６ｇ）を窒素下、乾燥１，２−ジメトキ
シエタン（５０ml）中で混合した。 混合物を２０分間攪拌し、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１.９
４ｇ）、その直後に水（１５ml）中における炭酸ナトリウム（２.４８ｇ）の溶
液を加えた。 混合物を５時間加熱還流し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し
、蒸発させた。残留物を溶離剤としてＤＣＭ：メタノール（２０：１）を使用す
るクロマトグラフィーにより精製してピリジン遊離塩基を得た。遊離塩基をＤＣ
Ｍに溶解し、過剰のエーテル性塩化水素で処理して表題化合物（１.９６ｇ）を
白色の固体として得た。MS: m/z 224 (M+H)。1H NMR(CDCl3) δ 8.88(d, 2H), 7
.90(m, 3H), 7.76(m, 2h), 7.38(m, 1H)。
【０２１３】 (ｂ) ４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン塩酸塩 ４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン塩酸塩（０.２５０ｇ）を
酢酸（１５ml）に溶解し、二酸化白金（０.１００ｇ）を加え、混合物を水素（
５０psi）下で４時間振とうした。溶液をろ過し、４Ｎ ＨＣｌで酸性にし、蒸発
させてピペリジン塩酸塩（０.２４３ｇ）を白色の固体として得た。MS: m/z 230
(M+H)。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.71(m, 2H), 7.57(d, J=9, 1H), 7.44(m, 1H), 3
.38(m, 2H), 3.10(m, 3H), 2.11(m, 2H), 1.82(m, 2H)。
【０２１４】 (ｃ) Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−ト
リフルオロメチルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−
Ｂｏｃ−アミン Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ
−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アミン（０.２６１ｇ)（Miller, SC; WO 9505377）をメ
タノール（１５ml）中における４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリ
ジン塩酸塩（０.１８０ｇ）およびトリエチルアミン（０.０７６ｇ）の溶液に加
えた。混合物を５分間攪拌し、シアノホウ水素化ナトリウム（０.０６０ｇ）の
メタノール（４ml）溶液を滴加し、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。メタ
ノールを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ml）および重炭酸ナトリウム水溶
液（１０ml）に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残留物を溶離剤として
ＤＣＭ：メタノール（４０：１）を使用するクロマトグラフィーにより精製して
表題化合物（０.３２８ｇ）を得た。MS: m/z 559 (M+H)。
【０２１５】 (ｄ) Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−ト
リフルオロメチルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミン
塩酸塩 Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−トリフ
ルオロメチルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏ
ｃ−アミン（０.３２８ｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ml）に溶解し、０℃まで冷却し
、塩化水素を溶液中で１０分間泡立たせた。溶液を蒸発させて所望の表題化合物
（０.３１１ｇ）を白色の固体として得た。MS: m/z 559 (M+H)。
【０２１６】 実施例３５ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−（メチル
スルホニル）−４−メトキシフェニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ−
メチル−３−シアノ−１−ナフタミド塩酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用してＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（０
.１３０ｇ）を４−（２−メチルスルホニル−４−メトキシフェニル）ピペリジ
ン（０.０８２ｇ）と反応させ、生成物（０.０７４ｇ）を塩酸塩に変換した。MS
m/z 678 (M+H)。1H NMR(DMSO-d6) δ 10.57(m, 1H), 8.62(m, 1H), 8.10(m, 1H
), 7.95-7.00(m, 10H), 3.83(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.64-1.65(m, 19H)。
【０２１７】 必要な４−（２−メチルスルホニル−４−メトキシフェニル）ピペリジンは次
のようにして製造した。 (ａ) ４−（４−メトキシ−２−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピ
ペリジン ２０mlの１：１のＴＨＦ：Ｈ2Ｏに溶解した過沃素酸ナトリウム（０.２６７ｇ
）の攪拌溶液に、４−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ
−ピペリジン（０.４５ｇ）［実施例２(ｆ)］、次に１００μｌの４％ｗ／ｗ Ｏ
ｓＯ4溶液を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、２０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 に注ぎ、ＤＣＭ（３×３０ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（４：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）によ
り処理して０.３１９ｇの４−（４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジンを油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.56(
d, 1H), 7.47-7.30(m, 5H), 7.12(dd, 1H), 5.17(s, 2H), 4.45-4.20(m, 2H), 3
.85(s, 3H), 3.61(tt, 1H), 3.11(s, 3H), 3.01-2.78(m, 2H), 1.85-1.5(m, 4H)
。
【０２１８】 (ｂ) ４−（４−メトキシ−２−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン ２０mlの１：１のＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ中におけるＫＯＨ（１.５０ｇ）の溶液に１
.２３ｇの４−（４−メトキシ−２−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ
−ピペリジンを加えた。得られた混合物をＮ2雰囲気下で１８時間加熱還流し、
蒸発させ、１０mlのＨ2Ｏに溶解し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機抽出物を合一し
、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマ
トグラフィー（０.５％ ＮＨ4ＯＨ水溶液を含有する２０：１のＤＣＭ／メタノ
ール）により精製した。MS m/z 270 (M+H)。
【０２１９】 実施例３６ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［テトラヒドロ
−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−
Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩水和物（１：１：１.５） ３−シアノ−１−ナフトエ酸（０.１ｇ、０.５ミリモル）［実施例１］、Ｎ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１６ｇ、１.２７ミリモル）および乾燥Ｄ
ＣＭ（２.５ml）を含有する攪拌溶液をテトラメチルフルオロホルムアミジニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）（０.１６ｇ、０.６１ミリモル）お
よび乾燥ＤＣＭ（１.０ml）の溶液で処理した。１０分後、Ｎ−［（Ｓ）−２−
（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［テトラヒドロ−２−オキソ−１（
２Ｈ）−ピリミジニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミン（Mi
ller, SC.のWO 9505377)(０.２１ｇ、０.５１ミリモル）および乾燥ＤＣＭ（１.
０ml）を含有する溶液を加え、溶液を６０時間攪拌した。さらにＤＣＭおよび１
Ｍ酢酸水溶液を加えた。混合した後、層を分離し、有機層を除去し、水性ＨＯＡ
ｃ層を追加のＤＣＭ（２×）で抽出した。有機抽出物を合一し、洗浄（飽和Ｎａ
ＨＣＯ3）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、ＤＣＭを真空下で蒸発させた。
残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％メタノール）により精製し
、クエン酸塩に変換し、ろ過によりＥｔ2Ｏから単離して表題化合物（２１０mg
）を白色の固体として得た。MS: m/z 592 (M+H)。 元素分析値(C32H35Cl2N5O2・C6H8O7・1.5 H2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 56.23 Ｈ％ 5.71 Ｎ％ 8.63 実測値：Ｃ％ 56.31 Ｈ％ 5.34 Ｎ％ 8.34
【０２２０】 実施例３７ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オキソ−
１−ピペリジニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−
１−ナフタミドクエン酸塩水和物（１：１：０.７５） 標準アシル化条件を使用して３−シアノ−１−ナフトイルクロライド（３−シ
アノ−１−ナフトエ酸および塩化オキサリルから製造した）をＮ−［（Ｓ）−２
−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル
）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミン（Miller, SC; WO 9410146
)と反応させた。 生成物の一部をクエン酸塩に変換し、ろ過によりＥｔ2Ｏから単離して表題化
合物を白色の固体として得た。MS: m/z 591 (M+H)。 元素分析値(C33H36Cl2N4O2・C6H8O7・0.75 H2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 58.76 Ｈ％ 5.75 Ｎ％ 7.03 実測値：Ｃ％ 58.80 Ｈ％ 5.63 Ｎ％ 6.88
【０２２１】 実施例３８ Ｎ−［２（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（テトラヒドロ−
２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ
−メチル−４−シアノ−１−ナフタレンカルボキサミドクエン酸塩 標準アシル化条件を使用して４−シアノ−１−ナフトイルクロライド（４−シ
アノ−１−ナフトエ酸および塩化オキサリルから製造した）を（Ｓ）−２−（３
,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−［（テトラヒドロ−２−オキソ−
１（２Ｈ）−ピリミジニル）ピペリジニル］ブタンアミン（Miller, SC.のWO 95
05377)と反応させた。生成物をクエン酸塩に変換した。MS: m/z 592 (M+H)。 必要な４−シアノ−１−ナフトエ酸は次のようにして製造した。 (ａ) メチル４−ブロモ−１−ナフトエート ＤＣＭ（１００ml）中における４−ブロモ−１−ナフトエ酸（Fischer, Aらの
J. Chem. Soc., 1426(1958年))、塩化オキサリル（２.５６ｇ）およびＤＭＦ（
５μl）の溶液を３時間攪拌し、濃縮し、再びＤＣＭ（５ml）に溶解した。メタ
ノールを加え、攪拌を一晩続けた。 濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して生成物を白色の固体（
４.８５ｇ）として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.83-8.77(m, 1H), 8.31-8.25(m,
1H), 8.01(s, 1H), 7.82-7.75(m, 2H), 3.96(s, 3H); MS m/z 265 (M+H)。
【０２２２】 (ｂ) ４−シアノ−１−ナフトエ酸 メチル４−ブロモ−１−ナフトエート（０.５０９ｇ）、シアン化銅(Ｉ)（０.
１７４ｇ）、１滴のピリジンおよびＤＭＦ（５ml）の溶液を１８０℃で５時間加
熱還流した。温溶液を１０mlの濃ＮＨ4ＯＨ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。 有機相を１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）およびブライン（４０ml）で連続して洗浄し
、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮してメチル４−シアノ−１−ナフトエー
トを無色の油状物（０.２１３ｇ）として得た。MS m/z 196 (M-1)。1H NMR(DMSO
-d6) δ 8.74-8.69(m, 1H), 8.29-8.15(m, 3H), 7.92-7.83(m, 2H), 3.99(s, 3H
)。メチルエステル、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１当量）、ＴＨＦ（３ml）、水（１ml）
およびメタノール（１ml）の溶液を室温で一晩攪拌することによりメチルエステ
ルをケン化した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。
１Ｎ ＨＣｌを加えて水層をpH２まで酸性にし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を水
（３０ml）およびブライン（４０ml）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ
過し、濃縮して４−シアノ−１−ナフトエ酸を油状物として得た。
【０２２３】 実施例３９ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［テトラヒドロ
−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−
Ｎ−メチル−６−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 乾燥ＤＣＭ（５ml）中における６−シアノ−１−ナフトエ酸（０.２ｇ、１.０
１ミリモル）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（０.１１ml、１.２６ミリモル）お
よび２滴のＤＭＦを加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、濃縮して酸塩化物の６
−シアノ−１−ナフトイルクロライド（０.２１９ｇ）をオフホワイト色の固体
として得、それをさらに精製することなく使用した。 標準アシル化条件を使用して（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ
−メチル−４−［（テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ピ
ペリジニル］ブタンアミン（Miller, SC.; WO 9505377)を６−シアノ−１−ナフ
トイルクロライドと反応させ、クエン酸塩に変換した。MS m/z 592 (M+H)。 元素分析値(C32H35Cl2N5O2・1.0 C6H8O7・1.0 H2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 56.86 Ｈ％ 5.65 Ｎ％ 8.72 実測値：Ｃ％ 56.81 Ｈ％ 5.51 Ｎ％ 8.54
【０２２４】 実施例４０ Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−［４−［テトラヒドロ−２−オキソ−
１（２Ｈ）−ピリミジニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−
ニトロ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用して４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１（２
Ｈ）−ピリミジニル）ピペリジン（Miller, SC; Jacobs, RT; Shenvi, AB.のEP
739891)をＮ−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチ
ル−３−ニトロ−１−ナフタミド［実施例３］と反応させ、クエン酸塩に変換し
た。MS m/z 578 (M+H)。 元素分析値(C31H36ClN5O4・1.0 C6H8O7・0.8 H2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 56.64 Ｈ％ 5.86 Ｎ％ 8.92 実測値：Ｃ％ 56.60 Ｈ％ 5.74 Ｎ％ 8.69
【０２２５】 実施例４１ Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−［４−［テトラヒドロ−２−
オキソ−１(２Ｈ)−ピリミジニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ−メチ
ル−３−ニトロ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用して４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１(２
Ｈ)−ピリミジニル）ピペリジン（Miller, SC; Jacobs, RT; Shenvi, AB.のEP 7
39891)をＮ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ
−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミド［実施例１３］と反応させ、クエン酸塩
に変換した。MS m/z 580 (M+H)； 元素分析値(C31H35F2N5O4・1.07 C6H8O7・1.06 H2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 55.88 Ｈ％ 5.72 Ｎ％ 8.71 実測値：Ｃ％ 55.94 Ｈ％ 5.54 Ｎ％ 8.51
【０２２６】 実施例４２ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［テトラヒドロ
−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−
Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用してＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタレンカル
ボキサミド（０.２５０ｇ）を４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピ
リミジニル）ピペリジン（Miller, SC; Jacobs, RT; Shenvi, AB.のEP 739891)
（０.１０２ｇ）で処理した。遊離塩基（０.１０２ｇ）をクエン酸塩に変換した
。MS m/z: 612 (M+H)。
【０２２７】 実施例４３ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［テトラヒドロ
−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピリミジニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ
−メチル−６−ニトロ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準アシル化条件を使用してＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル
）−４−［４−［テトラヒドロ−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピリミジニル］−１−
ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミン（Miller, SC; WO 9505377)を６−
ニトロ−１−ナフトイルクロライド（Dewar, MJSおよびGrisdale, PJ; J. Amer
Chem. Soc., 84, 3541(1962年))と反応させ、クエン酸塩に変換した。MS m/z 61
2 (M+H)； 元素分析値(C31H35Cl2N5O4・1.05 C6H8O7・0.7 H2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 54.18 Ｈ％ 5.46 Ｎ％ 8.47 実測値：Ｃ％ 54.31 Ｈ％ 5.53 Ｎ％ 8.18
【０２２８】 実施例４４ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オキソ−
１−ピペリジニル）−４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）］−１−ピペリジニ
ル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩水和物（１
：１：０.５） 標準還元的アミノ化条件を使用してＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドを４
−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピ
ペリジン（Miller, SC; Jacobs, RT; Shenvi, AB.のEP 739891)と反応させた。
生成物をクエン酸塩に変換した。MS: m/z 648 (M+H)。 元素分析値(C35H39Cl2N5O3・C6H8O7・0.5 H2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 57.95 Ｈ％ 5.69 Ｎ％ 8.24 実測値：Ｃ％ 57.95 Ｈ％ 5.63 Ｎ％ 8.29 また、表題化合物をクエン酸塩一水和物（１.０：１.０：１.０）に変換した
。 中間体のＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル
］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドを実施例２に従って製造した。
【０２２９】 実施例４５ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オキソ−１
−ピペリジニル）−４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）］−１−ピペリ
ジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩水和物
（１：１：０.７） 標準還元的アミノ化条件を使用して４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−
４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン（Miller, SC: Jacobs, R
T; Shenvi, AB.のEP 739891)をＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）
−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（実施例２）
と反応させた。生成物をクエン酸塩に変換した。MS m/z 662 (M+H)； 元素分析値(C36H41Cl2N5O3・C6H8O7・0.7 H2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 58.16 Ｈ％ 5.85 Ｎ％ 8.07 実測値：Ｃ％ 58.18 Ｈ％ 5.74 Ｎ％ 7.97
【０２３０】 実施例４６ Ｎ−（４−［４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピリミジニル）−４
−（メチルアミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−２−（４−クロロフェニ
ル）−ブチル）−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用してＮ−（４−［４−（テトラヒドロ−２−オ
キソ−１(２Ｈ)−ピリミジニル）−４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン
（Miller, SC; WO 9512577)をＮ−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ
ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドと反応させ、クエン酸塩に
変換した。1H NMR(CDCl3)(アミド回転異性体の存在を示す) δ 8.20(m), 7.92(m
), 7.69-7.57(br m), 7.47-7.20(br m), 6.93(d, J=8.4), 6.82(d, J=8.4), 6.6
7(d, J=7.8), 6.51(m), 4.62(m), 3.49-3.21(br m), 2.58(s), 2.39-2.17(br m)
, 1.95-1.79(m); MS m/z 615.0 (M+H)。
【０２３１】 必要なアルデヒドは次のようにして製造した。 (ａ) Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチ
ル−３−シアノ−１−ナフタミド 塩化オキサリル（１９５μl、２.２３ミリモル）をＤＣＭ（１０ml）中におけ
る３−シアノ−１−ナフトエ酸（４００mg、２.０３ミリモル）の溶液に加えた
。溶液を３時間攪拌し、その間にＤＣＭ中の１０％ ＤＭＦを３回（それぞれ３
０μl）加えた。溶液を減圧下で濃縮して白色の粉末を得、それを真空下で乾燥
し、ＤＣＭ（１５ml）に溶解した。０℃まで冷却した後、Ｎ−［２−（４−クロ
ロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチルアミン（４３４mg、２.０
３ミリモル、５mlのＤＣＭに溶解した）およびＮａＯＨ（１.０Ｍ、２.５４ml）
を加えた。室温まで加温した後、攪拌を一晩続けた。混合物を３０mlずつの０.
５Ｍ ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過
し、減圧下で濃縮して薄黄色の泡状物（６９２mg、１.７６ミリモル、８７％）
を得た。1H NMR(CDCl3)(アミド回転異性体の存在を示す) δ 8.09(s), 7.85(m),
7.72-7.50(br m), 7.43-4.35(br m), 6.92(d, J=6.3), 6.85(d, J=7.8), 6.69(
m), 6.65(m), 4.57(br m), 3.99(br m), 3.70(m), 3.50-3.10(br m), 2.67(s),
2.03(m), 1.89(m), 1.58(m); MS m/z 393.0 (M+H)。
【０２３２】 (ｂ) Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−
３−シアノ−１−ナフタミド ＤＣＭ（５ml）中におけるＤＭＳＯ（３５６μl、５.０１ミリモル）の溶液を
−７０℃で５分間にわたってＤＣＭ（５ml）中における塩化オキサリル（２１９
μl、２.５１ミリモル）の攪拌溶液に滴加した。 １５分攪拌した後、Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブチ
ル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（７８８mg、２.０１ミリモル
）をＤＣＭ（５ml）中の溶液として滴加した。 攪拌を−７０℃で４５分間続け、−４５℃まで加温し、３０分間攪拌した。 溶液を−７０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１.４１ml、１０.０３ミリモ
ル)(５mlのＤＣＭに溶解した）を滴加した。１５分攪拌した後、混合物を室温ま
で加温し、ＤＣＭで希釈し、０.５Ｍ ＨＣｌ（３０ml）、飽和重炭酸ナトリウム
（３０ml）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して透明な油状物を得、それ
をクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して生成
物を透明な油状物（５４３mg、１.３９ミリモル、７０％）として得た。1H NMR(
CDCl3)(アミド回転異性体の存在を示す) δ 9.71(s), 9.60(s), 8.18(m), 7.86(
t, J=7.8), 7.68-7.29(m), 7.51(m), 6.87(t, J=7.2), 6.67(d, J=8.4), 6.57(m
), 4.56(br m), 3.98(br m), 3.71(br m), 3.42(m), 2.97(m), 2.67(m); MS m/z
391.0 (M+H)。
【０２３３】 実施例４７ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（テトラヒドロ−
２−オキソ−１(２Ｈ)−ピリミジニル）−４−（メチルアミノカルボニル）］−
１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン
酸塩水和物（１：１：２） （酢酸の代わりに酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を使用することを除いて）標準
還元的アミノ化条件を使用してＮ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）
−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（１４５mg、
０.３４ミリモル）を４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピリミジニ
ル）−４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン（Miller, SC; WO 9512577)
（７９.１mg、０.３２９ミリモル）と反応させ、クエン酸塩に変換し、ろ過によ
りＥｔ2Ｏから単離して表題化合物（１６２.５mg）を白色の粉末として得た。MS
m/z 649 (M+H)； 元素分析値(C34H38Cl2N6O3・C6H8O7・2.0 H2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 54.73 Ｈ％ 5.74 Ｎ％ 9.57 実測値：Ｃ％ 54.92 Ｈ％ 5.41 Ｎ％ 9.29
【０２３４】 実施例４８ Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−［４−（テトラヒドロ−２−オキソ−
１(２Ｈ)−ピリミジニル）−４−（メチルアミノカルボニル）］−１−ピペリジ
ニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用して４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１(２
Ｈ)−ピリミジニル）−４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン（Miller, S
C., WO 9512577)をＮ−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキソブチル］−
Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミドと反応させ、クエン酸塩に変換した。
MS m/z 635 (M+H)。 元素分析値(C33H39ClN6O5・1.0 C6H8O7・1.3 H2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 56.06 Ｈ％ 5.88 Ｎ％ 9.88 実測値：Ｃ％ 55.04 Ｈ％ 5.74 Ｎ％ 9.74
【０２３５】 実施例４９ Ｎ−［２−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−［４−（テトラヒドロ−２−オ
キソ−１(２Ｈ)−ピリミジニル）−４−（メチルアミノカルボニル）］−１−ピ
ペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用して４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１(２
Ｈ)−ピリミジニル）−４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン（Miller, S
C.; WO 9512577)をＮ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチ
ル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミドと反応させ、クエン酸塩に変換
した。MS m/z 637 (M+H)； 元素分析値(C33H38F2N6O5・1.1 C6H8O7・1.2 H2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 54.69 Ｈ％ 5.70 Ｎ％ 9.66 実測値：Ｃ％ 54.62 Ｈ％ 5.52 Ｎ％ 9.46
【０２３６】 実施例５０ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−（２−オキソ−１
−ピペリジニル）−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル｝−１−ピペリジニ
ル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミド 標準還元的アミノ化条件を使用してＮ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェ
ニル）４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミド（０.１
０ｇ）を４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−４−（ジメチルアミノカルボ
ニル）ピペリジン（Miller, SC; Jacobs, RT; Shenvi, AB.のEP 739891)(０.０
６０ｇ）と反応させた。遊離塩基（０.０９３ｇ）をクエン酸塩に変換した。MS:
m/z 682 (M+H)。
【０２３７】 実施例５１ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（テトラヒドロ−
２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−４−（メチルアミノカルボニル）］
−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミド 標準還元的アミノ化条件を使用してＮ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェ
ニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミド（０.
１５０ｇ）を４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピリミジニル）−４
−（メチルアミノカルボニル）−１−ピペリジン（Miller, SC. WO 9512577)(０
.０８９ｇ）で処理した。遊離塩基（０.１２３ｇ）をクエン酸塩に変換した。MS
m/z 669 (M+H)。
【０２３８】 実施例５２ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−（２−オキソ−１
−ピペリジニル）−４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）｝−１−ピペリジニル
］ブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用してＮ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェ
ニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミド（０.
３００ｇ）を４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−４−（メチルアミノカル
ボニル）ピペリジン（Miller, SC; Jacobs, RT; Shenvi, AB.のEP 739891)(０.
１７７３ｇ）で処理した。遊離塩基（０.２９６ｇ）をクエン酸塩に変換した。M
S m/z 668 (M+H)。
【０２３９】 実施例５３ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メ
チル−３−ニトロ−１−ナフタミド 実施例３ｆの方法により３−ニトロ−１−ナフトイルクロライドを(Ｓ)−２−
（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル−Ｎ−メチルアミンと反
応させてＮ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチ
ル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１−ナフタミドを得た。これを実施例３ｇの方
法により反応させて表題化合物を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.65(s), 9
.44(s), 9.07-9.02(m), 8.38-6.04(m), 4.44-1.18(m); MS APCl, m/z＝445(M+)
。
【０２４０】 実施例５４ Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−カルバモイ
ル−(Ｒ,Ｓ)−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル
］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アルキル化条件を使用してＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフ
ェニル）］−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（０
.１１５ｇ）を４−（４−カルバモイル−２−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニルフェ
ニル）ピペリジン（０.０７１ｇ）と反応させ、クエン酸塩に変換した。MS m/z
675 (M+); 1H NMR (DMSO d6) δ 8.70-8.58(m, 1H), 8.25-6.40(m, 13H), 3.60-
1.50(m, 26H)； 元素分析値(C36H36Cl2N4O3S・1.0クエン酸・1.0 H2O・0.25 Et2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 57.11 Ｈ％ 5.41 Ｎ％ 6.20 実測値：Ｃ％ 57.06 Ｈ％ 5.18 Ｎ％ 6.28
【０２４１】 必要な４−（４−カルバモイル−２−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニルフェニル
）ピペリジンは次のようにして製造した： ａ） ４−［２−メチルスルフィニル−４−ブロモフェニル］ピペリジン ５mlの酢酸に溶解した４−（２−スルフィニルフェニル）ピペリジン（Jacobs
, R; Shenvi, A；のEP 630887)(０.４９６ｇ）の攪拌溶液に、臭素（０.７１５
ｇ、１５mlの酢酸中）の溶液を加えた。混合物を７５℃で８０分間加熱した。冷
却した混合物を３mlの水で急冷し、溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。Ｋ
ＯＨを加えて水性混合物をpH１４まで塩基性にし、ＣＨＣｌ3（３×１５ml）で
抽出した。有機抽出物を合一し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させ、クロマトグ
ラフィー（０.５％ ＮＨ4ＯＨ水溶液を含有する１９：１のＤＣＭ：メタノール
）により精製して生成物（０.４２１ｇ）を薄黄色の固体として得た。MS m/z 30
2 (M+H)。1H NMR(CDCl3) δ 7.86(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 3.25-3
.35(m, 2H), 3.08-2.60(m, 7H), 2.04-1.61(m, 4H)。
【０２４２】 ｂ） ４−［２−メチルスルフィニル−４−ブロモフェニル］−Ｎ−Ｃｂｚ−ピ
ペリジン １４０mlのＴＨＦに溶解した４−［２−メチルスルフィニル−４−ブロモフェ
ニル］ピペリジン（２.７０ｇ）の攪拌溶液に２.６０mlのトリエチルアミン、次
に１.７４ｇのベンジルクロロホルメートを加えた。１８時間後、ＴＨＦを蒸発
させ、残留物を１００mlのＤＣＭに溶解し、０.５Ｍ ＨＣｌ（３×４０ml）およ
び飽和ＮａＨＣＯ3（２×５０ml）で抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾
燥し、蒸発させて油状物を得、それをクロマトグラフィー（４：１のＥｔＯＡｃ
：ＤＣＭ）により精製して３.３９ｇの生成物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.87(d
, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.49-7.32(m, 6H), 5.17(s, 2H), 4.30-4.21(m, 2H), 2.
99-2.75(m, 3H), 2.70(s, 3H), 1.95-1.55(m, 4H)。
【０２４３】 ｃ） ４−［２−メチルスルフィニル−４−メトキシカルボニルフェニル］−Ｎ
−Ｃｂｚ−ピペリジン ＤＭＳＯ（７５ml）およびＭｅＯＨ（７５ml）の混合物に１,３−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）プロパン（０.５３６ｇ）、酢酸パラジウム（０.３３１ｇ）
、４−［２−メチルスルフィニル−４−ブロモフェニル］−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリ
ジン（２.８４０ｇ）および２.００mlのトリエチルアミンを加えた。混合物を一
酸化炭素で２０分間パージし、次に一酸化炭素（１気圧）下、７０℃で１８時間
加熱した。混合物を２５０mlの水に注ぎ、１：１のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ2Ｏ（２×
７５ml）で抽出した。有機層を水（５×７５ml）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（４：１のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）
により精製して２.３９ｇの生成物を得た。MS m/z 416 (M+H)。1H NMR(CDCl3)
δ 8.17-8.07(m, 2H), 7.96(d, 1H), 7.42-7.28(m, 5H), 5.18(s, 2H), 4.50-4.
32(m, 2H), 3.95(s, 3H), 2.99-2.80(m, 3H), 2.73(s, 3H), 1.95-1.55(m, 4H)
。
【０２４４】 ｄ） １−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−カルボキシ−２−(Ｒ,Ｓ)−
スルフィニルフェニル）ピペリジン １０mlの１：１のＴＨＦ：Ｈ2Ｏに溶解した４−［２−メチルスルフィニル−
４−メトキシカルボニルフェニル］−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（０.１２０ｇ）
の溶液に０.０３８ｇのＬｉＯＨを加えた。混合物を６０℃で１８時間加熱した
後、２mlの１Ｍ ＨＣｌを加え、混合物をＤＣＭ（３×１０ml）で抽出した。有
機抽出物を合一し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（１
.５％ ＮＨ4ＯＨ水溶液を含有する１０：１のＤＣＭ：メタノール）により精製
して固体（０.１０７ｇ）を得た。MS m/z 402 (M+H)。1H NMR(CDCl3) δ 8.05-7
.72(m, 3H), 7.48-7.15(m, 5H), 6.61(br s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.50-4.05(m,
2H), 2.95-2.50(m, 3H), 3.60(s, 3H), 1.93-1.38(m, 4H)。
【０２４５】 ｅ） ４−（４−カルバモイル−２−(Ｒ,Ｓ)−スルフィニルフェニル）ピペリ
ジン ４５mlのＤＣＭに溶解した１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−カルボ
キシ−２−(Ｒ,Ｓ)−スルフィニルフェニル）ピペリジン（１.２８ｇ）の溶液に
１.４５mlのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を１０分間攪
拌し、次に１.０１７ｇのテトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフル
オロホスフェートを加え、攪拌を１時間続けた。ここでＮＨ3を溶液中で３０分
間泡立たせた。次に、２０mlの飽和ＮａＨＣＯ3を加え、得られた溶液をＤＣＭ
（３×１０ml）で抽出した。抽出物を合一し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させ
た。物質をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（３：１）から再結晶した。1H NMR(CDCl3) δ
8.09(d, 1H), 7.85-7.78(d, 2H), 7.42-7.30(m, 5H), 6.16(br s, 1H), 5.72(b
r s, 1H), 5.17(s, 2H), 4.50-4.2(m, 2H), 2.99-2.78(m, 3H), 2.73(s, 3H), 1
.95-1.60(m, 4H); MS m/z 423 (M+Na)。標準条件下でトリフルオロ酢酸を使用し
て１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−カルボキサミド−２−(Ｒ,Ｓ)−
スルフィニルフェニル）ピペリジンのＮ−脱保護を行なった。1H NMR(CDCl3, TF
A-d4) δ 8.17(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 3.79-3.61(m, 2H), 3.45-
3.20(m, 3H), 2.97(s, 3H), 2.42-1.95(m, 4H); MS m/z 267 (M+H)。
【０２４６】 実施例５５ Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−(Ｒ,Ｓ)−メ
チルスルフィニル−４−メトキシカルボニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブ
チル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アルキル化条件を使用してＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフ
ェニル）］−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（０
.２５０ｇ）を４−［２−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニル−４−メトキシカルボニ
ルフェニル］ピペリジン（０.１６４ｇ）と反応させ、クエン酸塩に変換した。M
S m/z 690 (M+); 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.70-8.58(m, 1H), 8.20-7.40(m, 11H),
3.89(s, 3H), 3.55-2.30(m, 19H), 2.20-1.50(m, 7H)。
【０２４７】 必要な４−（２−(Ｒ,Ｓ)−スルフィニル−４−メトキシカルボニルフェニル
）ピペリジンは次のようにして製造した。 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニル−
４−メトキシカルボニルフェニル］ピペリジン（実施例５４）について記載した
手順と同様にしてＮ−ｔ−ブチルカルバメート−４−［２−(Ｒ,Ｓ)−メチルス
ルフィニル−４−メトキシカルボニルフェニル］ピペリジンを４−（２−(Ｒ,Ｓ
)−スルフィニル−４−ブロモフェニル）ピペリジンから製造した。塩基として
ＮａＯＨ水溶液を使用し、ジオキサン溶媒中のジ（ｔ−ブチル）ジカーボネート
を使用してＮ−保護を行なった。実施例５４に記載したような手順を使用してＮ
−ｔ−ブチルカルバメート−４−（２−(Ｒ,Ｓ)−スルフィニル−４−ブロモフ
ェニル）ピペリジンのカルボニル化を行なってＮ−ｔ−ブチルカルバメート−４
−（２−(Ｒ,Ｓ)−スルフィニル−４−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジ
ンを得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.15-8.05(m, 2H), 7.99-7.95(m, 1H), 4.40-4.15
(m, 2H), 3.95(s, 3H), 2.95-2.65(m, 3H), 2.73(s, 3H), 1.95-1.45(m, 4H), 1
.50(s, 9H)。標準条件下でトリフルオロ酢酸を使用してＮ−ｔ−ブチルカルバメ
ート−４−（２−(Ｒ,Ｓ)−スルフィニル−４−メトキシカルボニルフェニル）
ピペリジンのＮ−脱保護を行なって４−（２−(Ｒ,Ｓ)−スルフィニル−４−メ
トキシカルボニルフェニル）ピペリジンを得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.15-8.03(m
, 3H), 3.94(s, 3H), 3.30-3.15(m, 2H), 2.90-2.65(m, 4H), 2.72(s, 3H), 1.9
5-1.50(m, 4H); MS m/z 282 (M+H)。
【０２４８】 実施例５６ Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−ヒドロキシ
−(Ｒ,Ｓ)−２−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチ
ル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アルキル化条件を使用してＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフ
ェニル）］−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（０
.４２９ｇ）を４−（４−ヒドロキシ−２−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニル）フェ
ニル）ピペリジン（０.２３９ｇ）と反応させ、クエン酸塩に変換した。MS m/z
648 (M+); 1H NMR(DMSO-d6) δ 9.93-9.78(m, 1H), 8.70-8.58(m, 1H), 8.20-8.
00(m, 1H), 7.85-6.40(m, 10H), 3.55-2.30(m, 19H), 2.20-1.50(m, 7H)； 元素分析値(C35H35Cl2N3O3S・1.0クエン酸・1.5 H2O・0.25 Et2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 56.92 Ｈ％ 5.52 Ｎ％ 4.74 実測値：Ｃ％ 57.03 Ｈ％ 5.26 Ｎ％ 4.90
【０２４９】 ピペリジンは次のようにして製造した： ａ） ４−［４−メトキシ−２−メチルチオフェニル］ピペリジン 標準条件下でトリフルオロ酢酸を使用して１−ベンジルオキシカルボニル−４
−［４−メトキシ−２−メチルチオフェニル］ピペリジン（実施例２）をＮ−脱
保護して４−［４−メトキシ−２−メチルチオフェニル］ピペリジンを得た；1H
NMR(CDCl3) δ 7.15(d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.69(dd, 1H), 3.80(s, 3H), 3.18
(dm, 2H), 3.01(tt, 1H), 2.78(td, 2H), 2.45(s, 3H), 1.82(dm, 2H), 1.66(s,
1H), 1.58(qd, 2H); MS m/z 238 (M+H)。
【０２５０】 ｂ） ４−［４−ヒドロキシ−２−メチルチオフェニル］ピペリジン 臭化水素酸ピリジニウム（２０.７６ｇ）および４−［４−メトキシ−２−メ
チルチオフェニル］ピペリジン（６.１６ｇ）の混合物を２２５℃で１８時間加
熱した。反応混合物を冷却し、２００mlの水に溶解し、１Ｎ ＫＯＨでpH７に調
整し、ヘキサン（４×５０ml）で抽出した。水層を減圧下で濃縮して油状物を得
、それを２００mlのＥｔＯＨに溶解し、０.５時間攪拌した。沈殿物をろ過し、
ＥｔＯＨ（２×４０ml）で洗浄した。ろ液および全ての洗浄液を合一し、減圧下
で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によ
り精製して６.０６ｇの４−［４−ヒドロキシ−２−メチルチオフェニル］ピペ
リジンを臭化水素酸塩として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 9.44(s, 1H), 8.49(m,
2H), 6.97(d, 1H), 6.66(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 3.43-3.30(dm, 2H), 3.13-2.9
5(m, 3H), 2.42(s, 3H), 1.91-1.61(m, 4H); MS m/z 225 (M+H)。
【０２５１】 ｃ） ４−［４−ヒドロキシ−２−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニルフェニル］ピ
ペリジン ２００mlのＴＨＦ中における４−［４−ヒドロキシ−２−メチルチオフェニル
］ピペリジン臭化水素酸塩（２.５７ｇ）およびトリエチルアミン（４.００ml）
の急速に攪拌したスラリーに２.５０mlのベンジルクロロホルメートを１０分に
わたってゆっくりと加えた。混合物を１８時間攪拌し、２０mlの飽和ＮａＨＣＯ 3 で急冷し、ＴＨＦを減圧下で濃縮した。残留物を５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3と一
緒に攪拌し、ＤＣＭ（３×５０ml）で抽出した。抽出物を合一し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得、それを１６０mlの１：１のＴＨＦ：Ｈ 2 Ｏに溶解した。これに０.２６ｇのＬｉＯＨを加え、混合物を１８時間攪拌した
。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、水性残留物を１５mlの１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、
これをＤＣＭ（４×４０ml）で抽出した。抽出物を合一し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
し、減圧下で濃縮して油状物を得、それをクロマトグラフィー（２：３のＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン）により精製して１.７１ｇの固体生成物を得た；1H NMR(CDCl3)
δ 7.45-7.25(m, 5H), 6.99(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.59(dd, 1H), 5.16(s, 2H
), 5.03(s, 1H), 4.41-4.25(m, 2H), 3.04(tt, 1H), 3.00-2.83(m, 2H), 2.44(s
, 3H), 1.90-1.45(m, 4H); MS m/z 358 (M+H)。標準条件を使用して１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−［４−ヒドロキシ−２−メチルチオフェニル］ピペリ
ジンを１：１のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ中、ＮａＩＯ4で酸化して１−ベンジルオキシカル
ボニル−４−［４−ヒドロキシ−２−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニルフェニル］
ピペリジンを得た；1H NMR(CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.42-7.30(m
, 5H), 7.12(d, 1H), 6.95(dd, 1H), 5.16(s, 2H), 4.42-4.20(m, 2H), 2.95-2.
65(m, 3H), 2.74(s, 3H), 1.90-1.50(m, 4H); MS m/z 374 (M+H)。標準条件下で
トリフルオロ酢酸を使用して１−ベンジルオキシカルボニル−４−［４−ヒドロ
キシ−２−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジンをＮ−脱保護し
て４−［４−ヒドロキシ−２−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニルフェニル］ピペリ
ジンを得、それを精製することなく使用した。MS m/z 240 (M+H)。
【０２５２】 実施例５７ Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−クロロ−(Ｒ
,Ｓ)−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−
メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 標準還元的アルキル化条件を使用してＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフ
ェニル）］−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（０
.３０２ｇ）を４−（４−クロロ−２−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニル）フェニル
）ピペリジン（０.１８１ｇ）と反応させ、クエン酸塩に変換した。MS m/z 666
(M+); 1H NMR(DMSO d6) δ 8.70-8.58(m, 1H), 8.20-8.00(m, 1H), 7.85-6.40(m
, 11H), 3.50-1.50(m, 26H)； 元素分析値(C35H34Cl3N3O2S・1.0クエン酸・1.5 H2O・0.25 Et2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 56.03 Ｈ％ 5.26 Ｎ％ 4.67 実測値：Ｃ％ 55.98 Ｈ％ 5.02 Ｎ％ 4.67
【０２５３】 必要な４−（４−クロロ−２−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニルフェニル）ピペ
リジンは３−メトキシフェノールの代わりに３−クロロフェノールを使用するこ
とを除いて実施例２に記載の手順に従って製造した。実施例１６、工程(ｅ)に記
載の手順に従ってチオメチル付加物の酸化を行なった。３−クロロフェノール（
２４.２８ｇ）を臭素（２９.７８ｇ）と反応させ、カラムクロマトグラフィー（
１０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して６.１５ｇの２−ブロモ−５
−クロロフェノール（少ない方の異性体）および２４.６０ｇの４−ブロモ−３
−クロロフェノール（多い方の異性体）を得た；少ない方の異性体−1H NMR(CDC
l3) δ 7.37(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.82(dd, 1H), 5.55(s, 1H)。多い方の異性
体：1H NMR(CDCl3) δ 7.36(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.57(dd, 1H), 5.75(s, 1H)
。すべての他の中間体の分析データは次の通りである。２−ブロモ−５−クロロ
−（Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）フェノール；1H NMR(CDCl3) δ 7.52(d
, 1H), 7.18(d, 1H), 7.13(dd, 1H), 3.47(s, 3H), 3.39(s, 3H); MS m/z 296 (
M+)。４−クロロ−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）−ブロモベンゼン
；1H NMR(CDCl3) δ 7.68-7.55(m, 2H), 7.23(dd, 1H), 3.12(s, 3H), 3.05(s,
3H); MS m/z 296 (M+)。４−クロロ−２−（チオメチル）ブロモベンゼン；1H N
MR(CDCl3) δ 7.43(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.97(dd, 1H), 2.48(s, 3H)。１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−クロロ−２−メチルチオ
フェニル）ピペリジン；1H NMR(CDCl3) δ 7.43-7.30(m, 6H), 7.26(d, 1H), 7.
15(dd, 1H), 5.15(s, 2H), 4.25-4.00(m, 2H), 3.84(s, 1H), 3.50-3.25(m, 2H)
, 2.52(s, 3H), 2.15-1.90(m, 4H); MS m/z 414 (M+Na)。１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−（４−クロロ−２−メチルチオフェニル）ピペリジン；1H NMR(C
DCl3) δ 7.43-7.30(m, 5H), 7.18-7.10(m, 3H), 5.16(s, 2H), 4.42-4.20(m, 2
H), 3.07(tt, 1H), 3.00-2.80(m, 2H), 2.47(s, 3H), 1.91-1.45(m, 4H); MS m/
z 398 (M+Na)。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−クロロ−２−(Ｒ,Ｓ
)−メチルスルフィニルフェニル）−ピペリジン；1H NMR(CDCl3) δ 7.98(d, 1H
), 7.42(dd, 1H), 7.41-7.30(m, 5H), 7.21(d, 1H), 5.16(s, 2H), 4.43-4.21(m
, 2H), 2.96-2.78(m, 3H), 2.71(s, 3H), 1.92-1.51(m, 4H)。４−（４−クロロ
−２−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン；1H NMR(CDCl3) δ
7.97(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.28(d, 1H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2
.83-2.61(m, 3H), 1.92-1.51(m, 5H); MS m/z 258 (M+H)。
【０２５４】 実施例５８ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［(Ｓ)−２−メチ
ルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−ト
リフルオロメチル−１−ナフタミドクエン酸塩水和物 標準アシル化条件を使用して３−トリフルオロメチル−１−ナフトイルクロラ
イド（０.１１ｇ）をＮ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４
−［(Ｓ)−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−
Ｎ−メチルアミン（０.１９ｇ）と反応させ、クエン酸塩に変換し、ろ過により
ジエチルエーテルから単離して表題化合物（０.３ｇ）をオフホワイト色の粉末
として得た。MS APCl, m/z＝675 (M+H); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.0(幅
広い), 8.55-8.40(m), 8.30-8.10(m), 7.91-7.63(m), 7.62-7.45(m), 7.44-7.12
(m), 7.05-6.85(m), 3.20-2.76(m), 2.75-2.55(m), 2.20-1.65(m)； 元素分析値(C35H35Cl2F3N2O2S・1 C6H8O7・1 H2Oとして)： 計算値：Ｃ％ 55.60 Ｈ％ 5.12 Ｎ％ 3.16 実測値：Ｃ％ 55.42 Ｈ％ 5.02 Ｎ％ 3.12
【０２５５】 必要な３−トリフルオロメチル−１−ナフトイルクロライドは次のようにして
製造した。 ａ） ４−ブロモ−２−ナフトエ酸 ＴＨＦ（５０ml）中における４−ブロモ−２−ナフトエ酸、メチルエステル（
Adcock, W; Wells, PR; Aust. J. Chem.; 18, 1351-1364(1965年))(２.２３ｇ）
の溶液をＬｉＯＨ（水和物)(０.３９ｇ）および水（２５ml）の溶液で処理した
。メタノール（５ml）を加え、混合物を２５℃で数日間攪拌した。混合物を真空
下で濃縮し、追加の水で処理し、ジエチルエーテルで洗浄し、酸性（１０％ Ｈ
Ｃｌ水溶液）にし、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ（１：２）の混合物で抽出した。抽
出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。オフホワイト
色の固体残留物をジエチルエーテルで摩砕し、固体をろ過により回収し、少量の
ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して生成物（１.６ｇ、７６％）をオ
フホワイト色の固体として得た。MS EI, m/z＝250(M); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.44(bs, 1H), 8.68(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.23-8.18(m, 2H), 7.87-7.
83(t, 1H), 7.76-7.71(t, 1H)。
【０２５６】 ｂ） ４−ブロモ−２−チオナフトエ酸、Ｓ−エチルエステル ４−ブロモ−２−ナフトエ酸（１.３４ｇ）および乾燥ＤＣＭ（１５ml）を含
有する混合物を２５℃において塩化オキサリル（０.８３ｇ）で処理した。触媒
量のＤＭＦを加え、混合物を４時間攪拌し、次にＤＣＭを真空下で除去した。固
体残留物を再び乾燥ＤＣＭ（１５ml）に溶解し、冷却（氷浴）し、エタンチオー
ル（０.８５ml）を滴加した。１０分後、ＴＥＡ（１.６ml）を加え、混合物を２
５℃まで加温した。１６時間攪拌した後、混合物を１０％ ＮａＨＣＯ3水溶液で
希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を真
空下で除去した。暗いレッド−オレンジ色の残留物をクロマトグラフィー（ヘキ
サン中の１０％ ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して生成物（１.５１ｇ、９６.２％）
をオフホワイト色の固体として得た。MS EI, m/z＝294/296(M); 1H NMR(300 MHz
, CDCl3) δ 8.48(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.28-8.25(d, 1H), 7.99-7.96(d, 1H)
, 7.75-7.70(t, 1H), 7.64-7.59(t, 1H), 3.18-3.11(q, 2H), 1.42-1.37(t, 3H)
。
【０２５７】 ｃ） ４−ブロモ−２−ジチオナフトエ酸、エチルエステル ４−ブロモ−２−チオナフトエ酸、Ｓ−エチルエステル（１.４９ｇ）、２,４
−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２
,４−ジスルフィド（ローソン試薬)(１.４３ｇ）および乾燥トルエン（２５ml）
を含有する混合物を２０時間加熱還流し、冷却し、次にジエチルエーテルで希釈
した。溶液を洗浄［ＮａＨＣＯ3水溶液および水］し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、
ろ過し、溶媒を真空下で除去した。暗赤色の残留物をクロマトグラフィー（ヘキ
サン中の１０％ ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して生成物（１.３５ｇ)(８５.６％）
を赤色の固体として得た。MS EI, m/z＝310/312(M); 1H NMR(300 MHz, CDCl3)
δ 8.47(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.24-8.22(d, 1H), 7.97-7.95(d, 1H), 7.71-7.
67(t, 1H), 7.61-7.57(t, 1H), 3.46-3.39(q, 2H), 1.48-1.43(t, 3H)。
【０２５８】 ｄ） １−ブロモ−３−トリフルオロメチルナフタレン Kuroboshi, MおよびHiyama, TのChemistry Letters, 827-830(1992年)に記載
の方法に基づいて、４−ブロモ−２−ジチオナフトエ酸、エチルエステル（０.
１８ｇ）および乾燥ＤＣＭ（４ml）を含有する溶液を冷却（０℃）し、ＨＦ／ピ
リジン（７０：３０重量％)(０.６ml）で処理した。数分後、１,３−ジブロモ−
５,５−ジメチルヒダントイン（０.６８ｇ）を一度に加えた。反応混合物を２５
℃まで加温し、１.５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3およびＮａＨＳＯ3水溶液に
注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（ヘ
キサン）により精製して生成物（０.０８ｇ、５０％）を無色の液体として得た
。MS EI, m/z＝274/276(M); 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.28(d, 1H), 8.
13(s, 1H), 7.96-7.93(s,d, 2H), 7.77-7.72(t, 1H), 7.68-7.63(t, 1H); 19F N
MR(282 MHz, CDCl3) δ -62.91(s)。
【０２５９】 ｅ） ３−トリフルオロメチル−１−ナフトエ酸、メチルエステル ＤＭＳＯ（１０ml）およびＭｅＯＨ（１０ml）中における１−ブロモ−３−ト
リフルオロメチルナフタレン（０.４４ｇ）、１,３−ビス−（ジフェニルホスフ
ィノ）プロパン（０.１３ｇ）、酢酸パラジウム（０.０８ｇ）およびＴＥＡ（０
.４５ml）を含有する混合物を一酸化炭素雰囲気下に置いた。混合物を７０℃で
２２時間加熱し、冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、セライトを通してろ過し、ＭｅＯ
Ｈで洗浄した。合一したろ液および洗浄液を真空下で蒸発させた。残留物をＥｔ
ＯＡｃに溶解し、（水およびブラインで）洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過
し、溶媒を真空下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０
％ ＤＣＭ）により精製して生成物（０.２４ｇ)(５８.６％）を無色の液体とし
て得た。MS EI, m/z＝254(M); 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.99-8.97(d, 1H),
8.36(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.00-9-7.97(d, 1H), 7.78-7.72(t, 1H), 7.67-7.6
3(t, 1H), 4.04(s, 3H); 19F NMR(282 MHz, CDCl3) δ -60.42(s)。
【０２６０】 ｆ） ３−トリフルオロメチル−１−ナフトエ酸 ＴＨＦ（５ml）中における３−トリフルオロメチル−１−ナフトエ酸、メチル
エステル（０.２３ｇ）の溶液をＬｉＯＨ（水和物)(０.０４４ｇ）および水（１
.５ml）の溶液で処理した。メタノール（０.５ml）を加え、混合物を２５℃で３
.５時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、追加の水で処理し、酸性（１Ｎ Ｈ
Ｃｌ水溶液）にし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ
過し、溶媒を真空下で除去して生成物（０.２１ｇ)(９５.８％）をオフホワイト
色の固体として得た。MS EI, m/z＝240(M); 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.14-9
.12(d, 1H), 8.58(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.05-8.02(d, 1H), 7.83-7.78(t, 1H)
, 7.71-7.66(t, 1H); 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -61.53(s)。
【０２６１】 ｇ） ３−トリフルオロメチル−１−ナフトイルクロライド ３−トリフルオロメチル−１−ナフトエ酸（０.１０ｇ）および乾燥ＤＣＭ（
５ml）を含有する混合物を２５℃において塩化オキサリル（０.０６５ｇ）で処
理した。触媒量のＤＭＦを加え、混合物を４時間攪拌し、次にＤＣＭを真空下で
除去した。固体残留物を再び乾燥ＤＣＭに溶解し、さらに精製することなく使用
した。
【０２６２】 実施例５９ Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−(Ｒ,Ｓ)−（
メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−
３−シアノ−１−ナフタミド塩酸塩 標準還元的アミノ化条件を使用してＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェ
ニル）］−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（０.
１５０ｇ）を４−（４−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（
０.０７９ｇ）と反応させ、塩酸塩に変換した。MS m/z 632(M+)。1H NMR(DMSO-d 6 ) δ 10.49(m, 1H), 8.63(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.90-6.50(m, 10H), 2.73(s,
3H), 3.77-1.70(m, 19H)。
【０２６３】 実施例６０ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［３−フルオロ−
４−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ−メチ
ル−３−シアノ−１−ナフタミド 標準還元的アミノ化条件を使用してＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェ
ニル）］−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（０.
２１３ｇ）を４−（３−フルオロ−４−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジ
ン（０.１２０ｇ）と反応させ、塩酸塩（０.２７６ｇ）に変換した。融点１７５
−１８０℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.76(m, 1H), 8.63(s, 1H), 8.25(m,
1H), 7.9-6.9(m, 9H), 6.5(br., 1H), 4.5(br., 1H), 2.82(2つのピーク, 3H),
2.5(2つのピーク, 3H), 2.4-1.8(m, 6H); MS APCI, m/z＝650(M+)。
【０２６４】 必要なＮ−［(Ｓ)−２−（３〜４−ジクロロフェニル）−４−［４−［３−フ
ルオロ−４−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ
−メチルアミンは実施例１６ｅに記載のようにして行なった中間体４−（３−フ
ルオロ−４−メチルチオフェニル）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジンの酸化（工程ｇ）
および実施例６ｃに記載のようにして行なったＣｂｚ−基の開裂（工程ｈ）を除
いて、４−（４−メトキシ−２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンにつ
いて実施例２ａ〜ｈに記載した手順に従って４−ブロモ−２−フルオロフェノー
ルから製造した。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.8(t, J=10Hz, 1H), 7.3(m, 1H)
, 6.97(m, 1H), 3.3(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.65(m, 2H); MS APCI, m/z＝242(M + )。
【０２６５】 実施例６１ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メチルスル
ホニルオキシフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シア
ノ−１−ナフタミド ０℃でＤＣＭ（２ml）中におけるＮ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニ
ル）−４−［４−［２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−
Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（１００mg）の攪拌溶液に、トリエチ
ルアミン（０.０３０ml）および塩化メタンスルホニル（０.０１６ml）を加えた
。攪拌溶液を２時間にわたって室温まで加温し、追加のトリエチルアミン（２滴
）および塩化メタンスルホニル（１滴）を加え、攪拌を３０分間続け、混合物を
濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製し
た（１１０mg）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64(d, 1H), 8.10(m, 1H), 6.
40-7.90(m), 4.10(bs), 3.50(d, 3H), 2.40-3.45(m), 2.13(m), 1.60-2.00(m);
MS APCI, m/z＝664(M+)。 必要なＮ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−ヒ
ドロキシフェニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ
−１−ナフタミドは次のようにして製造した。
【０２６６】 実施例２ｅに記載の方法に従って２−ベンジルオキシブロモベンゼン（２４２
.３ｇ）を１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（２１４.７ｇ）と反
応させ、抽出し、ヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチルを使用するクロマトグラ
フィーにより処理した後、４−ヒドロキシ−４−（２−ベンジルオキシフェニル
）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（２２６.７５ｇ）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3 ) δ 7.40-7.21(m, 12H), 6.98(m, 2H), 5.12(s, 4H), 4.11(br s, 3H), 3.35(b
r s, 2H), 2.03(br s, 4H)。この物質の試料（２３５ｇ）を実施例２ｆに記載の
方法に従ってトリエチルシラン（４０５ml）およびトリフルオロ酢酸（１９５ml
）と反応させた。抽出し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜２５％酢酸
エチル）により処理した後、残留トリエチルシランを蒸留（５０〜６０℃、８０
０〜９００ミリトル）により除去して４−（２−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ
−Ｃｂｚ−ピペリジン（１７９.３ｇ）を得た。エタノール（６０ml）中におけ
るこの物質（４.０１ｇ）の溶液を水素（５０psi）下で炭素上の水酸化パラジウ
ム［パールマン触媒］（２.２ｇ）と一緒に２４時間振とうした。触媒をろ過に
より除去し、ろ液を濃縮し、アセトンで摩砕して４−（２−ヒドロキシフェニル
）−ピペリジン（０.７５ｇ）を白色の粉末として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-
d6) δ 8.49(s, 1H), 7.02(m, 2H), 6.82(d, 1H), 6.72(t, 1H), 3.20(br d, 2H
), 3.02(m, 1H), 2.85(tt, 2H), 1.74(m, 4H)。標準還元的アミノ化条件を使用
してＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）］−４−オキソブチル−Ｎ
−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（０.２１３ｇ）を４−（２−ヒドロキ
シフェニル）−ピペリジンと反応させてＮ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−［４−［２−ヒドロキシフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル
］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドを得た。
【０２６７】 実施例６２ Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［３−メトキシ−
４−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−
Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド塩酸塩 標準還元的アルキル化条件を使用してＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフ
ェニル）］−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミド（０
.１２８ｇ）を４−（３−メトキシ−４−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニルフェニル
）ピペリジン（０.０８０ｇ）と反応させ、塩酸塩に変換した。MS m/z 662 (M+)
。1H NMR(DMSO-d6) δ 10.30(m, 1H), 8.63(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.90-6.85(m
, 10H), 3.86(s, 3H), 3.35(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.77-1.78(m, 16H)。 必要な４−（３−メトキシ−４−(Ｒ,Ｓ)−（メチルスルフィニルフェニル）
ピペリジンは３−メトキシフェノールの代わりに２−メトキシフェノールを使用
することを除いて実施例２に記載の手順に従って製造した。簡単なプロトコルお
よび分析データは次の通りである。
【０２６８】 ４−ブロモ−２−メトキシフェノール： ２−メトキシフェノール（１２９.
０３ｇ）（実施例２に従って３−メトキシフェノールの代わりに使用した）を臭
素（１６７.９４ｇ）と反応させ、真空蒸留により精製して１６１.７８ｇの生成
物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.10-6.90(m, 2H), 6.78(d, 1H), 5.66(s, 1H), 3
.84(s, 3H)。４−ブロモ−２−メトキシ−（Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイル
）フェノール：４−ブロモ−２−メトキシフェノール（２０.４５ｇ）をＮ,Ｎ−
ジメチルチオカルバモイルクロライド（１５.７５ｇ）と反応させ、ＭｅＯＨか
ら再結晶して１８.２８ｇの生成物を得た。MS m/z 290 (M+)。1H NMR(CDCl3) δ
7.18-7.09(m, 2H), 6.90(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.35(s, 3H)。
５−ブロモ−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）−メトキシベンゼン：
４−ブロモ−２−メトキシ−（Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）フェノール
（１８.２８ｇ）の転位反応を行ない、ＭｅＯＨから再結晶して１３.８１ｇの生
成物を得た。MS m/z 290 (M+)。1H NMR(CDCl3) δ 7.31(d, 1H), 7.19-7.05(m,
2H), 3.87(s, 3H), 3.12(br s, 3H), 3.01(br s, 3H)。５−ブロモ−２−（チオ
メチル）メトキシベンゼン：５−ブロモ−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルバモ
イル）−メトキシベンゼン（１３.８１ｇ）を加水分解し、メチル化して１０.７
１ｇの生成物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.09(dd, 1H), 6.99(d, 1H), 6.95(d,
1H), 3.89(s, 3H), 2.41(s, 3H)。１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−４−（３−メトキシ−４−メチルチオフェニル）ピペリジン：５−ブロモ
−２−（チオメチル）メトキシベンゼン（５.４９ｇ）を１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−ピペリドン（５.７２ｇ）と反応させ、クロマトグラフィー（１
：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により処理して４.５０ｇの油状物を得た。MS m/
z 410 (M+Na)。1H NMR(CDCl3) δ 7.43-7.30(m, 5H), 7.21-6.92(m, 3H), 5.16(
s, 2H), 4.30-4.10(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.31-3.20(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.
13-1.60(m, 4H)。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−メトキシ−４−メ
チルチオフェニル）ピペリジン：１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキ
シ−４−（３−メトキシ−４−メチルチオフェニル）ピペリジン（４.５０ｇ）
を還元してクロマトグラフィー（２０：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）により処理し
て３.２２ｇの油状物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.43-7.30(m, 5H), 7.13(d, 1H
), 6.79(dd, 1H), 6.67(d, 1H), 5.16(s, 2H), 4.35-4.20(m, 2H), 3.88(s, 3H)
, 2.96-2.72(m, 2H), 2.62(tt, 1H), 2.42(s, 3H), 1.91-1.50(m, 4H)。１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（３−メトキシ−４−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィ
ニルフェニル）ピペリジン：４０mlの１：１のＴＨＦ：Ｈ2Ｏに溶解したＮａＩ
Ｏ4（２.０６ｇ）の攪拌溶液に１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−メト
キシ−４−メチルチオフェニル）ピペリジン（１.２３ｇ）を加えた。混合物を
室温で１８時間攪拌し、６０mlの水に注ぎ、ＤＣＭ（３×４０ml）で抽出した。
有機抽出物を合一し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（
２０：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）により処理して０.９４ｇの油状物を得た。1H
NMR(CDCl3) δ 7.74(d, 1H), 7.47-7.30(m, 5H), 7.02(dd, 1H), 6.73(d, 1H),
5.16(s, 2H), 4.35-4.20(m, 2H), 3.88(s, 3H), 2.98-2.78(m, 2H), 2.76(s, 3H
), 2.73(tt, 1H), 1.95-1.55(m, 4H)。４−（３−メトキシ−４−(Ｒ,Ｓ)−メチ
ルスルフィニルフェニル）ピペリジン：１−ベンジルオキシカルボニル−４−（
３−メトキシ−４−(Ｒ,Ｓ)−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０.９
４ｇ）を加水分解し、クロマトグラフィー（１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／
０.５％ ＮＨ3水溶液）により処理して０.５２ｇの白色固体を得た。MS m/z 254
(M+H)。1H NMR(CDCl3) δ 7.73(d, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 3.88(s,
3H), 3.35-3.20(m, 2H), 2.90-2.60(m, 3H), 2.77(s, 3H), 1.95-1.61(m, 4H)
。
【０２６９】 実施例６３ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−［２−オキ
ソピロリジニルフェニル］］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−
シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 実施例２０ｃに記載の還元的アミノ化条件を使用して４−（２−オキソピロリ
ジニルフェニル）ピペリジンをＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）
］−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドと反応させ、
生成物をクエン酸塩に変換し、白色の粉末として回収した。MS: m/z＝653 (M+H)
。1H NMR(DMSO-d6, 選択した共鳴) δ 8.6(m, 1H), 8.1(m, 1H), 7.90-6.80(m,
11H), 2.50(s, 3H, CO-N-CH3)。 元素分析値(C38H38N4O2Cl2・2.8 H2O・1.0クエン酸として)： 計算値：Ｃ％ 58.97 Ｈ％ 5.80 Ｎ％ 6.25 実測値：Ｃ％ 58.89 Ｈ％ 5.50 Ｎ％ 6.16
【０２７０】 必要な４−（２−オキソピロリジニルフェニル）ピペリジンは次のようにして
製造した。 ａ） メチル３−［Ｎ−（２−｛１−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］−４−ピ
ペリジル｝フェニル）カルバモイル］プロパノエート ３−カルボメトキシプロピオニルクロライド（０.１２０ｇ）をＤＣＭ（１０m
l）中におけるｔ−ブチル４−（２−アミノフェニル）ピペリジンカルボキシレ
ート（０.２１１ｇ）（実施例２１）およびトリエチルアミン（０.０８１ｇ）の
溶液に加え、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈
した。有機相を乾燥し、蒸発させて表題化合物（０.３１０ｇ）を黄色の油状物
として得た。MS: m/z＝291 (M-Boc)。1H NMR(CDCl3) δ 7.53(m, 1H), 7.19(m,
3H), 4.25(br, 1H, NH), 3.72(s, 3H), 2.82-2.64(m, 6H), 1.78-1.39(m, 7H),
1.54(s, 9H)。
【０２７１】 ｂ） メチル４−［（２−｛１−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］−４−ピペリ
ジル｝フェニル）アミノ］ブタノエート テトラヒドロフラン中におけるボランの溶液（１Ｍ、３ml）を窒素下でテトラ
ヒドロフラン（１２ml）に溶解したメチル３−［Ｎ−（２−｛１−［ｔ−ブチル
オキシカルボニル］−４−ピペリジル｝フェニル）カルバモイル］プロパノエー
ト（０.２９８ｇ）に加えた。混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、１
Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ml）を加え、さらに１５分間攪拌した。溶液を部分的に濃
縮し、炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥
し、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）
により精製して表題化合物（０.１１０ｇ）を黄色の油状物として得た。MS: m/z
＝277 (M-Boc)。1H NMR(CDCl3) δ 7.11(m, 3H), 6.72(m, 2H), 4.27(br, 1H, N
H), 3.69(s, 3H, OCH3), 3.20(m, 2H), 2.83(m, 2H), 2.46(m, 3H), 2.05(m, 2H
), 1.84(m, 3H), 1.69(m, 2H), 1.54(s, 9H)。
【０２７２】 ｃ） ４−［（２−｛１−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］−４−ピペリジル｝
フェニル）アミノ］ブタン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０.５ml）およびメタノール（０.５ml）をテト
ラヒドロフラン（３ml）中におけるメチル４−［（２−｛１−［ｔ−ブチルオキ
シカルボニル］−４−ピペリジル｝フェニル）アミノ］ブタノエート（０.１１
０ｇ）の溶液に加え、混合物を３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶
液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて表題化合物（
０.１００ｇ）を黄色の油状物として得た。MS: m/z=363 (M+H)。
【０２７３】 ｄ） １−（２−（４−ピペリジル）フェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩 ジイソプロピルエチルアミン（０.０６５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０.０４０ｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（０.０９６ｇ）をＤＣＭ（６ml）中の４−［（２−
｛１−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］−４−ピペリジル｝フェニル）アミノ］
ブタン酸塩酸塩（０.１００ｇ）に加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を
１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発さ
せて表題化合物（０.１００ｇ）を黄色の油状物として得た。MS: m/z=367 (M+Na
), 245 (M-Boc)。この物質を実施例２１ｄに記載の条件に従ってＨＣｌでＮ−脱
保護して１−（２−（４−ピペリジル）フェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩
を得た。MS: m/z=245 (M+H)。
【０２７４】 実施例６４ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−（Ｎ−オキ
ソ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−
メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 実施例２０ｃに記載の還元的アミノ化条件を使用して４−（２−（Ｎ−オキソ
−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルピペリジンをＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジ
クロロフェニル）］−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタ
ミドと反応させ、生成物をクエン酸塩に変換し、白色の粉末として回収した。MS
: m/z＝629 (M+H)。1H NMR(DMSO-d6, 選択した共鳴) δ 8.6(m, 1H), 8.1(m, 1H
), 7.90-6.80(m, 11H), 3.83(s, 6H, Ar-N(O)CH3), 2.50(s, 3H, CO-N-CH3)。
【０２７５】 必要な４−（２−（Ｎ−オキソ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ピペリ
ジンは次のようにして製造した。 ａ） ４−［２−（Ｎ−オキソ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］ピペリジ
ン塩酸塩 ＤＣＭ（２ml）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（０.１２５ｇ）をＤＣＭ
（１０ml）中のｔ−ブチル４−［２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル］ピペリ
ジンカルボキシレート（０.２２０ｇ）に加え、１時間攪拌した。反応混合物を
亜硫酸ナトリウム水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液で連続して抽出した。有
機相を乾燥し、蒸発させてｔ−ブチル４−［２−（Ｎ−オキソ−Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアミノ）フェニル］ピペリジンカルボキシレート（０.２０６ｇ）を白色の泡
状固体として得た。MS: m/z=321 (M+H)。この物質を実施例２１ｄに記載の条件
に従ってＨＣｌでＮ−脱保護して４−［２−（Ｎ−オキソ−Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミノ）フェニル］−ピペリジン塩酸塩を得、それを精製することなく使用した。
【０２７６】 実施例６５ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−メトキシカ
ルボニルアミノフェニル］−１−ピペリジニル］−ブチル］−Ｎ−メチル−３−
シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 実施例２０ｃに記載の還元的アミノ化条件を使用して４−（２−メトキシカル
ボニルアミノフェニル）ピペリジンをＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェ
ニル）］−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドと反応
させ、生成物をクエン酸塩に変換し、白色の粉末として回収した。MS: m/z＝643
(M+H)。1H NMR(DMSO-d6, 選択した共鳴) δ 8.91(m, 1H), 8.64(m, 1H), 8.12(
m, 1H), 7.90-6.80(m, 10H), 6.30(br, 1H, NH), 3.77(s, 3H, OCH3), 2.50(s,
3H, CO-N-CH3)。
【０２７７】 必要な４−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ピペリジンは次のよう
にして製造した。 メチルクロロホルメート（０.０６５ｇ）をＤＣＭ（４ml）中におけるｔ−ブ
チル４−（２−アミノフェニル）ピペリジンカルボキシレート（０.１７２ｇ）
（実施例２１）およびトリエチルアミンの溶液に加え、一晩攪拌し、次に１Ｎ
ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機相を乾燥し、蒸発させてｔ−ブチル４−（２−メ
トキシカルボニルアミノフェニル）ピペリジンカルボキシレート（０.２０７ｇ
）を油状物として得た。MS: m/z＝235 (M-Boc)。1H NMR(CDCl3) δ 7.21(m, 4H)
, 6.30(br, 1H, NH), 4.24(m, 2H), 3.72(s, 3H, OCH3), 2.77(m, 3H), 1.67(m,
4H), 1.49(s, 9H)。この物質を実施例２１ｄの手順に従ってＨＣｌでＮ−脱保
護して４−（２−メトキシカルボニルアミノフェニル）ピペリジン塩酸塩を得た
。
【０２７８】 実施例６６ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−（メトキシ
−１,２−ジオキソエチルアミノ）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−
Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 実施例２０ｃに記載の還元的アミノ化条件を使用して４−（２−（メトキシ−
１,２−ジオキソエチルアミノ）フェニル）ピペリジンをＮ−［２−(Ｓ)−（３,
４−ジクロロフェニル）］−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−ｌ−
ナフタミドと反応させ、生成物をクエン酸塩に変換し、白色の粉末として回収し
た。MS: m/z＝671 (M+H)。1H NMR(DMSO-d6, 選択した共鳴) δ 8.62(m, 1H), 8.
10(m, 1H), 7.90-6.80(m, 11H), 6.45(br, 1H, NH), 3.84(s, 3H, OCH3), 2.50(
s, 3H, CO-N-CH3)。
【０２７９】 必要な４−（２−（メトキシ−１,２−ジオキソエチルアミノ）フェニル）ピ
ペリジンは次のようにして製造した。実施例６５に記載の手順に従って、ｔ−ブ
チル４−（２−アミノフェニル）−ピペリジンカルボキシレートを（メチルクロ
ロホルメートの代わりに）メチル塩化オキサリルと反応させてｔ−ブチル４−（
２−（メトキシ−１,２−ジオキソエチルアミノ）フェニル）ピペリジンを得た
。MS: m/z＝362 (M+H)。1H NMR(CDCl3) δ 7.83(m, 1H), 7.21(m, 3H), 6.30(br
, 1H, NH), 4.24(m, 2H), 3.72(s, 3H, OCH3), 2.77(m, 3H), 1.67(m, 4H), 1.5
1(s, 9H)。この物質を実施例２１ｄに記載の手順に従ってＨＣｌでＮ−脱保護し
て４−（２−（メトキシ−１,２−ジオキソエチルアミノ）フェニル）ピペリジ
ンを得た。
【０２８０】 実施例６７ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルカルバモイルメトキシ）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−
メチル−３−シアノ−１−ナフタミドクエン酸塩 実施例２０ｃに記載の還元的アミノ化条件を使用して４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルカルバモイルメトキシ）フェニル］ピペリジンをＮ−［２−(Ｓ)−（３,
４−ジクロロフェニル）］−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−
ナフタミドと反応させ、生成物をクエン酸塩に変換し、白色の粉末として回収し
た。MS: m/z＝671 (M+H)。1H NMR(DMSO-d6, 選択した共鳴) δ 8.62(m, 1H), 8.
10(m, 1H), 7.90-6.80(m, 11H), 4.83(s, 2H), 4.10(m, 1H), 2.50(s, 3H, CO-N
-CH3)。
【０２８１】 必要な４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ）フェニル］ピペ
リジンは次のようにして製造した。 ａ） ベンジル ４−［２−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］ピペリ
ジンカルバメート 炭酸カリウム（０.３００ｇ）およびメチルブロモアセテート（０.３００ｇ）
をアセトン（１５ml）中における１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピペリジン（０.５４４ｇ）の溶液に加え、混合物を４８時
間加熱還流した。反応混合物をろ過し、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー
（３：１のヘキサン：酢酸エチル）により精製してベンジル４−［２−（メトキ
シカルボニルメトキシ）フェニル］ピペリジンカルバメート（０.８２５ｇ）を
黄色の油状物として得た。MS: m/z＝384 (M+H)。1H NMR(CDCl3) δ 7.62-6.70(m
, 9H, Ar-H), 5.22(s, 2H, Ph-CH2), 4.70(s, 2H, O-CH2-CO), 3.79(s, 3H, OCH 3 ), 3.25(m, 1H), 2.93(m, 3H), 1.89(m, 2H), 1.62(m, 3H)。
【０２８２】 ｂ） ベンジル４−［２−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）フェニル］ピペリ
ジンカルバメート ベンジル４−［２−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］ピペリジンカ
ルバメート（０.８２５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ml）、メタノール（３m
l）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）の混合物に溶解し、９０分間
攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ジエチルエーテルで抽
出した。有機相を乾燥し、蒸発させて表題化合物（０.４６２ｇ）を無色の油状
物として得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.62-6.70(m, 9H, Ar-H), 5.22(s, 2H, Ph-CH 2 ), 4.70(s, 2H, O-CH2-CO), 3.25(m, 1H), 2.93(m, 3H), 1.89(m, 2H), 1.62(m
, 3H)。
【０２８３】 ｃ） ベンジル４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ）フェニル
］ピペリジンカルバメート 塩化オキサリルの２Ｍ溶液（１.２５ml）および触媒量のＤＭＦを０℃でＤＣ
Ｍ（２０ml）中のベンジル４−［２−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）フェニ
ル］ピペリジンカルバメート（０.４６２ｇ）に加えた。混合物を周囲温度まで
加温し、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ml）に再
溶解した。テトラヒドロフラン中におけるジメチルアミンの１Ｍ溶液（１０ml）
を加え、１時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、重炭酸ナトリウム
水溶液およびブラインで連続して抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて表題化
合物（０.４３３ｇ）を無色の油状物として得た。MS: m/z＝397 (M+H)。1H NMR(
CDCl3) δ 7.62-6.70(m, 9H, Ar-H), 5.22(s, 2H, Ph-CH2), 4.70(s, 2H, O-CH2 -CO), 3.25(m, 1H), 3.10(s, 3H, N-CH3), 3.03(s, 3H, N-CH3), 2.94(m, 3H),
1.89(m, 2H), 1.62(m, 3H)。
【０２８４】 ｄ） ４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ）フェニル］ピペリ
ジン塩酸塩 ベンジル４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ）−フェニル］
ピペリジンカルバメート（０.４２５ｇ）のエタノール（２０ml）溶液を１気圧
において炭素上の５％パラジウム触媒（０.２００ｇ）の存在下で３時間水素化
してＮ−脱保護し、表題化合物（０.２７５ｇ）を無色の油状物として得た。MS:
m/z＝263 (M+H)。1H NMR(CDCl3) δ 7.25-6.70(m, 4H, Ar-H), 4.70(s, 2H, O-
CH2-CO), 3.25(m, 1H), 3.10(s, 3H, N-CH3), 3.03(s, 3H, N-CH3), 2.94(m, 3H
), 1.89(m, 2H), 1.62(m, 3H)。
【０２８５】 実施例６８ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−メチルスル
フィニルメチルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シ
アノ−１−ナフタミドクエン酸塩 ３０％過酸化水素水溶液（０.０１５ｇ）を酢酸（２ml）中におけるＮ−［(Ｓ
)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−メチルチオメチルフェ
ニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミ
ド（０.０７０ｇ）の溶液に加え、混合物を３０分間攪拌した。酢酸を蒸発させ
、残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を
乾燥し、蒸発させ、残留物を標準条件下でクエン酸塩に変換して表題化合物（０
.０７８ｇ）を白色の粉末として得た。MS: m/z＝646 (M+H)。1H NMR(CDCl3, 選
択した共鳴) δ 8.21(m, 1H), 7.90(m, 1H), 7.95-7.00(m, 11H), 4.30(m, 1H,
Ar-CH2-S), 3.96(m, 1H, Ar-CH2-S), 3.22(s, 3H, S-CH3), 2.51(s, 3H, N-CH3)
。
【０２８６】 ａ） ｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジンカルバメー
ト テトラヒドロフラン中の１Ｍボラン溶液（６ml）を０℃でテトラヒドロフラン
（２０ml）中におけるｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシカルボニルフェニル）ピ
ペリジンカルバメート（０.９１５ｇ）（ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを使用
してＮ−保護し、次にメチルエステルを水酸化リチウムでケン化することにより
４−（２−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン［実施例２０］から製造し
た）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩攪拌した。反応混
合物をメタノールおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液で急冷し、次にジエチルエーテルで
抽出した。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して
抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて表題化合物（０.９０６ｇ）を無色の油
状物として得た。MS: m/z＝192 (M-Boc)。1H NMR(CDCl3) δ 7.28(m, 4H, Ar-H)
, 4.75(d, 2H, Ar-CH2-O), 3.05(m, 1H), 2.83(m, 3H), 1.70(m, 5H), 1.49(s,
9H)。
【０２８７】 ｂ） ｔ−ブチル ４−(２−クロロメチルフェニル)ピペリジンカルバメート ヘキサクロロアセトン（２.６１ｇ）をトルエン（２５ml）中におけるトリフ
ェニルホスフィン（０.８３０ｇ）およびｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシメチ
ルフェニル）ピペリジンカルバメート（０.８３８ｇ）の溶液に加えた。反応混
合物を１時間攪拌し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（６：１のヘキ
サン：酢酸エチル）により精製して表題化合物（０.８６７ｇ）を無色の油状物
として得た。MS: m/z＝210 (M+H)。1H NMR(CDCl3) δ 7.28(m, 4H, Ar-H), 4.75
(s, 2H, Ar-CH2-Cl), 3.05(m, 1H), 2.83(m, 3H), 1.70(m, 5H), 1.49(s, 9H)。
【０２８８】 ｃ） ４−（２−メチルチオメチルフェニル）ピペリジン ナトリウムチオメトキシド（０.２２０ｇ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムブロミド（０.１００ｇ）およびｔ−ブチル４−（２−クロロメチルフェニル
）ピペリジンカルバメート（０.８６７ｇ）を窒素下、アセトン（２０ml）中で
化合させ、６時間攪拌し、次に９０分間加熱還流した。反応混合物を重炭酸ナト
リウム水溶液およびジエチルエーテルで希釈した。有機相を乾燥し、蒸発させ、
残留物をクロマトグラフィー（６：１のヘキサン：酢酸エチル）により精製して
ｔ−ブチル４−（２−メチルチオメチルフェニル）ピペリジンカルバメート（０
.４７１ｇ）を黄色の油状物として得た。MS: m/z＝222 (M-Boc)。1H NMR(CDCl3)
δ 7.18(m, 4H, Ar-H), 3.68(s, 2H, Ar-CH2-S), 3.04(m, 1H), 2.80(m, 3H),
2.04(s, 3H, S-CH3), 1.70(m, 5H), 1.49(s, 9H)。この物質を実施例２１ｄに記
載の条件に従ってＨＣｌでＮ−脱保護して４−（２−メチルチオメチルフェニル
）ピペリジンを得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.30(m, 4H, Ar-H), 3.77(s, 2H), 3.6
3(m, 2H), 3.10(m, 3H), 2.25(m, 2H), 2.04(s, 3H, S-CH3), 1.95(m, 2H)。
【０２８９】 ｄ） Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−メチ
ルチオメチルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シア
ノ−１−ナフタミド 実施例６３に記載の還元的アミノ化条件を使用して４−（２−メチルチオメチ
ルフェニル）ピペリジンをＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）］−
４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドと反応させ、生成
物を抽出により単離し、精製することなく使用した。MS: m/z=630 (M+H)。
【０２９０】 実施例６９ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［(Ｓ)−２−メチ
ルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−エチル−３−シ
アノ−１−ナフタミド 標準アシル化条件を使用して３−シアノ−１−ナフトエ酸（０.１１８ｇ）を
酸塩化物に変換し、Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４
−［(Ｓ)−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−
Ｎ−エチルアミン（０.３３６ｇ）（アミド還元前のアミンアシル化において塩
化アセチルの代わりにエチルクロロホルメートを使用することを除いてＮ−［(
Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［(Ｓ)−２−メチルスルフ
ィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミンについて記
載した方法に従って製造した）と反応させた。融点１１５〜１１８℃（分解）； 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65(d), 8.10(m), 7.95-7.15(m), 6.50(m), 3.6
0(s), 3.25-2.95(m), 2.95-2.40(m), 2.40-1.70(m), 1.35(m), 0.9(m); MS APCI
, m/z＝646(M+)。
【０２９１】 実施例７０ 式ＩまたはIXの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または生体内で加水
分解可能なエステル（以後「化合物Ｘ」と称する）の治療的または予防的投与に
使用することができる代表的な医薬剤形を下記に例示する： （ｉ） 錠剤１ mg／錠剤 化合物Ｘ １００.０ ラクトース ７７.５ ポビドン １５.０ クロスカルメロースナトリウム １２.０ 微結晶性セルロース ９２.５ ステアリン酸マグネシウム ３.０ ３００.０ （ii） 錠剤２ mg／錠剤 化合物Ｘ ２０.０ 微結晶性セルロース ４１０.０ スターチ ５０.０ ナトリウムスターチグリコレート １５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ ５００.０ （iii） カプセル剤 mg／カプセル 化合物Ｘ ５.９ ラクトース ３９２.９ ラウリル硫酸ナトリウム １.２ ４００.０ （iv） カプセル剤２ mg／カプセル 化合物Ｘ ２９.６ ラクトース ３３１.４ ラウリル硫酸ナトリウム １.０ ３６２.０ （ｖ） 注射剤１(１mg／ml) mg／ml 化合物Ｘ（遊離酸形態） １.０ 二塩基性リン酸ナトリウム １２.０ 一塩基性リン酸ナトリウム ０.７ 塩化ナトリウム ４.５ １.０Ｎ水酸化ナトリウム溶液 適量 （ｐＨを７.０〜７.５に調整する） 注射用水 適量を１mlまで加える （vi） 注射剤２(１０mg／ml) mg／ml 化合物Ｘ（遊離酸形態） １０.０ 一塩基性リン酸ナトリウム ０.３ 二塩基性リン酸ナトリウム １.１ ポリエチレングリコール４００ ２００.０ １.０Ｎ水酸化ナトリウム溶液 適量 （ｐＨを７.０〜７.５に調整する） 注射用水 適量を１mlまで加える （vii）エアゾル剤 化合物Ｘ １ｇ ５％エタノールを含むＨＦＡ ２２７またはＨＦＡ １３４Ａ 上記医薬組成物はよく知られている製薬技術に従って様々な量およびタイプの
活性成分「化合物Ｘ」に適応するように変化することは理解されよう。エアゾル
剤（vii）は標準的な計量分配装置と共に使用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 25/04 25/04 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 233/73 Ｃ０７Ｃ 233/73 233/76 233/76 Ｃ０７Ｄ 211/18 Ｃ０７Ｄ 211/18 211/26 211/26 211/28 211/28 211/32 211/32 211/34 211/34 211/76 211/76 211/84 211/84 401/04 401/04 401/10 401/10 (31)優先権主張番号 ９８２１７０３．７ (32)優先日 平成10年10月７日(1998．10．7) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９０９８４０．２ (32)優先日 平成11年４月30日(1999．4．30) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 キース・ラッセル アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800 (72)発明者 アショクマール・ビークカッパー・シェン ヴィ アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC06 DD01 EE01 FF05 FF15 4C063 AA01 BB01 BB05 CC10 CC29 DD03 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA07 MA04 NA14 ZA05 ZA08 ZA12 ZA59 ZA81 ZB11 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 GA08 HA14 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA59 ZB11 ZC42 4H006 AA01 AB20 AB21 BJ50 BM30 BM73 BV72

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒはアルキルであり； Ｒ1は場合により置換されるフェニル、２−オキソ−テトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリミジニルまたは２−オキソ−１−ピペリジニルであり； Ｒ2は水素、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アル
    カノイルアミノ、アシル、アルキル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル
    、Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイル（ここでアルキル基は同一または異なる)、ヒ
    ドロキシ、チオアシル、チオカルバモイル、Ｎ−アルキルチオカルバモイル、ま
    たはＮ,Ｎ−ジアルキルチオカルバモイル（ここでアルキル基は同一または異な
    る）であり； Ｘ1またはＸ2のうち少なくとも１個がハロである場合、Ｘ1およびＸ2は独立し
    て水素またはハロであり；そして Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のうち少なくとも１個が水素でない場合、Ｒ3、Ｒ4、
    Ｒ5およびＲ6は独立して水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフ
    ルオロメチルまたはアルキルスルホニルである） の化合物、その薬学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可能な前駆体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1は場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ; Ｃ1-6 アルキルスルフィニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；Ｃ1-6アルコキシ；ヒドロキ
    シ；アミノ；ハロ；カルボキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル；ニトロ；Ｃ1-6ア
    ルキルアミノ；ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ；トリフルオロメチル；カルバモイル
    ；Ｃ1-6アルキルカルバモイル；ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル；トリフルオロ
    メチルチオ；トリフルオロメチルスルフィニル；トリフルオロメチルスルホニル
    ；Ｃ1-6アルカンスルホンアミド；Ｃ1-6アルカノイル；Ｎ−Ｃ1-6アルコキシ、
    Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ；Ｃ1-6アルカノイルアミノ；ウレイド；Ｃ1-6アルキ
    ルウレイド；ジ−Ｃ1-6アルキルウレイド；Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ；２
    −オキソピロリジノ；Ｎ−オキソ−Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ；Ｃ1-6ア
    ルコキシカルボニルアミノ；Ｃ1-6アルコキシカルボニルカルボニルアミノ；Ｃ1 -6 アルキルカルバモイルＣ1-6アルコキシ；ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル−Ｃ 1-6 アルコキシ；および上記置換基の何れかにより置換されたＣ1-6アルキルによ
    り置換されるフェニルである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1はオルト−位がＣ1-6アルキルチオ；Ｃ1-6アルキルスル
    フィニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；トリフルオロメチルチオ；トリフルオロ
    メチルスルフィニル；Ｃ1-6アルカンスルホンアミド；Ｃ1-6アルカノイル；Ｃ1- 6 アルコキシカルボニル；スクシンアミド；カルバモイル；Ｃ1-6アルキルカルバ
    モイル；ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルキルカ
    ルバモイル；Ｃ1-6アルカノイルアミノ；ウレイド；Ｃ1-6アルキルウレイド、ジ
    −Ｃ1-6アルキルウレイド；アミノ；Ｃ1-6アルキルアミノまたはジ−Ｃ1-6アル
    キルアミノにより置換され、場合によりさらに置換されるフェニル基である請求
    項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1はオルト−位がメチルスルフィニル、メチルスルホニル
    、メチルウレイド、ジメチルウレイド、アミノ、メチルアミノまたはジメチルア
    ミノにより置換されるフェニルである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1は 【化２】 （式中、Ｒaは水素、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルスルフィニルまた
    はカルボキシである）である請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1はフェニルであり、何れのオルト−メチルスルフィニル
    置換基も（Ｓ）−配置を有する請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1は２−オキソテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリミジニルで
    ある請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1は２−オキソ−１−ピペリジニルである請求項１〜４の
    何れかの項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2は水素である請求項１〜８の何れかの項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式 【化３】 （式中、Ｒaは水素、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルスルフィニルまた
    はカルボキシであり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4はシアノまたはニトロであり；Ｒ5
    は水素またはシアノであり；そしてＲ6は水素である）である請求項１〜６の何
    れかの項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−
    ［４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチ
    ル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドまたはその薬学的に許容しうる
    塩。
  12. 【請求項１２】 Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−
    ［４−｛４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル｝−１−ピペ
    リジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドまたはその薬学
    的に許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】 式（IX）： 【化４】 （式中、Ｒ9は水素または請求項１で定義されたＲ基であり、Ｘ1、Ｘ2およびＲ3 −Ｒ6は請求項１で定義された通りであり；そしてＲ8は−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ1 0 （ここでＲ10は水素である）またはそのエステル、またはＣ1-6アルキルである
    ）の化合物、その薬学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可能な前駆体。
  14. 【請求項１４】 Ｒがメチルである塩基または薬学的に許容しうる塩の形態
    である請求項１〜１０および１３の何れかの項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１４の何れかの項記載の化合物および薬学的に
    許容しうる担体を含有する医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 治療の必要な患者に有効量の請求項１〜１４の何れかの項
    記載の化合物を投与することからなる、少なくとも１種のタキキニン受容体の拮
    抗作用が有益である疾患状態を治療する方法。
  17. 【請求項１７】 ａ) 式（III）の化合物を式（IV）の化合物 【化５】 （式中、Ｒ、Ｒ1−Ｒ6、Ｘ1およびＸ2は請求項１で定義された通りであり；そし
    てＬおよびＬ1は式（III）および（IV）の化合物の還元的アミノ化がＮ−Ｃ結合
    を形成するような基である）と反応させるか；または ｂ) 式（Ｖ）の化合物を式（VI）の化合物 【化６】 （式中、Ｒ1−Ｒ6、Ｒ2、Ｘ1およびＸ2は請求項１で定義された通りであり；Ｌ2 は脱離基であり；そして他の官能基は必要に応じて保護される）と反応させ；そ
    して ｉ) すべての保護基を除去し； ii) 場合により薬学的に許容しうる塩または生体内で加水分解可能な前駆体を
    生成することからなる式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容しうる塩または生体
    内で加水分解可能な前駆体の製造法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005012248A1 (ja) * 2003-07-31 2005-02-10 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. ベンジルアミン誘導体
JP2009525308A (ja) * 2006-02-01 2009-07-09 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のｎｋ２／ｎｋ３−デュアルアンタゴニスト、それらを含有する医薬組成物並びにそれらの製造方法
JP2012508759A (ja) * 2008-11-14 2012-04-12 セラヴァンス， インコーポレーテッド ４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン化合物を調製するためのプロセス

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014336A1 (fr) * 1999-08-20 2001-03-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derives benzeniques substitues par un cycle aromatique, et leur procede de production
US6271418B1 (en) 2000-02-22 2001-08-07 Nippon Kayaku Co., Ltd. Process for preparing (hetero) aromatic substituted benzene derivatives
US6846814B2 (en) 2000-04-06 2005-01-25 Astra Zeneca Ab Neurokinin antagonists for use as medicaments
US6903092B2 (en) 2000-04-06 2005-06-07 Peter Bernstein Naphthamide neurokinin antagonists for use as medicaments
DE60134735D1 (de) * 2000-04-06 2008-08-21 Astrazeneca Ab Neue neurokinin-antagonisten zum gebrauch als arzneimittel
EP1278719B1 (en) * 2000-04-06 2005-11-02 AstraZeneca AB Naphthamide neurokinin antagonists for use as medicaments
GB0015246D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Astrazeneca Ab Method for the treatment of urinary incontinence
FR2813891B1 (fr) * 2000-09-14 2005-01-14 Immunotech Sa Reactif multifonctionnel pour erythrocytes mettant en jeu des carbamates et applications
KR20030060887A (ko) * 2000-09-29 2003-07-16 뉴로젠 코포레이션 고친화성 저분자 Ｃ5ａ 수용체 조절자
SE0004827D0 (sv) * 2000-12-22 2000-12-22 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
NZ533158A (en) * 2001-11-19 2006-09-29 Elan Pharm Inc 3,4-Disubstituted, 3,5-disubstituted and 3,4,5-substituted piperidines and piperazines
US20060241142A1 (en) * 2002-08-29 2006-10-26 Aleatel Wireless, Inc. Naphthamide derivatives and their use
ATE387385T1 (de) * 2002-11-05 2008-03-15 Astrazeneca Ab Verriegelungsanordnung für einen verschluss auf einen behälter und entsprechender behälter
WO2004056771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Astrazeneca Ab Piperidine amine compounds and their use
TW200508221A (en) * 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
SE0403005D0 (sv) * 2004-12-09 2004-12-09 Astrazeneca Ab New use
CA2612133A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Astrazeneca Ab New azetidine derivatives as neurokinin receptor antagonists for the treatment of gastrointestinal diseases
EP1899318A4 (en) * 2005-06-23 2010-03-17 Astrazeneca Ab NEW AZETIDINE DERIVATIVES AS NEUROKININ RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF STOMACH DARM DISEASES
AR056087A1 (es) * 2005-09-29 2007-09-19 Astrazeneca Ab Derivados de azetidina como antagonistas de receptores de neuroquina nk
AR057828A1 (es) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
US20070219214A1 (en) * 2006-02-01 2007-09-20 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Dual NK2/NK3-antagonists, pharmaceutical compositions comprising them, and processes for their preparation
US8106208B2 (en) * 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
US8093268B2 (en) 2007-01-24 2012-01-10 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl-benzyl)-(2S-phenylpiperidin-3S-yl-)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03206086A (ja) * 1989-11-06 1991-09-09 Sanofi Sa 芳香族アミン化合物、その製造方法、およびそれを含む医薬
JPH04261115A (ja) * 1990-12-31 1992-09-17 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JPH06507425A (ja) * 1992-03-03 1994-08-25 エルフ・サノフィ ４−置換ピペリジンの４級アンモニウム塩、それらの製造及びこれらを含有する薬学的組成物
JPH06340526A (ja) * 1993-06-02 1994-12-13 Mitsui Toatsu Chem Inc 置換１，４−ナフトキノン誘導体を有効成分として含有する神経成長因子産生、分泌誘発剤
WO1998007722A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Pfizer Limited Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonist

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9310713D0 (en) 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03206086A (ja) * 1989-11-06 1991-09-09 Sanofi Sa 芳香族アミン化合物、その製造方法、およびそれを含む医薬
JPH04261115A (ja) * 1990-12-31 1992-09-17 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JPH06507425A (ja) * 1992-03-03 1994-08-25 エルフ・サノフィ ４−置換ピペリジンの４級アンモニウム塩、それらの製造及びこれらを含有する薬学的組成物
JPH06340526A (ja) * 1993-06-02 1994-12-13 Mitsui Toatsu Chem Inc 置換１，４−ナフトキノン誘導体を有効成分として含有する神経成長因子産生、分泌誘発剤
WO1998007722A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Pfizer Limited Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonist

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005012248A1 (ja) * 2003-07-31 2005-02-10 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. ベンジルアミン誘導体
US7276511B2 (en) 2003-07-31 2007-10-02 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Benzylamine derivative
JP2009525308A (ja) * 2006-02-01 2009-07-09 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のｎｋ２／ｎｋ３−デュアルアンタゴニスト、それらを含有する医薬組成物並びにそれらの製造方法
JP2012508759A (ja) * 2008-11-14 2012-04-12 セラヴァンス， インコーポレーテッド ４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン化合物を調製するためのプロセス

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