JP2002513012A

JP2002513012A - 活性医薬化合物製造のためのテトラロンイミンの製造方法

Info

Publication number: JP2002513012A
Application number: JP2000545846A
Authority: JP
Inventors: ピンシュン，サイ; ダニエルパスター，スティーブン; アンジェロオドリシオ，ポール
Original assignee: Ciba Spezialitaetenchemie Holding AG
Current assignee: BASF Schweiz AG
Priority date: 1998-04-23
Filing date: 1999-04-12
Publication date: 2002-05-08
Also published as: AU3815399A; WO1999055686A2; EP1073645A2; HUP0102643A3; AR016214A1; US6054614A; CN1298383A; IL138849A0; CA2328778A1; HUP0102643A2; WO1999055686A3; TR200003042T2

Abstract

(57)【要約】４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデンメチルアミン及び関連類似体をα−テトラロンから、簡単な３工程の方法によって製造する。この化合物は、セルトラリン、すなわち（１Ｓ−cis）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミンを製造するのに必要な中間体である。セトラリンは、選択的なセロトニン取り込み阻害剤活性を有し、そのため、有用な抗うつ医薬生成物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、α−テトラロンから４−（フェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフ
タレン−１−イリデン−アルキルアミンを製造するための新規な方法に関する。

【０００２】発明の背景テトラロンは、抗うつ活性を有する異なるセロトニンシナプス前阻害化合物を
製造するための合成中間体として、特に有用であることで知られている。このこ
とは、米国特許第４,０２９,７３１号及び第４,０４５,４８８号、並びにヨーロ
ッパ特許第３０,０８１号に、より精細に記載されている。現在まで、４−アリ
ールテトラロンは、Johnson及びDaubによってOrganic Reactions第６巻第１〜７
３ページに、そしてヨーロッパ特許第３０,０８１号に記載された５工程を含む
方法を用いて製造されている。この方法は、（ａ）塩化アルミニウムの存在下で
塩化ベンゾイルを芳香族炭化水素と反応させて、ベンゾフェノンを生成させ；（
ｂ）該ベンゾフェノンを、強塩基、例えばカリウムtert−ブトキシドの存在下、
ストッブ（stobb）反応の条件下でコハク酸ジエチルと縮合させ；（ｃ）得られ
た生成物を、臭化水素酸水溶液を用いて脱炭酸して、４，４−ジアリールブテン
酸を生成させ；（ｄ）該酸を、パラジウム／木炭上で水素化して、対応する４，
４−ジアリールブタン酸を生成させ；（ｅ）このブタン酸を、フッ化水素酸若し
くはポリリン酸によって直接にか、又は対応する酸塩化物への塩化チオニルを用
いた変換後に、フリーデル−クラフツ反応の条件下での塩化アルミニウムの作用
によってかのいずれかで、４−アリールテトラロンへと環化することを要する。

【０００３】この公知の方法が合成上多くの欠点を有することは、明らかである。実際、そ
れは、それぞれ、比較的長い反応時間を必要とする５工程を含むため、完了する
のに長い時間がかかる。その上、カリウムtert−ブトキシド及び木炭担持パラジ
ウム触媒のような高価な試薬、又は臭化水素酸、フッ化水素酸及び塩化チオニル
のような、用いるのに非常に危険な侵襲性薬剤を用いる。更に、非常に多くの工
程を必要とするため、テトラロンの全体的収率は、非常に低い。最良の場合でも
、収率は、出発塩化ベンゾイルに対して４０％を超えない。

【０００４】テトラロンの合成は、米国特許第５,０１９,６５５号、及びI.B. Repinskaya
et al., Zhur. Org. Khim., 18, 870 (1982)に記載されている。

【０００５】本方法は、所望のイミン中間体に直行する方法を提供する。

【０００６】テトラロンとメチルアミンとの反応によって生成される、イミンの炭素担持パ
ラジウム脱水素反応による、Ｎ−メチル−１−ナフチルアミンの製造は、具体的
には記載されていない。その手順は、米国特許第３,２１９,７０２号、第３,２
１９,７０４号及び第４,４３１,８４１号に記載されている。

【０００７】４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−
１−イリデン−メチルアミンからセルトラリンへの変換は、米国特許第４,５３
６,５１８号に、またW.M. Welchら〔J. of Medicinal Chem., 1984, 27, 1508〕
によって記載されている。本発明の範囲外にある、４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン−メチルアミン製
造の手順は、米国特許第４,８５５,５００号に記載されている。

【０００８】詳細な開示本発明は、式（Ｉ）：

【０００９】

【化８】

【００１０】〔式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ₁及びＲ₂は、独立に、水素又はクロロである〕で示される化合物を製造するための新規な方法であって、式（II）：

【００１１】

【化９】

【００１２】のＮ−アルキル−１−ナフチルアミンを式（III）：

【００１３】

【化１０】

【００１４】の化合物と、有効量の酸性触媒の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成
させることを含む方法に関する。

【００１５】好ましくは、Ｒは、メチル又はエチルであり、かつＲ₁及びＲ₂は、ともにクロ
ロである。

【００１６】最も好ましくは、Ｒは、メチルである。

【００１７】具体的には、本発明は、Ｎ−アルキル−１−ナフチルアミンから式（Ｉ）の医
薬中間体を、下記のスキーム：

【００１８】

【化１１】

【００１９】〔式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ₁及びＲ₂は、独立に、水素又はクロロである〕に従って、有効量の酸性触媒の存在下で製造して、式（Ｉ）の化合物を生成させ
る方法を意味する。

【００２０】好ましくは、医薬中間体は、４−（フェニル、３−クロロフェニル、４−クロ
ロフェニル又は３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタ
レン−１−イリデン−アルキルアミンである。

【００２１】好ましくは、反応工程：

【００２２】

【化１２】

【００２３】は、ＴｉＣｌ₄の存在下で実施し、反応工程：

【００２４】

【化１３】

【００２５】は、好ましくは、５％のＰｄ／Ｃ触媒とともに実施する。

【００２６】より具体的には、本方法は、式（Ａ）：

【００２７】

【化１４】

【００２８】の４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−
１−イリデン−メチルアミンの製造であって、式（Ｂ）：

【００２９】

【化１５】

【００３０】のＮ−メチル−１−ナフチルアミンを式（Ｃ）：

【００３１】

【化１６】

【００３２】のｏ−ジクロロベンゼンと、有効量の酸性触媒の存在下で反応させて、式（Ａ）
の化合物を生成させることを含む方法を意味する。

【００３３】上記の反応で、好ましくは、酸性触媒は、臭化アルミニウムまたは塩化アルミ
ニウム、最も好ましくは塩化アルミニウムである。

【００３４】用いられる酸性触媒の量は、Ｎ−アルキル−１−ナフチルアミン、好ましくは
Ｎ−メチル−１−ナフチルアミンに対して１〜６モル当量である。

【００３５】最も好ましくは、反応は、酸性触媒としての臭化アルミニウムまたは塩化アル
ミニウムを、Ｎ−アルキル−１−ナフチルアミン、好ましくはＮ−メチル−１−
ナフチルアミンに対して０．１〜１０モル当量、好ましくは４〜８モル当量、最
も好ましくは５〜７モル当量の酸性触媒という量で用いて実施する。

【００３６】最も好ましくは、本方法は、下記に示したとおり、医薬中間体である４−（３
，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデ
ン−メチルアミンをＮ−メチル−１−ナフチルアミンから製造するための新規な
方法である：

【００３７】

【化１７】

【００３８】下記に示す実施例は、例示を目的とするのみにすぎず、いかなる方法であって
も、本発明を限定するものと解してはならない。

【００３９】実施例１：Ｎ−メチル−１−ナフチルアミンの合成トルエン１４０ml中のα−テトラロン１０ｇ（６８mmol）の溶液に、メチルア
ミンの２．０Mテトラヒドロフラン溶液２００ml（４００mmol）を−５〜０℃で
加えた。添加を完了した後、反応混合物を−４０℃まで冷却し、塩化メチレン中
の四塩化チタンの１M溶液３４．６ml（３４．６mmol）を、１５分間にわたって
加えた。この添加を完了した後、反応混合物を環境温度まで暖まるに任せた。環
境温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して未精製の油
状物とした。次いで、未精製の油状物をキシレン１５０mlに溶解し、５％の木炭
担持パラジウム触媒２００mgを加えた。次いで、反応混合物を、還流まで１６時
間加熱した。次いで、パラジウム触媒を濾去し、濾液を濃縮して未精製の油状物
９ｇとし、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２
．５％酢酸エチル）によって精製して、油状物６ｇを６０％の収率で得た。

【００４０】実施例２：Ｎ−メチル−１−ナフチルアミンの４−（３，４−ジクロロフェニル
）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデンメチルアミンへの変換ｏ−ジクロロベンゼン７０ｇ中の臭化アルミニウム４０ｇ（１５０mmol）の懸
濁液に、ｏ−ジクロロベンゼン４ｇ中のＮ−メチル−１−ナフチルアミン４ｇ（
２５mmol）の溶液を、環境温度で滴下により加えた。１５分で添加を完了した後
、臭化水素酸の４８％溶液０．５ｇ（６mmol）を反応混合物に加え、次いで１０
０℃に加熱した。２時間加熱した後、痕跡量ほどのＮ−メチル−１−ナフチルア
ミンが、薄層クロマトグラフィーでの分析によって検出された。加熱を更に２時
間継続した後、反応混合物を環境温度まで冷却した。次いで、反応塊を、氷冷し
た２．５規定水酸化ナトリウム水溶液２００mlに加え、１５分間攪拌した。合計
３００mlの酢酸エチルを用いて、抽出した。すべての有機層を併せ、無水硫酸ナ
トリウム、及び３ｇの活性炭（DACRO G-60、１００メッシュ）上で乾燥した。１
５分後、混合物を濾過し、明黄色の濾液を真空下で濃縮して、未精製固体７．３
ｇを得た（収率９６％）。この未精製固体をエーテルで再結晶させて、１４２〜
１４４℃で融解する白色固体４．７ｇを得た（単離収率６１．８％）。

【００４１】実施例３：Ｎ−メチル−１−ナフチルアミンの４−（３，４−ジクロロフェニル
）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデンメチルアミンへの変換ｏ−ジクロロベンゼン７０ｇ中の塩化アルミニウム２０ｇ（１５０mmol）の懸
濁液に、ｏ−ジクロロベンゼン４ｇ中のＮ−メチル−１−ナフチルアミン４ｇ（
２５mmol）の溶液を、環境温度で滴下により加えた。１５分で添加を完了した後
、塩酸の３８％溶液０．６ｇ（６mmol）を反応混合物に加え、次いで１００℃に
２０時間加熱した。次いで、反応塊を、氷冷した２．５規定水酸化ナトリウム水
溶液３００mlに加え、１５分間攪拌した。合計２００mlの酢酸エチルを用いて、
抽出した。すべての有機層を併せ、無水硫酸ナトリウム及び活性炭（DACRO G-60
、１００メッシュ）上で乾燥した。１５分後、混合物を濾過し、明黄色の濾液を
真空下で濃縮して、未精製固体を得た。この未精製固体をエーテルで再結晶させ
て、１４２〜１４４℃で融解する白色固体４．３ｇを得た（単離収率５６．６％
）。

【００４２】実施例４：Ｎ−エチル−１−ナフチルアミンの４−（３，４−ジクロロフェニル
）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデンエチルアミンへの変換ｏ−ジクロロベンゼン８０ｇ中の塩化アルミニウム２３．３ｇ（１７５mmol）
の懸濁液に、ｏ−ジクロロベンゼン５ｇ中のＮ−エチル−１−ナフチルアミン５
ｇ（２９mmol）の溶液を、環境温度で滴下により加えた。１５分で添加を完了し
た後、塩酸の３８％溶液０．６ｇ（６mmol）を加えた。次いで、反応混合物を１
２０℃に２０時間加熱した。質量スペクトル分析法によって、標記の生成物が主
成物として検出された（ｍ／ｚ＝３１７）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者パスター，スティーブンダニエルアメリカ合衆国コネチカット 06810 ダンベリークロウズネストレーン 27 ユニット４エフ (72)発明者オドリシオ，ポールアンジェロアメリカ合衆国ニュージャージー 07605 レオニアムーアアベニュー 319 Ｆターム(参考） 4C206 AA04 FA29 KA04 ZC14 4H006 AA02 AC12 AC52 AC59 BA09 BA37 BA66 BC34 BD70 4H039 CA40 CA41 CA71 CB10 CC20 CF10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ₁及びＲ₂は、独立に、水素又はクロロである〕で示される化合物を製造する方法であって、式（II）：【化２】のＮ−アルキル−１−ナフチルアミンを式（III）：【化３】の化合物と、有効量の酸性触媒の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成
させることを含む方法。
【請求項２】Ｒが、メチル又はエチルであり、かつＲ₁及びＲ₂が、ともに
クロロである、請求項１記載の方法。
【請求項３】Ｒがメチルである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】酸性触媒が、臭化アルミニウムまたは塩化アルミニウムであ
る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】酸性触媒が、塩化アルミニウムである、請求項４記載の方法
。
【請求項６】酸性触媒が、Ｎ−アルキル−１−ナフチルアミンに対して０
．１〜１０モル当量の量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法
。
【請求項７】酸性触媒が、Ｎ−アルキル−１−ナフチルアミンに対して４
〜８モル当量の量で存在する、請求項６記載の方法。
【請求項８】酸性触媒が、Ｎ−アルキル−１−ナフチルアミンに対して５
〜７モル当量の量で存在する、請求項７記載の方法。
【請求項９】酸性触媒が、Ｎ−メチル−１−ナフチルアミンに対して存在
する、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】式（Ａ）：【化４】の４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−
１−イリデン−メチルアミンを製造するための請求項１〜９のいずれか１項に記
載の方法であって、式（Ｂ）：【化５】のＮ−メチル−１−ナフチルアミンを式（Ｃ）：【化６】のｏ−ジクロロベンゼンと、有効量の酸性触媒の存在下で反応させて、式（Ａ）
の化合物を生成させることを含む方法。
【請求項１１】Ｎ−アルキル−１−ナフチルアミンから式（Ｉ）の医薬中
間体を、下記のスキーム：【化７】〔式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ₁及びＲ₂は、独立に、水素又はクロロである〕に従って、有効量の酸性触媒の存在下で製造して、式（Ｉ）の化合物を生成させ
る方法。
【請求項１２】医薬中間体が、４−（フェニル、３−クロロフェニル、４
−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ナフタレン−１−イリデン−アルキルアミンである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】セロトニンシナプス前阻害化合物の製造のための式（Ｉ）
の化合物の使用。