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JP2002511097A - ５−ｈｔ▲下６▼レセプターアンタゴニストであるスルホンアミド誘導体およびその製造方法 - Google Patents

５−ｈｔ▲下６▼レセプターアンタゴニストであるスルホンアミド誘導体およびその製造方法

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JP2002511097A
JP2002511097A JP50818699A JP50818699A JP2002511097A JP 2002511097 A JP2002511097 A JP 2002511097A JP 50818699 A JP50818699 A JP 50818699A JP 50818699 A JP50818699 A JP 50818699A JP 2002511097 A JP2002511097 A JP 2002511097A
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methylpiperazin
piperazine
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、薬理活性を有する式(Ｉ)の新規な化合物またはその塩(５−ＨＴ6レセプターアンタゴニスト)、それらの製造方法、それらを含む組成物、および、ＣＮＳ疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ6レセプターアンタゴニストであるスルホンアミド誘導体 およびその製造方法 本発明は、薬理活性を有する新規化合物、その製造法、それらを含む組成物お よびＣＮＳ疾患の治療におけるそれらの使用に関する。 ＥＰＡ ００２１５８０およびＥＰＡ ００７６０７２には、抗不整脈活性を 有するとして開示されるスルホンアミド誘導体が記載される。今回、５ＨＴ6レ セプターアンタゴニスト活性を有することが示された構造的に異なるクラスの化 合物が見出された。５ＨＴ6レセプターアンタゴニストは、不安、鬱、癲癇、強 迫障害、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害(日周リズム障害を含む)、摂食障 害、例えば、食欲不振および過食症、パニック攻撃、コカイン、エタノール、ニ コチンおよびベンゾジアゼピン類などの薬物濫用からの離脱症状、精神分裂病な どの特定のＣＮＳ障害、および、脊髄外傷および水頭症などの頭部傷害に伴う疾 患の治療においても有用であると考えられる。本発明の化合物は、認識記憶増強 に有用であることも期待される。本発明の化合物は、ＩＢＳ(過敏性大腸症候群) などの特定のＧＩ(胃腸管)障害の治療において有用であることも期待される。 それゆえ、本発明は、第１の態様において、式(Ｉ)： ｛式中： Ｐは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、二環式複素環、三環式芳香族複 素環であるか、または、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ 原子を含む５〜７員複素環であり； Ａは、単結合、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ1-6アルケニレン基であり； Ｂは、ＳＯ2であり； Ｒ1は、ハロゲン、１またはそれ以上のフッ素原子により所望により置換され ていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6ア ルキニル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、ヒド ロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アル コキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ10Ｒ11(ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、 水素、Ｃ1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルである)、 ＳＲ11(ここで、Ｒ11は、上記と同意義である)であるか、または、Ｒ1は、所望 により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、二環式複素環であるか、また は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員 複素環であるか、または、Ｒ1は、第２のＲ1置換基と一緒になって、基−Ｏ−Ｃ Ｈ2−Ｏ−、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2−を形成し； ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり； Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキルまたは基Ｐと一緒にな って１またはそれ以上のＣ1-6アルキル基で所望により置換されていてもよい５ 〜８員環を形成し； Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルカ ノイル、所望により１またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1- 6 アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルコ キシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ またはアリールであるか、または、基Ｒ5と一緒になって、所望により１または それ以上のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい基(ＣＨ2）2Ｏもしくは(Ｃ Ｈ2)3Ｏを形成し； Ｒ4は、−Ｘ(ＣＨ2)p−Ｒ6[ここで、Ｘは、単結合、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＮ −アルキルであり、ｐは０〜６であり、Ｒ6は、窒素、硫黄もしくは酸素から選 択される１〜３個のヘテロ原子を含む、所望により置換されていてもよい４−〜 ７−員複素環であるか、または、Ｒ6は、ＮＲ7Ｒ8(ここで、Ｒ7およびＲ8は、 独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはアリールＣ1-6アルキルである)である]で あり； Ｒ5は、基Ｒ3であるか、または、Ｒ3と一緒になって、所望により１またはそ れ以上のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい、基(ＣＨ2)2Ｏもしくは(ＣＨ2 )3Ｏを形成する｝ で示される化合物、または、その塩が提供される。 Ｃ1-6アルキル基は、単独でもまたは他の基の一部としても、直鎖でも分枝鎖 でもよい。本明細書において用いるアリールなる用語は、フェニルおよびナフチ ルを包含する。基が「所望により置換されていてもよい」として定義される場合 、特記されない限り、適当な置換基には、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シク ロアルキル、Ｃ1-6アルカノイル、所望により１またはそれ以上のフッ素原子で 置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル 、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、ニトロ、ト リフルオロメチル、またはシアノが包含される。 Ｐが二環式複素環である場合、適当な例には、ベンゾチオフェン、インドール 、キノリンまたはイソキノリンが包含される。二環式複素環は、部分的に飽和で あることもできる。Ｐが三環式芳香族複素環である場合、適当な例には、ジベン ゾフランが包含される。適当な５〜７−員複素環には、チエニル、フリル、ピロ リル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾ リル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジ ニル、ピロリジニルおよびピラジニルが包含される。複素環は、いずれかの適当 な炭素原子または存在する場合には窒素原子を介して分子の他の部分と連結でき る。好ましくは、Ｐはフェニルまたはナフチルである。 適当には、Ａは、単結合、メチレンまたはエチレン基であるか、または、−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−基である。好ましくは、Ａは、単結合またはメチレンである。 Ｒ1が二環式複素環または５〜７員複素環である場合、適当な例には、Ｐの定 義において列記したものが包含される。 Ｒ1が第２のＲ1置換基と組み合わさる場合、２つの置換基は環Ｐ上の隣接する 原子に結合しなければならないことが理解されるだろう。それゆえ、Ｐがフェ ニルである場合、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、イン ダンおよびテトラヒドロナフタレンなどの基は、本発明の範囲内である。 適当には、Ｒ1は、水素、ハロゲン、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ、最も好まし くはＯＭｅ、ＳＲ11、最も好ましくはＳＭｅ、または、例えばメチルもしくはト リフルオロメチルなどの所望により１またはそれ以上のフッ素原子で置換されて いてもよいＣ1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ1はハロゲンである。好ましく は、ｎは、０、１、２、３または４である。 適当には、Ｒ2は、水素、メチル、または、基Ｐと一緒になって５または６− 員環を形成する。基ＰがＲ2と一緒になって連結する場合、後者は環Ｐ上の隣接 する炭素原子に結合しなければならない、すなわち、基Ａに対してオルトの関係 でなければならないことが理解されるであろう。 Ｒ3／Ｒ5基が、一緒になって連結する場合、２つの基はフェニル環の隣接する 炭素原子に連結しなければならないことが理解されるであろう。好ましくは、Ｒ3 は基Ｒ5、特に水素である。 好ましくは、Ｒ4は置換基Ｂに対してメタである。好ましくは、Ｘは結合であ り、ｐは０であり、Ｒ6は所望により置換されていてもよい５−〜７−員複素環 である。複素環は炭素原子または存在する場合には窒素原子を介して分子の他の 部分に連結できる。これらの環についての所望の置換基は、炭素および／または 窒素原子上に存在でき、Ｃ1-6アルキル、特にメチル、または、ＮＲ9Ｒ10（ここ で、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素またはＣ1-6アルキルである）である。より 好ましくは、Ｒ4は所望により置換されていてもよいピペラジンである。最も好 ましくは、Ｒ4はＮ−メチルピペラジンまたはＮＨ−ピペラジンである。 好ましくは、Ｒ5は置換基Ｂに対してパラである。適当には、Ｒ5はＣ1-6アル コキシである。好ましくは、Ｒ5はメトキシである。 本発明の特定の化合物には： ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−ナフタレン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−クロロナフタレン−１−イル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−ブロモフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン −１−イル)ベンゼンスルホンアミド、 ６−クロロ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベ ンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 １−[４−メトキシ−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンゼン−ス ルホニル]−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 Ｎ−(３−クロロフェニル)−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 １−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホ ニル]−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 Ｎ−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(５−ヨード−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３，４−メチレンジオキシフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピ ペラジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド、 ６−クロロ−１−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベン ゼンスルホニル]−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 ７，８−ジクロロ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル )−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ７，８−ジメトキシ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イ ル)−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ５−ブロモ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベ ンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ８−クロロ−７−メトキシ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン− １−イル)−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 、 ６，７−ジメトキシ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イ ル)−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホ ニル]−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ８−ブロモ−７−メトキシ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン− １−イル)−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 、 ５，６−ジクロロ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル )−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ５，８−ジメトキシ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イ ル)−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ６−ヨード−１−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベン ゼンスルホニル]−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 Ｎ−(３，４−ジクロロフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン −１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−ヨードフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ６，７，８−トリメトキシ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン− １−イル)−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 、 ２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホ ニル]−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 ２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホ ニル]−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 １−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホ ニル]−１，２，３，５−テトラヒドロピロロ[２，３−ｆ]インドール、 １−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル)−７−トリ フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 Ｎ−(３−ブロモフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１ −イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−トリフルオロメトキシフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピ ペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−ヨードフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−１−イル)−４− メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ヒドロキシメチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラ ジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−メチルスル ファニルフェニル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(５，６，７，８ −テトラヒドロナフタレン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−エチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(２−メチルフェニル)−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３，４−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン −１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシ−６−メチルフェニル)−３−(４−メチルピ ペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−フルオロ−５−ピリジン−３−イルフェニル)−４−メトキシ−３−( ４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ８−クロロ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベン ゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピ ペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−トリフルオロメチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−キノリン−７−イ ルベンゼンスルホンアミド（Ｅ４７） Ｎ−(４−ブロモフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシジベンゾフラン−３−イル)−３−(４−メチ ルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−シクロヘキシルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ヨードフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−クロロ−４−ヨードフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピ ペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−[４−(４−クロロフェニル)チアゾール−２−イル]−４−メトキシ−３−( ４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(３−メチルフェニル)−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−エチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−クロロ−４−ブロモフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−アセチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１ −イル)ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(４−フェニルア ミノフェニル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(４−ペンチルオ キシフェニル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(４−ビニルフェ ニル)ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−ピロール− １−イルフェニル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−[４−(４−ニトロ フェニルスルファニル)フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(３−オキサゾー ル−５−イルフェニル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４ −メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(２，３−ジメチルフェニル)−３−(４−メチルピペラジン −１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４ −メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 １−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゼンスルホニ ル]−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 ７−ブロモ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベン ゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ５，８−ジクロロ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル )ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ５，７−ジクロロ−１−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル )ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 １−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゼンスルホニ ル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 １−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゼンスルホニ ル]−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 ６−フルオロ−１−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベ ンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 ５−クロロ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベ ンゼンスルホニル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール 塩酸塩、 Ｎ−(２−イソプロピルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル− ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩、 Ｎ−(４−クロロナフタレン−１−イル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−ナフタレン−１−イル−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(３−クロロ−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−インダン−５−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンス ルホンアミド、 Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼ ンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(２−メチルスルファニルフェニル)−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(２−トリフルオロメチルフェ ニル)ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(２−メチルフェニル)−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(２−エチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 ４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(３−トリフルオロメチルフェ ニル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３，４−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ブロモフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(３，４−ジクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−ヨードフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(３，５−ジクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−クロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(２−クロロ−３−フルオロ−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピ ペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−クロロ−３−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−ベンゾール[１，３]ジオキソール−５−イル−４−メトキシ−３−ピペラジ ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２，５−ジブロモフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２，５−ジクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−クロロ−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−ブロモフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(２−イソプロペニルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−ヨードフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イ ルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−イソプロピルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−ヘキシルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼ ンスルホンアミド、 Ｎ−(２，４−ジブロモナフタレン−１−イル)−４−メトキシ−３−ピペラジン −１−イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(４−メトキシビフェニル−３−イル)−３−ピペラジン−１ −イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−フルオロ−５−ピリジン−３−イルフェニル)−４−メトキシ−３−ピ ペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−ビフェニル−２−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(２−ベンジルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼ ンスルホンアミド、 Ｎ−(２−プロピルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼ ンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ｓｅｃ−ブチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イ ルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ブチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(５−ヨード−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イル−ベンゼンスルホンアミド、 ６−クロロ−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール 塩酸塩、 ６−ヨード−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−５−メチルスルフアニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 ６−ブロモ−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 ８−クロロ−２−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 １−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル)−５−メチ ル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 ５，８−ジメトキシ−２−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホニル)−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩、 ５，８−ジクロロ−２−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンス ルホニル)−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩、 Ｎ−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イル−ベンゼンスルホンアミド、 ５，７−ジクロロ−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンス ルホニル)−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 Ｎ−(２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジ ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−クロロ−２−トリフルオロメトキシフェニル)−４−メトキシ−３−ピ ペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２，４，５−トリクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１ −イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペ ラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３，５−ジブロモフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−ブロモ−２，５−ジクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン −１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２，３，５−トリクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル)−４−メトキシ −３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン −１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−ブロモ−５，６−ジクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン −１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２，５−ジブロモ−３−フルオロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジ ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２，５−ジブロモ−３−クロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン −１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２，３，５−トリブロモフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 ６−ヨード−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 ５−ヨード−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 ７−ブロモ−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン およびその医薬上許容される塩が包含される。 式(Ｉ)の化合物は、慣用の医薬上許容される塩、例えば、マレイン酸、塩酸、 臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル 酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などの酸と酸付加塩を形成できる。 式(Ｉ)の化合物は、水和物などの溶媒和物を形成してもよく、本発明はこれら の形態にも及ぶ。本明細書で言及する場合、「式(Ｉ)の化合物」なる用語は、こ れらの形態も包含することが理解される。 式(Ｉ)の特定の化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する 立体異性体の形態で存在でき、本発明はこれらの立体異性体の形態のそれぞれ、 および、ラセミ体を包含するこれらの混合物にも及ぶ。異なる立体異性体の形態 を通常の方法により他のものから一の形態に分離してもよく、または、いずれか の所定の異性体を立体異性または不斉合成により得てもよい。本発明は、いずれ かの互変異性体およびその混合物にも及ぶ。 本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法も提供す る。該方法は、式(II)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、ＰおよびＡは、式(Ｉ)における定義と同意義であるか、 またはその保護された誘導体である］ で示される化合物を、式(III)：［式中、Ｂ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式(Ｉ)における定義と同意義であるか、ま たはその保護された誘導体であり、Ｌは、脱離基である］ で示される化合物と、カップリングし、その後所望により ・いずれかの保護基を除去し ・医薬上許容される塩を形成する ことを含む。 適当な脱離基には、ハロゲン、特にクロロが包含される。式(II)および(III) の化合物の反応を、所望によりジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリエチル アミン(またはピリジン)などの適当な塩基を加えて、または、加えることなく、 ２つの試薬を一緒に混合することにより行う。 特定の基を保護する必要があるかもしれないことは、当業者に明らかであろう 。適当な保護基およびその付加および除去のための方法は、例えば、Greene T.W ．’Protective groups in organic synthesis’New York，Wiley(1981)に記載 されるように、有機化学の分野において慣用である。 式(II)および(III)の化合物は市販されているか、または、公知の方法または 公知の方法に類似の方法にしたがって調製してもよい。例えば、Ｒ3がＨであり 、Ｒ5がＯＭｅであり、Ｒ4が１−ピペラジンである式(Ｉ)の化合物を調製するた めには、式(III)の中間体における適当な保護基は、トリクロロアセチルである ことが見出された。例えば、１−(２−メトキシフェニル)ピペラジンとトリクロ ロアセチルクロライドとの、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中ジイソプロピル エチルアミンなどの塩基の存在下での反応により、２−(４−トリクロロアセチ ル−ピペラジン−１−イル)アニソールが得られた。ジクロロメタンなどの適当 な不活性溶媒中０℃におけるクロロスルホン酸との処理により、３−(４−トリ クロロアセチルピペラジン−１−イル)−４−メトキシベンゼンスルホニルクロ ライドが得られた。この化合物と上記したような式(II)の化合物とのカップリン グ、ついで、２０％水性水酸化カリウムとの処理により、必要な化合物が得られ た。 医薬上許容される塩を、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に得て もよい。 式(Ｉ)の化合物およびその医薬上許容される塩は、５ＨＴ6レセプターアンタ ゴニスト活性を有し、不安、鬱、癲癇、強迫障害、偏頭痛、アルツハイマー病、 睡眠障害(日周リズム障害を含む)、摂食障害、例えば、食欲不振および過食症、 パニック攻撃、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類など の薬物濫用からの離脱症状、精神分裂病などの特定のＣＮＳ障害、および、脊髄 外傷および／または水頭症などの頭部障害に伴う疾患の治療において有用である と考えられる。本発明の化合物は、ＩＢＳなどの特定のＧＩ障害の治療において も有用であることが期待される。 かくして、本発明は、治療物質としての、特に上記した障害の治療または予防 における使用のための式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩も提供する 。 さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における上記した障害の治療または予 防の方法であって、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される 塩を患者に投与することを含む方法を提供する。 別の態様において、本発明は、上記した障害の治療または予防のための医薬の 製造における、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する 。 本発明はまた、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許 容される担体を含む医薬組成物も提供する。 適当には周囲温度および大気圧にて混合により調製してもよい本発明の医薬組 成物は、通常、経口、非経口または直腸投与用に用い、例えば、錠剤、カプセル 、経口液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射可能もしくは 注入可能な溶液もしくは懸濁液または座剤の形態であってもよい。経口投与可能 な組成物が一般的に好ましい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、結合剤、 充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの慣用の賦形剤を含 んでいてもよい。錠剤を通常の薬学プラクティスで周知の方法にしたがって被覆 してもよい。 経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シ ロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または、使用前に水もしくは他 の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤の形態であってもよい。かかる液体 調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含んでもよい)、保存剤 、および、所望ならば、慣用の芳香剤もしくは着色剤などの慣用の添加剤を含ん でもよい。 非経口投与用に、液体単位投与形態を、本発明の化合物またはその医薬上許容 される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製する。使用するビヒクルおよび濃度に 応じて、化合物はビヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液を調製する場合、化 合物を注射用に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、封印する前に 、濾過滅菌できる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤などの助剤を ビヒクル中に溶解する。安定性を増強するため、組成物をバイアルに充填後に凍 結し、真空下水を除去できる。非経口懸濁液を、化合物をビヒクル中に溶解する 代わりに懸濁し、濾過により滅菌することができないこと以外は、実質的に同じ 方法で調製する。化合物を、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキサイ ドに暴露することにより滅菌できる。有利には、組成物中に界面活性剤もしくは 湿潤剤を包含させ、化合物の均一な分散を容易にする。 組成物は、投与の方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１ ０〜６０重量％の活性成分を含んでもよい。 上記した障害の治療において用いる化合物の用量は、障害の重篤性、患者の体 重、および他の同様な因子により、通常のように変わる。しかしながら、一般使 用として、適当な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ)より適当には、０．０ ５〜２０．０ｍｇ、例えば０．２〜５ｍｇであってもよく；全１日用量が約０． ５〜１００ｍｇの範囲になるように、かかる単位用量を、１日に１回より多く、 例えば、１日に２もしくは３回、投与してもよい；かかる治療は、数週間または 数ヶ月にわたってもよい。 本発明にしたがって投与される場合、許容されない毒性は、本発明の化合物で は期待されない。 以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。 記載例１ ２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アニソール(Ｄ１) 乾燥テトラヒドロフラン(１５０ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(７． ９ｇ，０．２１ｍｏｌ)の氷冷攪拌懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン(１５０ｍ ｌ)中の１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン(１０ｇ，５２ｍｍｏｌ)の溶液 をアルゴン下、０．５時間にわたって添加した。乾燥テトラヒドロフラン(２５ ｍｌ)中のギ酸エチル(１２．６ｍｌ，０．１５６ｍｏｌ)の溶液を、０．２５時 間にわたって冷混合物に添加し、得られた懸濁液をさらに２時間室温にて攪拌し た。希水酸化ナトリウム溶液(１５％，８ｍｌ)を、冷混合物にゆっくり加え、つ いで水(２４ｍｌ)を加え、全体を０．２５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液 を油にまで濃縮し、これをジクロロメタンおよび水間で分画した。有機相を乾燥 させ、油にまで濃縮し、これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、 メタノール／ジクロロメタン勾配で溶出することにより精製し、標記化合物を無 色油として得た(５．７ｇ，５３％)。 記載例２ ３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−メトキシベンゼンスルホニルクロ ライド(Ｄ２) ２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アニソール(２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ) を、氷冷攪拌クロロスルホン酸(１．２ｍｌ)にアルゴン下１０分にわたり少量ず つ加えた。得られた茶色溶液を０℃にて０．２５時間攪拌し、ついで、さらに１ ．２５時間周囲温度にて攪拌した。溶液をゆっくりと破砕した氷(５０ｇ)上に注 いだ。ジクロロメタン(５０ｍｌ)を混合物に加え、ついで、飽和重炭酸ナトリウ ム溶液を水相のｐＨが１０になるまで加えた。層を分離し、水相をさらにジクロ ロメタンで抽出した。合した有機相を乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、油にまで濃縮した 。油をヘキサン(４ｍｌ)と攪拌し、標記化合物をクリーム色固体として得た(２ １０ｍｇ，７１％)。 記載例３ ２−(４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル)アニソール(Ｄ３) ジクロロメタン(３０ｍｌ)中の１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン(７． ０ｇ)の溶液を、ジクロロメタン(４０ｍｌ)中のトリクロロアセチルクロライド( ４．０６ｍｌ)の攪拌溶液に、室温にてアルゴン下、０．２５時間にわたって加 えた。ついで、ジイソプロピルエチルアミン(５．９５ｍｌ)を加え、全体を１８ 時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し(２ｘ１００ｍｌ)、乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4 )、濃縮して、標記化合物(Ｄ３)を油として得た(１１．２ｇ，９１％)。ＭＨ+ ３３７／３３９。 記載例４ ３−(４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル)−４−メトキシベンゼンス ルホニルクロライド(Ｄ４) ジクロロメタン(１１５ｍｌ)中の２−(４−トリクロロアセチルピペラジン− １−イル)アニソール(Ｄ３)(１０ｇ)の溶液を氷冷クロロスルホン酸(５２ｍｌ) に０．３時間にわたって加えた。０℃にて０．５時間、ついで周囲温度にて１時 間後、溶液を、激しく攪拌しながら、氷水(５００ｇ)およびジクロロメタン(５ ００ｍｌ)の混合物上に注いだ。層を分離し、有機相を水で洗浄し(２ｘ８００ｍ ｌ)、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮して、標記化合物(Ｄ４)を泡状物として得た( ６．０ｇ，４６％）。ＭＨ+４３５／４３７。 記載例５ ６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(Ｄ５) この化合物をすでに記載されているように調製した(Heterocycles，1987，26 ，2817)。 記載例６ ５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(Ｄ６) この化合物をすでに記載されているように調製した(Chem．Pharm．Bull．1987 ，35，3146.)。 記載例７ ３，５−ジブロモアニリン(Ｄ７) メタノール(３０ｍｌ)中の３，５−ジブロモニトロベンゼン(J．Amer．Chem S oc.，1950，72，793)(１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ)の懸濁液を、６０℃にて、ア ンモニウムクロライドの飽和溶液(５０ｍｌ)中の鉄粉(０．５２ｇ，９．３ｍｍ ｏｌ)の攪拌混合物に少量ずつ加えた。混合物を還流下２時間加熱し、濾過し、 濾液をジクロロメタンで抽出した(２ｘ７０ｍｌ)。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ2 ＳＯ4)、真空下濃縮して、標記化合物(Ｄ７)を油として得た(０．７８７ｇ，８ ７％)、ＭＨ+２５０／２５２。 記載例８ ２−ブロモ−３，５−ジクロロ−４−ニトロアニリン(Ｄ８) Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(７０ｍｌ)中のＮ−ブロモスクシンイ ミド(２．６ｇ，１４．５ｍｍｏｌ)の溶液を、ＤＭＦ(３０ｍｌ)中の２，５−ジ クロロ−４−ニトロアニリン(３．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、室温 にてアルゴン下、２０分にわたり加えた。１８時間攪拌後、混合物を水(１ｌ)中 に注ぎ、ジクロロメタン(５００ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し(５ ｘ５００ｍｌ)、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、油にまで濃縮し、これをシリカゲル上カ ラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出して精製し、 標記化合物(Ｄ８)を黄色固体として得た(１．０ｇ，２４％)。ＭＨ+２８５／２ ８７。 記載例９ ３−ブロモ−２，５−ジクロロニトロベンゼン(Ｄ９) 濃硫酸(２．２ｍｌ)を、エタノール(２０ｍｌ)中の２−ブロモ−３，５−ジク ロロ−４−ニトロアニリン(Ｄ８)(０．９ｇ，３．１ｍｍｏｌ)の懸濁液にゆっく りと加えた。得られた溶液を加熱して還流し、破砕した亜硝酸ナトリウム(４７ ８ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ)を２回に分けて加えた。還流下０．５時間後、混合物 を冷却し、ジクロロメタン(５０ｍｌ)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (５０ｍｌ)を加えた。層を分離し、有機相を乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、油にまで濃 縮し、これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキ サンの勾配で溶出して精製し、標記化合物(Ｄ９)を橙色固体とし得て得た(０． ６７ｇ，８０％)。ＭＨ+２６９／２７１。 記載例１０ ３−ブロモ−２，５−ジクロロアニリン(Ｄ１０) ３−ブロモ−２，５−ジクロロニトロベンゼン(Ｄ９)を、記載例７において記 載した方法で、鉄粉と処理し、標記化合物(Ｄ１０)を固体として得た(７７％)。 ＭＨ+２４０／２４２。 記載例１１ ２，３，６−トリクロロ−４−ニトロアニリン(Ｄ１１) エタノール(５０ｍｌ)中の２，５−ジクロロ−４−ニトロアニリン(４．０ｇ ，１９．３ｍｍｏｌ)の懸濁液に、濃塩酸(２０ｍｌ）および水(２０ｍｌ)を加え た。混合物を５０℃に加熱し、２７．５％の過酸化水素(６ｍｌ)を１５分にわた って加えた。混合物をこの温度にてさらに２時間維持し、室温に冷却し、固体を 濾過し、水で洗浄し(２ｘ２０ｍｌ)、標記化合物(Ｄ１１)を得た(４．１ｇ，８ ８％)。ＭＨ+２４１／２４３。 記載例１２ ２，３，５−トリクロロニトロベンゼン(Ｄ１２) ２，３，６−トリクロロ−４−ニトロアニリン(Ｄ１１)を記載例９において記 載したように脱アミン化し、標記化合物(Ｄ１２)を得た(６４％)。ＭＨ+２２６ ／２２８。 記載例１３ ２，３，５−トリクロロアニリン(Ｄ１３) ２，３，５−トリクロロニトロベンゼン(Ｄ１２)を記載例７において記載した ように鉄粉で還元し、標記化合物(Ｄ１３)を得た(６８％)。ＭＨ+１９６／１９ ８。 記載例１４ ７−アミノ−５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン(Ｄ１４) 濃硫酸(８．８ｍｌ)を、クロロホルム(２７ｍｌ)中の５−ブロモ−２，３−ジ ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸(０．５５ｇ，２．３ｍｍｏｌ)の攪拌混合 物に、４５℃にて５分にわたって加えた。アジ化ナトリウム(０．７３７ｇ，１ １．３ｍｍｏｌ)をついで０．５時間にわたり少量ずつ加え、温度をさらに１時 間維持し、この後、混合物を氷(１００ｇ)上に注ぎ、クロロホルムで抽出した( ２ｘ５０ｍｌ)。水層を４０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２にまで塩基性化 し、クロロホルムで抽出した(２ｘ５０ｍｌ)。抽出物を乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、 濃縮して、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、アセトン／ト ルエンの勾配で溶出して精製し、標記化合物(Ｄ１４)を固体として得た(６３ｍ ｇ，１３％)。ＭＨ+２１４／２１６。 記載例１５ ７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン(Ｄ１５) 氷酢酸(１０ｍｌ)中の７−ブロモキノリン(J．Amer．Chem．Soc.，1947，69， 705)(３６２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ)の溶液をアルゴン下、室温にて、シアノホ ウ化水素ナトリウム(４３７ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ)と少量ずつ反応させた。この 温度にて１８時間後、混合物を氷浴中で冷却し、これに、水(３５ｍｌ)および５ ０％水性水酸化ナトリウムをｐＨが１４に達するまで加えた。混合物をジクロロ メタンで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2Ｓ Ｏ4)、真空下濃縮し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーによりメタノール ／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製し、標記化合物(Ｄ１５)を得た(１６８ ｍｇ，４６％)。ＭＨ+２１２／２１４。 記載例１６ ３−(４−メチル−１−ピペラジン−１−イル)−４−メトキシベンゼンスルホン アミド(Ｄ１６) 標記化合物(Ｄ１６)を、スルホニルクロライド(Ｄ２)をアセトン中、過剰の水 性アンモニアと反応させることにより、３５％の収率で調製した。 本発明の化合物の調製において用いる中間体の多くは、公知の方法により調製 できる。これらを表Ａに示す。表Ａ 実施例１ ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−ナフタレン−１− イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩(Ｅ１) １−ナフチルアミン(２９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)を、周囲温度にて、アセトン （１ｍｌ)中の３−(４−メチル−１−ピペラジンイル)−４−メトキシベンゼン スルホニルクロライド(Ｄ２)(６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に加えた。 １８時間攪拌後、沈殿物を濾別し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、 標記化合物(Ｅ１)をクリーム色固体として得た(６０ｍｇ，６７％)。 ＭＳ：ｍ／ｚ(ＭＨ+−ＨＣｌ)＝４１２。 表１および２中の化合物を、３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−メ トキシベンゼンスルホニルクロライド(Ｄ２)および適当なアミンを用い、実施例 １と同様な方法にて調製した。すべてのアミンは市販されているかまたは上記の 表Ａに参照したような方法により調製できる。必要ならば、再結晶または別に水 性塩基(Ｋ2ＣＯ3)処理、ついでカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。表１ 表２ 実施例７８ ５−クロロ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベ ンゼンスルホニル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩(Ｅ７８) 水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散物の２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)を、室温 にてアルゴン下、ＤＭＦ(２ｍｌ)中の３−(４−メチル−１−ピペラジン−１− イル)−４−メトキシベンゼンスルホンアミド(Ｄ１６)(５３ｍｇ，０．１９ｍｍ ｏｌ)の溶液に、一度に加えた。攪拌を１時間続けて、その後、ＤＭＦ(０．５ｍ ｌ)中の１，２ｂｉｓブロモメチル−４−クロロベンゼン(１１０ｍｇ，０．３７ ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。反応を６０℃に３時間加熱し、冷却し、ついで、水 およびジクロロメタン間で分画した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真 空下濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、物質を得 て、これを１Ｍエーテル性ＨＣｌで処理して標記化合物に変換した。ＭＳ：ｍ／ ｚ(ＭＨ+)＝４２２／４２４。 実施例２９ １−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル)−７−トリ フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩(Ｅ２９) １−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゼンスルホ ニル]−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン(Ｅ８ )(７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ)および１−クロロ−エチルクロロホルメート(０ ．０８ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ)の１，２−ジクロロエタン(２ｍｌ)中溶液を還 流下１８時間加熱し、ついで周囲温度に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ ルアミン(０．０５ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ)を加え、得られた溶液を還流下２時 間加熱した。溶媒を除去し、残渣をメタノール(４ｍｌ)中に溶解し、反応物を還 流下１８時間加熱した。溶媒を部分的に除去し、ジクロロメタン(２０ｍｌ)を加 え、溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム(１０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳ Ｏ4)、ついで蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクラマトグラフィーにより 、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出して精製し、黄色がかった油としてス ルホンアミド誘導体を得た。油をアセトン(０．５ｍｌ)中に溶解し、ジエチ ルエーテル中１Ｍの塩化水素の溶液(０．１ｍｌ)を加えた。溶液を蒸発させ、残 渣を乾燥ベンゼンとともに蒸発させ(３ｘ２ｍｌ)、標記化合物(Ｅ２５)をクリー ム色固体として得た(３８ｍｇ，５２％)。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＭＨ+)＝４５６。 実施例３０ Ｎ−(３−ブロモフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼ ンスルホンアミド(Ｅ３０) 標記化合物を、Ｎ−(３−ブロモフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチル ピペラジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド(Ｅ３)および１−クロロエチル クロロホルメートを用いて、実施例２９の方法と類似の方法を用いて調製した。 ＭＳ：ｍ／ｚ(ＭＨ+)＝４２６。 実施例７９ Ｎ−(２−イソプロピルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル− ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(Ｅ７９) ピリジン(０．２８ｍｌ)を、室温にて、ジクロロメタン(４ｍｌ)中の２−イソ プロピルアニリン(９８ｍｇ)および３−(４−トリクロロアセチルピペラジン− １−イル)−４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド(Ｄ４)(３００ｍｇ)の 攪拌溶液に加えた。１８時間後、溶液を１Ｍ塩酸(５ｍｌ)、ついで、水(５ｍｌ) で洗浄した。有機相を２０％水性水酸化カリウム(０．５ｍｌ)と１８時間激しく 攪拌した。ＫＨ2ＰＯ4(８ｍｌ)の１０％水性溶液をついで混合物に加え、０． ２５時間攪拌後、層を分離した。有機層を乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、１Ｍエーテル 性塩化水素(２ｍｌ)で酸性化し、油にまで濃縮し、これをアセトン／ジエチルエ ーテルと撹拌し、標記化合物(Ｅ７９)を白色固体として得た(０．２２４ｇ，８ ３％)。ＭＨ+３９０。 表３中の化合物を、３−(４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル)−４ −メトキシベンゼンスルホニルクロライド(Ｄ４)および適当なアミンを用いて、 実施例７９に類似する方法により調製した。すべてのアミンは市販されているか 、上記した方法により調整できる。表３ 実施例１２０ ６−クロロ−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩(Ｅ１２０) ピリジン(０．２８ｍｌ)を、室温にて、６−クロロ−５−メチル−２，３−ジ ヒドロ−１Ｈ−インドール(ＷＯ−９５０１９７６)(０．１１６ｇ)および３−( ４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル)−４−メトキシベンゼンスルホ ニルクロライド(Ｄ４)(３００ｍｇ)のジクロロメタン(４ｍｌ)中攪拌溶液に加え た。１８時間後、溶液を１Ｍ塩酸(５ｍｌ)、水(５ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(Ｍ ｇＳＯ4)、油にまで濃縮した。油を１，４−ジオキサン(１３ｍｌ)中に溶解し、 ０．１５Ｍ水酸化カリウム溶液(６．５ｍｌ)を加えた。溶液を室温にて４時間攪 拌し、ついで、濃縮して有機溶媒を除去し、水(１０ｍｌ)で希釈し、溶液をジク ロロメタン(２０ｍｌ)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、１Ｍエーテ ル性塩化水素(２ｍｌ)で酸性化し、固体にまで濃縮し、アセトンと攪拌し、標記 化合物を得た(０．１７５ｇ，５５％)。ＭＨ+４２２／４２４。 表４中の化合物を、３−(４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル)−４ −メトキシベンゼンスルホニルクロライド(Ｄ４)および適当なアミンを用いて、 実施例１２０に類似する方法により調製した。すべてのアミンは市販されている か、上記した方法により調整できる。表４ 実施例１２５ ５，８−ジメトキシ−２−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホニル)−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(Ｅ１２５) １−クロロエチルクロロホルメート(０．１２ｍｌ；１．１１ｍｍｏｌ)および ５，８−ジメトキシ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジンイ ル)ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン(Ｅ２１) (１１１ｍｇ；０．２２３ｍｍｏｌ)の１，２−ジクロロエタン(３ｍｌ)中溶液を 、０．７５時間還流し、冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(０．１９ｍｌ； １．１１ｍｍｏｌ)で希釈し、さらに２．５時間還流した。溶液を濃縮し、残渣 をメタノール中に再溶解し、１時間還流し、ついで室温にて２４時間攪拌した。 混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液間で分画した 。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに よりメタノール／ジクロロメタン溶媒勾配を用いて精製した。標記化合物をクロ マトグラフィーからの純粋な遊離塩基物質をアセトン／ジクロロメタン中に溶解 し、１Ｍエーテル性ＨＣｌで酸性化することにより調製した(５３ｍｇ，４９％) 。ＭＨ+４５６／４５８。 実施例１２６ ５，８−ジクロロ−２−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンス ルホニル)−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(Ｅ１２６) 標記化合物を、そのＮ−メチルピペラジンアナログ(Ｅ７２)から、Ｅ１２５に おいて記載したような方法により調製したが、反応は、周囲温度に保ち、ジイソ プロピルエチルアミンを反応の開始時に加えた。ＭＨ+４５６／４５８。 実施例１２７ Ｎ−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(Ｅ１２７) 標記化合物を、そのＮ−メチルピペラジンアナログ(Ｅ９)から、Ｅ１２５にお いて記載したような方法により調製した。ＭＨ+４８８。 実施例１２８ ５，７−ジクロロ−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンス ルホニル)−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩(Ｅ１２８) 標記化合物をそのＮ−メチルピペラジンアナログ(Ｅ７３)からＥ１２５におい て記載したような方法により調製した。ＭＨｆ４５６／４５８。薬理データ ５−ＨＴ6アンタゴニスト活性のアッセイ方法： 試験化合物を、ポリエチレングリコール：ジメチルスルホキシド(１：１)中に 、１または１０ｍＭに溶解し、５ｍＭトリス緩衝液(ｐＨ７．７＠２５℃)を用い て０．１ｍＭに希釈した。０．０２ｍｌの５Ｍ ＨＣｌの添加に加えて、４０℃ への加熱、および、１０分間の超音波処理により溶解を助けた。同じ緩衝液中の 薬物の一連の希釈を、ＴＥＣＡＮ５０５２またはＢｉｏｍｅｋ ２０００ Ｗｏｒ ｋｓｔａｔｉｏｎのいずれかを用いて行った。希釈した試験化合物のサンプル( ０．０５ｍｌ)を、インキュベーション緩衝液中に調製した放射−リガンド[3Ｈ] −ＬＳＤ、０．０５ｍｌ、および、インキュベーション緩衝液中のＨｅＬａ ５ ＨＴ６細胞の洗浄した膜調製物(Dr．D．Sibley，NIH，Bethesdaより入手、参考 文献１参照)(表１参照)の懸濁液、０．４ｍｌと混合した。各アッセイのインキ ュベーション条件の詳細を表２に示す。インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ(Sigma，UK)ｐＨ７．７＠２５℃、４ｍＭ ＭｇＣｌ2であっ た。 ３７℃にてインキュベーション後、混合物をPackard TopCount formatにおい て、Packard Filtermateを用いて濾過した。フィルターを氷冷インキュベーショ ン緩衝液の１ｍｌアリコートで４回洗浄した。フィルターを乾燥させ、０．０４ ｍｌのMicroscint 20(Packard)を浸透させた。ＩＣ50値をＥＸＣＥＬ(2)中のロ ジスティック曲線当てはめを用いて、１分間あたりのカウントから概算した。Ｋi 値を、ChengおよびPrusoff(3)の方法を用いて計算した。ｐＩＣ50およびｐＫi は、それぞれ、モルＩＣ50およびＫiの−ｌｏｇ１０である。 表1 結合アッセイ用に膜を調製するのに用いた方法の詳細 表２ レセプター結合アッセイ条件のまとめ 試験したすべての化合物は、ヒトのクローンの５−ＨＴ6レセプターにて、７ ．５〜９．５のｐＫi値を有する、優れた選択的５−ＨＴ6レセプターアンタゴニ スト活性を示した。特に好ましい化合物は、ｐＫｉ＞８．５および選択性＞１０ ０を示した。かかる化合物の例には以下のものが包含される： ３、８、２１、２９、３２、３７−３９、４１、４４、４５、５３、５４、５７ −５９、６３、６７、６９、７２、７３、７９、８５、８８、８９、９１、９３ −９５、１００、１０４、１０７、１１３、１１７−１１９、１２１−１２８、 １３１、１３２、１３４−１４３、１４５。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 213/61 213/61 215/12 215/12 217/08 217/08 217/22 217/22 263/32 263/32 277/52 277/52 295/08 295/08 Ａ 307/82 307/82 317/66 317/66 401/04 401/04 487/04 １３７ 487/04 １３７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 モス，スティーブン・フレデリック イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式(Ｉ)： ｛式中： Ｐは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、二環式複素環、三環式芳香族複 素環であるか、または、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ 原子を含む５〜７員複素環であり； Ａは、単結合、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ1-6アルケニレン基であり； Ｂは、ＳＯ2であり； Ｒ1は、ハロゲン、１またはそれ以上のフッ素原子により置換されていてもよ いＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、 Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6 アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、ニ トロ、シアノ、ＮＲ10Ｒ11(ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素、Ｃ1-6 アルキルまたは置換されていてもよいフェニルである)、ＳＲ11(ここで、Ｒ11は 、上記と同意義である)であるか、または、Ｒ1は、置換されていてもよいフェニ ル、ナフチル、二環式複素環であるか、または、酸素、窒素または硫黄から選択 される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環であるか、または、Ｒ1は、 第２のＲ1置換基と一緒になって、基−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、− ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を形成し； ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり； Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキルまたは基Ｐと一緒に なって１またはそれ以上のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい５〜８員環 を形成し； Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルカ ノイル、１またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキ シ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1- 6 アルコキシＣ1-6アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノまたはアリ ールであるか、または、基Ｒ5と一緒になって、１またはそれ以上のＣ1-6アルキ ル基で置換されていてもよい基(ＣＨ2)2Ｏもしくは(ＣＨ2)3Ｏを形成し； Ｒ4は、−Ｘ(ＣＨ2)p−Ｒ6[ここで、Ｘは、単結合、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＮ −アルキルであり、ｐは０〜６であり、Ｒ6は、窒素，硫黄もしくは酸素から選 択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４−〜７−員複素 環であるか、または、Ｒ6は、ＮＲ7Ｒ8(ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水 素、Ｃ1-6アルキルまたはアリールＣ1-6アルキルである)である]であり； Ｒ5は、基Ｒ3であるか、または、Ｒ3と一緒になって、１またはそれ以上のＣ1 -6 アルキル基で置換されていてもよい、基(ＣＨ2)2Ｏもしくは(ＣＨ2)3Ｏを形成 する｝ で示される化合物またはその塩。 ２． Ｐがフェニルまたはナフチルである請求項１記載の化合物。 ３． Ｒ1が水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシまたは１またはそれ以上のハロゲ ン原子により置換されていてもよいＣ1-6アルキルである請求項１または２に記 載の化合物。 ４． Ｒ4が置換されていてもよいピペラジン環である請求項１〜３のいずれか １つに記載の化合物。 ５． Ｒ5がメトキシである請求項１〜４のいずれか１つの化合物。 ６． ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−ナフタレン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−クロロナフタレン−１−イル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−ブロモフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン −１−イル)ベンゼンスルホンアミド、 ６−クロロ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベ ンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 １−[４−メトキシ−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンゼン−ス ルホニル]−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 Ｎ−(３−クロロフェニル)−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 １−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホ ニル]−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 Ｎ−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(５−ヨード−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３，４−メチレンジオキシフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピ ペラジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド、 ６−クロロ−１−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベン ゼンスルホニル]−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 ７，８−ジクロロ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル )−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ７，８−ジメトキシ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イ ル)−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ５−ブロモ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベ ンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ８−クロロ−７−メトキシ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン− １−イル)−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 、 ６，７−ジメトキシ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イ ル)−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホ ニル]−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ８−ブロモ−７−メトキシ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン− １−イル)−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 、 ５，６−ジクロロ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル )−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ５，８−ジメトキシ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イ ル)−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ６−ヨード−１−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベン ゼンスルホニル]−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 Ｎ−(３，４−ジクロロフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン −１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−ヨードフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ６，７，８−トリメトキシ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン− １−イル)−ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 、 ２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホ ニル]−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 ２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホ ニル]−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 １−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホ ニル]−１，２，３，５−テトラヒドロピロロ[２，３−ｆ]インドール、 １−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル)−７−トリ フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 Ｎ−(３−ブロモフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１ −イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−トリフルオロメトキシフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピ ペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−ヨードフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−１−イル)−４− メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ヒドロキシメチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラ ジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−メチルスル ファニルフェニル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(５，６，７，８ −テトラヒドロナフタレン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（２−エチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(２−メチルフェニル)−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３，４−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン −１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシ−６−メチルフェニル)−３−(４−メチルピ ペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−フルオロ−５−ピリジン−３−イルフェニル)−４−メトキシ−３−( ４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ８−クロロ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベン ゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピ ペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−トリフルオロメチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−キノリン−７−イ ルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−ブロモフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシジベンゾフラン−３−イル)−３−(４−メチ ルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−シクロヘキシルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ヨードフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−クロロ−４−ヨードフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピ ペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−[４−(４−クロロフェニル)チアゾール−２−イル]−４−メトキシ−３−( ４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(３−メチルフェニル)−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−エチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１− イル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−クロロ−４−ブロモフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−アセチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１ −イル)ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(４−フェニルア ミノフェニル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(４−ペンチルオ キシフェニル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(４−ビニルフェ ニル)ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−ピロール− １−イルフェニル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−[４−(４−ニトロ フェニルスルファニル)フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(３−オキサゾー ル−５−イルフェニル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４ −メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(２，３−ジメチルフェニル)−３−(４−メチルピペラジン −１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)−４−メトキシ−３−(４ −メチルピペラジン−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド、 １−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゼンスルホニ ル]−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 ７−ブロモ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベン ゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ５，８−ジクロロ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル )ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ５，７−ジクロロ−１−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル )ベンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 １−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゼンスルホニ ル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 １−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゼンスルホニ ル]−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 ６−フルオロ−１−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベ ンゼンスルホニル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 ５−クロロ−２−[４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベ ンゼンスルホニル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール 塩酸塩、 Ｎ−(２−イソプロピルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル− ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩、 Ｎ−(４−クロロナフタレン−１−イル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−ナフタレン−１−イル−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(３−クロロ−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−インダン−５−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンス ルホンアミド、 Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼ ンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(２−メチルスルファニルフェニル)−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(２−トリフルオロメチルフェ ニル)ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(２−メチルフェニル)−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(２−エチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 ４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(３−トリフルオロメチルフェ ニル)ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３，４−ジメチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ブロモフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(３，４−ジクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−ヨードフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(３，５−ジクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−クロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(２−クロロ−３−フルオロ−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピ ペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−クロロ−３−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−ベンゾール[１，３]ジオキソール−５−イル−４−メトキシ−３−ピペラジ ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２，５−ジブロモフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２，５−ジクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−クロロ−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−ブロモフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(２−イソプロペニルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル ベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−ヨードフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イ ルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−イソプロピルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−ヘキシルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼ ンスルホンアミド、 Ｎ−(２，４−ジブロモナフタレン−１−イル)−４−メトキシ−３−ピペラジン −１−イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−(４−メトキシビフェニル−３−イル)−３−ピペラジン−１ −イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−フルオロ−５−ピリジン−３−イルフェニル)−４−メトキシ−３−ピ ペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−ビフェニル−２−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(２−ベンジルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼ ンスルホンアミド、 Ｎ−(２−プロピルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼ ンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ｓｅｃ−ブチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イ ルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ブチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(５−ヨード−２−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イル−ベンゼンスルホンアミド、 ６−クロロ−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール 塩酸塩、 ６−ヨード−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−５−メチルスルファニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 ６−ブロモ−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 ８−クロロ−２−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 １−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル)−５−メチ ル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 ５，８−ジメトキシ−２−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン スルホニル)−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩、 ５，８−ジクロロ−２−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンス ルホニル)−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩、 Ｎ−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イル−ベンゼンスルホンアミド、 ５，７−ジクロロ−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンス ルホニル)−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、 Ｎ−(２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジ ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−クロロ−２−トリフルオロメトキシフェニル)−４−メトキシ−３−ピ ペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２，４，５−トリクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１ −イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル)−４−メトキシ−３−ピペ ラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３，５−ジブロモフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベ ンゼンスルホンアミド， Ｎ−(３−ブロモ−２，５−ジクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン −１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２，３，５−トリクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル)−４−メトキシ −３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン −１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３−ブロモ−５，６−ジクロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン −１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２，５−ジブロモ−３−フルオロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジ ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２，５−ジブロモ−３−クロロフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン −１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２，３，５−トリブロモフェニル)−４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルベンゼンスルホンアミド、 ６−ヨード−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 ５−ヨード−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、 ７−ブロモ−１−(４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニ ル)−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 ７． 治療における使用のための請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。 ８． 請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物および医薬上許容される担体 または賦形剤を含む医薬組成物。 ９． 式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、式 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、n、ＰおよびＡは、式(Ｉ)における定義と同意義であるか、 またはその保護された誘導体である］ で示される化合物と、式(III)： ［式中、Ｂ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式(Ｉ)における定義と同意義であるか、ま たはその保護された誘導体であり、Ｌは脱離基である］ で示される化合物とのカップリング、および、その後所望により ・いずれかの保護基を除去すること、 ・医薬上許容される塩を形成させること を含む方法。 １０． 不安および／または鬱病の治療のための医薬の製造のための請求項１〜 ６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
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