JP2002510703A

JP2002510703A - 抗ウイルス性ベンズイミダゾール化合物の新規な結晶形

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Publication number: JP2002510703A
Application number: JP2000542339A
Authority: JP
Inventors: バリー、ハワード、カーター; ボビー、ニール、グローバー; リアン‐フェン、フアン; ロバート、ウィリアム、ランカスター; ステーシー、トッド、ロング; マイケル、キャサリン、リゾーリオ; エリック、アレン、シュミット; バリー、リドル、シックルズ
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-04-07
Filing date: 1999-04-01
Publication date: 2002-04-09
Also published as: EP1071693A1; AU752877B2; ES2216503T3; EE200000584A; EA200000911A1; ATE261452T1; BR9909474A; US9163052B2; HUP0101669A2; US20160030460A1; KR20010074472A; US20080103186A1; NZ507173A; US7297683B2; WO1999051618A1; IL138697A0; CN1303390A; US20180044366A1; CA2327494C; NO20005005D0

Abstract

(57)【要約】本発明は、５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの物理形態、医薬組成物、および医療でのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】発明の分野本発明は、抗ウイルス化合物５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）
−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２６３Ｗ９
４としても知られている；式（Ｉ）の化合物）の無水結晶形および溶媒和物、こ
の化合物の無水結晶形および溶媒和物を含んでなる医薬処方物、および治療での
それらの使用に関する。

【０００２】背景技術５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノ
シル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２６３Ｗ９４）は、医療で有用なベンズ
イミダゾール誘導体である。ＷＯ９６／０１８３３号公報には、５，６−ジクロ
ロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール、およびヘルペスウイルスによって引起されるようなウイルス
感染症の治療または予防を目的としたその使用が開示されている。ＷＯ９６／０
１８３３号公報に開示されている化合物は、無定形で非結晶性の吸湿性材料であ
る。

【０００３】式（Ｉ）の化合物である５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１
−（β−Ｌ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、下式で示される
。

【化１】

【０００４】

【発明の概要】

本発明者らは、式（Ｉ）の化合物を新規な結晶形態および溶媒和物で調製でき
ることを見出した。本発明の新規な結晶形態および溶媒和物は、ＷＯ９６／０１
８３３号公報に開示されている非晶質形態より熱力学的に安定である。新規な結
晶形態および溶媒和物は、それらが本質的に非吸湿性であるという利点も有する
。これらの結晶形態および溶媒和物は良好な保管特性を有し、錠剤、カプセルお
よび液体系のような医薬組成物に容易に処方することができる。結晶形態および
溶媒和物は、それらのＸ線粉体回折パターンによって特性決定することができる
。

【０００５】

【発明の具体的な説明】

本発明の第一の態様によれば、新規な結晶形の式（Ｉ）の化合物が提供される
。Ｉ形は、銅ＫαＸ線を用いる回折ビーム湾曲黒鉛モノクロメーター（diffract
ed beam curved graphite monochromator）を備えている適正に調節した回折計を用いて得られる図１に示されるＸ線粉体回折パターンによって定義される。Ｉ
形は、式（Ｉ）の非晶質化合物と式（Ｉ）の化合物の新規な結晶形IIとから、５
０℃を上回る温度で水またはトルエンに懸濁して加熱することによって調製する
ことができる。加熱を行うと、懸濁液は粘稠なゴム状になり、これを更に加熱し
続けると固形物に転換される。

【０００６】本発明のもう一つの態様では、式（Ｉ）の化合物が新規な結晶形のII形で提供
される。II形は、図２に示されるＸ線粉体回折パターンによって定義され、銅Ｋ
αＸ線を用いる回折ビーム湾曲黒鉛モノクロメーターを備えている適正に調節し
た回折計で得られる。II形は、式（Ｉ）の非晶質化合物をメタノールおよび水、
またはメタノールおよびトルエンの混合物から結晶化または再結晶させることに
よって生成させることができる。再結晶の初期生成物はメタノール溶媒和物であ
り、これは乾燥によりメタノールを失ってII形を生成する。

【０００７】本発明のもう一つの態様では、固形状の白色自由流動性粉末としての式（Ｉ）
の化合物が提供される（以後、式（Ｉ）の化合物の「エタノラート」またはエタ
ノール溶媒和物と表す）。エタノラートは、図３に示されるＸ線粉体回折パター
ンによって定義され、これは銅ＫαＸ線を用いる回折ビーム湾曲黒鉛モノクロメ
ーターを備えている適正に調節した回折計を用いて得られる。エタノラートは、
この化合物をエタノールおよび水、またはエタノールおよびトルエンの混合物の
溶液から調製することができる。

【０００８】本発明の更にもう一つの態様では、式（Ｉ）の化合物が新規な結晶形のIV形で
提供される。IV形は、図４に示されるＸ線粉体回折パターンによって定義され、
これは銅ＫαＸ線を用いる回折ビーム湾曲黒鉛モノクロメーターを備えている適
正に調節した回折計で得られる。IV形は、式（Ｉ）の非晶質化合物を５０℃を上
回る温度で水またはトルエンに懸濁して加熱することによって得ることができる
。IV形は、II形を水に数ヶ月間懸濁することによって得ることもできる。

【０００９】本発明の更にもう一つの態様では、式（Ｉ）の化合物が新規な結晶形のＶ形で
提供される。Ｖ形は、図５に示されるＸ線粉体回折パターンによって定義され、
これは銅ＫαＸ線を用いる回折ビーム湾曲黒鉛モノクロメーターを備えている適
正に調節した回折計で得られる。Ｖ形は、約７０℃で式（Ｉ）の非晶質化合物に
高速攪拌しながら２時間かけて水を徐々に加えることによって生成させることが
できる。攪拌を行いながら６５〜７０℃で更に７時間加熱した後、加熱および攪
拌を停止する。混合物は、周囲温度で２．５日間放置することができる。次に、
混合物を濾過することができる。生成する粒状の白色固形物残渣を、一晩風乾す
ることができる。Ｖ形は、II形とＩ形との混合物の９０℃で熱水に２０分間県段
することによって調製することもできる。Ｖ形は、式（Ｉ）の化合物の別の結晶
形または溶媒和物、好ましくはVI形またはエタノラートをアセトニトリル中で可
溶化し、Ｖ形が溶液殻沈澱するまで溶液を周囲温度で放置することによって調製
することもできる。

【００１０】本発明のもう一つの態様では、式（Ｉ）の化合物が、本発明の無水結晶形およ
び／または溶媒和物の任意の２種類以上の混合物として、または非晶質材料と本
発明の無水結晶形および／または溶媒和物１種類以上との混合物として提供され
る。式（Ｉ）の化合物は、酸／塩基沈澱によって単離することもできる。

【００１１】本明細書で用いられる「溶媒和物」という用語は、溶質（式（Ｉ）の化合物）
と溶媒によって形成される可変化学量論の複合体である。溶媒としては、例えば
水、メタノール、エタノール、または酢酸が挙げられる。これ以後、式（Ｉ）の
化合物という表現は、その化合物の他の形態または溶媒和物が明記されない限り
、非晶質形態を表す。

【００１２】本発明の様々な無水結晶形および溶媒和物のＸ線粉体回折パターンは、物理的
特性決定の当業者に知られている通常の手法および装置を用いて決定される。図
１〜６の回折パターンは、銅ＫαＸ線および自動発散スリットを用いる回折ビー
ム湾曲黒鉛モノクロメーターを備えているPhilips X-Pert MPD回折計装置を用い
て得た。キセノン比例計数管を、検出器として用いた。Ｘ線粉体回折データーを
得るのに用いた粉体試料は、直径が１６mmで厚みが約２mmのホルダーを用いる通
常のバック・フィルド試料調製法(back filled sample preparation techniques
)によって調製した。

【００１３】Ｉ、II、IV、Ｖ、VI形およびエタノラートのそれぞれの粉体試料を用いて、そ
れぞれ図１、２、４、５、６および３のＸ線粉体回折パターンを得た。様々な形
態および溶媒和物のそれぞれについてのＸ線回折パターンは、特定の形態に対し
て唯一のものである。それぞれの結晶性の無水形または溶媒和物は、２θ角（°
）およびｄ−間隔（Å）、および／または相対ピーク強度で表すことができる独
特の回折ピークの組を有する回折パターンを示す。

【００１４】２θ回折角および相当するｄ−間隔値によって、Ｘ線回折パターンにおける様
々なピークの位置が説明される。ｄ−間隔値は、ブラッグ（Bragg）方程式を用いて観測された２θ角および銅α１の波長で計算される。観測された２θ角およ
びｄ−間隔には、使用した具体的な回折計および分析試料の調製手法による若干
の変動が予想される。相対ピーク強度には、更に変動が予想される。化合物の正
確な結晶形の同定は、主として２θ角またはｄ−間隔によるものであり、相対ピ
ーク強度には余り重要性をおくべきではない。複数の結晶形の混合物では、それ
ぞれの形態についての最強の回折ピークは別の形態の回折ピークと重なり合うこ
とがある。複数の結晶形の混合物では、他の結晶形と重なり合わない余り強度の
強くないピークの存在に基づいて同定を行うことができる。５，６−ジクロロ−
２−（イソプロピルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾールのＩ形を同定するための、唯一の最も特徴的な２θ角のピークは２
．５７°または３４．３５Åのｄ−間隔に見られる。５，６−ジクロロ−２−（
イソプロピルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾールのエタノラートを同定するための、唯一の最も特徴的な２θ角のピークは
６．６３°または１３．３３Åのｄ−間隔に見られる。５，６−ジクロロ−２−
（イソプロピルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールのIV形を同定するための、唯一の最も特徴的な２θ角のピークは１１．
７８°または７．５１Åのｄ−間隔に見られる。

【００１５】本発明の様々な無水結晶形および／または溶媒和物のそれぞれの同定には、複
数の２θ角または複数のｄ−間隔によるのが望ましいことがある。５，６−ジク
ロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−１Ｈ−
ベンズイミダゾールの各種の無水結晶形のそれぞれは、特定の結晶形にかなり特
徴的な２θ角の２、３、４、５、６、７、８、９または１０個などの複数の特徴
的２θ角ピークの存在によって同定することもできる。典型的には、Ｉ形は、２
θ角で表される７．９０、１０．３９、１４．６３、１５．７９、２０．７５、
２１．９９、２２．７７、２４．１４、２４．７１および２５．９７°の位置の
少なくとも５つにあるＸ線回折ピークの存在によって同定することができる。典
型的には、II形は、２θ角で表される７．９１、１７．３３、１８．２３、１９
．６０、２１．８８、２３．２４、２３．９２、２５．２７、２７．７０および
２９．２１°の位置の少なくとも５つにあるＸ線回折ピークの存在によって同定
することができる。エタノラートは、２θ角で表される９．０７、１０．３８、
１５．９５、１７．７２、２０．７５、２１．３７、２２．９６、２３．９３、
２５．４０および２９．０５°の位置の少なくとも５つにあるＸ線回折ピークの
存在によって同定することができる。IV形は、２θ角で表される９．２９、１６
．０４、１８．６７、２２．０６、２２．６８、２３．３４、２４．４０、２９
．６４、３０．９２および３１．６２°の位置の少なくとも５つにあるＸ線回折
ピークの存在によって同定することができる。Ｖ形は、２θ角で表される１３．
３０、１８．１３、１８．７８、２０．４１、２１．７５、２３．０２、２６．
８７、２８．３４、２８．５５および３０．２２°の位置の少なくとも５つにあ
るＸ線回折ピークの存在によって同定することができる。

【００１６】上記の２θ角の割当ておよびｄ−間隔のそれぞれには、幾らかの誤差限界(mar
gin of error)がある。ｄ−間隔の測定誤差は、回折走査角の増加またはｄ−間隔の減少と共に減少する。Ｉ、IV、Ｖ形およびエタノラートについての上記の２
θ角の誤差限界は、上記のピーク割当てのそれぞれについて約±０．０５°であ
る。II形についての２θ角の誤差限界は、上記のピーク割当てのそれぞれについ
て約±０．０９である。Ｉ、IV、Ｖ形およびエタノラートについてのｄ−間隔の
誤差限界は、約±０．０５Åである。II形についてのｄ−間隔の誤差限界は、約
±０．０９Åである。

【００１７】２θ角およびｄ−間隔の割当てには幾らかの誤差限界が可能であるので、Ｘ線
粉体回折パターンを比較して特定の結晶形を同定するための好ましい方法は、既
知の形態のＸ線粉体回折パターン上に未知の形態のＸ線粉体回折パターンを重ね
合わせることである。例えば、当業者であれば、本明細書に記載の方法を用いて
得た５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボフラ
ノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの未同定結晶形のＸ線粉体回折パターンを
図１に重ね合わせ、未同定形のＸ線回折パターンが実質的にＩ形のＸ線粉体回折
パターンと同一であるかどうかを容易に決定することができる。Ｘ線粉体回折パ
ターンが実質的に図１と同一であれば、上記の未知結晶形はＩ形であると容易に
かつ正確に同定することができる。同一手法を用いて、Ｘ線粉体回折パターンを
それぞれ図２、４、５または３に重ね合わせることによって、未同定結晶形がII
、IV、Ｖ形、またはエタノラートのいずれであるかを決定することができる。

【００１８】２θ角またはｄ−間隔は、特定の結晶形の主要な同定法であるが、相対ピーク
強度を比較することが望ましいこともある。上記のように、相対ピーク強度は、
用いた特定の回折計および分析者の試料調製法によって変化することがある。ピ
ーク強度は、最大ピークのピーク強度に対する強度として記録される。Ｘ線回折
プロット上の強度単位は、計数／秒である。絶対計数値＝計数／時間×計数時間
＝計数／秒×１０秒。

【００１９】下記の例１８の方法によって得た１５個の極めて強いピークの２θ角、ｄ−間
隔（Å）および相対ピーク強度（Ｉ）を考慮すれば、Ｉ形の５，６−ジクロロ−
２−（イソプロピルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾールは、下記のＸ線回折パターン特性を示す。

【００２０】

【表１】

【００２１】 II形の５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボ
フラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、下記の例１８の方法によって得た
下記の２θ角、ｄ−間隔、および相対ピーク強度によって更に特性決定される。

【００２２】

【表２】

【００２３】 II形は、本質的に下記の２θ角においてもピークを示すことがある：７．９、
１０．９、１６．１、１７．３、１８．２、１９．６、２１．９、２３．９°。

【００２４】５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノ
シル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのエタノラートは、下記の例１８の方法によ
って得た下記の２θ角、ｄ−間隔、および相対ピーク強度によって更に特性決定
される。

【００２５】

【表３】

【００２６】エタノラートは、本質的に下記の２θ角においてもピークを示すことがある：
６．６、９．１、９．４、１０．４、１１．０、１４．７、１６．０、１７．２
、１７．７、１８．３、２０．８、２１．４、２３．０、２３．９、２５．４、
２７．７、２９．１°。

【００２７】 IV形の５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボ
フラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、下記の例１８の方法によって得た
下記の２θ角、ｄ−間隔、および相対ピーク強度によって更に特性決定される。

【００２８】

【表４】

【００２９】 IV形は、本質的に下記の２θ角においてもピークを示すことがある：７．５、
９．３、１１．８、１６．０、１８．７、１９．４、１９．５、２２．１、２２
．７、２４．４、２９．６、３０．９°。

【００３０】Ｖ形の５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボ
フラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、下記の例１８の方法によって得た
下記の２θ角、ｄ−間隔、および相対ピーク強度によって更に特性決定される。

【００３１】

【表５】

【００３２】Ｖ形は、本質的に下記の２θ角においてもピークを示すことがある：９．１、
９．３、１０．７、１３．３、１７．０、１８．１、１８．８、２０．４、２１
．８、２６．９、２８．６、３０．２°。

【００３３】Ｉ、II、IV、Ｖ形およびエタノラートのＸ線粉体回折パターンの上記の特徴、
およびこれらのＸ線粉体回折パターンを得るのに本明細書に記載した方法に基づ
いて、当業者であれば５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−（
β−Ｌ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのこれらの無水結晶形ま
たは溶媒和物のそれぞれを容易に同定することができる。当業者であれば、本明
細書に記載の方法を用いて得た特定の無水結晶系または溶媒和物の試料のＸ線粉
体回折パターンは追加のピークを示す可能性があることを理解されるであろう。
上記の表は、特定の結晶形または溶媒和物に特徴的な１５個の最も強いピークを
示す。これらの表は、特定の形態または溶媒和物によって示されるピークの包括
的なリストと理解すべきではない。

【００３４】他の物理的特性決定の方法を用いて、本発明の無水結晶形または溶媒和物を同
定することもできる。例えば、融点、示差走査熱量測定法、および赤外吸収スペ
クトルが、結晶形または溶媒和物の物理的特性決定または同定に有用な当業者に
知られている総ての手法である。これらの手法は、単独でまたは組み合わせて用
いて、所定の無水結晶形または溶媒和物を特性決定することができる。

【００３５】本発明は、式（Ｉ）の化合物の純粋な形態でのおよび他の形態または溶媒和物
と混合した無水結晶形および溶媒和物に関する。例えば、Ｉ形はII、IV、Ｖ形ま
たはエタノラートのいずれか１つ以上と混合することができる。あるいは、Ｉ形
は、式（Ｉ）の非晶質化合物と混合することができる。もう一つの態様では、Ｉ
形は、式（Ｉ）の非晶質化合物およびII、IV、Ｖ形またはエタノラートなどの１
種類以上の他の結晶形または溶媒和物と混合されている。同様に、II、IV、Ｖ形
またはエタノラートのいずれかは、別の形態または溶媒和物および／または非晶
質材料と混合物を形成することができる。本発明の一態様は、Ｉ形とＶ形との混
合物である。本発明のもう一つの態様は、II形と非晶質材料との混合物である。
本発明のもう一つの態様は、Ｉ、IVおよびＶ形の混合物である。本発明の更にも
う一つの態様は、Ｉ、IV、Ｖ形と非晶質材料の混合物である。本発明によって考
えられる無水結晶形または溶媒和物の２種類以上の他の混合物は、当業者であれ
ば容易に決定することができる。

【００３６】本発明は、特に任意の無水結晶形または溶媒和物と、式（Ｉ）の非晶質化合物
の１種類以上、および／または他の無水結晶形および溶媒和物との上記混合物を
意図する。特定の形態または溶媒和物を、式（Ｉ）の非晶質化合物、および／ま
たは他の結晶形および溶媒和物と混合すると、この特定の結晶形について上記し
たＸ線粉体回折ピークの１個以上がマスキングされたり、存在しなくなることが
あることを理解すべきである。このような結晶形の混合物を分析して、この混合
物中に特定の結晶形の存在または非存在を正確に確認する方法は、当該技術分野
で知られている。

【００３７】上記の形態の他に、本発明の無水結晶形または溶媒和物のいずれかは、水和し
た結晶形と混合することができる。例えば、式（Ｉ）の無水の結晶性化合物を含
む任意のバッチには、水和した結晶形VIがあることもある。

【００３８】もう一つの態様によれば、本発明は、無水結晶形の式（Ｉ）の化合物の製造法
であって、一定量の式（Ｉ）の化合物を無水結晶形および／または溶媒和物の１
種類以上に転換する働きをする可溶化溶媒で式（Ｉ）の化合物を処理することを
含んでなる、方法を提供する。

【００３９】本発明はまた、無水結晶形の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、下記工程ａ
）〜ｄ）を含んでなる方法も提供する。ａ）式（Ｉ）の化合物を遊離塩基または塩形態の溶液で形成、または提供し
、ｂ）この溶液から式（Ｉ）の化合物を単離し、必要に応じて未結合（湿潤(d
amp)、未溶媒和）溶媒を除去して、式（Ｉ）の化合物を実質的に乾燥形態で残し
、ｃ）工程ｂ）からの必要に応じて乾燥した式（Ｉ）の化合物の一定量を無水
結晶形に転換する働きをする可溶化溶媒で式（Ｉ）の化合物を処理し、ｄ）無水の結晶形を単離する。

【００４０】式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られている任意の方法によって、好ま
しくはＷＯ９６／０１８３３号公報に記載の方法によって調製することができ、
上記明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。

【００４１】式（Ｉ）の化合物の合成では、一般的に反応混合物中に化合物が溶液状に形成
され、この反応混合物から化合物を固形生成物として分離して生成することがで
きる。次に、式（Ｉ）の化合物を、場合によっては乾燥してもよい。多くの要因
が固形生成物の結晶形に影響を与え、本発明によれば、分離および／または次の
加工の条件を調整して、式（Ｉ）の化合物を特定の無水結晶形または溶媒和物と
して、または２種類以上の無水結晶形または溶媒和物の混合物として生成させる
。

【００４２】適当な可溶化溶媒は、好ましくは水溶性有機溶媒であり、十分な可溶化性のも
のでありかつ部分可溶化を行い、例えば式（Ｉ）の化合物の水和した結晶形から
所望な無水結晶形への転換および沈澱を行うための量で用いるべきである。溶媒
は、最終的には真空乾燥によって除去するのが有利である。

【００４３】（上記の工程ｂにおけるような）第一の単離後の式（Ｉ）の湿潤化合物を、好
ましくは例えば約３０℃〜約７０℃で乾燥して、実質的に乾燥した式（Ｉ）の化
合物を提供する。

【００４４】本発明は、医療、例えば、動物、例えばヒトのような哺乳類のウイルス性疾患
症状の再発の抑制などの治療または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物の結晶
形および溶媒和物も提供する。この化合物の無水結晶形および溶媒和物は、ヘル
ペスウイルス感染症、例えばＣＭＶ感染症、並びにＢ型肝炎およびＣ型肝炎ウイ
ルスによって引起される疾患の治療または予防に特に有用である。ヒトの医療に
用いる他に、式（Ｉ）の化合物の無水結晶形および溶媒和物は、ウイルス性疾患
の治療または予防の目的で他の動物、例えば他の哺乳類に投与することができる
。

【００４５】本発明は、ウイルス感染症、特にヘルペス感染症、ＣＭＶ感染症、または動物
、例えばヒトのような哺乳類のＢ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルスによって引起さ
れる疾患の再発の抑制などの治療または予防法であって、動物に無水結晶形また
は溶媒和物としての式（Ｉ）の化合物の有効抗ウイルス量を投与することを含ん
でなる方法も提供する。

【００４６】本発明は、ウイルス感染症の治療または予防用の医薬の製造における式（Ｉ）
の化合物の無水結晶形および溶媒和物の使用も提供する。

【００４７】本明細書で用いる予防という用語は、感染の防止、症状の発症の防止、および
症状の再発の防止を包含する。

【００４８】式（Ｉ）の化合物の無水結晶形および溶媒和物は、治療を行う疾患に適する任
意の経路で投与することができるが、一般的には好ましい投与経路は経口である
。しかしながら、好ましい経路は、例えば患者の症状によって変化することがあ
ることを理解されるであろう。

【００４９】上記の有用性および示唆のそれぞれについて、（上記定義の）活性成分の必要
量は、治療を行う疾患の重篤さおよび患者の個性など多数の要因によって変化し
、最終的には担当医師または獣医の裁量による。しかしながら、一般に、これら
の有用性および示唆のそれぞれについて、適当な有効用量は０．０１〜２５０mg
／kg患者体重／日の範囲であり、有利には０．１〜１００mg／kg体重／日の範囲
であり、好ましくは０．５〜３０mg／kg体重／日の範囲であり、特に１．０〜３
０mg／kg体重／日の範囲である（特に断らない限り、活性成分の総ての重量は式
（Ｉ）の化合物の遊離塩基に関して計算される）。所望な用量は、好ましくは一
日を通して適当な間隔で投与される１、２、３または４個またはそれ以上の小分
け用量として提供される。これらの小分け用量は、例えば約１０〜１２００mg、
または５０〜５００mg、好ましくは約２０〜５００mg、最も好ましくは１００〜
４００mgの活性成分／単位用量形態を含む単位投薬量形態で投与することができ
る。

【００５０】活性成分を単独で投与することは可能であるが、これを医薬処方物として提供
するのが好ましい。この処方物は、上記で定義した活性成分を、１種類以上のそ
の薬学上許容可能な賦形剤、および場合によっては他の治療成分と共に含んでな
る。（複数の）賦形剤は、処方物の他の成分と和合性であるという意味において
「許容可能」であり、その受容者にとって有害ではないものでなければならない
。

【００５１】処方物としては、経口投与に適当でありかつ調剤の技術分野で周知の方法のい
ずれかによって調製される単位投与形態で好都合に提供することができるものが
挙げられる。このような方法は、活性成分を１種類以上の修飾成分を構成するキ
ャリヤーと結合させる段階を包含する。一般に、処方物は、活性成分を液体キャ
リヤーまたは微粉砕した固形キャリヤーまたは両方と均一かつ緊密に結合させた
後、必要ならば、生成物を成形することによって調製される。

【００５２】経口投与に適する本発明の処方物は、カプセル、カシェ剤、顆粒のサシェイま
たは錠剤（例えば、嚥下可能、分散性または咀嚼可能な錠剤）であって、それぞ
れ所定量の活性成分を含むもののような個別単位として、粉末または顆粒として
、水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として、または水中油型液体エ
マルションまたは油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性
成分はボーラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。

【００５３】錠剤は、場合によっては１種類以上の修飾成分を用いて圧縮または成形によっ
て製造することができる。圧縮錠剤は、適当な装置で粉末または顆粒のような自
由流動性形態の活性成分を、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防
腐剤、界面活性剤または分散剤と混合したものを圧縮することによって製造する
ことができる。成形錠剤は、適当な装置で不活性液体希釈剤で加湿した粉末化し
た化合物の混合物を成形することによって製造することができる。錠剤は、場合
によってはコーティングを施したりまたは刻み目を付けることができ、また錠剤
中の活性成分が遅延または制御放出されるように処方することができる。

【００５４】上記の経口投与形態の他に、本発明の無水結晶形および溶媒和物を、局所、非
経口、およびＷＯ９６／０１８３３号公報に記載のキャリヤーおよび手法を用い
て他の投与経路によって投与するように処方することもできる。当業者であれば
、例えば非経口投与の目的で実質的に完全に溶媒に溶解した無水結晶形または溶
媒和物の溶液としての投与形態の調製では、溶液の調製に用いる特定の結晶形の
識別は除外されることを理解されるであろう。しかしながら、無水結晶形および
溶媒和物のそれぞれは、結晶形または溶媒和物を適当な溶媒に実質的に完全に可
溶化することによって溶液調製に好都合に用いることができる。

【００５５】好ましい単位投薬量処方物は、活性成分の一日用量または単位一日小分け用量
（本明細書において上記で引用した）、または適当なその分量を含むものである
。

【００５６】上記で特記した成分の他に、本発明の処方物は、当該処方物の種類に関して当
該技術分野で通常の他の薬剤を包含することができ、例えば経口投与に適当なも
のは香味料または風味マスキング剤を包含することができる。

【００５７】下記の例は、単に例示のためのものであり、本発明の範囲を限定しようとする
ものではない。

【００５８】例１５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾール、Ｉ形式（Ｉ）の化合物（２００mg）を熱活性モニター（ＴＡＭ）に入れ、数滴の水
を加えて、粉末を湿らせた。バイアルを密封して、５０℃のＴＡＭ室に入れた。
混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。湿潤残渣を６０℃で一晩真空乾燥し、
式（Ｉ）の化合物のＩ形を得た。例１の生成物のＸ線粉体回折パターンを、図１に示す。

【００５９】例２５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾール、Ｉ形式（Ｉ）の化合物（１．５ｇ）を水（３０ml）に懸濁し、６５℃まで攪拌しな
がら加熱した。約０．５時間後、ゴム状生成物が生成して攪拌が困難になった。
更に加熱した後、ゴム状生成物は固形物に変化し、スパーテルで粉砕した。混合
物を、６５〜７０℃で９時間加熱した。混合物を２０℃まで冷却し、固形物を濾
過によって回収し、４０℃で２４時間真空乾燥して、式（Ｉ）の化合物のＩ形を
得た。例２の生成物のＸ線粉体回折パターンを、図１に示す。

【００６０】例３５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾール、Ｉ形式（Ｉ）の化合物（５ｇ）および水（１．５ml）を、８０℃の油浴で攪拌、加
熱した。粉末がゴム状に変化したならば、攪拌を停止した。加熱を更に８時間継
続した。固形物をスパーテルで砕き、時折攪拌した。２０℃まで冷却した後、固
形物を回収し、４０℃で４時間真空乾燥した。例３の生成物のＸ線粉体回折パターンを、図１に示す。

【００６１】例４５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾール、Ｉ形式（Ｉ）の化合物（２ｇ）をトルエン（１５ml）に溶解したものを、還流温度
で１９時間加熱した。加熱を行うと、懸濁液はゴム状に変化し、これを更に加熱
すると固化した。固形物を濾過によって回収し、４０℃で真空乾燥し、式（Ｉ）
の化合物を得た。例４の生成物のＸ線粉体回折パターンを、図１に示す。

【００６２】例５５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾールII形からＩ形の調製式（Ｉ）の化合物のII形（２ｇ）をトルエン（１０ml，５容）中で６０℃に加
熱し、この温度で固形物はフラスコの側面に粘着し始めた。９５℃まで加熱を継
続したところ、油状生成物が生成した。加熱を１０５℃まで継続した後、トルエ
ン（２．５容）を加え、加熱を継続した。高速攪拌を行いながら、還流を３時間
継続した。油浴温度を８０℃（内部温度７３℃）まで下げ、高速攪拌を行いなが
ら加熱を更に３時間継続した。混合物を更に１６時間加熱還流した後、室温まで
放冷した。遊離した固形物をトルエン（２×５ml）で濾過洗浄によって回収し、
２０℃および４０℃で真空乾燥し、白色固形生成物を得た。残渣固形物をフラス
コから取り出し、濾過によって回収し、２０℃で真空乾燥した。濾液を減圧濃縮
して、固形生成物を得た。例５の生成物のＸ線粉体回折パターンを、図１に示す。

【００６３】例６５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾールII形からＩ形の調製式（Ｉ）の化合物のII形（５ｇ）を、８０℃の油浴中で水（１．５ml）と共に
攪拌した。油浴の温度が約６０℃に達すると、混合物は攪拌が困難になった。加
熱を時折攪拌しながら８時間継続した後、室温まで冷却した。材料を、４０℃で
４時間真空乾燥した。例６の生成物のＸ線粉体回折パターンを、図１に示す。

【００６４】例７５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾール、II形式（Ｉ）の化合物（１００ｇ）を、攪拌したトルエン／メタノール（４：１，
４４０ml）に加え、６５℃まで加熱し、透明溶液を得た。溶液を、ライン洗浄(l
ine wash)（トルエン／メタノール［４：１，１１０ml，温和］）で濾過して透明にした。溶液を６５℃まで再加熱し、トルエン（４．５容）を内部温度を６５
℃以上に保持しながら徐々に加えた。添加が完了したならば、溶液を１時間かけ
て４０℃まで冷却し、４０℃でエージングした。０．５時間後、混合物に式（Ｉ
）の化合物のII形を播種した後、更に４．５時間エージングした。懸濁液を１時
間かけて２０℃まで冷却し、２０℃で１２時間エージングした後、１時間かけて
５℃まで冷却し、３時間エージングした。固形生成物を濾過によって回収し、ト
ルエン（２×１００ml）で洗浄した。湿潤ケーキを乾燥装置に移し、２０℃で真
空乾燥した。例７の生成物のＸ線粉体回折パターンを、図２に示す。

【００６５】例８５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾール、II形式（Ｉ）の化合物（１．０重量％）を酢酸エチル（６．０容）に溶解し、仕上
げ濾過(finishing filtration)を施した。濾液を、約３容まで濃縮した。完全な
溶媒交換を仮定して、溶液をメタノールで３．５容まで再構成した。水（０．５
容）を加え、溶液を０〜５℃まで冷却した。少量の純粋な式（Ｉ）の化合物を播
種して結晶化を行い、溶液を０〜５℃で２時間保管した。生成物を濾過し（洗浄
なし）、周囲温度で２４〜４８時間真空乾燥した。第二の生成物は、濾液を半容
まで蒸発させた後、上記と同様の方法で冷却し、播種し、結晶化を行うことによ
って得た。例８の生成物のＸ線粉体回折パターンを、図２に示す。

【００６６】例９５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾール、II形式（Ｉ）の化合物（１０ｇ）を、５０℃まで加熱しながらメタノール（２０ml
）に溶解した。水（５ml）を加え、混合物を５℃まで徐冷し、５℃で１時間攪拌
した。固形生成物を濾過によって回収し、２０℃で１５時間および４０℃で４時
間真空乾燥し、式（Ｉ）の化合物を得た。例９の生成物のＸ線粉体回折パターンを、図２に示す。

【００６７】例１０５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾール形態の混合物の調製式（Ｉ）の化合物は、２Ｎ塩酸（６０ml）に溶解し、０．５時間攪拌子、濾過
することができる。濾液を６０℃まで加熱し、２Ｎ水酸化ナトリウム（５５ml）
を添加の際の内部温度を６０〜７０℃に保持しながら徐々に加えた。混合物を６
５〜７０℃で２時間攪拌した後、２０℃まで２時間かけて冷却した。固形生成物
を濾過によって回収し、水（２×３０ml）で洗浄し、４０℃で１６時間真空乾燥
し、式（Ｉ）の化合物（８．８ｇ，８８％）を得た。

【００６８】例１１５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾールエタノラート式（Ｉ）の化合物（１．０重量）を、７０℃でエタノール／水（１０．０容）
に２時間懸濁した。エタノール／水（ｖ／ｖ）比は、下記の通りであった：１０
／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、および３０／７０。生成する白
色固形状の自由流動性粉末を濾過して、風乾した。エタノール溶媒和物は、エタ
ノール／トルエンの溶液（比５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、
２５／７５および３０／７０）から同様の方法で得た。例１１の生成物のＸ線粉体回折パターンを、図３に示す。

【００６９】例１２５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾールエタノラート式（Ｉ）の化合物（２０ｇ）を攪拌したトルエン／エタノール（７：１，２０
０ml）に加え、加熱還流し（８１℃）、透明溶液を得た。溶液を２０℃まで冷却
し、結晶化は約５０℃で起こった。懸濁液を０〜５℃まで冷却し、２時間エージ
ングした。固形生成物を濾過によって回収し、トルエン（２×２０ml）で洗浄し
た。湿潤ケーキを、４０℃で真空乾燥した。エタノール／トルエンから式（Ｉ）の化合物を再結晶したところ、式（Ｉ）の
化合物１モル当たりエタノール０．５モルを含むエタノール溶媒和物を得た。例１２の生成物のＸ線粉体回折パターンを、図３に示す。

【００７０】例１３５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾール、IV形水（３００ml）を、上記の例１で調製したＩ形（４ｇ）に加え、２０分間攪拌
した。次に、混合物を５０℃で６日間加熱した後、室温まで冷却した。固形粒状
の結晶性物質を濾過して、６０℃で真空乾燥した。例１３の生成物のＸ線粉体回折パターンを、図４に示す。

【００７１】例１４５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾール、Ｖ形式（Ｉ）の化合物（２．０ｇ）を、７０℃の水（４０ml）に高速攪拌を行いな
がら２時間かけて徐々に加えた。６５〜７０℃で攪拌しながら更に７時間加熱し
た後、加熱および攪拌を中断した。周囲温度で２．５日間攪拌した後、混合物を
濾過し、粒状の白色固形物残渣を一晩風乾し、式（Ｉ）の化合物のＶ形を得た。例１４の生成物のＸ線粉体回折パターンを、図５に示す。

【００７２】例１５５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾール、Ｖ形式（Ｉ）の化合物のVI形（７２．８６mg）をアセトニトリル１mlに加え、完全
に溶解した。周囲温度で約３０日間放置したところ、大きな結晶が溶液から沈澱
し、式（Ｉ）の化合物のＶ形を得た。例１５の生成物のＸ線粉体回折パターンを、図５に示す。

【００７３】例１６５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル −１Ｈ−ベンズイミダゾール、VI形式（Ｉ）の化合物のエタノラート（２００mg）を、小型バイアルに秤量した。
ＮａＣｌ飽和溶液と過剰の固形ＮａＣｌを有するハイドロスタッツ(Hydrostats)
を、バイアル内部に挿入した。次に、バイアルを十分に密封し、８０℃で保管し
た。試料をバイアルから取り出し、示差走査熱量計上で１７０節しに加熱した後
、室温まで冷却した。粉末をＤＳＣパンから回収し、Ｘ線回折によって分析した
。特性決定：例１６の生成物（VI形）のＸ線粉体回折パターンを、図６に示す。
２θ角、ｄ−間隔、相対強度、およびミラー指数で測定した下記のデーターを得
た。

【００７４】

【表６】

【００７５】例１７酢酸エチル／トルエンからの再結晶による５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、VI 形の調製水酸化ナトリウム（２Ｍ，１７９０ml）を、メタノール（１７９ml）を含むＴ
ＭＢＥ（１７９０ml）に５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−
（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール（３５８ｇ）を懸濁させたスラリーに加えた。混合物を、反応が完
結するまで、２５〜３０℃で攪拌した。層を分離し、水層をＴＢＭＥ（７１６ml
）で更に抽出した。合わせた有機溶液を、１０％塩水（２×１７９０ml）で洗浄
した。有機溶液を、大気圧で約２．５容（８９５ml）まで濃縮した。酢酸エチル
（２８６４ml）を加え、溶液を再度約２．５容まで濃縮した。溶液を４０〜５０
℃まで冷却し、生成する溶液を透明にし、酢酸エチル（７１６ml）ライン洗浄で
洗浄した。透明にした溶液を、大気圧で３．３容（１１８０ml）まで濃縮した。

【００７６】溶液を６０℃まで加熱した。トルエン（３０００ml）を６０℃まで加熱し、酢
酸エチル溶液に１時間かけて加えた。生成する混合物を６０℃で一晩エージング
した後、０〜５℃まで１時間かけて冷却し、次に０．５℃で約２時間エージング
した。スラリーを濾過し、酢酸エチル：トルエン１：４（２×７１６ml）で洗浄
し、４０℃で１８時間真空乾燥し、５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミ
ノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、VI形を得
た。特性決定：例１６についてと同様。

【００７７】例１８：結晶形および溶媒和物の特性決定のための実験法Ｘ線粉体回折Ｘ線粉体回折パターンは、銅ＫαＸ線および自動化発散スリットを用いて回折
ビーム黒鉛モノクロメーターを備えたPhilips X'Pert MPD回折計で測定した。回
折計は、０．０４°／ステップおよび１秒カウント／ステップでのステップ走査
モードで操作した。黒鉛モノクロメーターを有するキセノン比例カウンターを、
検出器として用いた。試料を、直径が１６mmであり厚みが約２．０mmのホルダー
に埋め戻した。Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI型、およびエタノラートのＸ線粉体回折パターンは、それぞれ図１、２、４、５、６および３に示す。

【００７８】例１９：錠剤処方物処方物Ａ 1263W94エタノラート錠剤直接圧縮効力 100 mg 400 mg コア成分 1263W94エタノラート 105.9² 423.6³ 微晶質セルロース、ＮＦ 200.0 800.0 クロスポビドン、ＮＦ 20.0 80.0 ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ 0.8 3.2 総量（コア） 326.7 mg 1306.8 mg コーティング成分 Opadry White YS-1-18034 9.0 36.0 精製水、ＵＳＰ^１適量適量総量（コア） 335.7 mg 1342.8 mg 理論バッチサイズ（コア） kg 0.8168 錠剤数 2500¹ 加工中に除去。² 錠剤当たり1263W94 100 mgと同等。³ 錠剤当たり1263W94 400 mgと同等。

【００７９】 1263W94錠剤（II形／非晶質）直接圧縮効力 100 mg 400 mg コア成分 1263W94 103.3² 413.2³ ラクトース、無水物、ＮＦ 65.0 260.0 微晶質セルロース、ＮＦ 20.0 80.0 クロスポビドン、ＮＦ 12.0 48.0 ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ 1.0 4.0 総量（コア） 201.3 mg 805.2 mg コーティング成分 Opadry White YS-1-18034 6.0 24.0 精製水、ＵＳＰ^１適量適量総量（コア） 207.3 mg 829.2 mg 理論バッチサイズ（コア） kg 0.785 錠剤数 3900¹ 加工中に除去。² 錠剤当たり1263W94 100 mgと同等。³ 錠剤当たり1263W94 400 mgと同等。

【００８０】直接圧縮の製造手順ステアリン酸マグネシウムを除く総ての成分を、２０または３０メッシュを用
いて整粒した。ステアリン酸マグネシウムを除く総ての成分を、均一になるまで
ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムは、上記の方法で整粒した。ステアリ
ン酸マグネシウムを他成分に加えて、ブレンドした。錠剤は、回転プレスを用い
て圧縮した。１０％コーティング懸濁液は、Opadryを水と混合することによって
調製した。錠剤を、重量利得が約３％となるまでコーティングした。

【００８１】処方物Ｂ 1263W94エタノラート錠剤湿式造粒効力 100 mg 400 mg コア成分 1263W94エタノラート 105.9² 423.6³ 微晶質セルロース、ＮＦ 75.0 300.0 クロスポビドン、ＮＦ 15.0 60.0 ポビドン、ＵＳＰ、Ｋ３０ 7.5 30.0 ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ 0.6 2.4 精製水、ＵＳＰ^１適量適量総量（コア） 204.0 mg 816.0 mg コーティング成分 Opadry White YS-1-18034 6.0 24.0 精製水、ＵＳＰ^１適量適量総量（コア） 210.0 mg 840.0 mg 理論バッチサイズ（コア） kg 0.714 錠剤数 3500¹ 加工中に除去。² 錠剤当たり1263W94 100 mgと同等。³ 錠剤当たり1263W94 400 mgと同等。

【００８２】 1263W94錠剤（II形／非晶質）湿式造粒効力 100 mg 400 mg コア成分 1263W94 105.9² 413.2³ ラクトース、無水物、ＮＦ 60.0 240.0 微晶質セルロース、ＮＦ 20.0 80.0 クロスポビドン、ＮＦ 12.0 48.0 ポビドン、ＵＳＰ、Ｋ３０ 6.0 24.0 ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ 2.0 8.0 コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ 0.6 2.4 ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ 1.0 4.0 精製水、ＵＳＰ^１適量適量総量（コア） 204.9 mg 819.6 mg コーティング成分 Opadry White YS-1-18034 6.0 24.0 精製水、ＵＳＰ^１適量適量総量（コア） 210.9 mg 843.6 mg 理論バッチサイズ（コア） kg 0.799 錠剤数 3900¹ 加工中に除去。² 錠剤当たり1263W94 100 mgと同等。³ 錠剤当たり1263W94 400 mgと同等。

【００８３】湿式造粒の製造手順顆粒成分を、２０または３０メッシュを用いて整粒した。顆粒成分を、均一に
なるまで高剪断造粒装置で乾式ブレンドした後、精製水を用いて高剪断造粒装置
で造粒した。顆粒を、乾燥時損失が２％未満まで乾燥した。顆粒を、上記と同様
にして整粒した。残りの成分は、上記と同様にして整粒した。顆粒を、残りの成
分とブレンドした。錠剤は、回転プレスを用いて圧縮した。１０％コーティング
懸濁液は、Opadryを水と混合することによって調製した。錠剤を、重量利得が約
３％となるまでコーティングした。

【００８４】例２０：カプセル処方物下記の処方物は、式（Ｉ）の化合物のII形を用いて下記の方法で製造すること
ができる。 1263W94カプセル（II形）効力 100 mg カプセル充填成分 1263W94（活性成分） 101.0¹ ラクトース、無水物、ＮＦ 232.0 クロスポビドン、ＮＦ 17.0 ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ 1.0 総充填重量 351.0 mg カプセル殻ゼラチン、白色不透明キャップおよび本体 81.1 総重量 432.5 mg¹ 錠剤当たり1263W94 100 mgと同等。

【００８５】カプセルの製造手順カプセル充填成分を、乳鉢および乳棒を用いて、幾何希釈によって混合する。
合わせたカプセル充填成分を、ゼラチンカプセルに手で充填する。カプセルを、
手で閉じる。

【００８６】例２１：経口懸濁液処方物下記の処方物を、式（Ｉ）の化合物、Ｉ形またはＩ形とＶ形との混合物を用い
て下記のようにして調製した。 1263W94経口懸濁液効力 30 mg/ml 成分 100 ml当たり 1263W94（活性） 3.0 g スクロース 50.0 g プロピレングリコール 5.0 g 塩化ナトリウム 0.5 g クエン酸適量クエン酸ナトリウム適量微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロース 2.5 g ナトリウムカルボキシメチルセルロースナトリウム 0.25 g Polysorbate 80 0.2 g 安息香酸ナトリウム 0.1 g メチルパラベン 0.1 g 香味料 0.2 ml 着色料 0.005g 精製水、ＵＳＰ適量総容積 100.0 ml

【００８７】経口溶液の製造手順スクロースを、総バッチ容積の約７０％となるまで精製水に溶解させる。混合
を継続しながら、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および安息
香酸ナトリウムを加え、溶解する。必要ならば、十分な量のクエン酸またはクエ
ン酸ナトリウムを必要に応じて加え、ｐＨを５．０〜６．０に調整する。混合を
行いながら、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロース(Avicel RC 5
91)を加え、均一で滑らかな分散液が形成されるまで混合を継続する。Polysorba
te 80を、混合しながら加える。別の容器で、メチルパラベンをプロピレングリコールに溶解し、カルボニルメチルセルロースナトリウム（０．２５ｇ）を分散
させ、この液体をバルク分散液に混合しながら加える。活性成分を、混合を継続
しながらバルク液体に徐々に分散させ、均一な分散液を生成する。香味料および
着色料を加えて、精製水を加えることによって容積を１００mlに調整する。次に
、懸濁液を、ポンプおよびコロイドミルを通過させることによって均質化する。

【００８８】上記の例は、本発明の例示のためのものであり、本発明を制限するものと解釈
すべきではない。本発明は、本発明と同等なものを包含する請求の範囲によって
定義される。

【図面の簡単な説明】

【図１】式（Ｉ）の化合物のＩ形のＸ線粉体回折パターン。このパターンは、例１８に
記載の手続きによって得た。

【図２】式（Ｉ）の化合物のII形のＸ線粉体回折パターン。このパターンは、例１８に
記載の手続きによって得た。

【図３】式（Ｉ）の化合物のエタノラートのＸ線粉体回折パターン。このパターンは、
例１８に記載の手続きによって得た。

【図４】式（Ｉ）の化合物のIV形のＸ線粉体回折パターン。このパターンは、例１８に
記載の手続きによって得た。

【図５】式（Ｉ）の化合物のＶ形のＸ線粉体回折パターン。このパターンは、例１８に
記載の手続きによって得た。

【図６】式（Ｉ）の化合物のVI形のＸ線粉体回折パターン。このパターンは、例１８に
記載の手続きによって得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅＨｏｕｓｅ，ＢｅｒｋｅｌｅｙＡｖｅｎｕｅＧｒｅｅｎｆｏｒｄ，ＭｉｄｄｌｅｓｅｘＵＢ６０ＮＮ，ＧｒｅａｔＢｒｉｔａｉｎ (72)発明者ボビー、ニール、グローバーアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内 (72)発明者リアン‐フェン、フアンアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内 (72)発明者ロバート、ウィリアム、ランカスターイギリス国ハートフォードシャー、スティーブネージ、ガネルズ、ウッド、ロード、グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者ステーシー、トッド、ロングアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内 (72)発明者マイケル、キャサリン、リゾーリオアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内 (72)発明者エリック、アレン、シュミットアメリカ合衆国イリノイ州、リバティビル、エバーグリーン、コート、310 (72)発明者バリー、リドル、シックルズアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 LL06 4C086 AA01 AA03 AA04 EA11 GA15 MA01 MA04 NA03 ZB33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】図２と実質的に同じＸ線粉体回折パターンを有する、II形の５，６−ジクロロ
−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールであって、前記Ｘ線粉体回折パターンが、銅ＫαＸ線を用いる回折ビ
ーム湾曲黒鉛モノクロメーターを備えた回折計を用いて得られることを特徴とす
る、II形の５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボ
フラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール。
【請求項２】２θ角に関して表され、かつ、銅ＫαＸ線を用いる回折ビーム湾曲黒鉛モノク
ロメーターを備えた回折計を用いて得られるＸ線粉体回折パターンを有する５，
６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル−１
Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶形であって、前記Ｘ線粉体回折パターンが、７．
９１±０．０９、１７．３３±０．０９、１８．２３±０．９５、１９．６０±
０．０９、２１．８８±０．０９、２３．２４±０．０９、２３．９２±０．０
９、２５．２７±０．０９、２７．７０±０．０９、および２９．２１±０．０
９°の位置の５個以上からなる群から選択される５個以上の位置における２θ角
を含んでなる、結晶形。
【請求項３】図３と実質的に同じＸ線粉体回折パターンを有する５，６−ジクロロ−２−（
イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ルエタノール溶媒和物であって、前記Ｘ線粉体回折パターンが銅ＫαＸ線を用い
る回折ビーム湾曲黒鉛モノクロメーターを備えた回折計を用いて得られるもので
ある、前記エタノール溶媒和物。
【請求項４】２θ角に関して表され、かつ、銅ＫαＸ線を用いる回折ビーム湾曲黒鉛モノク
ロメーターを備えた回折計を用いて得られるＸ線粉体回折パターンを有する５，
６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル−１
Ｈ−ベンズイミダゾールのエタノール溶媒和物であって、前記Ｘ線粉体回折パタ
ーンが９．０７±０．０５、１０．３８±０．０５、１５．９５±０．０５、１
７．７２±０．０５、２０．７５±０．０５、２１．３７±０．０５、２２．９
６±０．０５、２３．９３±０．０５、２５．４０±０．０５、および２９．０
５±０．０５°の位置の５個以上からなる群から選択される５個以上の位置にお
ける２θ角を含んでなる、結晶形。
【請求項５】図５と実質的に同じＸ線粉体回折パターンを有するＶ形の５，６−ジクロロ−
２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールであって、前記Ｘ線粉体回折パターンが、銅ＫαＸ線を用いる回折ビー
ム湾曲黒鉛モノクロメーターを備えた回折計を用いて得られることを特徴とする
、Ｖ形の５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフ
ラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール。
【請求項６】２θ角に関して表され、かつ、銅ＫαＸ線を用いる回折ビーム湾曲黒鉛モノク
ロメーターを備えた回折計を用いて得られるＸ線粉体回折パターンを特徴とする
５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル
−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶形であって、前記Ｘ線粉体回折パターンが１
３．３０±０．０５、１８．１３±０．０５、１８．７８±０．０５、２０．４
１±０．０５、２１．７５±０．０５、２３．０２±０．０５、２６．９７±０
．０５、２８．３４±０．０５、２８．５５±０．０５、および３０．２２±０
．０５°の位置の５個以上からなる群から選択される５個以上の位置における２
θ角を含んでなる、結晶形。
【請求項７】請求項１〜６のいずれか一項に記載の５，６−ジクロロ−２−（イソプロピル
アミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの２種類以
上の形態または溶媒和物の混合物を含んでなる、組成物。
【請求項８】請求項１に記載のII形の５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１
−β−Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールと、非晶質の５，６−ジ
クロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールとを含んでなる、組成物。
【請求項９】図１と実質的に同じＸ線粉体回折パターンを有するＩ形の５，６−ジクロロ−
２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールと、図５と実質的に同じＸ線粉体回折パターンを有するＶ形の５，６−
ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−
ベンズイミダゾールとを含んでなる組成物であって、前記Ｘ線粉体回折パターン
が、銅ＫαＸ線を用いる回折ビーム湾曲黒鉛モノクロメーターを備えた回折計を
用いて得られることを特徴とする、組成物。
【請求項１０】２θ角に関して表され、かつ、銅ＫαＸ線を用いる回折ビーム湾曲黒鉛モノク
ロメーターを備えた回折計を用いて得られるＸ線粉体回折パターンを有するIV形
の５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシ
ル−１Ｈ−ベンズイミダゾールをさらに含んでなる請求項９に記載の組成物であ
って、前記Ｘ線粉体回折パターンが９．２９±０．０５、１６．０４±０．０５
、１８．６７±０．０５、２２．０６±０．０５、２２．６８±０．０５、２３
．３４±０．０５、２４．４０±０．０５、２９．６４±０．０５、３０．９２
±０．０５、および３１．６２±０．０５°の位置の５個以上からなる群から選
択される５個以上の位置における２θ角を含んでなる、組成物。
【請求項１１】請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、および少なくとも１種類の薬学
上許容可能なそのキャリヤーを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】医療に使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の５，６−ジクロ
ロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール。
【請求項１３】ウイルス感染症の治療のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか
一項に記載の５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リ
ボフラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの使用。
【請求項１４】ヒトのウイルス感染症の治療法であって、ヒトに請求項１〜６のいずれか一項
に記載の５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフ
ラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの溶媒和物または結晶形の抗ウイルス有効
量を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１５】下記工程ａ）〜ｄ）を含んでなる、無水結晶形の５，６−ジクロロ−２−（イ
ソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
の製造法。ａ）５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフ
ラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを遊離塩基または塩形態での溶液で提供し
、ｂ）この溶液から５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β
−Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを単離し、必要に応じて未結
合溶媒を除去して、５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−
Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを実質的に乾燥形態で残し、ｃ）必要に応じて乾燥した５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）
−１−β−Ｌ−リボフラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの一定量を、前記の
５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リボフラノシル
−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無水の結晶形に転換する働きをする可溶化溶媒を
用いて前記の５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−β−Ｌ−リ
ボフラノシル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを処理し、ｄ）前記の無水の結晶形VIを単離する。