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JP2002501887A - アルツハイマー病の治療方法 - Google Patents

アルツハイマー病の治療方法

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JP2002501887A
JP2002501887A JP2000529231A JP2000529231A JP2002501887A JP 2002501887 A JP2002501887 A JP 2002501887A JP 2000529231 A JP2000529231 A JP 2000529231A JP 2000529231 A JP2000529231 A JP 2000529231A JP 2002501887 A JP2002501887 A JP 2002501887A
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alzheimer
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agent
plasma
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、それを必要とする哺乳動物に、血漿トリグリセライドレベルを低下させる薬剤のアルツハイマー病防止または処置有効量を投与することからなるアルツハイマー病の処置または発症の防止方法を提供する。所望により、血漿トリグリセライドレベル低下剤はコレステロールレベル低下剤と共投与することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明はアルツハイマー病の治療的処置の分野に関する。
【０００２】
【背景技術】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、β−アミロイド（Ａβ）ペプチドを含有する不
溶性で１０nmの原繊維の、大脳皮質細胞外空間および血管壁に局在する蓄積によ
り特徴づけられる。これらの４０または４２アミノ酸長のＡβペプチドは、βお
よびγセクリターゼのエンドペプチダーゼ作用によって、もっと大きなβ−アミ
ロイド前駆体タンパク質（βＡＰＰ）から誘導される。さらに、候補アミノペプ
チダーゼの翻訳後作用によって、残基４０または４２のいずれかで終わる４０ま
たは４２アミノ酸長Ａβペプチドの不均一短縮化を生じ、したがってＡβＮ−４
０およびＡβＮ−４２と呼ばれる。ＡＤの最もよく見られる型では、脳のＡβペ
プチドの病的出現がβＡＰＰ遺伝子またはタンパク質プレセニリン１および２を
コードする遺伝子における突然変異の存在により駆動される。
【０００３】 散在性のＡＤは既知のＡＤ症例の９５％以上に認められる。しかしながら、そ
の病因は不明のままである。受け入れられた見方では、散在性のＡＤは個人の遺
伝子因子と環境の間の相互作用から生じ、Ａβの沈着、神経変性および痴呆を招
来するとされている。この明らかになった見方にもかかわらず、脳におけるＡβ
の蓄積に関与する因子の同定にはほとんど努力は払われて来なかった。
【０００４】 疫学的な検討では心脈管系疾患がＡＤ発症のリスクを増大させることを明瞭に
指示している。数種の研究でもまた、ＡＤ集団における高い発症率の多くの場合
に無視される心脈管系問題が証明されている。さらに心脈管系疾患を有する患者
では明瞭な痴呆はなくても、彼らの脳にはＡＤ様の神経病理学的損傷がしばしば
明らかにされている。
【０００５】 数系統の証拠から、コレステロールおよびコレステロール代謝が、ＡＤになり
やすさに影響する可能性を示唆している。以前の２つの臨床試験は、総血清もし
くはＬＤＬコレステロールがＡＤ患者では上昇していることを示した。その上、
十分に認められた心脈管系疾患およびＡＤのリスク因子であるApoＥε４の個体 は、また高コレステロール血症を発症する傾向もある。さらに、ＡＤの発症率は
高脂肪、高カロリー食の国で高く、心脈管系疾患が減少する食餌を摂取している
集団では低いように思われる。疫学的検討ではさらに、ＡＤのリスクは高いコレ
ステロールレベルの個体でより高く、ＡＤの発症は高血清コレステロールを示す
ApoＥε４の個体でより早期に発症することが証明されている。リポタンパク様 受容体タンパク質（ＬＲＰ）およびアポリポタンパク質ApoＥ４をコードする遺 伝子における多型変化がＡＤに対する感受性を増大させる可能性も重要であろう
。
【０００６】 WO 95／06470 には、ＨＭＧ−CoＡリダクターゼ阻害剤、たとえばロバスタチ ン、シンロバスタチン、プラバスタチンおよびフルバスタチンを用いることから
なる血流中および脳内を循環するApoＥアイソフォーム４の量を調節することに よりアルツハイマー病の処置、発症阻止、および予防する方法が開示されている
。
【０００７】 WO 97／48701 にはスクアレンシンターゼ阻害剤としての４,１−ベンゾオキサ
ゼピン類および４,１−ベンゾチアゼピン類が開示され、それらの抗−ＡＤ剤と しての使用が提案されている。
【０００８】 これまでの研究により、スタチン類または胆汁封鎖剤による血中コレステロー
ルの医薬的低下は脈管および心臓疾患を減少させることが示されている。同様に
、高い血中トリグリセライドレベルはまた、ある種の脈管および心臓疾患（ＶＣ
Ｄ）に関連する。しかしながら、血漿トリグリセライドの低下がＡＤの発症を遅
延させるかどうかについては、これまで知られていない。
【０００９】
【発明の概要】
本発明は、アルツハイマー病の処置および発症の防止のための新規な方法から
なる。一態様においては、ＡＤに冒されている哺乳動物に、哺乳動物の血中トリ
グリセライドレベルを低下させるかまたは他の方法で脂質を調節する薬剤のＡＤ
緩和量を投与することからなるＡＤの処置方法を提供する。他の態様においては
哺乳動物に哺乳動物の血中トリグリセライドレベルを低下させる薬剤のＡＤ防止
量を投与することからなるＡＤの発症防止方法を提供する。
【００１０】 本発明の他の態様においては、哺乳動物に、哺乳動物の血中トリグリセライド
レベルおよびそのコレステロールレベルを低下させる薬剤の組み合わせを投与す
ることからなるＡＤの処置および防止方法を提供する。
【００１１】 本発明の他の態様においては、哺乳動物に、哺乳動物の血中トリグリセライド
レベルおよびそのＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを低下させ、その
ＨＤＬレベルを上昇させる薬剤の組み合わせを投与することからなるＡＤの処置
および防止方法を提供する。
【００１２】 本発明のさらに他の態様においては、哺乳動物に、哺乳動物のＨＤＬコレステ
ロールレベルを上昇させる薬剤を投与することからなるＡＤの処置および防止方
法を提供する。他の態様のおいてはＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベル
を上昇させる薬剤がＬＤＬ−Ｃコレステロールを低下させる薬剤と組み合わせて
投与される。
【００１３】 以上は本発明のある種の態様を単にまとめたものであり、いかなる意味におい
ても、本発明を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈され
るべきではない。本明細書において引用されるすべての特許および他の刊行物は
引用によりそれらの全体が本明細書に導入される。
【００１４】
【好ましい態様の詳述】 本発明は、アルツハイマー病の処置および防止または発症の遅延のための新規
な方法からなる。それは心疾患のリスク因子がＡＤ脳におけるＡβの発現に対し
著しい影響を有するという観察により生まれた。本明細書に示すデータはApoＥ ε４の状態がＡβＮ−４０の発現に主要な決定因子として係わることを示してい
る。また、ApoＥ遺伝子型とは独立して、ＬＤＬの形態での血漿コレステロール の高レベルはＡＤ脳におけるＡβＮ−４２の高濃度に関連している。さらに、デ
ータは超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）および低密度リ
ポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）に対するＨＤＬ−Ｃの比の上昇があ
ることはＡＤの低下に有益であることを示している。このデータはＡＤの病態生
理学における血漿コレステロールの関与を明瞭に確立するものである。他の研究
では他の神経学的疾患たとえば血管性痴呆および卒中が、高コレステロール血症
および高血圧症に関係することを示している。これらの後者の疾患では回顧的お
よび展望的疫学研究により抗高血圧剤の使用または食餌および薬剤による血漿コ
レステロールレベルの調節は、これらの疾患により生じる罹病率および死亡率を
低下させることが証明されている。すなわち、心脈管系リスク因子の調節はまた
、アルツハイマー病の防止または少なくとも発症の遅延へのまだ未踏査の道を提
供するものである。
【００１５】 したがって上述の観点から、本発明の一態様においては、アルツハイマー病に
冒されている哺乳動物に、血漿トリグリセライドレベル低下剤のアルツハイマー
病緩和有効量を投与することからなるアルツハイマー病の処置方法を提供する。
多くのトリグリセライドレベル低下剤が既知であり、これらにはそれらに限定さ
れるものではないが、フィブラート類（例えばクロフィブラート、ジェムフィブ
ロジール（ＣＩ−719）、フェノフィブラート、シプロフィブラート、およびベ ザフィブラート）、ナイアシン、カルボキシアルキルエーテル類、チアゾリンジ
オン類、エイコサペンタン酸（ＥＰＡ）およびＥＰＡ含有組成物（たとえばMax ＥＰＡ、SuperＥＰＡ）が包含される。
【００１６】 本発明に有用なチアゾリンジオン類にはたとえばダルグリタゾン、ピオグリタ
ゾン、ＢＲＬ49653（ロシグリタゾン）およびトログリタゾンが包含される。
【００１７】 本発明に有用なカルボキシアルキルエーテル類はUS 5,648,387 に記載されて いる。とくにこのような化合物は、式Ｉ
【化５】 ［式中、 ｎおよびｍは独立して２〜９の整数であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2- 6 -アルキニルであるか、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する炭素原子とともに、ま
たＲ3およびＲ4はそれらが結合する炭素原子とともに３〜６個の炭素原子を有す
る炭素環を完成してもよく、 Ｙ1およびＹ2は独立してＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾールおよびＣＯＯＲ5（ 式中、Ｒ5はＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニルであり、こ の場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1- 6 -アルコキシおよびフェニルから選択される１種または２種以上の基で置換され
ていてもよい）である］の構造を有する。
【００１８】 本発明に使用するための好ましいカルボキシアルキルエーテル類は、上記式に
おいて、ｎおよびｍは同じ整数であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれアル
キルである。
【００１９】 さらに好ましいカルボキシアルキルエーテル類は、式中、Ｙ1およびＹ2は独立
してＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ5（式中、Ｒ5はアルキルである）の化合物である。
【００２０】 本発明に使用するための最も好ましいカルボキシアルキルエーテル類は、式
【化６】 （式中、ｎおよびｍはそれぞれ、２、３、４または５から選ばれ、理想的には４
または５である）を有する。
【００２１】 本発明に使用するためのとくに好ましいカルボキシアルキルエーテルは、式
【化７】 を有するＣＩ−1027である。
【００２２】 トリグリセライドを低下させ、本発明に使用できる脂質調整物質の別の群はア
シル-コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ） である。このようなＡＣＡＴ阻害剤は、たとえばUS 5,491,172に記載されている
ようによく知られている。これらの化合物は一般式
【化８】 ［式中、ＸおよびＹはＯ、Ｓまたは (ＣＲ′Ｒ″)nであり、ｎは１〜４であり、
Ｒは水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｒ1およびＲ2はアリールおよびシク
ロアルキルを包含する］を有する。この群内からの一化合物、すなわち現在では
アバシミブとして、またＣＩ−1011としても一般に知られている２,６−ビス（ １−メチルエチル）フェニル［２,４,６−トリス（１−メチルエチル）フェニル
］アセチル］スルファメートがとくに好ましい。
【００２３】 他の共通して利用される血漿トリグリセライド低下剤も使用することができる
。このような化合物の一つには、構造
【化９】 を有するＰＤ 69405がある。
【００２４】 本発明のこの態様の他の実施態様には、血漿トリグリセライドレベル低下剤を
血漿コレステロールレベル低下剤の血漿コレステロールレベル低下有効量と共投
与するＡＤの処置方法を提供する。この態様に有用なこのような多くの血漿コレ
ステロール低下剤が知られていて、それらに限定されるものではないが、スタチ
ン類［たとえば、ロバスタチン（US 4,231,938）、メバスタチン（US 3,983,140
）、シンバスタチン（US 4,444,784）、アトルバスタチン、セリバスタチン（US
5,502,199およびEP 617019）、ベロスタチン（US 4,448,784および4,450,171）
、フルラスタチン（US 4,739,073）、ダルバスタチン（EP出願公開738510Ａ2） 、フルインドスタチン（EP出願公開363934Ａ1）およびプラバスタチン（US 4,34
6,227）］、胆汁酸封鎖剤（たとえばコレスチラミンおよびコレスチポール）、 および腸管コレステロールの吸収を遮断する薬剤たとえばβ−シトステロール、
ＳＣＨ48461、ＣＰ−148,623（Harrisら, Clin.Pharm.Therap.1997; 61:385）、
サポニン類、ネオマイシンおよびＡＣＡＴ（アシル−CoＡ：コレステロールアシ
ルトランスフェラーゼ）阻害剤が包含される。特許技術にはコレステロールの生
合成を阻害する化合物が、US 5,468,771、5,447,717、5,385,932、5,376,383、5
,369,125、5,362,752、5,359,096、5,326,783、5,322,855、5,317,031、5,310,9
49、5,302,604、5,294,627、5,286,895、 5,284,758、5,283,256、および5,278,
320により明らかなように富んでいる。
【００２５】 本発明の第二の態様においては、哺乳動物に血漿トリグリセライドレベル低下
剤のアルツハイマー病防止量を投与することからなるアルツハイマー病の発症を
防止する方法を提供する。このような血漿トリグリセライドレベル低下剤は、本
技術分野において周知であり、上に引用した薬剤が包含される。
【００２６】 本発明のこの態様の他の実施態様においては、血漿トリグリセライドレベル低
下剤を血漿コレステロールレベル低下剤の血漿コレステロール低下有効量と共投
与するＡＤの発症を防止する方法を提供する。このような血漿コレステロールレ
ベル低下剤の多くがこの実施態様に有用であり、先に挙げた薬剤が周知であり、
包含される。
【００２７】 本発明の他の態様においては、哺乳動物に、哺乳動物の血中トリグリセライド
レベルおよびそのＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを低下させる薬
剤およびそのＨＤＬレベルを上昇させる薬剤の組み合わせを投与することからな
るＡＤの処置および防止方法を提供する。ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる薬剤は
周知であり、ＨＭＧ−CoＡリダクターゼ（ＨＭＧＲ）阻害剤とくにスタチン類た
とえばアトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リ
バスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、セリバスタチン、ベロスタチ
ン、フルバスタチン、ダルバスタチンならびにジヒドロコンパクチン（US 4,450
,171）、コンパクチン（US 4,804,770）およびネオマイシンが包含される。アト
ルバスタチンカルシウムがとくに好ましい（US 5,273,995）。ＨＤＬレベル上昇
薬剤にはジェムフィブロジールおよびシンバスタチン、とくに上述のカルボキシ
アルキルエーテル類たとえばＣＩ−1027が包含される。
【００２８】 本発明のさらに他の態様においては、哺乳動物に、哺乳動物のＨＤＬコレステ
ロールレベルを上昇させる薬剤を投与することからなるＡＤを処置ならびに防止
する方法を提供する。他の態様においては、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ
）レベル上昇剤はＬＤＬ−Ｃ低下剤と組み合わせて投与される。
【００２９】 本明細書に明瞭に引用した薬剤に加え本発明の各種態様に有用な多くの薬剤が
知られている。その多くはThe Merck Index（第11版，Budavariら編, Merck & C
o.,Inc.,Rahway, NJ）およびPhysician's Desk Reference（Medical EconomicsD
ata Production Co., Montvale, NJ）に記載されている。本発明に有用な化合物
の医薬的に許容される塩も使用できる。当業者にはまた特定の目的に２種以上の
薬剤を１種または２種以上の薬剤からなる医薬的に許容される組成物と同様に使
用できることは明らかである。
【００３０】 本発明の各種態様に使用するのに適当な薬剤の量は、当業者によれば、標準的
な本技術分野で認められた方法により容易に定常的に決定される。たとえば、Ａ
Ｄの処置に有用なトリグリセライドレベル低下剤の有効かつ至適量を決定するた
めにはＡＤに冒されている数群の患者を追跡しなければならない。対照群の一群
にはプラセボを投与する。残りの群には様々な量のトリグリセライドレベル低下
剤を投与し、各群における個人の認識能（cognitive skill）をモニターして、 どの群（単数または複数）が対照群に比べより良好な認識能を発揮するかを決定
する。ＡＤの発症の防止および／または遅延のためのこのような薬剤の有効かつ
至適量を決定するためにも、コレステロールレベル低下剤を共投与し、またはし
ないで、類似の定常的試験を実施することができる。
【００３１】 しかしながら、一般的には、本発明のすべての態様に有用なトリグリセライド
レベル低下剤およびコレステロールレベル低下剤の量は、血管および心臓疾患の
処置に共通して定常的に用いられている量である。血管および心臓疾患の処置に
用いられる薬剤の投与のための基準が、本発明の各種態様において、同様に使用
できる。このような薬剤は通常約０.１mg〜約１０００mg／日、理想的には約５m
g〜約１００mg／日の用量で投与される。用いられる組み合わせは個々にそれら の通常の様式で（たとえば、アトルバスタチン、トログリタゾン、ロシグリタゾ
ン、ジェムフィブロジール）処方されるか、または薬剤は固定用量で、たとえば
アトルバスタチン４０mgおよびジェムフィブロジールまたはカルボキシアルキル
エーテル２００mgを含有する経口投与用の錠剤として処方される。
【００３２】 本発明の各態様において引用した薬剤の投与は、広く知られていて一般に使用
されているそれらの薬剤が血管および心臓疾患の処置のために投与される場合と
同じ方法によって実施することができる。
【００３３】 トリグリセライドレベル低下剤およびコレステロールレベル低下剤がＡＤの発
症を防止または遅延させる能力は、以下の詳細な実施例により確立されている。
実施例は例示の目的だけのために提供するものであり、いかなる意味においても
限定を意図するものではない。
【００３４】
【実施例】
実施例１ アポリポタンパク質Ｅは、血清トリグリセライド富リポタンパク質および高密
度リポタンパク質に関連する３４kDa両親媒性のタンパク質であり組織間のコレ ステロールの輸送に関与する。ヒト集団において、ApoＥタンパク質には１個ま たは２個のアミノ酸で異なる３種のアイソフォームが見いだされている。ApoＥ ２、Ｅ３、およびＥ4 は、それぞれ遺伝子ApoＥε２、ε３、およびε４によっ てコードされている。アポリポタンパク質Ｅε４はＡＤの十分に確立されたリス
ク因子である。ApoＥε４対立遺伝子を有するＡＤ患者は、他のApoＥ対立遺伝子
を有する場合より、大脳皮質および血管壁にＡβのおびただしい沈着を有する。
これは、ApoＥ４のＡβとの相互作用もしくはその脂質輸送機能または両者がＡ βの蓄積に影響することを意味する。ApoＥ４により付与される心脈管系疾患の リスクの増大は、動脈硬化、高血圧症、心筋梗塞および重篤な冠状動脈疾患を促
進または悪化させることができる関連高コレステロール血症の原因となる。
【００３５】 ＡＤとApoＥ遺伝子型、血清脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質 レベルを含めた既知の心脈管系疾患のリスク因子との間の関係を、以下の実験に
より検討した。さらに、灰質におけるＡβレベルを測定した。結果をアルツハイ
マー病の病態生理学における脂質代謝の潜在的な関与の意味で考察する。
【００３６】 ヒト対象および方法 ヒト組織：６４例のＡＤならびに３６例の非痴呆対照脳をSun Health Researc
h Institute Brain Bank（死後凍結遅延１〜３時間、平均２.１時間）から入手 した。痴呆患者からの脳はConsortium to Establish a Registry for Alzheime'
sDisease（ＣＥＲＡＤ）によって指令されたＡＤの診断基準を満足した。対照症
例は痴呆または神経学的症状の臨床歴をもたず、神経病理学的検査はＡＤの指針
に合致しなかった。死後直ちに血液を左心室からの心臓穿刺によって集めた。
【００３７】 ApoＥ遺伝子型：ApoＥ遺伝子型の決定は標準技術を用いて実施した。白血球核
から調製した粗製のゲノムＤＮＡを４０サイクルのポリメラーゼ連鎖反応に付し
、制限酵素HhaＩで消化したのちに、８％ポリアクリルアミドゲル上電気泳動に 付した。
【００３８】 脂質の定量：血清総コレステロールおよびトリグリセライドは標準操作により
酵素的に定量した。血清リポタンパク質コレステロール像およびリポタンパク質
中の分布は、Superose 6HR上、高速ゲルろ過クロマトグラフィー（ＨＰＧＣ）で
オンラインポストカラム分析により定量した。リポタンパク質コレステロールは
独立に測定した総血清コレステロールにＨＰＧＣ法によって個別に分離した各リ
ポタンパク質についてのパーセント面積を乗じて決定した。ApoＡ−Ｉ、ApoＥお
よびApoＢレベルは市販品を入手できるキットを用い（Wako Chemical USA, Inc.
, Richmond, VA）Cobus Mira Plusアナライザーで（Roche Diagnostics Systems
, Branhburg, NJ）免疫比濁法によって測定した。
【００３９】 脳コレステロールの定量：脳の脂質を標準方法で抽出した。略述すれば、白質
または灰質脳組織０.２ｇに１００μgの４−コレステン−３−オン（内部標準）
を加えて５mlのクロロホルム／メタノール（２：１ v/v）中でホモジナイズし、
ついでWhatmanのNo.１ろ紙を通してろ過した。クロロホルム／メタノール混合物
２mlをさらに用いて残留物を再抽出した。抽出物に水（１.５ml）を加えて２０ ００ｇで１０分間で遠心分離して二相を分離した。脂質抽出物を含む下のクロロ
ホルム相を取り、窒素気体下に乾固し、ついでＨＰＬＣ分析のため１mlの２−プ
ロパノール／ヘキサン（１：１９, v/v）に溶解した。脳コレステロールを高圧 液体クロマトグラフィー（Thermo Separation Products, Freemont, CA）により
、５μmシリカ正常相カラム（Zorbax SIL, 4.6×250mm）上、流速１ml／分で内 部標準から分離した。内部標準およびコレステロールに対する８２０nm におけ る相対吸収を脳コレステロールの最終計算に考慮した。
【００４０】 Ａβペプチドのユーロピウムイムノアッセイ（ＥＩＡ）：上前頭回からの大脳
皮質（０.８ｇ）をプロテアーゼ阻害剤を含む緩衝液（２０mM Tris−ＨＣｌ，pH
８.５）でミンチし濯いだ。組織を３mlの緩衝液中でホモジナイズし、４℃で１
時間、１００,０００ｇで遠心分離し、Ａβ定量用に調製した。最終希釈液１０ ０μlをＥＩＡに付した。それぞれＡβのアミノ酸３４〜４０および３６〜４２ に対して励起したウサギ抗体Ｒ163およびＲ165でマイクロタイタープレートをコ
ートした。ウエルをウシ血清アルブミン（１％）でブロックし、１００μlのサ ンプルまたはＡβ標準を適用し、室温で２時間インキュベートし、ついで０.０ ５％Tween 20−トリス緩衝食塩溶液（ＴＴＢＳ）で洗浄した。ユーロピウムで標
識した４Ｇ８抗体（Ａβ残基１７〜２４）をウエルに添加し、２時間インキュベ
ートし、ＴＴＢＳで洗浄し、脱イオン水で濯いだ。最後にＥｕ増強溶液（Wallac
Inc., Gaithersburg, MD）を加え、それぞれ３２０および６１５nmの励起およ び発光波長を用いてプレートを蛍光計で読み取った。三重のウエルから得られた
値を各プレート上に生成させた標準曲線に基づいて計算した。
【００４１】 統計分析：対照患者およびＡＤ患者の間で変動する平均値を比較する場合には
Studentの両側Ｔ−検定を適用した。２つの変数の間の関係を評価する場合には 、線型回帰の共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いた。ApoＥ遺伝子型の効果は分 散分析（ＡＮＯＶＡ）により決定した。ポストホック多重比較はＡＮＯＶＡで有
意な群にのみ適用した。遺伝子型間の有意差は、多重平均の比較についてフィッ
シャーの安全最小有意差（ＰＬＳＤ）によって決定した。
【００４２】 結果 ＡＤ患者と対照患者の脂質像の検査から、ＡＤ症例における総コレステロール
（ＴＣ）の量の有意な上昇、一義的にはＬＤＬの高濃度が明らかである（表１）
。この差は、図１に示すように、１０等分に区分した場合のその度数分布により
評価できる。対照患者では、８１％（３６例中２９例）のＬＤＬコレステロール
レベルが第三番目の区分以下（すなわち、１１２mg／dl以下）であって、すべて
の対照患者のＬＤＬコレステロールは第五区分より低かった（すなわち、１６３
mg／dl未満）。これに対しＡＤ患者では、５３％のみが第三区分以下に入り（６
８例中３６例）、一方これらの患者の２１％（６８例中１４例）のコレステロー
ルが第五区分より高かった。血清ＬＤＬと主として関連するアポリポタンパク質
Ｂ（ApoＢ）もＡＤで有意に上昇している（表１）。他の脂質たとえばＶＬＤＬ コレステロール、トリグリセライド（ＴＧ）、ApoＡ−ＩおよびApoＥは、ＡＤ群
と対照群の間で有意な差を示さなかった（表１）。これに対し、ＨＤＬコレステ
ロールのレベル、ならびにＨＤＬコレステロール対ＶＬＤＬプラスＬＤＬコレス
テロールの比は、ＡＤ集団よりも対照群で有意に高かった（表１）。期待された
ように、脳内のＡβＮ−40およびＡβＮ−42のレベルは、対照群よりＡＤの脳で
有意に高かった（表１）。対照群と比較した場合、ＡＤ患者における脳白質コレ
ステロールの量は、脳灰質コレステロールの場合と同様、図２に示すように低か
った。
【００４３】 大集団についての研究により、血清総およびＬＤＬコレステロールレベルに対 するApoＥアイソフォームの影響を示す。発明者らの群では、血清コレステロー ルレベルはApoＥε４キャリアーで増加していたが、この上昇は有意ではなかっ た。この研究でのApoＥ遺伝子型の影響はＡＤ脳におけるＡβＮ−40の量に対し て最も明白である（図３Ａ）。ＡβＮ−40の最高レベルはApoＥ４についてホモ 接合のＡＤ患者に見いだされ、その量はApoＥε３／ε３およびε３／ε４の個 体の場合よりもそれぞれ２０倍および４倍であった（図３Ａ）。ApoＥε４をも つＡＤ患者は、ApoＥε４対立遺伝子を欠くＡＤ症例ならびに対照群におけるす べてのApoＥ遺伝子型症例に比較した場合、ＡβＮ−42の量はほぼ２倍であった （図３Ｂ）。各ApoＥ遺伝子型に対するＡβＮ−40およびＡβＮ−42の総和を図 ３Ｃに示す。ＡＤ患者においては、総Ａβは１および２個のApoＥε４対立遺伝 子の付加とともに直線的に増加する（図３Ｃ）。すべての症例では、総ＡβはAp
oＥ４についてホモ接合のＡＤ患者で、ＡＤまたは対照群いずれの他のすべての 型の患者よりも有意に高かった（図３Ｃ）。
【００４４】 ＡＤ患者における総血清コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびApoＢレ
ベル間の有意な関連はＡβＮ−42では見られたが（図４Ａ〜Ｃ）、ＡβＮ−40で
は認められなかった（データは示していない）。最も強い相関はApoＢとＡβＮ −42で生じ（図４Ｃ）、この場合「ｒ」値、相関係数は１で、完全な 1:1 相関 である。これらのデータは、総血清コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよ
びApoＢの高いレベルを有するＡＤ患者は恐らく高いＡβＮ−42のレベルを有す るものと思われる。対照患者（Ｃ）においては血清脂質パラメーターとＡβＮ−
42レベルの間には実際、何の相関も見いだせなかった（図４Ａ〜Ｃ）。ＨＤＬの
量にも、対照またはＡＤ脳のいずれでもＡβＮ−42との関連は示せなかった（図
４Ｄ）。これらのデータは総血清コレステロールの高濃度はＡＤ脳にβ−アミロ
イドペプチドの高レベルを招来することを確立するものである。
【００４５】 上記研究では、心脈管系疾患に関連する因子、たとえば血清総コレステロール
、ＬＤＬコレステロールの高レベル、およびＨＤＬコレステロールの低レベルが
ＡＤと関連するかどうかを検討した。結果は、総血清およびＬＤＬコレステロー
ルならびにApoＢレベルが神経病理学的に確認されたＡＤを有する痴呆個体にお けるＡβＮ−42の沈着の増加と関連することを確立するものである。ＡβＮ−42
の脳沈着はＡＤにおいて総血清およびＬＤＬコレステロールならびにApoＢと有 意に相関したが、対照患者では相関しなかった。また、ＬＤＬコレステロールが
１１２mg／dlを越える（すなわち、ＬＤＬコレステロールについて第三の区分を
越える）対照患者（１８％）に比較してＡＤ患者の数（４７％）は均衡を失して
いた。
【００４６】 ApoＥ4 がＡＤ脳におけるアミロイド負荷を増大させることははっきり認めら れている。このデータはＡＤ脳におけるＡβＮ−40のレベルがApoＥε４の存在 によってほとんど排他的に支配されているように思われることを確立するもので
ある。ＡβＮ−40は、ApoＥε4 の０、１および２コピーに対してそれぞれ１.２
から６.０〜２４.１μg／ｇ増加する。類似の、しかしそれ程劇的ではない傾向 がＡβＮ−42についても観察される。免疫学的技術により、ApoＥε４とＡＤ大 脳皮質におけるＡβＮ−40の高濃度の間、またApoＥε４と血管アミロイドの間 の関連が明らかにされた。大部分のＡβＮ−40は脳血管内に見いだされるので、
上述のデータはApoＥ４の存在が血管内におけるＡβの沈着に影響することを示 している。ＡＤに認められる脳血管性アミロイドーシスは、小動脈および細動脈
の筋細胞を破壊し、毛細管ネットワークを閉塞し、脳血流に重大な損傷を生じる
。この結果、虚血および低酸素によって神経障害を招来する。すなわち、ApoＥ ε４はＡＤ発症のリスクを増大させ、脳の血管に対する間接的な帰結によってそ
の発症年齢が加速される可能性がある。
【００４７】 数系列の証拠は、すでに、コレステロールまたはコレステロール代謝がＡＤに
対する感受性に影響する可能性を示唆している。以前の２つの臨床試験では、総
血清またはＬＤＬコレステロールがＡＤ患者で上昇していることが示された。さ
らに、ApoＥε４、心脈管系疾患に対する認められたリスク因子とＡＤを有する 個体はまた、高コレステロール血症を発症する傾向がある。その上、ＡＤの発症
率は高脂肪、高カロリー食の国では高く、心脈管系疾患を低下させる食餌を摂取
している集団では低下するように思われる。疫学的検討ではさらに、ＡＤに対す
るリスクはコレステロールレベルの高い個体の方が大きく、ＡＤの発症は高血清
コレステロールを有するApoＥε４キャリヤーの個体で早期に起こることが証明 されている。
【００４８】
【表１】
【００４９】 実施例２ この実験は、脂質調節剤が培養細胞中においてβ−アミロイドペプチド（Ａβ
）の産生を変化させる能力、そしてその結果としてのそのアルツハイマー病の防
止および処置における活性を測定するために設計した。
【００５０】 チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ヒトβ−アミロイド前駆体タ
ンパク質（βＡＰＰ）遺伝子の過剰発現を可能にしてＡβの産生を増大させるよ
うな構築体で安定にトランスフェクトした。これらのβＡＰＰ−ＣＨＯ細胞によ
って合成されたＡβの測定は、特徴のよく調べられた、ＡβのＮ末端（６Ｅ１０
）および中間（４Ｇ８）に対する抗体を使用し、標準サンドイッチＥＬＩＳＡア
ッセイによって行った。このアッセイは組織、体液および細胞培養メジウム中の
Ａβを測定するために定常的に使用される。
【００５１】 βＡＰＰ−ＣＨＯ細胞の培養液をほぼコンフルーエントになるまで培養し、つ
いで試験化合物を細胞メジウムに様々な用量濃度で添加した。図５は数種のスタ
チンによって生じるＡβの劇的な低下を示す。メバスタチン、ロバスタチンおよ
びシンバスタチンはすべて、Ａβの劇的な用量依存性低下を生じた。プラバスタ
チンも同様にＡβの用量依存性の低下を生じたが、それ程著しくはなかった。
【００５２】 数種の他の脂質調節剤についても、βＡＰＰ−ＣＨＯ細胞において評価した。
アバスチミブ（ＣＩ−1011）は、図６に示すように、Ａβの実質的に用量依存性
の低下を生じた。ＰＤ69405、ＣＩ−1027、およびＣＩ−719は試験した濃度では
中等度の変化を生じるのみであった。
【００５３】 実施例３ 以下の実験は、脂質調節剤が動物の脳において不溶性の原繊維性ＡβＮ−42の
低下を生じることを確立した。
【００５４】 ２４月齢マウスを、０.５％のコール酸を含有する高脂肪（１.５％）高コレス
テロール（１.２５％）食（高脂肪）または通常の齧歯類飼料（通常飼料）で４ 週間飼育した。試験の最後の２週間には、２群のマウスに、経口胃チューブによ
り１日にシンバスタチン１０mg／kgを与えた。ついでマウスを心穿刺により０. ９％冷食塩水とともに過剰用量の麻酔薬を還流して屠殺した。ついで頭蓋から食
塩水で濯いだ脳を取り出し、ドライアイス上で凍結した。脳サンプルはＡβＮ−
40およびＡβＮ−42のアッセイまで−８０℃で保存した。
【００５５】 アッセイの当日に脳を解凍し、海馬および皮質を脳の他の部分から区分した。
これらのサンプルをプロテアーゼ阻害剤カクテル（ＰＩＣ）および０.５mMエチ レンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含むトリス緩衝食塩溶液（ＴＢＳ）中でホモ
ジナイズした。サンプルを１００,０００×ｇで１時間遠心分離した。上清を傾 瀉して残ったペレットを５０mM食塩水中０.２％ジエチルアミン緩衝液で処理し た。ペレットをプローブ超音波処理によってジエチルアミン（ＤＥＡ）に再懸濁
し、サンプルを１００,０００×ｇで１時間再び遠心分離した。ＤＥＡ抽出され た上清サンプルを傾瀉し、２Ｍトリス−ＨＣｌ緩衝液の添加によってｐＨ８.０ に中和した。これらのサンプル中のＡβＮ−40およびＡβＮ−42の量をＥＬＩＳ
Ａによって測定した。さらに、サンプルサイズの変動をタンパク質含量によって
正規化できるように各サンプルについてプロテインアッセイを行った。
【００５６】 図７は、脂質調節剤シンバスタチン（Ｓ）が、非処置対照（Ｃ）に比較して、
すべての動物でＡβＮ−42の実質的低下を生じたことを示している。高脂肪食を
与えた動物では、通常飼料で飼育した動物に比べてＡβＮ−42の阻害はわずかに
低下していた。この化合物は、ＡβＮ−40に対しては、限界的な作用しか示さな
かった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＡＤ患者と非ＡＤ対照患者（ＮＤ）の間のＬＤＬコレステロール値の差を示す
。
【図２Ａ】 ＡＤ患者と非ＡＤ対照患者（ＮＤ）の間における脳灰質コレステロールの比較
を示す。
【図２Ｂ】 ＡＤ患者と非ＡＤ対照患者の間における脳白質コレステロールの比較を示す。
【図３Ａ】 ApoＥ遺伝子型（すなわちε３、ε４）によって分類したＡＤ患者の脳におけ る不溶性の原繊維性ＡβＮ−40の量を、同じくApoＥ遺伝子型によって分類した 非ＡＤ対照（ＮＤ）と比較して示す。
【図３Ｂ】 ＡＤ患者の脳における不溶性の原繊維性ＡβＮ−42の量を、非ＡＤ対照（ＮＤ
）と比較して示す。
【図３Ｃ】 ＡＤ患者の脳における総原繊維性Ａβタンパク質量を、非ＡＤ対照（ＮＤ）と
比較して示す。
【図４Ａ】 対照（Ｃ）およびＡＤ患者における脳ＡβＮ−42と血清総コレステロールの相
関を示す。
【図４Ｂ】 対照（Ｃ）およびＡＤ患者における脳ＡβＮ−42とＬＤＬコレステロールとの
相関を示す。
【図４Ｃ】 対照（Ｃ）およびＡＤ患者における脳ＡβＮ−42とアポリポタンパク質Ｂとの
相関を示す。
【図４Ｄ】 対照（Ｃ）およびＡＤ患者における脳ＡβＮ−42とＨＤＬコレステロールとの
相関を示す。
【図５Ａ】 メバスタチンによって生じたＣＨＯ培養細胞中におけるβ−アミロイドタンパ
ク質の用量依存性阻害を示す。
【図５Ｂ】 ロバスタチン生じたＣＨＯ培養細胞中におけるβ−アミロイドタンパク質の用
量依存性阻害を示す。
【図５Ｃ】 プラバスタチンによって生じたＣＨＯ培養細胞中におけるβ−アミロイドタン
パク質の用量依存性阻害を示す。
【図５Ｄ】 シンバスタチンによって生じたＣＨＯ培養細胞中におけるβ−アミロイドタン
パク質の用量依存性阻害を示す。
【図６Ａ】 ＣＨＯ細胞中のβ−アミロイド濃度を低下させるＣＩ−1011（アバシミべ）の
活性を示す。
【図６Ｂ】 ＣＨＯ細胞中のβ−アミロイド濃度を低下させるＰＤ69405の活性を示す。
【図６Ｃ】 ＣＨＯ細胞中のβ−アミロイド濃度を低下させるＣＩ−1027の活性を示す。
【図６Ｄ】 ＣＨＯ細胞中のβ−アミロイド濃度を低下させるＣＩ−719（ジェミフィブロ ジル）の活性を示す。
【図７Ａ】 対照（Ｃ）と比較した、脂質調節剤（シンバスタチン，Ｓ）の投与後の動物の
脳におけるβ−アミロイドタンパク質Ｎ−42の濃度に対する作用を示す。
【図７Ｂ】 対照（Ｃ）と比較した、脂質調節剤（シンバスタチン，Ｓ）の投与後の動物の
脳におけるβ−アミロイドタンパク質Ｎ−40の濃度に対する作用を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/455 Ａ６１Ｋ 31/455 31/785 31/785 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 25/28 25/28 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 AA18 NA14 ZA162 ZC752 4C086 AA01 BC19 BC82 FA07 GA02 GA10 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA16 ZC75 4C206 AA01 DA05 DA36 DB25 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA16 ZC75

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アルツハイマー病を罹患しているヒトに、血漿トリグリセラ
    イドレベル低下剤のアルツハイマー病緩和有効量を投与することからなるアルツ
    ハイマー病の治療方法。
  2. 【請求項２】 アルツハイマー病を罹患しているヒトに、血漿トリグリセラ
    イドレベル低下剤のアルツハイマー病緩和有効量を投与することからなるアルツ
    ハイマー病の治療方法であって、ここでこの血漿トリグリセライドレベル低下剤
    はフィブラート類、チアゾリンジオン類、ナイアシン、ＥＰＡおよび上記化合物
    １種またはそれ以上を含有する組成物よりなる群から選ばれる方法。
  3. 【請求項３】 アルツハイマー病を罹患しているヒトに、血漿トリグリセラ
    イドレベル低下剤のアルツハイマー病緩和有効量を投与することからなるアルツ
    ハイマー病の治療方法であって、ここでこの血漿トリグリセライドレベル低下剤
    はクロフィブラート、ジェムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブ
    ラート、ベザフィブラート、ナイアシン、ＥＰＡ、もしくは式 【化１】 ［式中、 ｎおよびｍは独立して２〜９の整数であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2- 6 -アルキニルであるか、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する炭素原子とともに、ま
    たＲ3およびＲ4はそれらが結合する炭素原子とともに３〜６個の炭素原子を有す
    る炭素環を完成してもよく、 Ｙ1およびＹ2は独立してＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾールおよびＣＯＯＲ5（ 式中、Ｒ5はＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニルであり、こ の場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1- 6 -アルコキシおよびフェニルから選択される１種またはそれ種以上の基で置換さ
    れていてもよい）である］で表される化合物または上記化合物の１種またはそれ
    以上を含有する組成物である方法。
  4. 【請求項４】 血漿トリグリセライドレベル低下剤が式 【化２】 の化合物である請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 アルツハイマー病を罹患しているヒトに、血漿トリグリセラ
    イドレベル低下剤のアルツハイマー病緩和有効量を投与することからなるアルツ
    ハイマー病の治療方法であって、この薬剤を、血漿コレステロールレベル低下剤
    の血漿コレステロールレベル低下有効量と共投与する方法。
  6. 【請求項６】 アルツハイマー病を罹患しているヒトに、血漿トリグリセラ
    イドレベル低下剤のアルツハイマー病緩和有効量を投与することからなるアルツ
    ハイマー病の治療方法であって、この薬剤を、血漿コレステロールレベル低下剤
    の血漿コレステロールレベル低下有効量と共投与するが、ここでこの血漿コレス
    テロールレベル低下剤は、スタチン類、胆汁酸封鎖剤および腸管コレステロール
    の吸収を遮断する薬剤からなる群より選択されるものである方法。
  7. 【請求項７】 アルツハイマー病を罹患しているヒトに、血漿トリグリセラ
    イドレベル低下剤のアルツハイマー病緩和有効量を投与することからなるアルツ
    ハイマー病の治療方法であって、この薬剤を、血漿コレステロールレベル低下剤
    の血漿コレステロールレベル低下有効量を共投与するが、ここでこの血漿コレス
    テロールレベル低下剤は、スタチン類、胆汁酸封鎖剤および腸管コレステロール
    の吸収を遮断する薬剤からなる群より選択され、この血漿コレステロールレベル
    低下剤は、メバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン
    、センバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、コレスチラミンおよびコレ
    スチポールである方法。
  8. 【請求項８】 アルツハイマー病を罹患しているヒトに、血漿トリグリセラ
    イドレベル低下剤のアルツハイマー病緩和有効量を投与することからなるアルツ
    ハイマー病の治療方法であって、この薬剤は、クロフィブラート、ジェムフィブ
    ロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ナイア
    シン、ＥＰＡであるか、またはこの薬剤を血漿コレステロールレベル低下剤の血
    漿コレステロールレベル低下有効量と共投与する方法。
  9. 【請求項９】 アルツハイマー病を罹患しているヒトに、血漿トリグリセラ
    イドレベル低下剤のアルツハイマー病緩和有効量を投与することからなるアルツ
    ハイマー病の治療方法であって、この薬剤は、クロフィブラート、ジェムフィブ
    ロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ナイア
    シン、ＥＰＡであるか、または血漿コレステロールレベル低下剤の血漿コレステ
    ロールレベル低下有効量を共投与するが、ここでこの血漿コレステロールレベル
    低下剤は、メバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン
    、センバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、コレスチラミンおよびコレ
    スチポールである方法。
  10. 【請求項１０】 ヒトに血漿トリグリセライドレベル低下剤のアルツハイマ
    ー病防止有効量を投与することからなるアルツハイマー病の発症の防止方法。
  11. 【請求項１１】 ヒトに血漿トリグリセライドレベル低下剤のアルツハイマ
    ー病防止有効量を投与することからなるアルツハイマー病の発症の防止方法であ
    って、ここで血漿トリグリセライドレベル低下剤は、フィブラート類、チアゾリ
    ンジオン類、ナイアシン、ＥＰＡ、および上記化合物の１種またはそれ以上を含
    有する組成物よりなる群から選ばれる方法。
  12. 【請求項１２】 ヒトに血漿トリグリセライドレベル低下剤のアルツハイマ
    ー病防止有効量を投与することからなるアルツハイマー病の発症の防止方法であ
    って、ここでこの血漿トリグリセライドレベル低下剤は、フィブラート類、チア
    ゾリンジオン類、ナイアシン、ＥＰＡ、および上記化合物の１種またはそれ以上
    を含有する組成物よりなる群から選ばれ、この薬剤は、クロフィブラート、ジェ
    ムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート
    、ナイアシン、ＥＰＡ、または式 【化３】 （式中、 ｎおよびｍは独立して２〜９の整数であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2- 6 -アルキニルであるか、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する炭素原子とともに、ま
    たＲ3およびＲ4はそれらが結合する炭素原子とともに３〜６個の炭素原子を有す
    る炭素環を完成してもよく、 Ｙ1およびＹ2は独立してＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾールおよびＣＯＯＲ5（ 式中、Ｒ5はＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニルであり、こ の場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1- 6 -アルコキシおよびフェニルから選択される１種またはそれ以上の基で置換され
    ていてもよい）で表される化合物であるかまたは上記化合物の１種またはそれ以
    上を含有する組成物である方法。
  13. 【請求項１３】 ヒトに血漿トリグリセライドレベル低下剤のアルツハイマ
    ー病防止有効量を投与することからなるアルツハイマー病の発症の防止方法であ
    って、ここでこの血漿トリグリセライドレベル低下剤は、フィブラート類、チア
    ゾリンジオン類、ナイアシン、ＥＰＡ、および上記化合物の１種またはそれ以上
    を含有する組成物よりなる群から選ばれ、この薬剤は、クロフィブラート、ジェ
    ムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート
    、ナイアシン、ＥＰＡであるか、またはこの血漿トリグリセライドレベル低下剤
    は式 【化４】 で表される化合物である方法。
  14. 【請求項１４】 ヒトに血漿トリグリセライドレベル低下剤のアルツハイマ
    ー病防止有効量を投与するアルツハイマー病の発症の防止方法であって、この薬
    剤を、血漿コレステロールレベル低下剤の血漿コレステロールレベル低下有効量
    と共投与する方法。
  15. 【請求項１５】 ヒトに血漿トリグリセライドレベル低下剤のアルツハイマ
    ー病防止有効量を投与することからなるアルツハイマー病の発症の防止方法であ
    って、この薬剤を、血漿コレステロールレベル低下剤の血漿コレステロールレベ
    ル低下有効量と共投与するが、ここでこの血漿コレステロールレベル低下剤は、
    スタチン類、胆汁酸封鎖剤および腸管コレステロールの吸収を遮断する薬剤から
    なる群より選択されるものである方法。
  16. 【請求項１６】 ヒトに血漿トリグリセライドレベル低下剤のアルツハイマ
    ー病防止有効量を投与することからなるアルツハイマー病の発症の防止方法であ
    って、この薬剤を、血漿コレステロールレベル低下剤の血漿コレステロールレベ
    ル低下有効量と共投与するが、ここでこの血漿コレステロールレベル低下剤は、
    スタチン類、胆汁酸封鎖剤および腸管コレステロールの吸収を遮断する薬剤から
    なる群より選ばれ、この血漿コレステロールレベル低下剤はメバスタチン、シン
    バスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、センバスタチン、フルバスタ
    チン、ロバスタチン、コレスチラミンおよびコレスチポールである方法。
  17. 【請求項１７】 ヒトに血漿トリグリセライドレベル低下剤のアルツハイマ
    ー病防止有効量を投与することからなるアルツハイマー病の発症の防止方法であ
    って、ここで血漿トリグリセライドレベル低下剤はフィブラート類、チアゾリン
    ジオン類、ナイアシン、ＥＰＡ、および上記化合物の１種またはそれ以上を含有
    する組成物からなる群より選ばれ、この薬剤は、クロフィブラート、ジェムフィ
    ブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ナイ
    アシン、ＥＰＡであるか、またはこの薬剤は、血漿コレステロールレベル低下剤
    の血漿コレステロールレベル低下有効量と共投与されるものである方法。
  18. 【請求項１８】 ヒトに血漿トリグリセライドレベル低下剤のアルツハイマ
    ー病防止有効量を投与することからなるアルツハイマー病の発症の防止方法であ
    って、ここで血漿トリグリセライドレベル低下剤は、フィブラート類、チアゾリ
    ンジオン類、ナイアシン、ＥＰＡ、および上記化合物の１種またはそれ以上を含
    有する組成物からなる群より選ばれ、ここでこの薬剤はクロフィブラート、ジェ
    ムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート
    、ナイアシン、ＥＰＡであるか、またはこの薬剤は血漿コレステロールレベル低
    下剤の血漿コレステロールレベル低下有効量と共投与されるものであって、この
    血漿コレステロールレベル低下剤はメバスタチン、シンバスタチン、プラバスタ
    チン、アトルバスタチン、センバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、コ
    レスチラミンおよびコレスチポールである方法。
  19. 【請求項１９】 ヒトに血漿トリグリセライドレベル低下剤のアルツハイマ
    ー病防止有効量を投与することからなるアルツハイマー病の発症の防止方法であ
    って、ここで血漿トリグリセライドレベル低下剤は、フィブラート類、チアゾリ
    ンジオン類、ナイアシン、ＥＰＡ、および上記化合物の１種またはそれ以上を含
    有する組成物からなる群より選ばれ、この薬剤はクロフィブラート、ジェムフィ
    ブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ナイ
    アシン、ＥＰＡであるか、またはこの血漿トリグリセライドレベル低下剤は血漿
    コレステロールレベル低下剤の血漿コレステロールレベル低下有効量と共投与さ
    れるものである方法。
  20. 【請求項２０】 ヒトに血漿トリグリセライドレベル低下剤のアルツハイマ
    ー病防止有効量を投与することからなるアルツハイマー病の発症の防止方法であ
    って、ここで血漿トリグリセライドレベル低下剤は、フィブラート類、チアゾリ
    ンジオン類、ナイアシン、ＥＰＡ、および上記化合物の１種またはそれ以上を含
    有する組成物からなる群より選ばれ、この薬剤はクロフィブラート、ジェムフィ
    ブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ナイ
    アシン、ＥＰＡであるか、またはこの血漿トリグリセライドレベル低下剤は血漿
    コレステロールレベル低下剤の血漿コレステロールレベル低下有効量と共投与さ
    れるものであって、この血漿コレステロールレベル低下剤はメバスタチン、シン
    バスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、センバスタチン、フルバスタ
    チン、ロバスタチン、コレスチラミンおよびコレスチポールである方法。
  21. 【請求項２１】 アルツハイマー病を罹患しているヒトに、血漿トリグリセ
    ライドレベルおよびＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる薬剤ならびにＨＤＬレベルを
    上昇させる薬剤の１種またはそれ以上のアルツハイマー病緩和有効量を投与する
    ことからなるアルツハイマー病の処置方法。
  22. 【請求項２２】 ヒトに血漿トリグリセライドレベルおよびＬＤＬ−Ｃレベ
    ルを低下させる薬剤ならびにＨＤＬレベルを上昇させる薬剤の１種またはそれ以
    上のアルツハイマー病の防止有効量を投与することからなるアルツハイマー病の
    発症の防止方法。
  23. 【請求項２３】 アルツハイマー病を罹患しているヒトに、ＨＤＬ−Ｃレベ
    ルを上昇させる薬剤の１種またはそれ以上のアルツハイマー病緩和有効量を投与
    することからなるアルツハイマー病の処置方法。
  24. 【請求項２４】 ヒトにＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させる薬剤の１種またはそ
    れ以上のアルツハイマー病防止有効量を投与することからなるアルツハイマー病
    の発症の防止方法。
  25. 【請求項２５】 アルツハイマー病を罹患しているヒトに、ＨＤＬ−Ｃレベ
    ルを上昇させる薬剤の１種またはそれ以上のアルツハイマー病緩和有効量、およ
    びさらに血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる薬剤の１種またはそれ以上のアルツ
    ハイマー病緩和有効量を共投与することからなるアルツハイマー病の治療方法。
  26. 【請求項２６】 ヒトにＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させる薬剤の１種またはそ
    れ以上のアルツハイマー病防止有効量およびさらに血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下
    させる薬剤の１種または２種以上のアルツハイマー病防止有効量を共投与するこ
    とからなるアルツハイマー病の発症の防止方法。
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