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JP2002501061A - 抗菌剤用キノリン誘導体 - Google Patents

抗菌剤用キノリン誘導体

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JP2002501061A
JP2002501061A JP2000528558A JP2000528558A JP2002501061A JP 2002501061 A JP2002501061 A JP 2002501061A JP 2000528558 A JP2000528558 A JP 2000528558A JP 2000528558 A JP2000528558 A JP 2000528558A JP 2002501061 A JP2002501061 A JP 2002501061A
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JP
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heptyl
methoxyquinolin
propyl
alkyl
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JP2000528558A
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ウィリアム・ジョン・コーツ
マイケル・ノーマン・グウィン
イアン・キース・ハットン
フィリップ・ジョン・マスターズ
ニール・デイビッド・ピアソン
シャーザッド・シャルーク・ラーマン
ブライアン・スロコーム
ジュリー・ドロシー・ワラック
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Priority claimed from GBGB9821072.7A external-priority patent/GB9821072D0/en
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Abstract

(57)【要約】 哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）［式中、ｎは、０、１または２であり；Ａは、ＮＲ11、Ｏ、Ｓ(Ｏ)xまたはＣＲ6Ｒ7であり、Ｂは、ＮＲ11、Ｏ、Ｓ(Ｏ)xまたはＣＲ8Ｒ9であり、ここで、ｘは、０、１または２である］で示されるキノリンまたはその医薬上許容される誘導体を投与することからなる方法、該治療における使用のための新規キノリン。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、既知のキノリン化合物の新規用途に基づく新規抗菌組成物である新
規薬剤、および新規キノリン化合物に関する。
【０００２】 ドイツ国特許出願公開DE 2315148A、欧州特許出願公開EP 030044、オランダ国
特許出願公開NL 7908030、欧州特許出願公開EP 0053964、EP 0031753およびEP 0
042781、ならびにベルギー特許BE 706646には、心臓血管性、催眠性、鎮痙性、 および抗マラリア性効果を有するキノリン化合物が開示されている。 欧州特許出願公開EP 0579263およびEP 0742207、日本国特許出願公開2-169569
、欧州特許出願公開EP 0296560、ＰＣＴ出願公開WO91/03243、ならびに欧州特許
出願公開EP 0449186には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびσ受容体ア
ンタゴニスト用のピペリジン化合物が開示されている。 ＰＣＴ出願公開WO98/02438およびWO97/03069には、タンパク質チロシンキナー
ゼおよび細胞増殖阻害活性を有するある種の二環式ヘテロ芳香族化合物が開示さ
れている。
【０００３】 本発明者らは、ある種のキノリン化合物が予想外の抗菌活性を有することを見
出し、かかるキノリンを配合する新規製剤を開発するに至った。
【０００４】 したがって、本発明は、哺乳動物、特に、ヒトにおける細菌感染の治療方法で
あって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）：
【化６】 ［式中、 ｍは、１または２であり、 Ｒ1は、各々独立して、ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル
、グアニジノもしくはアミジノ（１または２個の(Ｃ1-6)アルキル、アシルまた は(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基によりＮ置換されていてもよい）、ＮＨ2ＣＯ、
ヒドロキシ、チオール、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロ サイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシ
または(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい(Ｃ1-6)ア
ルコキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ置換(Ｃ1-6)アルキル；ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキ ル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチ オ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスル
ホニル；アリールスルホキシド、またはアミノ、ピペリジル、グアニジノもしく
はアミジノ基（１または２個の(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキル
スルホニル基によりＮ置換されていてもよい）であり； Ｒ2は、水素であり； Ｒ3は、２位または３位にあり、水素、または(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6 )アルケニル（チオール；ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル
；アジド；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6 )アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-6)アルキ ル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカル ボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルま
たはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケ
ニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置
換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコ キシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボ
ニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(
Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニルまたはアミノカルボ ニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置
換されていてもよい）により一または二置換されていてもよいアミノ；アミノ基
が(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)ア ルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキル カルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカル
ボニルにより一または二置換されていてもよいアミノカルボニル；オキソ；(Ｃ1 -6 )アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1 -6 )アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホ
ニルから選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい）であるか；また
は Ｒ3は、３位にあり、Ｒ2およびＲ3が一緒になって二価の残基＝ＣＲ5'Ｒ6'（ ここで、Ｒ5'およびＲ6'は、独立して、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニ
ル、アリール(Ｃ1-6)アルキルおよびアリール(Ｃ2-6)アルケニルから選択され、
アルキルまたはアルケニル部分は、Ｒ3の置換基について上記した基から選択さ れる１ないし３個の基により置換されていてもよい）であり； Ｒ4は、基−ＣＨ2−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、(Ｃ3-12)アルキル；ヒドロキシ(Ｃ3 -12 )アルキル；(Ｃ1-12)アルコキシ(Ｃ3-12)アルキル；(Ｃ1-12)アルカノイルオ
キシ(Ｃ3-12)アルキル；(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ3-12)アルキル；ヒドロキシ −、(Ｃ1-12)アルコキシ−または(Ｃ1-12)アルカノイルオキシ−(Ｃ3-6)シクロ アルキル(Ｃ3-12)アルキル；シアノ(Ｃ3-12)アルキル；(Ｃ2-12)アルケニル；( Ｃ2-12)アルキニル；テトラヒドロフリル；モノ−またはジ−(Ｃ1-12)アルキル アミノ(Ｃ3-12)アルキル；アシルアミノ(Ｃ3-12)アルキル；(Ｃ1-12)アルキル−
またはアシル−アミノカルボニル(Ｃ3-12)アルキル；モノ−またはジ−(Ｃ1-12)
アルキルアミノ(ヒドロキシ)(Ｃ3-12)アルキル；置換されていてもよいフェニル
(Ｃ1-2)アルキル、フェノキシ(Ｃ1-2)アルキルまたはフェニル(ヒドロキシ)(Ｃ1 -2 )アルキル；置換されていてもよいジフェニル(Ｃ1-2)アルキル；置換されてい
てもよいフェニル(Ｃ2-3)アルケニル；置換されていてもよいベンゾイルまたは ベンゾイルメチル；置換されていてもよいヘテロアリール(Ｃ1-2)アルキル；お よび置換されていてもよいヘテロアロイルまたはヘテロアロイルメチルから選択
される）であり； ｎは、０、１または２であり； Ａは、ＮＲ11、Ｏ、Ｓ(Ｏ)xまたはＣＲ6Ｒ7であり、Ｂは、ＮＲ11、Ｏ、Ｓ(Ｏ
)xまたはＣＲ8Ｒ9であり、ここで、ｘは、０、１または２であり、 Ｒ6およびＲ7、Ｒ8およびＲ9の各々は、独立して、Ｈ；チオール；(Ｃ1-6)ア ルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)ア
ルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6 )アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；Ｒ3における対 応する置換基についてと同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたは
アミノカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル
；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6)アルケニルにより置換されて
いてもよい(Ｃ1-6)アミノスルホニルであるか；または Ｒ6およびＲ8は、一緒になって結合を表し、Ｒ7およびＲ9は、上記定義と同じ
であるか； Ｒ6およびＲ8は、一緒になって−Ｏ−を表し、Ｒ7およびＲ9は、共に、水素で
あるか；または Ｒ6およびＲ7またはＲ8およびＲ9は、一緒になってオキソを表し； Ｒ11は、各々独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)
アルケニル、(Ｃ1-6)アルキコシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、アミ
ノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)ア
ルキルカルボニル、(Ｃ1-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカ
ルボニル、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6)アルケニルにより置換されていてもよ
く、さらに、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6)アルケニルにより置換されていても
よい）であり； ただし、ＡおよびＢは、共にはＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)xから選択することが できず、ＡおよびＢの一方がＣＯである場合、他方はＣＯ、ＯまたはＳ(Ｏ)x以 外である］ で示されるキノリンまたはその医薬上許容される誘導体を投与することからなる
方法を提供する。
【０００５】 本発明は、また、哺乳動物における細菌感染の治療に用いるための薬剤の製造
における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を
提供する。 本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導
体および医薬上許容される担体を含む、哺乳動物における細菌感染の治療に用い
るための医薬組成物を提供する。
【０００６】 好ましい態様において、ＡがＣＨ2またはＣＨＯＨであり、ＢがＣＨ2であるか
、または、ＡがＣＨ2であり、ＢがＣＨＯＨであり、ｎが１である場合、ピペリ ジン環の３位および４位の置換基は、シスである。
【０００７】 Ｒ1が置換アルコキシである場合、それは、Ｎ−置換されていてもよいアミノ 、グアニジノまたはアミジノにより、より好ましくは、アミノにより置換されて
いるＣ2-6アルコキシ、またはピペリジルにより置換されているＣ1-6アルコキシ
であるのが好ましい。Ｒ1のアルコキシの好適な例としては、メトキシ、ｎ−プ ロピルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ
、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメ
チルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロパ−
２−オキシが挙げられる。好ましくは、Ｒ1は、キノリン核の６位にある。好ま しくは、Ｒ1は、メトキシ、アミノ(Ｃ3-5)アルキルオキシ、ニトロまたはフルオ
ロである。 好ましくは、ｍは、１である。
【０００８】 Ｒ3は、好ましくは、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルケニル、置換されていて もよい１−ヒドロキシ−(Ｃ1-6)アルキルであり、より好ましくは、２−ヒドロ キシ基が置換されていてもよい１,２−ジヒドロキシ(Ｃ2-6)アルキルである。Ｒ 3 の好ましい例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは１,２
−ジヒドロキシエチル（ここで、２−ヒドロキシ基は、アルキルカルボニル、ま
たはアミノ基が置換されていてもよいアミノカルボニルで置換されていてもよい
）が挙げられる。Ｒ3の別の好適な例としては、２−ヒドロキシエチル、２−も しくは３−ヒドロキシプロピル、エチルまたはビニルが挙げられる。 Ｒ3は、好ましくは、３位にある。 Ｒ2およびＲ3が一緒になって基を形成する場合、これは、好ましくは、＝ＣＨ
ＣＨ3である。
【０００９】 好ましくは、Ａは、ＮＨ、ＮＣＨ3、Ｏ、ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＨ(ＮＨ3)、Ｃ(
Ｍe)(ＯＨ)またはＣＨ(Ｍe)である。 好ましくは、Ｂは、ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＯまたはＳである。 別法として好ましくは、Ａは、ＣＲ6Ｒ7であり、Ｂは、ＣＲ8Ｒ9であり、Ｒ6 およびＲ8は一緒になって−Ｏ−を表し、Ｒ7およびＲ9は共に水素である。 好ましくは、ｎは、０または１である。
【００１０】 より好ましくは、以下のとおりである： ＡがＮＨである場合、Ｂは、ＣＯであり、ｎは、１または０である； ＡがＯである場合、Ｂは、ＣＨ2であり、ｎは、１または０である； ＡがＣＨ2またはＣＨ2ＯＨである場合、Ｂは、ＣＨ2であり、ｎは、１または ０である； ＡがＮＣＨ3、ＣＨ(ＮＨ3)、Ｃ(Ｍe)(ＯＨ)またはＣＨ(Ｍe)である場合、Ｂは
、ＣＨ2であり、ｎは、１である； ＡがＣＲ6Ｒ7であり、ＢがＣＲ8Ｒ9である場合、Ｒ6およびＲ8は一緒になって
−Ｏ−を表し、Ｒ7およびＲ9は共に水素であり、ｎは、１である。
【００１１】 好適な基Ｒ4としては、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オ クチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、メトキシブチル、フェニルエ
チル、フェニルプロピルまたは３−フェニル−プロパ−２−エン−イル（フェニ
ル環上で置換されていてもよい）、３−ベンゾイルプロピル、４−ベンゾイルブ
チル、３−ピリジルメチル、３−(４−フルオロベンゾイル)プロピル、シクロヘ
キシルメチル、シクロブチルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルおよ
びフェノキシエチルが挙げられる。 好ましくは、Ｒ4は、(Ｃ5-10)アルキル、非置換フェニル(Ｃ2-3)アルキルまた
は非置換フェニル(Ｃ3-4)アルケニルであり、より好ましくは、ヘキシル、ヘプ チル、５−メチルヘキシル、６−メチルヘプチル、３−フェニル−プロパ−２−
エン−イルまたは３−フェニルプロピルである。
【００１２】 最も好ましくは、Ｒ5は、α位および場合によってはβ位で枝分れしていない 。 ハロまたはハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げ
られる。
【００１３】 本明細書で用いる「複素環」なる用語は、芳香族および非芳香族の単環および
縮合環を包含し、該環は、好適には、各環中に酸素、窒素および硫黄から選択さ
れるヘテロ原子を４個まで含有し、該環は、非置換であるか、または、例えば、
置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ
、ハロ(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシ エステル、例えば、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニ
ル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、およびオキソ基から選択される３個までの基に より置換されていてもよい。各複素環は、好適には、４個ないし７個、好ましく
は、５個または６個の環原子を有する。縮合複素環系は、炭素環を含んでもよく
、複素環を１個だけ含む必要がある。ヘテロサイクリル基を含む本発明の範囲内
の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に依存して２種類以上の互変異性体形で
存在してもよい；かかる全ての互変異性体形は、本発明の範囲内に包含される。
【００１４】 アミノ基が上記定義の単一または縮合の非芳香族複素環の一部を形成する場合
、置換アミノ基における好適な任意の置換基としては、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)ア ルコキシ、チオール、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルに より置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキル、およびアミノ保護基、例えば、ア シルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基が挙げられる。
【００１５】 「ヘテロアリール」なる用語は、上記芳香族複素環基を包含する。ヘテロアリ
ール基の例としては、ピリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、チ
エニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニル、キノリニル、イミダゾリジ
ニルおよびベンゾチエニルが挙げられる。
【００１６】 本明細書で用いる場合、「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルを
包含し、各々、ハロゲン、メルカプト、(Ｃ1-6)アルキル、フェニル、(Ｃ1-6)ア
ルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、メルカプト(Ｃ1-6)アルキル、ハロ(Ｃ1 -6 )アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、カルボキシ 、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、ホルミル
、または(Ｃ1-6)アルキルカルボニル基から選択される５個まで、好ましくは、 ３個までの基により置換されていてもよい。 「アシル」なる用語は、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、ホルミルまたは(Ｃ1- 6 )アルキルカルボニル基を包含する。
【００１７】 Ｒ3がヒドロキシ基上で置換されていてもよいヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキルまた
は１,２−ジヒドロキシ(Ｃ2-6)アルキルである式（Ｉ）で示される化合物（以下
、「式（ＩＡ）で示される化合物」と記す）は、新規であり、自体、本発明の一
部をなす。
【００１８】 少なくとも１個のＲ1が、Ｎ置換されていてもよいアミノ、グアニジノもしく はアミジノにより置換されている(Ｃ2-6)アルコキシ、またはピペリジルにより 置換されているＣ1-6アルコキシであり、ＡがＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＨ(ＮＨ3)、 Ｃ(Ｍe)(ＯＨ)またはＣＨ(Ｍe)であり、ＢがＣＨ2、ＣＨＯＨまたはＣＯである 式（Ｉ）で示される化合物（以下、「式（ＩＢ）で示される化合物」と記す）も
また、新規であり、自体、本発明の一部をなす。
【００１９】 本発明は、また、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）で示される化合物またはその医
薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する
。
【００２０】 本発明の化合物のいくつかは、有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶さ
れてもよい。このような場合、溶媒和物を形成してもよい。本発明は、その範囲
内に、水和物を包含する化学量論的溶媒和物および凍結乾燥などのプロセスによ
り生成されてもよい可変量の水を含む化合物を包含する。
【００２１】 式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物における使用が予定されているので
、それらが実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％で、より好適
には、少なくとも純度７５％で、好ましくは、少なくとも純度８５％で、特に、
少なくとも純度９８％で提供されることは容易に理解されるであろう（％は、重
量対重量に基づく）。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において
用いられるより純粋な形態を調製するために用いられてもよい；当該化合物のこ
れらの純度の低い調製物には、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が少なく
とも１％、より好適には、少なくとも５％、好ましくは、１０ないし５９％含ま
れるべきである。
【００２２】 式（Ｉ）で示される上記化合物の医薬上許容される誘導体としては、遊離塩基
形またはそれらの酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水
素酸もしくは硫酸などの鉱酸、または、酢酸、フマル酸もしくは酒石酸などの有
機酸とのそれらの塩が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物は、また、Ｎ−オ
キシドとして製造されてもよい。
【００２３】 式（Ｉ）で示される上記化合物には、光学異性体の形、例えば、ジアステレオ
マーおよびあらゆる比率の異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物で存在してい
るものもある。本発明は、全てのかかる形態、特に、純粋な異性体形態を包含す
る。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基のＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2がいずれかの異性配置で ある化合物を包含する。
【００２４】 式（Ｉ）で示される化合物は、上記特許文献に開示され例示されているプロセ
スにより製造できる。
【００２５】 本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される新規化合物またはその
医薬上許容される誘導体の製造方法であって、 （ａ）式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させるか
：
【化７】 ［式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）における定義と同じであ
り、ＸおよびＹは、以下の組合せであってよく： （ｉ）Ｘは、Ｍであり、Ｙは、ＣＨ2ＣＯ2Ｒxである； （ｉｉ）Ｘは、ＣＯ2Ｒyであり、Ｙは、ＣＨ2ＣＯ2Ｒxである； （ｉｉｉ）ＸおよびＹのうち一方は、ＣＨ＝ＳＰh2であり、他方は、ＣＨＯで
ある； （ｉｖ）Ｘは、ＣＨ3であり、Ｙは、ＣＨＯである； （ｖ）Ｘは、ＣＨ3であり、Ｙは、ＣＯ2Ｒxである； （ｖｉ）Ｘは、ＣＨ2ＣＯ2Ｒyであり、Ｙは、ＣＯ2Ｒxである； （ｖｉｉ）Ｘは、ＣＨ＝ＰＲz 3であり、Ｙは、ＣＨＯである； （ｖｉｉｉ）Ｘは、ＣＨＯであり、Ｙは、ＣＨ＝ＰＲz 3である； （ｉｘ）Ｘは、ハロゲンであり、Ｙは、ＣＨ＝ＣＨ2である； （ｘ）ＸおよびＹのうち一方は、ＣＯＷであり、他方は、ＮＨＲ11'またはＮ ＣＯである； （ｘｉ）ＸおよびＹのうち一方は、(ＣＨ2)p−Ｖであり、他方は、(ＣＨ2)qＮ
ＨＲ11'、(ＣＨ2)qＯＨ、(ＣＨ2)qＳＨまたは(ＣＨ2)qＳＣＯＲxである（ここで
、ｐ＋ｑ＝１である）； （ｘｉｉ）ＸおよびＹのうち一方は、ＣＨＯであり、他方は、ＮＨＲ11'であ る； （ｘｉｉｉ）ＸおよびＹのうち一方は、ＯＨであり、他方は、−ＣＨ＝Ｎ2で ある； ここで、ＶおよびＷは、離脱基であり、ＲxおよびＲyは、(Ｃ1-6)アルキルで あり、Ｒzは、アリールまたは(Ｃ1-6)アルキルである］； （ｂ）式（ＩＩ）
【化８】 で示される化合物を転位させて、Ｒ3が３位にあり、ｎが１であり、Ａ−ＢがＣ ＯＣＨ2または二置換エポキシドであり、Ｒ2がＨである式（Ｉ）で示される化合
物である式（ＩＩＩ）で示される化合物を得、次いで、ｎが１であり、Ａ−Ｂが
ＣＨＯＨＣＨ2またはＣＨ2ＣＨＯＨであり、Ｒ2がＨである式（Ｉ）で示される 化合物である式（ＶＩＩ）で示される化合物に還元してもよいか； （ｃ）式（ＶＩ）：
【化９】 で示される化合物を光酸素化するか；または （ｄ）式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖｂ）で示される化合物と反応させ
：
【化１０】 ［式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）における定義と同じであ
り、Ｘは、ＣＨ2ＮＨＲ11'であり、Ｙは、ＣＨＯまたはＣＯＷであるか、または
、Ｘは、ＣＨ2ＯＨであり、Ｙは、−ＣＨ＝Ｎ2であり； Ｒ11'、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'は、Ｒ11、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4であ るか、または、それに変換可能な基である］、次いで、任意にまたは必要に応じ
て、Ｒ11'、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'をＲ11'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4に変
換し、Ａ−Ｂを別のＡ−Ｂに変換し、Ｒ11、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4を
相互変換し、次いで、その医薬上許容される誘導体を形成してもよい ことからなることを特徴とする製造方法を提供する。
【００２６】 ある種の態様におけるプロセス変法（ａ）（ｉ）、（ａ）（ｉｉ）、（ｂ）、
および（ｃ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＯＣＨ2である式（Ｉ）で示される化合物 を生成する。変法（ｂ）および（ｃ）の生成物は、ｎ＝１である。 別の態様におけるプロセス変法（ａ）（ｉｉｉ）および（ｂ）は、最初に、Ａ
−ＢがＣＨ2ＣＨＯＨまたはＣＨＯＨＣＨ2である式（Ｉ）で示される化合物を生
成する。 プロセス変法（ａ）（ｉｖ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＨ2ＣＨＯＨである式（ Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００２７】 プロセス変法（ａ）（ｖ）および（ａ）（ｖｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＨ2 ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。 プロセス変法（ａ）（ｖｉｉ）、（ａ）（ｖｉｉｉ）および（ａ）（ｉｘ）は
、最初に、Ａ−ＢがＣＨ＝ＣＨである化合物を生成する。 プロセス変法（ａ）（ｘ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＯＮＨＲ11またはＮＨＲ11 ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。 プロセス変法（ａ）（ｘｉ）は、最初に、ＡおよびＢのうち一方がＣＨ2であ り、他方がＮＨＲ11、ＯまたはＳである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。 プロセス変法（ａ）（ｘｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＨ2ＮＨＲ11またはＮ ＨＲ11ＣＨ2である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００２８】 プロセス変法（ａ）（ｘｉｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＯＣＨ2またはＣＨ2Ｏ
である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。 プロセス変法（ｄ）は、最初に、ＡがＣＨ2であり、ＢがＮＨＲ11またはＯで ある式（Ｉ）で示される化合物を生成する。 プロセス変法（ａ）（ｉ）において、Ｍは、好ましくは、アルカリ金属であり
、より好ましくは、Ｌiである。該反応は、−７８ないし２５℃で、非プロトン 性溶媒、好ましくは、ＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中で行われる。類似の経
路が G. Grethe et al (1972) Helv. Chimica. Acta., 55, 1044 に開示されて いる。 プロセス変法（ａ）（ｉｉ）において、該プロセスは、２つの段階：最初に、
好ましくは、エーテル、ＴＨＦまたはベンゼンなどの非プロトン性溶媒中、塩基
、好ましくは、水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、ソーダアミド
、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いる縮合；次に、０−
１００℃で、水性有機溶媒中、無機酸、好ましくはＨＣlを用いる加水分解であ る。類似の経路が、ドイツ国特許DE 330945、欧州特許出願公開EP 31753およびE
P 53964、ならびに H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946) に 開示されている。
【００２９】 プロセス変法（ａ）（ｉｉｉ）において、塩基を用いる場合、該塩基は、好ま
しくは、ＮaＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えば、ＢuＬi、金属アルコキシド 、例えば、ＮaＯＥt、ソーダアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えば、
ジイソプロピルアミドである。類似の方法が、米国特許US 3989691およびTaylor
et al., (1972) JACS 94, 6218 に開示されている。 プロセス変法（ａ）（ｉｖ）において、該反応は、−７８ないし２５℃で、好
ましくは、非プロトン性溶媒、好ましくは、ＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中
、塩基、好ましくは有機金属または金属の水素化物、例えば、ＮaＨ、リチウム ジイソプロピルアミドまたはＮaＯＥtの存在下で行われる（類似の方法が Gutsw
iller et al., (1978) JACS 100, 576 にある)。
【００３０】 プロセス変法（ａ）（ｖ）において、該反応は、−７８ないし２５℃で、好ま
しくは非プロトン性溶媒、好ましくは、ＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中、塩
基、好ましくは、有機金属または金属の水素化物、例えば、ＮaＨ、リチウムジ イソプロピルアミドまたはＮaＯＥtの存在下で行われる。類似の方法が、米国特
許US 3772302 に開示されている。 プロセス変法（ａ）（ｖｉ）において、Soszko et al., Pr. Kom. Mat. Przyr
. Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15に開示されている方法と類似の 、（ａ）（ｉｉ）に記載した方法と同様のクライゼン法が用いられる。
【００３１】 プロセス変法（ａ）（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）において、塩基を用いる場
合、該塩基は、好ましくは、ＮaＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えば、ＢuＬi 、金属アルコキシド、ＮaＯＥt、ソーダアミドまたはリチウムジアルキルアミド
、例えば、ジイソプロピルアミドである。類似の方法が、米国特許US 3989691お
よびM. Gates et al., (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205、ならびにTaylor
et al., (1972) JACS 94, 6218に開示されている。 プロセス変法（ａ）（ｉｘ）において、該反応は、パラジウム触媒を用いて行
われる。該パラジウム触媒は、好ましくは、トリアルキルまたはトリアリールホ
スフィンおよびトリアルキルアミン、例えば、トリフェニルホスフィンおよびト
リブチルアミンの存在下の酢酸パラジウムである。類似の方法が、S. Adam et a
l., (1994) Tetrahedron, 50, 3327 に開示されている。
【００３２】 プロセス変法（ａ）（ｘ）、またはＹがＣＯＷである（ｄ）において、該反応
は、標準的なアミド形成反応である： １．カルボン酸の（例えば、酸塩化物、混成酸無水物、活性エステル、Ｏ−ア
シル−イソ尿素または他の種への）活性化およびアミンによる処理（Ogliaruso,
M. A.； Wolfe, J. F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai,
S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and S
ons, 1979), pp 442-8；Beckwith, A. L. J. iｎ The Chemistry of Functional
Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky,
J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff）。該酸およびアミドは、好まし くは、１−(ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤ
Ｃ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などの活性化剤の存
在下で反応させる。 ２．エステルのアミノリシス（Suzuki, K.；Nagasawa, T. in Encyclopedia o
f Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and S
ons, 1995), p 5188 および該文献中の参考文献）。 ３．以下の特定の方法： ａ．変更したクルチウス反応法による酸のアミン成分へのin situ変換（Shioi
ri, T.；Murata, M.；Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698）、 ｂ．中性条件下、酸成分の酸塩化物へのin situ変換（Villeneuve, G. B.；Ch
an, T. H., Tet. Lett. 1997, 38, 6489）。
【００３３】 プロセス変法（ｄ）において、最終還元段階により所望のアミンが得られる。 ＸおよびＹの一方がＮＨＲ11を含むプロセス変法（ａ）（ｘｉ）において、離
脱基Ｖは、ハロゲンであり、該反応は、（Malpass, J. R., in Comprehensive O
rganic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I. O.), p 4 ff.）に開示されて いる直接アルキル化、または芳香族求核置換反応 (Comprehensive Organic Chem
istry, Vol. 6, p 946-947 (reaction index) に引用されている参考文献；Smit
h, D. M. in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P. G.),
p 20 ff.を参照のこと）などの標準的なアミン形成反応である。これは英国特 許出願公開GB 1177849 に開示されている方法と類似している。
【００３４】 ＸおよびＹの一方がＯＨまたはＳＨを含むプロセス変法（ａ）（ｘｉ）におい
て、これは、好ましくは、アルコール、チオールまたはチオアセテートを塩基で
処理することにより、Ｍがアルカリ金属であるＯＭまたはＳＭ基に変換される。
該塩基は、好ましくは、ＮaＨ、リチウムジイソプロピルアミドもしくはナトリ ウム、またはＳＨについてはナトリウムメトキシドのような金属アルコキシドな
どの無機塩基である。チオアセテートＳＣＯＲxを含むＸ／Ｙ基は、ミツノブ（M
itsunobu）条件下でチオ酢酸またはその塩でアルコールまたはハロゲン化アルキ
ルを処理することにより製造される。離脱基Ｖは、ハロゲンである。該反応は、
Chapman et al., J. Chem Soc., (1956), 1563、Gilligan et al., J. Med. Che
m., (1992), 35, 4344、Aloup et al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24、Gilman
et al., J. A. C. S. (1949), 71, 3667 および Clinton et al., J. A. C. S.
(1948), 70, 491、Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190 の開示
に従って行われる。別法としては、ＸがＯＨであり、ＹがＣＨ2Ｖである場合、 Ｖは、ミツノブ条件下で活性化されたヒドロキシ基である（Fletcher et al., J
Chem Soc. (1995), 623）。
【００３５】 プロセス変法（ａ）（ｘｉｉ）、およびＹがＣＨＯである（ｄ）において、該
反応は、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる標準的な還元
アルキル化である（Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic
Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), p 4649）。 プロセス変法（ａ）（ｘｉｉｉ）、またはＸがＣＨ2ＯＨであり、Ｙが−ＣＨ ＝Ｎ2である（ｄ）において、該反応は、den Hertzog et al., recl. Trav. Chi
m. Pays-Bas, (1950), 69, 700に開示されているとおりである。
【００３６】 プロセス変法（ｂ）において、該転位は、酸、好ましくは、酢酸などの有機酸
で処理することにより行われ、該反応温度は、８０−１２０℃である。別法とし
ては、P. Singh et al., Indian J. Chem. 25B, 1034-1037 (1986) の方法に従 って、式（ＩＩ）で示される化合物をアルキル化剤で処理することにより、四級
化し、塩基で処理して、ＯＨの立体化学および第四級塩および塩基の性質に依存
して（欧州特許出願公開EP 0035821 を参照）、式（ＩＩＩ）で示されるケトン またはエトキシドを得る。例えば、ベンゼン／トルエン中のＮaＯＨまたはｔ− ブタノール中のＫＯＨの使用により、エトキシドが得られる。エトキシドは、水
素化アルミニウムリチウムなどの適当な還元剤による還元、または、パラジウム
−炭による水素添加により式（ＶＩＩ）で示されるアルコールに開環することが
できる（欧州特許出願公開EP 0035821 を参照）。水素添加の使用により、いず れものＲ3のアルキレンのアルキルへの還元を伴う。
【００３７】 プロセス変法（ｃ）において、該反応は、好ましくは、M. Ihara et al., (19
88), J. Chem Soc Perkin Trans. 1, 1277 に開示されている一重項酸素を発生 することが知られている照射条件下、アルコール、好ましくは、メタノール中で
行われる。
【００３８】 ＡまたはＢのＣＯからＣＨＯＨへの還元は、当業者によく知られている還元剤
、例えば、水性エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムまたはエーテル性溶液中
の水素化アルミニウムリチウムを用いて容易に行うことができる。これは、欧州
特許出願公開EP 53964、米国特許US 384556およびJ. Gutzwiller et al., (1978
) J. Amer. Chem. Soc., 100, 576に開示されている方法と類似している。 カルボニル基ＡまたはＢは、水酸化カリウムの存在下、１３０−１６０℃で、
エチレングリコール中、ヒドラジンなどの還元剤で処理することによりＣＨ2に 還元できる。
【００３９】 有機金属試薬によるカルボニル基ＡまたはＢの還元により、Ｒ6またはＲ8がＯ
Ｈであり、Ｒ7またはＲ9がアルキルである基が得られる。 ヒドロキシ基ＡまたはＢは、当業者によく知られているオキシダント、例えば
、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウムまたは二クロム酸ピリジニウム
によりカルボニル基に酸化できる。 Ａ−Ｂ基のＣＯＣＨ2は、該ケトンまたは誘導体をハロゲン化剤で処理するこ とによりＣＯＣＨ−ハロゲンに変換され、ＣＨＯＨＣＨＣlに還元され、次いで 、後にＣＨ2ＣＨＯＨに還元できるエポキシドに変換できる。
【００４０】 ＣＨ＝ＣＨのＣＨ2ＣＨ2への還元による変換方法は、例えば、触媒としてパラ
ジウム−炭素による水素添加を用いる方法が当業者によく知られている。ＣＨＯ
ＨＣＨ2またはＣＨ2ＣＨＯＨとしてＡ−Ｂ基を得るためのＣＨ＝ＣＨの変換方法
は、例えば、エポキシド化、および金属の水素化物による次なる還元、水和、ヒ
ドロホウ素化、またはオキシ水銀化による方法が当業者によく知られている。 ヒドロキシアルキル基であるＡ−ＢのＣＨ2ＣＨＯＨまたはＣＨＯＨＣＨ2は、
無水酢酸などの酸無水物で処理することにより脱水されて、ＣＨ＝ＣＨが得られ
る。 アミド基であるＣＯＮＨＲ11'またはＮＨＲ11'ＣＯは、水素化アルミニウムリ
チウムなどの還元剤を用いてアミンに還元できる。
【００４１】 ケトン基は、ベックマン転位によりオキシムを介してアミドＣＯＮＨに変換で
きる（Ogliaruso, M. A.；Wolfe, J. F., ibid. pp 450-451；Beckwith, A. L.
J., ibid. pp 131 ff.）。 ヒドロキシ基であるＡまたはＢは、例えば、ヒドラゾ酸を用いるミツノブ条件
下で、またはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基での処理による、活性化お
よび置換によりアジドに変換でき、該アジド基は、次に、水素添加によりアミノ
に還元できる。 硫黄の基であるＡまたはＢは、当業者に知られている過酸化物または広範囲に
及ぶオキシダントによる酸化によりスルホキシドＳ(Ｏ)xに変換できる（Advance
d Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 1089
および該文献に引用されている参考文献を参照のこと）。
【００４２】 Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'は、好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4である
。Ｒ1'は、好ましくは、メトキシである。Ｒ2'は、好ましくは、水素である。Ｒ 3 'は、好ましくは、ビニルである。Ｒ4'は、好ましくは、Ｈである。 Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'の変換ならびにＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の相互変
換は、慣用的である。置換されていてもよいヒドロキシ基を含む化合物において
、分子の残部を分解せずに除去され得る適当な慣用的ヒドロキシ保護基としては
、アシルおよびアルキルシリル基が挙げられる。
【００４３】 例えば、Ｒ1'のメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ireland
et al., (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829 に開示されている一般的な方法） またはＨＢrで処理することによりＲ1'のヒドロキシに変換可能である。ハロゲ ン化物などの離脱基および保護アミノ、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ
基またはそれに変換可能な基を有する適当なアルキル誘導体によるヒドロキシ基
のアルキル化は、変換／脱保護の後、Ｎ置換されていてもよいアミノ、ピペリジ
ル、グアニジノまたはアミジノにより置換されているＲ1の(Ｃ1-6)アルコキシを
生じる。
【００４４】 Ｒ3'のアルケニルは、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンなどの適当な試薬を
用いるヒドロホウ素化、エポキシド化および還元またはオキシ水銀化によりヒド
ロキシアルキルに変換可能である。 Ｒ3の１,２−ジヒドロキシは、四酸化オスミウムまたは当業者によく知られて
いる他の試薬を用いて（Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John W
iley and Sons, 1985), p 732-737 および該文献において引用されている参考文
献を参照のこと）、またはエポキシド化、次いで、加水分解（Advanced Organic
Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 332,333 および
該文献において引用されている参考文献を参照のこと）を用いて、Ｒ3'のアルケ
ニルから製造することができる
【００４５】 Ｒ3のビニルは、ヒドロキシエチルへの変換、次いで、後にウィッティッヒ反 応に付されるアルデヒドへの酸化によるような標準的なホモログ化により鎖の伸
長を行うことができる。 Ｒ2およびＲ3が二価の残基＝ＣＲ5'Ｒ6'である式（Ｉ）で示される化合物は、
非プロトン性溶媒中、強塩基で、Ｒ3がアルケン−１−イルである式（Ｉ）で示 される化合物を処理することにより製造することができる。適当な塩基としては
、Ｐh2ＰＬi／ＰhＬi（Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc. (1973), 7829開 示されている)、ｔ−ＢuＬiが挙げられ、適当な溶媒としては、ＴＨＦおよびエ ーテルが挙げられる。
【００４６】 Ｒ3のアルキルまたはアルケニル上の置換基は、慣用的な方法により相互変換 でき、例えば、ヒドロキシは、エステル化、アシル化またはエーテル化により誘
導することができる。ヒドロキシ基は、離脱基に変換し、次いで、所望の基によ
り置換し、適宜、加水分解もしくは酸化するか、または活性化酸、イソシアネー
トもしくはアルコキシイソシアネートと反応させることにより、ハロゲン、チオ
ール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル
、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニル
に変換できる。第一級および第二級ヒドロキシ基は、各々、アルデヒドまたはケ
トンに酸化することができ、次いで、有機金属試薬などの適当な試薬でアルキル
化して、適宜、第二級または第三級アルコールを得ることができる。
【００４７】 別の態様において、本発明は、式（ＩＡ）で示される化合物またはその医薬上
許容される誘導体の製造方法であって、Ｒ3がアルケニルである式（Ｉ）で示さ れる化合物を式（ＩＡ）で示される化合物に変換し、次いで、その医薬上許容さ
れる誘導体を形成することからなる方法を提供する。
【００４８】 ＮＨは、塩基の存在下でのハロゲン化アルキルによるアルキル化、アシル化／
還元、またはアルデヒドによる還元アルキル化などの慣用手段によりＮＲ4に変 換される。 相互変換が妨害されるある種の環境下では、例えば、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'または
Ｒ4'の変換の間、ＡまたはＢのヒドロキシ基およびピペリジンＮＨは、例えば、
ヒドロキシ基に対してはカルボキシ−またはシリル−エステル基として、および
、ピペリジン窒素に対してはアシル誘導体としての保護を必要とする。 トランス−３,４−置換ピペリジン環を含む例は、欧州特許出願公開EP 003175
3（ファームインダストリエ（Pharmindustrie））にも開示されている、G. Engl
er et al., Helv. Chim. Acta 68, 789-800 (1985) の方法により対応する３− ビニル−４−シス−異性体から製造されるトランス−３−ビニル−４−置換ピペ
リジンから製造できる。
【００４９】 該方法は、０.３−１.０モル当量のホルムアルデヒドと一緒に、pＨ３.５で、
希酸、好ましくは、塩酸中、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】 で示される３−ビニル−４−アルキル−ピペリジン誘導体（本発明の方法におけ
る中間体として製造される）を加熱することを含む。該反応の主生成物は、トラ
ンス−異性体であり、これは、慣用的なシリカゲルクロマトグラフィーにより、
存在する少量のシス異性体から製造できる。シリカゲルクロマトグラフィーに付
す前に、無水炭酸カリウムの存在下、ＤＭＦ中、ハロゲン化アルキル（好ましく
は、ヨウ化物）でアルキル化することにより、シス−およびトランス−ピペリジ
ン（Ｒ4'＝Ｈ）の混合物を式（Ｉ）で示される第三アミンに変換することが有利
である。
【００５０】 式（ＩＩ）で示される化合物としては、キニンおよびその誘導体が挙げられる
。 式（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｖｂ）で示される化合物は、既知の化合物である
か、または、例えば、反応変法（ａ）について上記した参考文献の方法と類似の
方法で製造される。
【００５１】 ＹがＮＨＲ11'である式（Ｖ）で示される化合物について、適当なアミンは、 対応する酸またはアルコール（Ｙは、ＣＯ2ＨまたはＣＨ2ＯＨである）から製造
できる。まず第一に、酸含有置換基を含むＮ保護ピペリジンをクルチウス転位に
付すことができ、中間イソシアネートをアルコールとの反応によりカルバメート
に変換することができる。アミンへの変換は、アミン保護基除去に用いられる当
業者によく知られている標準的な方法により行うことができる。例えば、ｔ−ブ
トキシカルボニル保護３−ビニル−４−ピペリジン酢酸をジフェニルホスホリル
アジドで処理し、加熱してクルチウス転位に付すことができ、中間イソシアネー
トを２−トリメチルシリルエタノールの存在下で反応させてトリメチルシリルエ
チルカルバメートを得ることができる（T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrah
edron Letters, 1984, 25, 3515）。これをテトラブチルアンモニウムフルオリ ドで処理して切断し、４−ピペリジンメチルアミンを得る。別法として、酸の基
(ＣＨ2)n-1ＣＯ2Ｈをクロロギ酸イソブチルなどの活性化剤と反応させ、次いで 、アミンＲ11'ＮＨ2と反応させ、得られたアミドをＬiＡlＨ4などの還元剤で還 元することにより(ＣＨ2)nＮＨＲ11に変換させてもよい。
【００５２】 第二に、アルコール含有置換基を含むＮ−保護ピペリジンを、例えば、アゾジ
カルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下でスクシンイミドと
ミツノブ反応（例えば、Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1 に概説されている）
に付して、フタルイミドエチルピペリジンを得る。例えば、メチルヒドラジンで
の処理による、フタロイル基の除去により、式（Ｖ）で示されるアミンが得られ
る。
【００５３】 式（ＶＩ）で示される化合物は、既知の化合物であるか、または、例えば、Ih
ara et al., JCS Perkin 1 1988, 1277-1281に開示されている方法と類似の方法
で製造されてもよい。 Ｒ1'、Ｒ2'およびＲ3'の変換は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）
、（Ｖｂ）および（ＶＩ）で示される中間体にてそれらの反応の前に行われ、そ
れらの反応の後に変換について上記した方法と同様の方法で式（Ｉ）で示される
化合物を製造する。
【００５４】 例えば、Ｒ3'がアルケン−１−イル基である式（ＩＩ）で示される化合物を、
Diaz-Arauzo et al., J. Natural Products, (1990), 53, 112に開示されている
方法と類似の方法により、ＨＢrなどの酸を用いて、Ｒ2'およびＲ3'が一緒にな って二価の残基＝ＣＲ5'Ｒ6'である化合物に異性化し、次いで、Renfrew and Bu
tler, J. Amer. Chem. Soc., (1940), 62, 3304に開示されている方法に従って 、式（ＩＩＩ）で示される化合物への次なる変換処理することができる。 Diaz-Arauzo et al., J. Natural Products, (1990), 53, 112には、四酸化オ
スミウムを用いて、式（ＩＩ）で示される化合物におけるＲ3'が１,２−ジヒド ロキシエチルである化合物をＲ3'がビニルである化合物から製造することが開示
されている。
【００５５】 式（Ｉ）で示されるトランス置換化合物を必要とする場合、式（Ｖ）で示され
るトランス置換ピペリジン部分を、３位にＲ3'のビニル基を有する式（Ｖ）で示
される対応するシス異性体から、後に所望の基(ＣＨ2)nＹ、例えば、ＣＨ2ＣＯ2 Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル基、例えば、メチルまたはエチルである）に変換さ
れ得る置換基を有するホルムアルデヒド中で加熱することにより製造することが
できる。
【００５６】 本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口使用に適した形態の医薬組成
物を包含し、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療に用いることができる
。 本発明の抗生物性化合物は、他の抗生物質から類推して、ヒトまたは獣医学的
医療における使用に好都合ないずれかの方法で投与するために製剤化できる。 当該組成物は、経口、局所または非経口などのいずれかの経路によって投与す
るために製剤化できる。当該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼ
ンジ剤、クリーム剤または液剤、例えば、経口または無菌非経口液剤または懸濁
剤の剤形であってよい。
【００５７】 本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟
膏剤および点眼剤または点鼻剤、含浸包帯およびエアゾール剤として提供されて
よく、保存剤、薬物の浸透を促進する溶媒、ならびに軟膏剤およびクリーム剤に
おける皮膚軟化薬などの適当な慣用添加剤を含んでもよい。
【００５８】 当該製剤は、また、クリーム基剤または軟膏基剤およびローション剤用のエタ
ノールまたはオレイルアルコールなどの適合した慣用担体を含むことができる。
かかる担体は、製剤の約１％から約９８％まで存在し得る。より一般的には、そ
れらは、製剤の約８０％までを形成するであろう。
【００５９】 経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってよく、結合剤、例
えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、
またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシ
デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用滑沢剤、例
えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリ
カ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの慣用賦形剤を含んでよい。該錠剤は、通常の製薬
プラクティスでよく知られている方法に従って被覆されてもよい。経口液剤は、
例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の
剤形であるか、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥
製品として提供されてもよい。かかる液剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール
、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素
添加食用油、乳化剤、例えば、レシチン、モノステアリン酸ソルビタン、または
アラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を包含してもよい）、例えば、扁桃油、
油状エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアル
コール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、ま
たはソルビン酸、ならびに所望により、慣用のフレーバーまたは着色料などの慣
用添加剤を含んでよい。
【００６０】 坐剤は、慣用の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含むであ
ろう。
【００６１】 非経口投与について、流体単位投与形態は、当該化合物および無菌ビヒクル（
好ましくは、水）を用いて調製される。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度
に依存して、ビヒクルに懸濁するかまたは溶解するかいずれかであり得る。液剤
の調製において、当該化合物は、注射用水に溶解し、濾過滅菌した後、無菌バイ
アルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【００６２】 有利には、局所麻酔薬、保存剤、および緩衝化剤などの薬剤をビヒクルに溶解
することができる。安定性を増強させるために、当該組成物は、バイアルに充填
した後、冷凍し、水分を真空除去することができる。次いで、該凍結乾燥粉末を
バイアルに密封し、使用前に添付の注射用水のバイアルを供給して液剤を復元す
ることができる。非経口懸濁剤は、当該化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸
濁すること、および滅菌を濾過により行うことができないこと以外は、実質的に
同一の方法で調製される。当該化合物は、無菌ビヒクルに懸濁する前に酸化エチ
レンへの曝露により滅菌することができる。有利には、当該組成物中に界面活性
剤または湿潤剤を含んで、化合物を容易に均一に分散させることができる。
【００６３】 当該組成物は、投与方法に依存して、０.１重量％以上、好ましくは、１０〜 ６０重量％の活性物質を含むことができる。当該組成物が投与単位からなる場合
、各単位は、好ましくは、有効成分５０〜５００ｍｇを含む。成人の治療に用い
られる投与量は、好ましくは、投与経路および投与回数に依存して、１日当たり
１００〜３０００ｍｇの範囲であり、例えば、１日当たり１５００ｍｇである。
かかる投与量は、１日当たり１.５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。好適には、投 与量は、１日当たり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００６４】 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはそのインビボ
加水分解エステルを上記の投与量範囲で投与した場合、毒物学的作用は示されな
い。 式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療薬であるか、ま
たは、他の抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて用いてもよい
。 式（Ｉ）で示される化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を
包含する広範囲に及ぶ生物に対して有効である。
【００６５】 以下の実施例は、式（Ｉ）で示されるある種の化合物の製造および種々の細菌
に対する式（Ｉ）で示されるある種の化合物の活性を説明する。 式（Ｉ）で示される新規化合物は、また、本発明の一部を形成する。実施例の
化合物は、新規のものである。
【００６６】 実施例１ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘキシル−４−[３−オキソ−３−
(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]３−エチル−４−[３−オキソ−３−(６−メトキシキノリ ン−４−イル)プロピル]ピペリジン ヒドロキニジン・塩酸塩（２０ｇ）を氷酢酸（１８ｍｌ）に溶解し、水（１５
０ｍｌ）を添加した。反応混合物を４８時間還流および攪拌した。混合物を氷（
５０ｇ）中に注ぎ、溶液がｐＨ１２になるまで水酸化ナトリウムを添加した。該
混合物をトルエン（５０ｍｌ）で３回抽出し、次いで、有機層を食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。該生成物をキー
ゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０上でクロマトグラフィーに付してクロロホ
ルム／アセトン／ジエチルアミン（１０：８：１）で溶離し、標記化合物を得た
（９.５６ｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.８２（ｄ）、８.８０（ｄ）、７.８０（ｄ）、７.５０（ ｄ）、７.３８（ｄｄ）、３.９０（ｓ）、３.０５−２.８５（ｍ）、２.５０− ２.６５（ｍ）、１.６２−１.８０（ｍ）、１.２０−１.５５（ｍ）、０.８９（
ｔ）； 質量スペクトルＥＩ，Ｍ+，３２６；Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｍ，３２６。
【００６７】 （ｂ）標記化合物 実施例１ａからの生成物（２ｇ）をトルエン（７ｍｌ）に溶解し、窒素下、炭
酸カリウム（１.６８ｇ）および１−ブロモヘキサン（１.０３ｍｌ）を添加した
。反応混合物を７時間攪拌および還流した。水（５０ｍｌ）を添加し、水性相を
トルエン（７５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。該生成物をキーゼルゲル６０上
でクロマトグラフィーに付してクロロホルム／アセトン／ジエチルアミン（２０
：４：１）で溶離し、標記化合物を得た（１.９ｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.８４（ｄ）、８.０３（ｄ）、７.８０（ｄ）、７.６０（ ｄ）、７.４０（ｄｄ）、３.９２（ｓ）、３.０２（ＡＢｑ）、２.５５（ｍ）、
２.４０−２.１０（ｍ）、１.８０−１.４０（ｍ）、１.３０（ｍ）、０.９０（
２ｔ）； 質量スペクトルＥＩ Ｍ+，４１０。Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｍ，４１０。
【００６８】 実施例２ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘキシル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒ ドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１ｂからの生成物（４.１ｇ）を、−１０℃に冷却したイソプロパノー ル（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４４３ｍｇ）のイソプロパ
ン−１−オール（４５ｍｌ）中懸濁液を、温度が−５℃を超えないようにして添
加した。該反応混合物を−１０℃で２時間攪拌し、次いで、水（５０ｍｌ）を添
加し、混合物をクロロホルム（１００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を水、食塩
水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に蒸発させて油状
物を得た。該生成物をキーゼルゲル６０上でクロマトグラフィーに付してクロロ
ホルム／ジエチルアミン（２０：１）で溶離し、標記化合物を得た（３.６ｇ） 。 δＨ（ｄ6ＤＭＳＯ）８.７３（ｄ）、７.９６（ｄ）、７.５７（ｄ）、７.３ ８（ｍ）、５.３０（ｍ）、３.９１（ｓ）、２−１.４（ｂｒ ｍ）、１.４−１.
２（ｍ）、１−０.７（ｍ）。 キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラムを用いて分取用ＨＰＬＣによ
り個々のジアステレオマーを分取した。
【００６９】 実施例３ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−オキソ−３−
(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１ａからの生成物（６.５３ｇ）を実施例１ｂの方法を用いて１−ブロ モヘプタン（４.３ｇ）でアルキル化して油状物を得た。該生成物をキーゼルゲ ル６０上でクロマトグラフィーに付してクロロホルム／アセトン／ジエチルアミ
ン（２０：４：１）で溶離し、標記化合物を得た（６.１２g）。 δ（ＣＤ3ＯＤ）６.８０（ｄ）、７.９７（ｄ）、７.６５（ｄｄ）、７.４５ （ｄｄ）、４.９２（ｓ）、３.９４（ｓ）、３.３１（ｍ）、約３.１１（ｂｒ ｍ）、２.５−２.１（ｂｒ ｍ）、１.８−１.４（ｂｒ ｍ）、１.３−１.２（ｍ
）、１.０−０.８（ｍ）。
【００７０】 実施例４ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒ ドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例３からの生成物（６.１ｇ）を実施例２の方法により還元して油状物を 得た。該生成物をキーゼルゲル６０上でクロマトグラフィーに付してクロロホル
ム／ジエチルアミン（２０：１）で溶離し、標記化合物を得た（５.２５ｇ）。 δH（ｄ6ＤＭＳＯ）８.７０（ｄ）、７.９５（ｄ）、７.５８（ｍ）、７.３８
（ｍ）、５.３０（ｍ）、３.８８（ｓ）、３.８１（ｓ）、３.４０−２.６（ｂ ｒ ｍ）、１.９−１.４（ｂｒ ｍ）、１.２３（ｍ）、０.９−０.７（ｍ）。 キラルパックＡＤカラムを用いて分取用ＨＰＬＣにより個々のジアステレオマ
ーを分取した。
【００７１】 実施例５ [３Ｒ,４Ｒ]３−エチル−１−オクチル−４−[３−オキソ−３−( ６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１ａからの生成物（２ｇ）を実施例１ｂの方法を用いて１−ブロモオク
タン（１.２６ｍｌ）でアルキル化して油状物を得た。該生成物をキーゼルゲル ６０上でクロマトグラフィーに付してクロロホルム／ジエチルアミン（２０：１
）で溶離し、標記化合物を得た（２.１５ｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.８６（ｄ）８.０５（ｄ）、７.８３（ｄ）、７.６０（ｄ ）、７.４１（ｄｄ）、３.９４（ｓ）、３.０２（ＡＢｑ）、２.６０（ｍ）、２
.３６−２.００（ｍ）、１.８０−１.２０（ｍ）、０.９１（ｔ）、０.８９（ｔ
）； 質量スペクトルＥＩ Ｍ+，４３８。Ｃ28Ｈ42Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｍ，４３８。
【００７２】 実施例６ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−オクチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒ ドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例５からの生成物（１.１５ｇ）を実施例２の方法により還元して油状物 を得た。該生成物をキーゼルゲル６０上でクロマトグラフィーに付してクロロホ
ルム／ジエチルアミン（２０：１）で溶離し、標記化合物を得た（０.８ｇ）。 δH（２つの異性体の５０／５０混合物）（ＣＤＣl3）８.５４（ｄ）７.９２ （ｄ）、７.４４（２ｄ）、７.２９（ｄｄ）、７.１４、７.１９（２ｄ）、５. ２４（ｍ）、４.６（ｍ）、３.８８（ｓ）、２.４３（ｍ）、２.３−１.６（ｍ ）、１.６−１.１（ｍ）、０.９０−０.７５（ｍ)； 質量スペクトルＥＩ Ｍ+，４４０。Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｍ，４４０。
【００７３】 実施例７ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−デシル−４−[３−オキソ−３−( ６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１ａからの生成物（２ｇ）を実施例１ｂの方法を用いて１−ブロモデカ
ン（１.５１ｍｌ）でアルキル化して油状物を得た。該生成物をキーゼルゲル６ ０上でクロマトグラフィーに付してクロロホルム／ジエチルアミン（２０：１）
で溶離し、標記化合物を得た（１.６１ｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.８６（ｄ）、８.０５（ｄ）、７.８２（ｄ）、７.５９（ ｄ）、７.４１（ｄｄ）、３.９６（ｓ）、３.０５（ＡＢｑ）、２.５７（ｍ）、
２.３６−２.００（ｍ）、１.８０−１.１５（ｍ）、０.９３（ｔ）、０.８９（
ｔ）； 質量スペクトルＥＩ Ｍ+，４６６。Ｃ30Ｈ46Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｍ，４６６。
【００７４】 実施例８ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−デシル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒド ロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例７からの生成物（１.１ｇ）を実施例２の方法を用いて還元して油状物 を得た。該生成物をキーゼルゲル６０上でクロマトグラフィーに付してクロロホ
ルム／ジエチルアミン（２０.５：５）で溶離し、標記化合物を得た（１.１３ｇ
）。 δH（ＣＤＣl3）（２つの異性体の５０／５０混合物）：８.６５（ｄ）、８.０
０（ｄ）、７.５０、７.４８（２ｄ）、７.３４（ｄｄ）、７.２４、７.２０（ ２ｄ）、５.３０（ｍ）、３.９１（ｓ）、３.５５（ｍ）、２.６０−１.７０（ ｍ）、１.７０−１.１０（ｍ）、０.９２−０.７８（ｍ）； 質量スペクトルＥＩ Ｍ+，４６８。Ｃ30Ｈ48Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｍ，４６８。
【００７５】 実施例９ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ドデシル−４−[３−オキソ−３−
(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１ａからの生成物（２ｇ）を実施例１ｂの方法を用いて１−ブロモドデ
カンでアルキル化して油状物を得た。該生成物をキーゼルゲル６０上でクロマト
グラフィーに付してクロロホルム／ジエチルアミン（２０：１）で溶離し、標記
化合物を得た（１.４２ｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.８６（ｄ）、８.０４（ｄ）、７.８２（ｄ）、７.５９（ ｄ）、７.４１（ｄｄ）、３.９５（ｓ）、３.０２（ＡＢｑ）、２.５８（ｍ）、
２.３５−２.００（ｍ）、１.８０−１.２０（ｍ）、０.９１（ｔ）、０.８９（
ｔ）； 質量スペクトルＥＩ Ｍ+，４９４。Ｃ32Ｈ50Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｍ，４９４。
【００７６】 実施例１０ [３Ｒ,４Ｒ]３−エチル−１−ドデシル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒ ドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例９からの生成物（１.１７ｇ）を実施例２の方法を用いて還元して油状 物を得た。該生成物をキーゼルゲル６０上でクロマトグラフィーに付してクロロ
ホルム／ジエチルアミン（２４：１）で溶離し、標記化合物を得た（１.１３ｇ ）。 δH（ＣＤＣl3）（２つの異性体の５０／５０混合物）：８.６２（ｄ）、８. ００（ｄ）、７.５０、７.４５（２ｄ）、７.３２（ｄｄ）、７.２３、７.２１ 、(２ｄ）、５.３０（ｍ）、３.９１（ｓ）、３.６７（ｍ）、２.５０（ｍ）、 ２.３５−１.７０（ｍ）、１.７０−１.１０（ｍ）； ０.９５−０.８０（ｍ） ； 質量スペクトルＥＩ Ｍ+，４９６。Ｃ32Ｈ52Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｍ，４９６。
【００７７】 実施例１１ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−シンナミル−４−[３−(Ｒ,Ｓ) −ヒドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−３−(６−
メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１ａからの生成物（５００ｍｇ）を実施例２の方法を用いて還元して薄
黄色の油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して白色泡沫体
として標記化合物を得た（３１５ｍｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.６９（ｄ，Ｊ ４.５Ｈz，１Ｈ）、８.０（ｄ，Ｊ ９.２Ｈ
z，１Ｈ）、７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ ９.２，２.７Ｈz，１Ｈ ）、７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.３（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）；ＥＩ Ｍ + ，３２８（測定値：Ｍ+ ３２８.２１４９。Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ2の理論値：３２８. ２１５１）。
【００７８】 （ｂ）標記化合物 実施例１１ａからの生成物（２０５ｍｇ）を実施例１ｂの方法を用いてシンナ
ミルブロミドでアルキル化して茶色の油状物を得た。シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付して薄茶色の泡沫体として標記化合物を得た（７３ｍｇ）。 δH（ＣＤＣl3）６.５（ｄ，Ｊ １５.８Ｈz，１Ｈ）、６.２６（ｄｔ，Ｊ ２ ２.５，７Ｈz，１Ｈ）、３.０９（ｄｄｄ，Ｊ ２７.８，１３.５，６Ｈz，１Ｈ ）；ＥＩ，Ｍ+４４４（測定値：Ｍ+４４４.２７７５。Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ2の理論値 ：４４４.２７７７）。
【００７９】 実施例１２ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−メト キシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イ ル)プロピル]ピペリジン 実施例１ａからの生成物（７.５ｇ）をエチレングリコール（２０ｍｌ）に溶 解し、ヒドラジン・水和物（１.６ｍｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン流 下で２時間１４５℃に加熱した。さらにヒドラジン・水和物１ｍｌを添加し、加
熱を２時間続けた。固体水酸化カリウム（３ｇ）を１０分間にわたって添加し、
混合物を１４５℃でさらに２時間再加熱し、その間に窒素が発生した。該混合物
を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）を添加した。該混合物をトルエン（５０ｍｌ）
で４回抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸
発させて茶色の油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して油
状物として標記化合物を得た（５.２ｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.６６（ｄ，Ｊ ４.４Ｈz）、８.０１（ｄ，Ｊ ９.２Ｈz， １Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ ９.２，２.８Ｈz，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ ７.
８，２.７Ｈz，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＥＩ Ｍ+３１２（測定値：Ｍ+３
１２.２２０７。Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏの理論値：３１２.２２０２）。
【００８０】 （ｂ）標記化合物 実施例１２ａからの生成物（３１２ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）に溶解し、ｎ−ヘプチルブロミド（０.１７２ｍｌ）および炭酸カリウム（ ７６ｍｇ）を添加した。該反応混合物を２時間攪拌しつつ８０℃に加熱し、次い
で、冷却し、水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出した
。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた
。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して白色泡沫体として標記化合物を
得た（２８３ｍｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.６８（ｄ，Ｊ ４.４Ｈz，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ ９.２
Ｈz，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ ９.２，２.８ Ｈz，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，
Ｊ ９.０，４.５Ｈz，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.０１（ｍ，１Ｈ）；Ｅ
Ｉ Ｍ+４１０（測定値：Ｍ+４１０.３２９９。Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏの理論値：４１０.
３２９７）。
【００８１】 実施例１３ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ) −ヒドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−４−[３−オキソ−３−(６−メトキシキ ノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン キニジン（１６.４ｇ）を氷酢酸（１５ｍｌ）に溶解し、水（１２５ｍｌ）を 添加した。該反応混合物を４８時間攪拌および還流した。冷却後、水酸化ナトリ
ウムの添加により混合物のｐＨを１２に調節し、次いで、トルエン（１５０ｍｌ
）で３回抽出した。有機層を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、
蒸発させて茶色の油状物を得た。
【００８２】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−３−(６
−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 粗製生成物１３ａ（１６ｇ）を実施例２の方法により還元して薄黄色の油状物
を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して白色泡沫体として標記化
合物を得た（１２.９５ｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.６７（ｄ，Ｊ ４.５Ｈz，１Ｈ）、８.０（ｄ，Ｊ ９.２Ｈ
z，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ ４Ｈz，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ ９.２，２.７
Ｈz，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ ９.３，２.７Ｈz，１Ｈ）、６.０１（ｍ，１ Ｈ）、５.２７（ｍ，１Ｈ）、５.０２（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）；Ｅ Ｉ Ｍ+３２６（測定値：Ｍ+３２６.１９９４。Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ2の理論値：３２６
.１９９４）。
【００８３】 （ｃ）標記化合物 実施例１３ｂからの生成物（１２.７ｇ）を実施例３と同様にアルキル化した 。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して白色泡沫体して標記化合物を得
た（１３.９ｇ）。 δ1Ｈ（ＣＤＣl3）８.６９（ｄ，Ｊ ４.５Ｈz，１Ｈ）、８.０（ｄ，Ｊ ９.２
Ｈz，１Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ ４.３Ｈz，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ ９.２，
２.７Ｈz，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ ９.６，２.７Ｈz，１Ｈ）、６.０９（ｍ
，１Ｈ）、５.３（ｍ，１Ｈ）、５.０（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、０.
８６（ｔ，Ｊ ６.３Ｈz，３Ｈ）；ＥＩ Ｍ+４２４（測定値：Ｍ+４２４.３０９ ６。Ｃ27Ｈ40Ｎ2Ｏ2の理論値：４２４.３０９０）。
【００８４】 実施例１４ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)− ヒドロキシ−３−(６−ヒドロキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン トリフェニルホスフィン（５ｇ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍ
ｌ）にリチウムワイヤ（７００ｍｇ）を攪拌しながら溶解し、該混合物を室温で
３時間攪拌した。実施例４からの生成物（４２６ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラ
ン（３ｍｌ）に溶解し、ジフェニルホスフィンのベンゼン中１.０４Ｍ溶液０.６
９４ｍｌを添加し、次いで、（上記した）リチウムワイヤとトリフェニルホスフ
ィンとの反応により得られた濃赤色の溶液１.８７ｍｌを添加した。得られた鮮 明な赤色の溶液をアルゴン下で還流させながら３時間加熱した。さらにジフェニ
ルホスフィンのベンゼン中１.０４Ｍ溶液０.６９４ｍｌおよびリチウムワイヤと
トリフェニルホスフィンとの反応により得られた溶液１.８７ｍｌを添加し、還 流させながら加熱を１７時間続けた。赤色溶液をクロロホルム（２０ｍｌ）で希
釈し、水（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物のｐＨを濃塩酸で９に調節し、該
混合物を振盪した。水性層を除去し、該プロセスを水（１０ｍｌ）で１回および
食塩水（１０ｍｌ）で１回繰り返した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させて橙色の油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付してエタノール／クロロホルム／０.８８０アンモニア水溶液（１５／ ８６／１）で溶離し、薄いクリーム色の泡沫体として標記化合物を得た（２５６
ｍｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.５１（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｍ，
１Ｈ）、７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.１６（ｂｒ ｍ，１Ｈ）；ＥＩ ＭＨ+ ４１３
（測定値：ＭＨ+ ４１３.３１６６。Ｃ26Ｈ41Ｎ2Ｏ2の理論値：４１３.３１６８
）。
【００８５】 実施例１５ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(２−ヒドロキシエチル)−４ −[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル
]ピペリジン 実施例１３ｃからの生成物（４２４ ｍｇ）を９−ボラビシクロ[３.３.１]ノ ナン（テトラヒドロフラン中０.５Ｍ溶液２.２ ｍｌ）で処理し、該反応混合物 を６時間還流した。次いで、冷却した反応混合物をエタノール（３ｍｌ）、６Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）および３０％過酸化水素溶液（２ｍｌ）で処
理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出
した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて油状物を
得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して油状物として標記化合物を
得た（２９３ ｍｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ ９.２Ｈz，１Ｈ）、
７.５０（ｔ，Ｊ ４.１Ｈz，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ ９.２，２.８Ｈz，１ Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ ４.１，２.８Ｈz，１Ｈ）、５.３２（ｍ，１Ｈ）、３
.９３（ｓ，３Ｈ）、３.８（ｍ，４Ｈ）、３.６４（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｍ，
２Ｈ）；ＥＩ Ｍ+４４２（測定値：Ｍ+４４２.３１９５。Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ3の理論
値：４４２.３１９５）。 キラルパックＡＤカラムを用いて分取用ＨＰＬＣにより個々のジアステレオマ
ーを分取した。
【００８６】 実施例１６ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)− ヒドロキシ−３−(６−[５−フタルイミドペンチルオキシ]−キノリン−４−イ ル)プロピル]ピペリジン 実施例１４からの生成物（５２ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）
に溶解し、Ｎ−５−ブロモペンチルフタルイミド（４１ｍｇ）および炭酸カリウ
ム（１９ｍｇ）を添加し、該混合物を攪拌し、４時間８０℃に加熱した。該混合
物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸カリウムを用いてｐＨを１２
に調節し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて赤色油状物を得た。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付してクロロホルム：エタノール：０.８８０アンモ ニア水溶液（８４：１５：１）で溶離し、標記化合物を得た（４４ｍｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.７１（ｄ，Ｊ ４.５Ｈz，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ ９.２
Ｈz，１Ｈ）、７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｍ，１Ｈ
）、７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｍ，１Ｈ）、５.３２（ｍ，１Ｈ）、４.０
５（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｔ，Ｊ ７.０Ｈz，２Ｈ）；ＥＩ Ｍ+６２７（測定値
：Ｍ+６２７.４０２３。Ｃ39Ｈ53Ｎ3Ｏ4の理論値：６２７.４０３６）。
【００８７】 実施例１７ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)− ヒドロキシ−３−(６−[５−アミノペンチルオキシ]−キノリン−４−イル)プロ
ピル]ピペリジン 実施例１６からの生成物（４.６８ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、 該溶液を−４０℃に冷却した。メチルヒドラジン（０.７９４ｍｌ）を添加し、 該混合物を−４０℃で１５分間攪拌、次いで、室温で２時間攪拌した。該混合物
を蒸発させて赤−茶色の油状物を得、これをメタノール（５ｍｌ）に溶解し、新
しいメチルヒドラジン（８００ｕｌ）を添加した。４５分間攪拌した後、該反応
混合物を蒸発させて容量を減少させ、高真空下に２時間維持して赤色泡沫体を得
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してクロロホルム：エタノール：
０.８８０アンモニア水溶液（８３.５：１５：１.５）で溶離し、白色泡沫体と して標記化合物を得た（３.１４ｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.７１（ｄ，Ｊ ４.５Ｈz，１Ｈ）、８.０（ｄ，Ｊ ９.２Ｈ
z，１Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ ４.１Ｈz，１Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.２ ６（ｍ，１Ｈ）、５.３０（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｔ，Ｊ ６.３Ｈz，２Ｈ）、 ２.７１（ｂｒ ｔ，Ｊ ６.５Ｈz，２Ｈ）；ＣＩ ＭＨ+ ４９８。
【００８８】 実施例１８ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)− ヒドロキシ−３−(６−[２−アミノ−２−オキソ−１,１−ジメチル]エトキシキ
ノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１４からの生成物（１.３９ｇ）を乾燥ジオキサン（１７ｍｌ）に溶解 し、水素化ナトリウム（油中６０％分散物１４９ｍｇ）を添加した。該混合物を
室温で１時間攪拌し、次いで、２−ブロモ−２−メチル−プロピオンアミド（５
６０ｍｇ）を添加し、該混合物を攪拌し、１００℃に４時間加熱した。反応混合
物を室温に冷却し、固体臭化ナトリウムを濾去し、ジオキサンを真空除去した。
残留物をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）で２回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて茶色の泡沫体を得た。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付してクロロホルム：エタノール：０.８８ ０アンモニア水溶液（８３.５：１５：１.５）で溶離し、白色泡沫体として標記
化合物を得た（８５３ｍｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.７９（ｄ，Ｊ ４.５Ｈz，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ ９.１
５Ｈz，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ ４.５Ｈz，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ ２.７Ｈ
z，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ ９.１，２.６Ｈz，１Ｈ）、６.６１（ｂｒ ｓ，
１Ｈ）、５.６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５.２６（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｓ ，６Ｈ）；ＥＩ Ｍ+４９７（測定値：Ｍ+４９７.３６２０。Ｃ30Ｈ47Ｎ3Ｏ3の理
論値：４９７.３６１７）。
【００８９】 実施例１９ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)− ヒドロキシ−３−(６−[２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド]キノ リン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１８からの生成物（５７４ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（７.４ ｍｌ）中の乾燥１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリ
ミジノン（０.７４ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５２ｍｇ、油中６０％ 分散物）を添加した。該混合物を攪拌し、１００℃に３時間加熱し、次いで、室
温に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、クロロホルム（５０ｍｌ）で３回抽出し
た。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて茶
色の油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してクロロホルム
：エタノール：０.８８０アンモニア水溶液（８３.５：１５：１.５）で溶離し 、標記化合物を得た（２５７ｍｇ）。 δH（ＣＤＣl3）９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ ４.５Ｈz，１Ｈ）、
８.５１（ｄｄ，Ｊ ８.７，２.１Ｈz，１Ｈ）、８.０（ｄ，Ｊ ９.０Ｈz，１Ｈ ）、７.６４−７.５０（ｍ，２Ｈ）、５.３７（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｂｒ ｓ ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，６Ｈ）。
【００９０】 実施例２０ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)− ヒドロキシ−３−(６−アミノキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１９からの生成物（７２３ｍｇ）をジオキサン（２５ｍｌ）に溶解し、
５Ｍ塩酸（２５ｍｌ）を添加した。該混合物を攪拌し、１００℃に２時間加熱し
、次いで、室温に冷却し、１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１２に調
節し、ジクロロメタン（５０ｍ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて固体を得た。シリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付してクロロホルム：エタノール：０.８８０アンモニア水溶 液（８３.５：１５：１.５）で溶離し、薄茶色の泡沫体として標記化合物を得た
（５６２ｍｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.５９（ｄ，Ｊ ４.５Ｈz，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ ８.９
Ｈz，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ ８.９，２.３Ｈz，１ Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ ８.８，２.４Ｈz，１Ｈ）、５.２１（ｍ，１Ｈ）、４
.０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２.５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＥＩ Ｍ+４１１（測定値
：Ｍ+４１１.３２３３。Ｃ26Ｈ41Ｎ3Ｏの理論値：４１１.３２４９）。
【００９１】 実施例２１ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)− ヒドロキシ−３−(６−アジドキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例２０からの生成物（２０ｍｇ）を２Ｍ塩酸（１ｍｌ）に溶解し、該溶液
を攪拌しながら０℃に冷却した。該黄色溶液に固体亜硝酸ナトリウム（１４ｍｇ
）を添加すると無色になった。該混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、アジ
化ナトリウム（４０ｍｇ）を添加した、該混合物を室温に加温し、１時間攪拌し
た。該混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン
（１５ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させて黄色油状物として標記化合物を得た（１５ｍｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.７８（ｄ，Ｊ ４.５Ｈz，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ ９.０
Ｈz，１Ｈ）、７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ ９.０，２.４Ｈz，１ Ｈ）、５.３２（ｍ，１Ｈ）、２.５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＩ Ｍ+４３７（測 定値：Ｍ+４３７.３１６８。Ｃ26Ｈ39Ｎ5Ｏの理論値：４３７.３１５５）。
【００９２】 実施例２２ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−ヒド ロキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−４−[３−(６−ヒドロキシキノリン−４− イル)プロピル]ピペリジン ４７％臭化水素酸（１００ｍｌ）中の実施例１２ａからの生成物（７.０ｇ、 ０.０２２モル）を１５０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を 炭酸水素ナトリウム飽和溶液で塩基性化し、真空蒸発させた。残留物をメタノー
ルに溶解し、真空蒸発させ、カラムクロマトグラフィーに付して２０％（９：１
メタノール：０.８８０アンモニア）／ジクロロメタンで溶離することにより精 製して灰色の固体として標記化合物を得た（５.５ｇ、８２％）。 δH（ＣＤＣl3）９.９２（ｓ，１Ｈ）、８.７７−８.００（ｂｒ ｓ，１Ｈ） 、８.５３（ｄ，Ｊ ６Ｈz，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ １０Ｈz，１Ｈ）、７.３ −７.１９（ｍ，３Ｈ）、３.４３−３.１５（ｍ ,２Ｈ）、３.１１−２.７６（ ｍ，５Ｈ）、１.９１−１.５０（ｍ，５Ｈ）、１.４９−１.１３（ｍ，４Ｈ）、
０.９２−０.７５（ｍ，３Ｈ）。
【００９３】 （ｂ）標記化合物 メタノール（１００ｍｌ）中の実施例２２ａからの生成物（３.５ｇ、０.０１
２モル）をヘプトアルデヒド（１.６ｍｌ、０.０１２モル）で処理し、室温で１
８時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３.７２ｇ、０.０１
８モル）を添加し、該混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留
物を水とジクロロメタンとの間で分配した。ジクロロメタン層を乾燥させ（硫酸
マグネシウム）、真空蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して
２ないし５％（９：１メタノール／０.８８０アンモニア）／ジクロメタンで溶 離することにより精製して橙色のガム状物として標記化合物を得た（１.７ｇ、 ３７％）。 δH（ＣＤＣl3）８.６０（ｄ，Ｊ ６Ｈz，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ ６Ｈz， １Ｈ）、７.５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.３１（ｍ ,２Ｈ）、７.１５ （ｄ，Ｊ ６Ｈz，１Ｈ）、３.００−２.４３（ｍ，７Ｈ）、１.９０−０.９５（
ｍ，２１Ｈ）、０.９５−０.７４（ｍ，６Ｈ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３９７（ＭＨ+）。
【００９４】 実施例２３ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−プロ ピルオキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例２２ｂからの生成物（０.１７ｇ、０.４３ミリモル）を実施例１６の方
法により１−ブロモプロパン（０.０４４ｍｌ、０.４７ミリモル）でアルキル化
した。カラムクロマトグラフィーに付して１ないし２％（９：１ メタノール／ ０.８８０アンモニア）／ジクロロメタンで溶離することにより精製して橙色の ガム状物として標記化合物を得た（０.０６、３２％）。 δH（ＣＤＣl3）８.６５（ｄ，Ｊ ６Ｈz，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ １０Ｈz ，１Ｈ）、７.４５−７.１０（ｍ，３Ｈ）、４.０５（ｔ，Ｊ ７Ｈz，２Ｈ）、 ３.１４−２.８６(ｍ，２Ｈ）、２.７０−０.７２（ｍ，３７Ｈ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４３９（ＭＨ+）。
【００９５】 実施例２４ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(５−
フタルイミドペンチルオキシ)−キノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例２２ｂからの生成物（０.１５ｇ、３.８ミリモル）を実施例１６と同様
にアルキル化した。カラムクロマトグラフィーに付して２％（９：１ メタノー ル／０.８８０アンモニア）／ジクロロメタンで溶離することにより精製して無 色油状物として標記化合物を得た（０.１１ｇ、４７％）。 δH（ＣＤＣl3）８.６７（ｄ，Ｊ ５Ｈz，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ ８Ｈz， １Ｈ）、７.９１−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.７８−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７. ４０−７.１１（ｍ，４Ｈ）、４.０８（ｔ，Ｊ ７Ｈz，２Ｈ）、 ３.７５（ｔ，
Ｊ ７Ｈz，２Ｈ）、３.１０−２.９０(ｍ，２Ｈ）、２.６８−１.１３（ｍ，３ １Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ ７Ｈz，６Ｈ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ６１２（ＭＨ+）。
【００９６】 実施例２５ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(５−
アミノペンチルオキシ)−キノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン メタノール（２ｍｌ）中の実施例２２ｂからの生成物（０.１０ｇ、０.１６ ミリモル）を実施例１７の記載と同様にメチルヒドラジンで処理した。カラムク
ロマトグラフィーに付して２ないし５％（９：１ メタノール／０.８８０アンモ
ニア）／ジクロロメタンで溶離することにより精製して無色油状物として標記化
合物を得た（０.１１ｇ、４７％）。 δH（ＣＤＣl3）８.６８（ｄ，Ｊ ５Ｈz，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ ８Ｈz， １Ｈ）、７.４２−７.１５（ｍ，３Ｈ）、４.１０（ｔ，Ｊ ７Ｈz，２Ｈ）、３.
０９−２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.８３−２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.６４−１.１ ４（ｍ，３４Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ ７Ｈz，６Ｈ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４８２（ＭＨ+）。
【００９７】 実施例２６ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−(２−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピ ペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イ ル)プロピル]ピペリジン 実施例１３ａの化合物（５０.０ｇ、１５４ミリモル）を実施例１２ａの記載 と同様に還元した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して９０：９
：１ クロロホルム／ エタノール／３５％アンモニア水溶液で溶離することによ
り精製して標記化合物を得た（３８.７５ｇ、８０％）。 δH（ＣＤＣl3）とりわけ ８.６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４.５Ｈz）、８.０２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ ９.３Ｈz）、７.３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９.３，２.７Ｈz）、７.２ ２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.７Ｈz）、７.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４.５Ｈz）、６.１０（
１Ｈ，ｍ）、５.０６（２Ｈ，ｍ）、３.９６（３Ｈ，ｓ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３１１（ＭＨ+）。
【００９８】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノアセチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリ ジン 乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のＮ−ｔerｔ−ブチルオキシカルボニルグ
リシン（０.１４ｇ、０.００８モル）を０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（
０.０９６ｇ、０.０００９６モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・塩酸
塩（０.２５８ｇ、０.００１９モル）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)
−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.３２ｇ、０.００１９モル）で処理し
、該混合物を０℃で３０分間攪拌した。実施例２６ａからの生成物（０.５ｇ、 ０.００１６モル）を添加し、室温で１時間攪拌した。該混合物を重炭酸ナトリ ウム飽和水溶液、２Ｍ塩酸および食塩飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネ
シウム）、真空蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して５％メ
タノール／ジクロロメタンで溶離することにより精製して黄色固体として標記化
合物を得た（０.６２ｇ、８３％）。 δH（ＣＤＣl3）とりわけ ８.８２−８.４０（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.２０
（ｍ，４Ｈ）、５.８９−５.４５（ｍ，２Ｈ）、５.２２−５.００（ｍ，２Ｈ）
、４.００（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ+）。
【００９９】 （ｃ）標記化合物 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の実施例２６ｂからの生成物（０.６ １ｇ、０.００１３モル）を水素化アルミニウムリチウム（０.２０ｇ、０.００ ５２モル）の懸濁液に滴下し、室温で１６時間攪拌した。該混合物を０℃に冷却
し、水（０.２ｍｌ）、２ｍ水酸化ナトリウム溶液（０.３ｍｌ）および水（０. ５ｍｌ）で滴下処理した。該混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を真空蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して２ないし５％（９：１ メタノール／０.８８０アンモニア）／ジクロロメタンで溶離することにより精 製して橙色の油状物として標記化合物を得た（０.４２ｇ、７１％）。 δH（ＣＤＣl3）８.６６（ｄ，Ｊ ７Ｈz，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ １０Ｈz ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ ３および１２Ｈz，１Ｈ）、７.１２（ｍ，２Ｈ）
、６.２０−６.０１（ｍ，１Ｈ）、５.１０−４.８７（ｍ，３Ｈ）、 ３.９５（
ｓ，３Ｈ）、３.７８−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.３３−３.１１（ｍ，３Ｈ）、
２.９７（ｔ，Ｊ ７Ｈz，２Ｈ）、２.８８−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.４１−２
.２５（ｍ，３Ｈ）、２.１８−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.９４−２.１０（ｍ， １４Ｈ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３５４（ＭＨ+）。
【０１００】 実施例２７ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−(２−フェノキシエチル)−４ −[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−(２−フェノキシアセチル)−４−[３
−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の実施例２６ａからの生成物（０.３０ｇ 、０.００９６モル）をトリエチルアミン（０.１１ｇ、０.００１モル）で処理 し、該混合物を０℃に冷却した。フェノキシアセチルクロリド（０.１８ｇ、０.
００１モル）を添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物を水で洗浄
し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空蒸発させて黄色ガム状物として標記化
合物を得た（０.３７ｇ、８６％）。 δH（ＣＤＣl3）とりわけ ８.６７（ｄ，Ｊ ７Ｈz，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ １０Ｈz，１Ｈ）、７.４０−７.１２（ｍ， ６Ｈ）、７.０５−６.８４（ｍ， ２Ｈ）、５.９１−５.４８（ｍ，１Ｈ）、５.１９−４.９２（ｍ，２Ｈ）、 ４.
２７−４.５０（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４４５（ＭＨ+）。
【０１０１】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−(２−フェノキシエチル)−４−[３−
(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例２６ｃの方法を用いて実施例２７の生成物から標記化合物を調製した。 δH（ＣＤＣl3）８.６６（ｄ，Ｊ ７Ｈz，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ １０Ｈz ，１Ｈ）、７.４１−７.１３（ｍ，５Ｈ）、６.９８−６.８２（ｍ，３Ｈ）、６
.２０−６.０１（ｍ，１Ｈ）、 ５.０８−４.９７（ｍ，２Ｈ）、４.１１−４. ００（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.０４−２.６２（ｍ，６Ｈ）、２.
４０−２.１５（ｍ，３Ｈ）、１.８７−１.２５（ｍ，７Ｈ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４３１（ＭＨ+）。
【０１０２】 実施例２８ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−(４−エチルベンジル)−４−[３
−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン ４−エチルベンズアルデヒドおよび実施例２２ｂの方法を用いて実施例１２ａ
の生成物から標記化合物を調製した。 δH（ＣＤＣl3）８.６８（ｄ，Ｊ ６Ｈz，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ １０Ｈz ，１Ｈ）、７.４３−７.０３（ｍ，７Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｑ
、Ｊ ７および６３Ｈz，２Ｈ）、３.００（ｔ，Ｊ ７Ｈz，２Ｈ）、２.７８−２
.４９（ｍ，４Ｈ）、２.２４−１.１０（ｍ，１５Ｈ）、０.８９−０.７１（ｍ ，３Ｈ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４３１（ＭＨ+）。
【０１０３】 実施例２９ [３Ｓ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[３−(６−メ トキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 水（５ｍｌ）中の実施例２６a（１.０４ｇ）を５Ｍ塩酸で処理してpＨ３.５に
調節し、次いで、ホルムアルデヒド（０.１０ｇ）の３７％溶液で処理し、該溶 液をアルゴン下で還流させながら１７時間加熱した。該反応混合物を蒸発乾固さ
せ、水に溶解し、過剰の２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン（
２０ｍｌ）で３回抽出した。有機フラクションを水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。該油状物を乾燥ジエチルホルムアミド
（５ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（１.８４ｇ）を添加し、次いで、ヨウ 化ｎ−ヘプチル（０.９０ｇ）を添加し、該混合物をアルゴン下で室温で１７時 間攪拌した。該反応混合物を蒸発乾固させ、食塩水を添加し、該溶液をジクロロ
メタン（２０ｍｌ）で３回抽出した。有機フラクションを食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて油状物を得た。粗製生成物をＳｅｐＰａ
ｋ １０ｇ シリカカートリッジ上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチル：ヘ
キサン（１：１）で溶離し、薄茶色の油状物として標記化合物を得た（０.０９ ５ｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.６５（ｄ，Ｊ ４Ｈz １Ｈ）、８.０（ｄ，Ｊ ８Ｈz，１Ｈ
）、７.３４（ｄｄ，Ｊ ８,２Ｈz １Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ ２Ｈz，１Ｈ）、７
.１７（ｄ，Ｊ ４Ｈz）、５.５４（ｍ，１Ｈ）、５.０２（ｍ，２Ｈ）、３.９４
（ｓ，３Ｈ）、２.９４（ｍ，４Ｈ）、２.８０（ｂｒ ｄ，Ｊ １０Ｈz，２Ｈ） 、２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.１０−１.９０（ｍ，１６Ｈ
）、０.８７（ｔ，Ｊ ７Ｈz，３Ｈ）；測定値：ＥＩ ＭＨ+ ４０９。Ｃ27Ｈ40Ｎ 2 Ｏの理論値：ＭＨ，４０９。
【０１０４】 実施例３０ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[３−(６−メ トキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例３の方法により実施例２６ａから収率６６％で調製した。 δ1Ｈ（ＣＤＣl3）８.５７（ｄ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，１Ｈ）、７.０９−７
.３１（ｍ，３Ｈ）、６.０４（ｍ，１Ｈ）、４.９４（ｍ，２Ｈ）、３.８７（ｓ
，３Ｈ）、２.９０（ｔ，２Ｈ）、２.７０（ｍ，２Ｈ）、１.１９−２.２７（ｍ
，２２Ｈ）、０.８０（ｍ，３Ｈ）。 ＥＩ Ｍ+，４０９。Ｃ27Ｈ40Ｎ2Ｏの理論値：Ｍ，４０９。
【０１０５】 実施例３１ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(２−ヒドロキシエチル)−４ −[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１５の方法を用いて実施例３０の化合物（９.９５ｇ）から調製して油 状物として標記化合物を得た（１.９ｇ）（２２.５％）。 δH（ＣＤＣl3） ８.６５（ｄ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，１Ｈ）、７.３８（ｄ ，１Ｈ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，１Ｈ）。 ＥＩ ＭＨ+ ，４２７。Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ2の理論値：ＭＨ，４２７。
【０１０６】 実施例３２ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(２−アセトキシエチル)−４ −[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例３１の化合物（０.１００ｇ）を乾燥ピリジン（５ｍｌ）に溶解し、室 温で攪拌しつつ無水酢酸（１３２ｕｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触
媒量）を添加した。該反応混合物を室温で６０時間攪拌した。該混合物を酢酸エ
チル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過、蒸発させた。これにより標記化合物を得た（０.０８３ｇ 、７５％）。これは、精製を必要としなかった。 δH（ＣＤＣl3）１.９８（ｓ，３Ｈ）。 ＥＩ ＭＨ+，４６９。Ｃ29Ｈ44Ｎ2Ｏ3の理論値：ＭＨ，４６９。
【０１０７】 実施例３３ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(３−ヒドロキシプロピル)− ４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−エテニル−４−[３
−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例２６ａの化合物（６.３４ｇ）を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解し、重 炭酸ナトリウム飽和水溶液（７０ｍｌ）を添加した。強く攪拌した反応混合物に
、炭酸ナトリウム固体の添加によりpＨを９に維持しつつ、ベンジルクロロホー メート（３.２ｍｌ）を滴下した。一夜（１４時間）、強く攪拌し続けた。酢酸 エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加し、有機層を分取した。水性層
をさらに酢酸エチル（１００ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して油状物として標記化合物を得た（８.３４ｇ、９２％）。 δH（ＣＤＣl3）８.６５（ｄ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，１Ｈ）、７.１５−７. ３８（ｍ，８Ｈ）、５.７８（ｍ，１Ｈ）、５.１２（ｍ，４Ｈ）。 ＥＩ ＭＨ+,４４５。Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ3の理論値：ＭＨ，４４５。
【０１０８】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−(２−ヒドロキシエ
チル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例３３ａのオレフィン（４.８９ｇ、０.０１１モル）を実施例１５の記載
と同様にヒドロホウ素化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して茶
色の油状物を得た（３.５ｇ、６９％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，４６３。Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ4の理論値：ＭＨ，４６３。 δH（ＣＤＣl3）８.００（１Ｈ，ｄ）、７.２５−４（８Ｈ，ｍ）、５.１５（
２Ｈ，ｑ）。
【０１０９】 （ｃ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−(２−オキソエチル
)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例３３ｂのアルコール（１.５ｇ、３.２４ ミリモル）を乾燥ジクロロメ タン（４０ｍｌ）に溶解し、サイズ４Ａのモレキュラーシーブを添加した。該反
応混合物に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０.２２７ｇ、０.６５
ミリモル）および４−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（６.４８ ミリモル）
を添加した。これを室温で１時間攪拌した。該反応混合物を、シリカを介して濾
過し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。有機洗液を蒸発させた。シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して無色油状物を得た（０.５６ｇ、３４％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，４６１。Ｃ28Ｈ3Ｎ2Ｏ4の理論値：ＭＨ，４６１。 δH（ＣＤＣl3）９.６５（１Ｈ，ｍ）、８.６５（１Ｈ，ｄ）、８.００（１Ｈ
，ｄ）、７.１−４（８Ｈ，ｍ）、５.１５（２Ｈ，ｍ）。
【０１１０】 （ｄ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−(プロパ−２−エニ
ル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１.３６ｇ、３.８２ミリモル）を
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。アルゴン下、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン（１Ｍ；３.３ｍｌ、３.３ミリモル）中溶
液を添加した。０.２５時間後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例３３ｃの化 合物（１１６）（０.５ｇ、１.０９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温
で２時間攪拌した。アセトン（１０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加
した。該反応混合物を遠心分離し、上清をデカントし、溶媒を蒸発させた。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して油状物としてオレフィンを得た（０. ４ｇ、８２％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，４５９。Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ3の理論値：ＭＨ，４５９。 δH（ＣＤＣl3）８.６５（１Ｈ，ｄ）、８.０（１Ｈ，ｄ）、５.７５（１Ｈ，
ｓ）、５.１５（２Ｈ，ｓ）、５（１Ｈ，ｍ）。
【０１１１】 （ｅ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−(３−ヒドロキシプ
ロピル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例３３ｄの化合物（０.３１ｇ、０.６７６ミリモル）を実施例１５と同様
にヒドロホウ素化した。シリカゲルムクロマトグラフィーに付してアルコールを
得た（０.１１ｇ、３４％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，４７７。Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4の理論値：ＭＨ，４７７。 δH（ＣＤＣl3）８.６５（１Ｈ，ｄ）、８.０（１Ｈ，ｄ）、７.４−２（８Ｈ
，ｍ）、５.１５（２Ｈ，ｍ）、３.９５（３Ｈ，ｓ）。
【０１１２】 （ｆ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−(３−ヒドロキシプロピル)−４−[３−(６−メトキ シキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例３３ｅの化合物（０.１１、０.２３ミリモル）を実施例３４ｂと同一の
条件下で水素添加して茶色の油状物としてアミンを得た（０.０７１ｇ、９０％ ）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ,３４３。Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ2の理論値：ＭＨ，３４３。
【０１１３】 （ｇ）標記化合物 実施例３３ｆの第二アミン（０.１ｇ、０.３ミリモル）を実施例３におけると
同様にアルキル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して透明な油
状物として標記化合物を得た（０.０２９ｇ、２１％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，４４１。Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ2の理論値：ＭＨ，４４１。 δH（ＣＤＣl3）８.６５（１Ｈ，ｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）、７.２５（１Ｈ
，ｄｄ）、７.１５（２Ｈ，ｍ）、３.９（３Ｈ，ｓ）。
【０１１４】 実施例３４ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−ヒドロキシエチル)−４ −[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−(１−ヒドロキシエ
チル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例３３ａの化合物（５.７２ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、該溶液 に、ＴＨＦ／水（１００ｍｌ／１３０ｍｌ）に溶解した酢酸水銀（１６.４４ｇ ）を添加した。該反応混合物を還流させながら１６.５時間加熱し、次いで、室 温に冷却した。次いで、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６４ｍｌ）、および２Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液（６４ｍｌ）に溶解した水素化ホウ素ナトリウム（２. ００ｇ）を添加して灰色の懸濁液を得た。３時間攪拌した後、該混合物を、セラ
イトプラグを介して濾過し、ジエチルエーテルおよび水で十分に洗浄した。重炭
酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、該混合物をジエチルエーテルおよび水で抽出
した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、該混合物をジエチルエーテルで２
回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発
させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して白色固体として標記化合
物を得た（２.３２ｇ）（３９％）。 δH（ＣＤＣl3） ８.６５（ｄ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.３４（ｍ ，８Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｍ，１Ｈ） 、３.６５（ｍ，２Ｈ）、３.２８−２.９５（ｍ，４Ｈ）、２.１０（ｂｓ，１Ｈ
）、１.２０−１.９５（ｍ，Ｈ）。 ＥＩ ＭＨ+ ４６３。Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ4の理論値：ＭＨ，４６３。
【０１１５】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−(１−ヒドロキシエチル)−４−[３−(６−メトキシ キノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例３４ａの化合物（０.７００ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、 １０％Ｐｄ／Ｃ（０.４００ｇ）を添加し、該反応混合物を大気圧下で２時間水 素添加した。該混合物を、小さなセライトプラグを介して濾過し、溶媒を蒸発さ
せて標記化合物を得た（０.４８３ｇ、９７％）。これを精製せずに次工程で用 いた。 δＨ（ＣＤＣl3）８.６５（ｄ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，１Ｈ）、７.３８（ｄ ，１Ｈ）、７.２３（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，１Ｈ）。 ＥＩ ＭＨ+ ３２９.１。Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ2の理論値：ＭＨ，３２９。
【０１１６】 （ｃ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−ヒドロキシエチル)−４−[３−
(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例３４ｂの化合物（０.４６３ｇ）を実施例３の方法により標記化合物に 変換した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して黄色油状物として標記
化合物を得た（０.３３５ｇ）（５６％）。 δH（ＣＤＣl3）８.６５（ｄ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，
１Ｈ）、７.２２（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.０４−１.２７（ｍ，
３Ｈ）、０.８８（ｍ，３Ｈ）。 ＥＩ ＭＨ+ ４２７。Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ2の理論値：ＭＨ，４２７。
【０１１７】 実施例３５ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−(２−フェニルエチル)−４−[３
−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペ
リジン メタノール（３０ｍｌ）中の実施例１１ａの化合物（５００ ｍｇ、１.５２ミ
リモル）をフェニルアセトアルデヒド（２７３ ｍｇ、２.２８ミリモル）および
Ａ４モレキュラーシーブと一緒に３０分間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム（１４１ｍｇ、２.２８ミリモル）を添加し、該混合物を一夜攪拌し た。次いで、水（３０ｍｌ）を添加し、該混合物をＥtＯＡc（３０ｍｌ）で３回
抽出した。合わせた抽出物を食塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナト
リウム）、真空濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2 ：ＭeＯＨ ２−５％）に付すことにより精製して油状物として標記化合物を得た
（６１０ｍｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.３Ｈz）； ８.０１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６.６Ｈz）； ７.４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１.６５Ｈz）； ７.３４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６.６，１.６５Ｈz）； ７.３０−７.１５（ｍ，６Ｈ）； ５.３１（ｍ
，１Ｈ）； ３.９０（ｓ，３Ｈ）； ２.８１−１.２３（ｍ，１８Ｈ）； ０.８ ８（ｍ，３Ｈ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３（ＭＨ)+。
【０１１８】 実施例３６ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−(３−フェニルプロピル)−４−[
３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピ
ペリジン 実施例３５と同様の方法で、実施例１１ａの化合物（３２８ｍｇ、１ミリモル
）およびフェニルプロピオンアルデヒド（２１０ ｍｇ、１.５０ミリモル）から
油状物として標記化合物を得た（３８８ ｍｇ）。 δH（ＣＤＣl3）：８.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.３）；８.０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６.６Ｈz）；７.４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３.３）；７.３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ６.６，１.６５）；７.２９−７.１４（ｍ，６Ｈ）；５.３２（ｍ，１Ｈ）；３.
９２（ｓ，３Ｈ）；２.７０−１.２０（ｍ，２０Ｈ）；０.８８（ｍ，３Ｈ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７(ＭＨ)+。
【０１１９】 実施例３７ １−ヘプチル−４−[２−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−３−(６−メト キシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−４−[２−オキソ−３−
(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン −７８℃のリチウムジイソプロピルアミド（５.１２ｍｌ、７.６８ミリモル）
のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に、攪拌しつつ、６−メトキシ−４−メチルキノリ
ン（１.３３ｇ、７.６８ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を滴下した。該
混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)
−４−(エトキシアセチル)−ピペリジン（１.１７ｇ、３.８４ミリモル）のＴＨ
Ｆ（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。２０分間攪拌し続け、次いで、室温に１時間
加温した。水を添加し、水性層を酢酸で中和し、ＥtＯＡcで３回抽出した。合わ
せた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して油状物として標記化合物
を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥtＯＡc）に付すことに
より精製して油状物として生成物を得た（１.０５ｇ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２０】 （ｂ）１−ベンジルオキシカルボニル−４−[２−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−３−
(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例３７ａの化合物（１１４ ｍｇ、０.２６ミリモル）のＭeＯＨ（１０ｍ ｌ）中溶液に過剰のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を添加し、該反
応混合物を２時間攪拌した。水を添加し、ＥtＯＡcで３回抽出した。合わせた抽
出物を洗浄し、濃縮して油状物として標記化合物を得た（１１２ｍｇ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５(ＭＨ)+。
【０１２１】 （ｃ）４−[２−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イ ル)プロピル]ピペリジン 実施例３４ｂの方法を用いて実施例３７ｂの化合物（５５０ｍｇ）を水素添加
処理し、濾過し、真空濃縮した後、結晶質生成物として標記化合物を得た（３８
６ｍｇ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ ３００(ＭＨ)+。
【０１２２】 （ｄ）標記化合物 実施例３７ｃの化合物を実施例２２ｂの記載と同様にアルキル化して油状物と
して標記化合物を得た（２２４ｍｇ）。 δH：（ＣＤＣl3）８.６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.３）；８.００（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６.６Ｈz）；７.３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.６，１.６５）；７.２５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１.６５）；７.２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.３）；４.１６（ｍ，１Ｈ）；
３.９４（ｓ，３Ｈ）；３.２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２６，１.６５）；３.０ ５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２６，６.６Ｈz）；２.９６（ｍ，２Ｈ）；２.３０（ ｍ，２Ｈ）；１.９０−１.１８９（ｍ，１９Ｈ）；０.８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４.
９５Ｈz）。 ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９(ＭＨ)+。
【０１２３】 実施例３８ １−ヘプチル−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プ ロパ−２−エニル]ピペリジン 無水酢酸（５ｍｌ）中の実施例３７の化合物（２００ｍｇ、０.５０ミリモル ）を４時間還流した。無水酢酸を真空蒸発させ、残留物を炭酸カリウム飽和溶液
とＥtＯＡc（２０ｍｌ）との間で分配させた。有機層を分取し、乾燥させ、真空
濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2：ＭeＯＨ：ＮＨ3；９：１： ０.１）に付して油状物として生成物を得た（１００ｍｇ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ）。
【０１２４】 実施例３９ １−ヘプチル−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プ ロピル]ピペリジン ＭeＯＨ（５０ｍｌ）中の実施例３８の化合物（７０ｍｇ、０.１８ミリモル）
を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の存在下、５０ｐｓｉで一夜、水素で還元した
。濾過した溶液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2：ＭeＯＨ
：ＮＨ3；９：１：０.２）に付すことにより精製して結晶質固体として標記化合
物を得た（５４ｍｇ）。 (ＣＤＣl3）δH：８.６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.３Ｈz ）；８.００（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝６.６Ｈz ）；７.３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.６，１.６５Ｈz ）；７.２ ２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １.６５Ｈz）；７.１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.３Ｈz ）；３.
９５（ｓ，３Ｈ）；３.０１（ｍ，４Ｈ）；２.４１（ｍ，２Ｈ）；２.０３（ｍ ，２Ｈ）；１.８５−１.３８（ｍ,１０Ｈ）；１.２８（ｂｓ，９Ｈ）；０.８８ （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４.９５Ｈz）。 ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３（ＭＨ)+。
【０１２５】 実施例４０ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)− ヒドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)ブチル]ピペリジン 実施例３からの生成物（０.４９ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ア ルゴン下で−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエ
ーテル中３Ｍ、０.５ｍｌ）を添加し、該溶液を室温に４時間にわたって加温し た。次いで、水（５０ｍｌ）を添加し、該混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で３
回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発さ
せて油状物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してジクロロメ
タン中０−２０％メタノール（勾配液）で溶離して、まず、出発物質を回収し（
０.３３ｇ）、次いで、標記化合物を回収した（０.０５３ｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.６２（ｄ）、８.０３（ｄ）、７.９９（ｄ）、７.３６（ ｍ）、３.９２（ｓ）、２.９−１.９（ｂｒｍ）、１.８１（ｓ）、１.６−１.０
（ｂｒｍ）、０.８９（ｔ）、０.７８（ｔ）、０.７３（ｔ）； 質量スペクトルＥＩ ＭＨ+ ４４１。Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ2の理論値：ＭＨ，４４１ 。
【０１２６】 実施例４１ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ) −アジド−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１３ｃの化合物（４.８ｇ）を乾燥トルエン（１５ｍｌ）に溶解し、ジ フェニルホスホリルアジド（２.９ｍｌ）および１,８−ジアザビシクロ[５.４. ０]ウンデカ−７−エン（２.０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間
攪拌した。さらに、ジフェニルホスホリルアジド（２.９ｍｌ）および１,８−ジ
アザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（２.０ｍｌ）を添加し、反応混合 物を５０℃で２時間４０分加熱した。該混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液（５０ｍｌ）を添加した。該混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回
抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発
させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して暗黄色油状物として標記
化合物を得た（４.３ｇ、８５％）。 δH（ＣＤＣl3）８.７５（ｄ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.２１−７. ４０（ｍ，３Ｈ）、６.１０（ｍ，１Ｈ）、５.００（ｍ，３Ｈ）、３.９６（ｓ ，３Ｈ）、２.７６（ｔ，２Ｈ）。 ＥＩ ＭＨ+ ４５０。Ｃ27Ｈ39Ｎ5ＯのＭＨの理論値：４５０。
【０１２７】 実施例４２ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ) −アミノ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例４１の化合物（４.３ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、１０ ％Ｐｄ／Ｃ（１.５ｇ）を添加した。該反応混合物を大気圧下で１時間水素添加 処理した。該反応の約２.３を取り出し、セライトプラグを介して濾過し、溶媒 を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して黄色油状物として
化合物Ｂを得た（１.２ｇ）。 δH（ＣＤＣl3）８.７５（ｄ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.４８（ｍ，
１Ｈ）、７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，１Ｈ）、６.０８（ｍ，１Ｈ）、 ４.９８（ｍ，２Ｈ）、４.６１（ｔ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.７５（
ｍ，２Ｈ）。 ＥＩ ＭＨ+ ４２４。Ｃ27Ｈ41Ｎ3ＯのＭＨの理論値：４２４。
【０１２８】 実施例４３ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−(３−(Ｒ,Ｓ)− アミノ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例４２の化合物を大気圧下で６時間水素添加処理した。該反応混合物を、
セライトプラグを介して濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付した後、黄色油状物として標記化合物を得た。 δH（ＣＤＣl3）８.７５（ｄ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.３０−７. ４９（ｍ，３Ｈ）、４.６３（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）。 ＥＩ ＭＨ+ ４２６。Ｃ27Ｈ43Ｎ3ＯのＭＨの理論値：４２６。
【０１２９】 実施例４４ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−メト キシキノリン−４−イル)ブチル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−エテニル−４−[３
−オキソ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１３ａの化合物を実施例３３ａの方法により保護して標記化合物を得た
。
【０１３０】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−エテニル−４−[３
−(６−メトキシキノリン−４−イル)ブタ−３−エン]ピペリジン 実施例４４ａの化合物を実施例３３ｄの一般的な方法により標記化合物に変換
した。クロマトグラフィーに付して石油エーテル中５−７０％酢酸エチルで溶離
して、油状物として標記化合物を得た（２.７ｇ、７２％）。 δH（ＣＤＣl3）８.７０（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、７.２５−７. ４０（７Ｈ，ｍ）、７.１５（１Ｈ，ｄ）、５.６５−５.８０（１Ｈ，ｍ）、５.
４５（１Ｈ，ｄ）、５.００−５.２０（５Ｈ，ｍ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，４５７。Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ3の理論値：ＭＨ，４５７。
【０１３１】 （ｃ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イ ル)ブチル]ピペリジン テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の実施例４４ｂの化合物（０.３ｇ、０.６
ミリモル）を１０％パラジウム−炭（０.１ｇ）の水（５ｍｌ）中スラリーで処 理し、大気圧下で２時間水素添加処理した。濾過し、蒸発させて、茶色の油状物
として標記化合物を得た（０.２２ｇ、１００％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，３２７。Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏの理論値：ＭＨ，３２７。
【０１３２】 （ｄ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４[３−(６−メトキシキノリ ン−４−イル)ブチル]ピペリジン 実施例４４ｃの化合物を実施例３の記載と同様にアルキル化した。クロマトグ
ラフィーに付して１：１ジクロロメタン：酢酸エチルで溶離して、透明油状物と
してベンジル部分での単一のジアステレオマーとしての標記化合物を得た（６０
ｍｇ、２１％）。 δ（ＣＤＣl3）８.７０（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、７.３５（１Ｈ ，ｄｄ）、７.３０（１Ｈ，ｄ）、７.２５（１Ｈ，ｄ）、１.３５（３Ｈ，ｄ） 。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，４２５。Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏの理論値：ＭＨ，４２５。
【０１３３】 実施例４５[３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−(３−(Ｒ,Ｓ)− アセトアミド−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例４２の化合物（０.４４０ｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）および炭酸ナ トリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）中で強く攪拌した溶液に、酢酸エチル（１ｍｌ
）に溶解した無水酢酸（０.１１６８ｇ）を０℃で滴下した。該反応混合物を室 温に加温し、１.５時間攪拌した。該反応混合物に酢酸エチル（１ｍｌ）中の無 水酢酸（３滴）をさらに添加し、室温で一夜攪拌した。炭酸ナトリウム飽和溶液
（２０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して油状物として標記化合物を得た
（０.３９０ｇ、８１％）。 ＥＩ Ｍ+，４６６。Ｃ29Ｈ43Ｎ3Ｏ2の理論値：ＭＨ，４６６。 δH（ＣＤＣl3）６.１０（ｍ，１Ｈ）、５.７４（ｍ，２Ｈ）、５.０４（ｍ，
２Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】 実施例４６ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(２−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシプ ロピル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−(２−(Ｒ,Ｓ)−ヒ ドロキシプロピル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピ ペリジン 実施例３３ｃの化合物を実施例４０の記載と同様にアルキル化して標記化合物
を収率１３％で得た。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，４７７。Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4の理論値：ＭＨ，４７７。
【０１３５】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−(２−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシプロピル)−４−[３−(６
−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例４６ａの化合物を実施例３４ｂの記載と同様に水素添加処理して標記化
合物を収率９０％で得た。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，３４３。Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ2の理論値：ＭＨ，３４３。
【０１３６】 （ｃ）標記化合物 実施例４６ｂの化合物を実施例３の記載と同様にアルキル化して標記化合物を
収率４０％で得た。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，４４１。Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ2の理論値：ＭＨ，４４１。 δH（ＣＤＣl3）８.８０（ｄ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，
１Ｈ）、７.１４（ｍ，２Ｈ）、４.１（ｍ,１Ｈ）、３.９（ｓ,３Ｈ）。 ＨＰＬＣおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムを用いて、個々のジアステレ オマーを分離した。
【０１３７】 実施例４７ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−(Ｒ,Ｓ),２−ジヒドロキ
シエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン Ｎ−メチルモルホリンオキシド（１２６ｍｇ）を水（５ｍｌ）に溶解した。ア
セトン（２ｍｌ）およびｔ−ブタノール（２ｍｌ）中の四酸化オスミウム（６ｍ
ｇ）を添加した。アセトン（３ｍｌ）中の実施例３０の化合物（４００ｍｇ）を
添加し、該反応混合物を室温で１９時間攪拌した。 固体亜硫酸ナトリウムを添加した。該混合物を３０分間攪拌し、次いで、セラ
イトプラグを介して濾過した。固体を酢酸エチルで十分に洗浄し、濾液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ
ーに付して油状物としてジアステレオマーの混合物（２：１）としての標記化合
物を得た（４８ｍｇ）（１１％）。 δH（ＣＤＣl3）８.５５（ｄ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，
１Ｈ）、７.１４（ｍ，２Ｈ）、３.８８（ｍ）、３.７２（ｍ）、３.６２（ｍ）
、３.５０（ｍ）、３.３９（ｍ）、２.９０−３.１１（ｍ，４Ｈ）。 ＥＩ Ｍ+４４３。Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ3の理論値：ＭＨ，４４３。
【０１３８】 実施例４８ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−アミノカルボニルオキシエチ ル−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例３１の化合物（１ｇ、２.３５ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ） に溶解した。ジクロロメタン（１ｍｌ）中のトリクロロアセチルイソシアネート
（０.５ｇ、２.５ミリモル）を３０分間にわたって滴下した。これを０℃で２時
間攪拌した。メタノール（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の炭酸カリウム（０. ３６ｇ、２.６５ミリモル）を添加し、該反応混合物を０℃で１時間攪拌した。 該反応物を室温で一夜攪拌した。該混合物をジクロロメタンと希重炭酸ナトリウ
ム水溶液との間で分配させ、層を分離した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して油状物と
して標記化合物を得た（０.５４ｇ、４９％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，４７０。Ｃ28Ｈ43Ｎ3Ｏ3の理論値：ＭＨ，４７０。 δH（ＣＤＣl3）８.７（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、７.３５（１Ｈ，
ｄｄ）、７.２５（２Ｈ，ｍ）。
【０１３９】 実施例４９ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチルオキシカルボニルアミノカルボニルオ キシエチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロ ピル]ピペリジン 実施例３１の化合物（０.５ｇ、１.１７ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ
）に溶解した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中のエトキシカルボニルイソシアネー
ト（０.１２４ｍｌ、１.２１ミリモル）を０℃で３０分間にわたって滴下した。
これを室温で一夜攪拌した。さらにエトキシカルボニルイソシアネート（０.０ ６１２ｍｌ、０.６ミリモル）を添加した。２時間後、重炭酸ナトリウム飽和溶 液（５０ｍｌ）を添加した。該混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した
。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた
。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して油状物として生成物を得た（０
.３０ｇ、５.５４ミリモル）（４７％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，５４２。Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ5の理論値：ＭＨ，５４２。 δH（ＣＤＣl3） ８.７（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、７.３５（１Ｈ ，ｄｄ）、７.２５（２Ｈ，ｍ）、４.２（３Ｈ，ｍ）、３.９５（３Ｈ，ｓ）、 ３（２Ｈ，ｔ）。
【０１４０】 実施例５０ [３Ｒ,４Ｒ]−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−２−ジヒドロキシエチル)−１
−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４ −イル)プロピル]ピペリジン 実施例１３ｃの化合物０.２００ｇから実施例４７における同様に調製した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、分取用ｈｐｌｃにより二組のジア
ステレオマーを分離して、二組のジアステレオマー２７ｍｇ（２５％）を得た。 δH（ＣＤＣl3）８.６０（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，１Ｈ）、７.４６（ｍ，
１Ｈ）、７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｍ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、 ７.９５（ｄ，１Ｈ）、７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.１６（
ｄ，１Ｈ）。 ＥＩ ＭＨ+ ４５９。Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ4の理論値：ＭＨ，４５９。
【０１４１】 実施例５１ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[(６−メトキシ キノリニル−４−オキシ)メチル]ピペリジン （ａ）６−メトキシキノリン−４−カルボン酸および[３Ｒ,４Ｓ]−３−エテ ニル−４−ピペリジン酢酸 標記化合物は、W. E. Daering and J. D. Chanley, J. Amer. Chem. Soc., 19
46, 68, 586 により開示された方法を変更して用いることにより調製した。これ
により、ｔ−ブチルアルコール（１リットル）および水（１０ｍｌ）中のキノン
（２２５ｇ、０.０７０モル）をカリウムｔ−ブトキシド（１７０ｇ、１.５モル
）で処理した。該混合物を３０℃で攪拌しつつ、該混合物に空気を３日間通気し
た。該混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈して層を分離させた。水性層を
酢酸エチルで抽出した。合わせたジエチルエーテルおよび酢酸エチル抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて出発物質を回収した（９７.６ｇ、回収 率４３％）。水性相を５Ｍ塩酸でｐＨ５に酸性化した。沈殿物を濾過により回収
し、水およびメタノールで洗浄し、次いで、乾燥させて黄色固体として６−メト
キシキノリン−４−カルボン酸を得た（６４.６ｇ、収率４６％）； δH［(ＣＤ3)2ＳＯ，２５０ＭＨz］６.２３−５.９５（１Ｈ，ｍ）、５.３４ −５.０６（２Ｈ，ｍ）、３.３７−２.９２（５Ｈ，ｍ）、２.７０（１Ｈ，ｍ）
、２.３８−２.１５（３Ｈ，ｍ）、１.９４−１.５２（２Ｈ，ｍ)：濾液は、[３
Ｒ,４Ｓ]−３−エテニル−４−ピペリジン酢酸を含有していた。
【０１４２】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｓ]−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−３−エテニル−４ −ピペリジン酢酸 ジクロロメタン（９００ｍｌ）およびメタノール（１８０ｍｌ）中の[３Ｒ,４
Ｓ]−３−エテニル−４−ピペリジン酢酸（９６ｇ、０.５７モル）にトリエチル
アミン（１５０ｍｌ、１.０７モル）を攪拌しつつ添加した。該混合物を１８時 間攪拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび２.５ｍ塩酸で希釈した。層 を分離し、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸ナト
リウム溶液で３回抽出した。水性抽出物を５Ｍ塩酸でｐＨ２.５に酸性化し、酢 酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、蒸発させて、黄褐色の固体として標記化合物を得た（８１.７ ｇ、４３％）； δH（ＣＤＣl3，２５０ ＭＨz）５.８９−５.６８（１Ｈ，ｍ）、５.２３−５
.０６（２Ｈ，ｍ）、４.１２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３.９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ １３Ｈ
z）、３.０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３および９Ｈz）、２.８７（１Ｈ，ｂｒｓ）、 ２.４８−２.０５（４Ｈ，ｍ）、１.６３−１.３５（２Ｈ，ｍ）、および１.４ ５（９Ｈ，ｓ）。
【０１４３】 （ｃ）[３Ｒ,４Ｓ]−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−３−エチル−４− ピペリジン酢酸 テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の実施例５１ｂの化合物（２.０ｇ、７.
４３ミリモル）を１０％パラジウム−炭（１００ｍｇ）上で４時間水素添加処理
した。該混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を真空濃縮して標記化合物を
得た（２.００ｇ、１００％）。 δH（ＣＤＣl3）４.０７−３.６０（２Ｈ，ｍ）、３.１５−２.８２（２Ｈ， ｍ）、２.４１−２.１８（３Ｈ，ｍ）、１.５９−１.４０（１３Ｈ，ｍ）、１. ２５（２Ｈ，ｍ）、０.９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz）。 ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２７０［Ｍ−Ｈ]-。
【０１４４】 （ｄ）[３Ｒ,４Ｒ]−４−ブロモメチル−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル) −３−エチルピペリジン ０℃の酢酸エチル（３０ｍｌ）中の実施例５１ｃの化合物（１.３５ｇ、５.０
ミリモル）を４−メチルモルホリン（０.６ｍｌ、５.５ミリモル）およびイソブ
チルクロロホーメート（０.７１ｍｌ、５.５ミリモル）で処理した。０℃で３０
分後、得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をブロモトリクロロメ
タン（２０ｍｌ）に溶解し、２−メルカプトピリジンＮ−オキシドナトリウム塩
（８９４ｍｇ、６.０ミリモル）のブロモトリクロロメタン（２０ｍｌ）中の脱 ガスした還流懸濁液に５分間にわたって滴下した。還流させながら１時間加熱し
た後、該混合物を冷却し、溶液を濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付してヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離することにより精製して無色の
固体として標記化合物を得た（９６０ｍｇ、６２％）。 δH（ＣＤＣl3）４.２０−３.８２（２Ｈ，ｍ）、３.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７.
８Ｈz）、２.９２−２.６９（２Ｈ，ｍ）、２.０２（１Ｈ，ｍ）、１.７２（１ Ｈ，ｍ）、１.５７（１Ｈ，ｍ）、１.５２−１.４０（１０Ｈ，ｍ）、１.２０（
２Ｈ，ｍ）、０.９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz）。
【０１４５】 （ｅ）[３Ｒ,４Ｒ]−４−アセトキシメチル−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル)−３−エチルピペリジン アセトニトリル（１０ｍｌ）中の実施例５１ｄの化合物（７３０ｍｇ、２.３ ８ミリモル）に酢酸カリウム（２.０ｇ、２０.４ミリモル）および１８−クラウ
ン−６（２００ｍｇ、０.７５ミリモル）を添加した。該反応混合物を６０時間 加熱還流し、次いで、クロロホルム（４０ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した
。水性相をクロロホルム（４０ｍｌ）で４回再抽出し、合わせた有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
に付してヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離することにより精製して標記化合物
を得た（３００ｍｇ、４４％）。 δH（ＣＤＣl3） ４.０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６.９Ｈz）、４.００−３.７０（２
Ｈ，ｍ）、３.０５−２.７８（２Ｈ，ｍ）、２.０８（３Ｈ，ｓ）、２.０１（１
Ｈ，ｍ）、１.６１−１.４１（１２Ｈ，ｍ）、１.２２（２Ｈ，ｍ）、０.９６（
３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２８７（ＭＨ+）。
【０１４６】 （ｆ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−３−エチル−４−(ヒ
ドロキシメチル)ピペリジン 実施例５１ｅの化合物（１１０ｍｇ、０.３８ミリモル）をメタノール（５ｍ ｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）で処理した。反応混合物
を室温で１８時間攪拌し、次いで、真空濃縮した。残留物をクロロホルムと水と
の間で分配させ、水性相のｐＨを希塩酸水溶液の添加により７に調節した。有機
相を分取し、水性相をクロロホルムで再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、真空濃縮して標記化合物を得た（９０ｍｇ、９７％）。 δ1Ｈ（ＣＤＣl3）４.１５−３.８３（２Ｈ，ｍ）、３.５８（２Ｈ，ｍ）、２
.９８−２.７３（２Ｈ，ｍ）、１.８５（１Ｈ，ｍ）、１.６５−１.４０（１３ Ｈ，ｍ）、１.２５（２Ｈ，ｍ）、０.９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz）。
【０１４７】 （ｇ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−３−エチル−４−[
(６−メトキシキノリニル−４−オキシ)メチル]ピペリジン 実施例５１ｆの化合物（２４４ｍｇ、１.００ミリモル）を乾燥ＤＭＳＯ（２ ｍｌ）に溶解し、アルゴン下、ナトリウム（２７ｍｇ、１.１７ミリモル）で処 理した。反応混合物を２時間攪拌し、４−クロロ−６−メトキシキノリン（２４
４ｍｇ、１.２６ミリモル）で処理し、次いで、６０℃で５日間加熱した。該混 合物を水で希釈し、該生成物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、真空濃縮した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸
エチルで溶離することにより精製して標記化合物を得た（１００ｍｇ、２５％）
。 δH（ＣＤＣl3）８.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５.１Ｈz）、７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
９.１Ｈz）、７.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.７Ｈz）、７.３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９.１，２.７Ｈz）、６.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５.１Ｈz）、４.１８（２Ｈ，ｍ）
、３.９４（３Ｈ，ｓ）、３.０３（２Ｈ，ｍ）、２.４２（１Ｈ，ｍ）、１.８７
（１Ｈ，ｍ）、１.７５−１.４３（１３Ｈ，ｍ）、１.３７（２Ｈ，ｍ）、１.０
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ+）。
【０１４８】 （ｈ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−４−[(６−メトキシキノリニル−４−オキ シ)メチル]ピペリジンビストリフルオロアセテート 実施例５１ｇの化合物（１００ｍｇ、０.２５ミリモル）をジクロロメタン（ ２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。反
応混合物を室温に加温し、さらに３時間攪拌した。該混合物を真空濃縮し、トル
エンに再懸濁し、３回濃縮して、標記化合物を得た（１３０ｍｇ、１００％）。 δH（ｄ6ＤＭＳＯ）９.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６.５Ｈz）、８.５２（２Ｈ，ｂ ｒ ｓ，exch）、８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９.３Ｈz）、７.７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
９.３，２.７Ｈz）、７.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６.６Ｈz）、７.５３（１Ｈ，ｄ ，Ｊ ２.７Ｈz）、５.０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ｅｘｃｈ）、４.５６（２Ｈ，ｍ）
、３.９６（３Ｈ，ｓ）、３.１８−３.０３（４Ｈ，ｍ）、２.６２−１.８３（ ４Ｈ，ｍ）、１.４４（２Ｈ，ｍ）、０.９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３０１（ＭＨ+）。
【０１４９】 （ｉ）標記化合物 ＤＭＦ（３ｍｌ）中の実施例５１ｈの化合物（１２０ｍｇ、０.２３ミリモル ）を炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０.９１ミリモル）および１−ヨードヘプタン （４１ｕｌ、０.２５ミリモル）で処理した。該混合物を室温で３時間攪拌し、 次いで、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水で２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付して９５：４.５：０.５クロロホルム／エタノール／３５％アンモニア溶
液で溶離することにより精製して標記化合物を得た（８０ｍｇ、８７％）。 δH（ＣＤＣl3）８.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５.２Ｈz）、７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
９.２Ｈz）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.７Ｈz）、７.３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９.２，２.７Ｈz）、６.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５.２Ｈz）、４.１６（２Ｈ，ｍ）
、３.９４（３Ｈ，ｓ）、２.６２（２Ｈ，ｍ）、２.４１−２.２０（５Ｈ，ｍ）
、１.９５−１.２５（１５Ｈ，ｍ）、０.９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz）、０. ８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３９９（ＭＨ+）。
【０１５０】 実施例５２ [３Ｒ,４Ｓ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[２−(６−メ トキシキノリン−４−イル)−オキシエチル]ピペリジン （ａ） [３Ｒ,４Ｓ]−３−エテニル−４−ピペリジン酢酸メチル・塩酸塩 実施例５１ｂの化合物（１０.０ｇ、３７.１ミリモル）のメタノール（４００
ｍｌ）中溶液に塩化チオニル（２０ｍｌ）を滴下した。該混合物を還流させなが
ら４時間加熱し、次いで、真空濃縮した。残留物をトルエンで希釈し、３回濃縮
して標記化合物を得た（８.１０ｇ、１００％）。 δH（ｄ6ＤＭＳＯ) ９.１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ｅｘｃｈ.）、８.８２（１Ｈ，
ｂｒ ｓ，ｅｘｃｈ）、６.０３（１Ｈ，ｍ）、５.１４（２Ｈ，ｍ）、３.５９（
３Ｈ，ｓ）、３.２０−２.９１（４Ｈ，ｍ）、２.６２（１Ｈ，ｍ）、２.３３−
２.２０（３Ｈ，ｍ）、１.８０−１.５２（３Ｈ，ｍ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ １８４（ＭＨ+）。
【０１５１】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−３−エテニル−４−ピペリジン酢酸メチ ル 実施例５２ａの化合物（８.１ｇ、３６.９ミリモル）を実施例１２ｂの記載と
同様にアルキル化した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキ
サン中５０％酢酸エチルで溶離することにより精製して標記化合物を得た（９. ７１ｇ、９４％）。 δH（ＣＤＣl3） ６.０８（１Ｈ，ｍ）、５.０３（２Ｈ，ｍ）、３.６８（３ Ｈ，ｓ）、２.７９−２.６２（２Ｈ，ｍ）、２.４２−１.２０（２０Ｈ，ｍ）、
０.８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２８２（ＭＨ+）。
【０１５２】 （ｃ）[３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−３−エテニル−４−(２−ヒドロキシエチル
)ピペリジン ０℃で実施例５２ｂの化合物（２.５ｇ、９.８ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（１００ｍｌ）中溶液に水素化アルミニウムリチウム（７５０ｍｇ、１９.７ ミリモル）を添加し、該混合物をこの温度で１時間攪拌した。水（０.７５ｍｌ ）を添加し、次いで、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１.１ｍｌ）を添加し、 次いで、水（１.９ｍｌ）を添加した。該混合物を１時間攪拌し、次いで、濾過 した。濾液を真空濃縮して橙色の油状物として標記化合物を得た（２.５ｇ、１ ００％）。 δH（ＣＤＣl3） ６.１２（１Ｈ，ｍ）、５.０５（２Ｈ，ｍ）、３.６７（２ Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz）、２.７６（２Ｈ，ｍ）、２.３８−１.２０（２１Ｈ，ｍ
）、０.８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２５４（ＭＨ+）。
【０１５３】 （ｄ）[３Ｒ,４Ｓ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[２−(６−メトキシ キノリン−４−イル)オキシエチル]ピペリジン ４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（１００ｍｇ、０.５８ミリモル）、 実施例５２ｃの化合物（１６０ｍｇ、０.６４ミリモル）およびトリフェニルホ スフィン（２２４ｍｇ、０.８６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ） 中溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（１４０ｕｌ、０.８８ミリモル）を添加し た。該反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルおよび希
塩酸水溶液で希釈した。水性相を分取し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、次い
で、炭酸カリウム水溶液で塩基性化した。生成物をジクロロメタンで２回抽出し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付して９７：２.７：０.３クロロホルム／エタノール／３５％アンモ
ニア溶液で溶離することにより精製して標記化合物を得た（６５ｍｇ、５５％）
。 δH（ＣＤＣl3）８.６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５.３Ｈz）、７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
９.２Ｈz）、７.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.８Ｈz）、７.３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９.２，２.８Ｈz）、６.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５.３Ｈz）、６.１９（１Ｈ，ｍ）
、５.１４（２Ｈ，ｍ）、４.２３（２Ｈ，ｍ）、３.９６（３Ｈ，ｓ）、２.８０
（２Ｈ，ｍ）、２.４７−２.０５（５Ｈ，ｍ）、１.８８（３Ｈ，ｍ）、１.６９
（２Ｈ，ｍ）、１.４６（２Ｈ，ｍ）、１.３４−１.２１（８Ｈ，ｍ）、０.８８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４１１（ＭＨ+）。
【０１５４】 実施例５３ １−ヘプチル−４−[(６−メトキシキノリン−４−イル)オキシ メチル]ピペリジン （ａ）１−ヘプチルピペリジン−４−カルボン酸エチル イソニペコチン酸エチル（５.０ｇ、３１.８ミリモル）を１,２−ジクロロエ タン（１００ｍｌ）に溶解し、１−ヘプトアルデヒド（４.４ｍｌ、３１.５ミリ
モル）で処理した。反応混合物を１０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム（６.７ｇ、３１.７ミリモル）を添加した。１８時間攪拌し
た後、該反応をジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して酢酸エチルで溶離することにより精製して標記化合物
を得た（２.６０ｇ、３２％）。 δH（ＣＤＣl3） ４.１４（２Ｈ，ｑ、Ｊ ７.１Ｈz）、２.９０（２Ｈ，ｍ） 、２.３２−２.２３（３Ｈ，ｍ）、２.０４−１.６９（７Ｈ，ｍ）、１.４９（ ２Ｈ，ｍ）、１.３３−１.２１（１０Ｈ，ｍ）、０.８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９ Ｈz）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２５６（ＭＨ+）。
【０１５５】 （ｂ）１−ヘプチル−４−ヒドロキシメチルピペリジン ０℃で１−ヘプチルピペリジン−４−カルボン酸エチル（２.２ｇ、８.６ミリ
モル）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液に水素化アルミニウムリチウ
ム（１.０ｇ、２６.３ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温に加温し、さ
らに６６時間攪拌した。水（１ｍｌ）を添加し、次いで、１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液（１.５ｍｌ）を添加し、次いで、水（２.５ｍｌ）を添加した。該混合
物を１時間攪拌し、次いで、濾過した。濾液を真空濃縮して、黄色油状物として
標記化合物を得た（１.８４ｇ、１００％）。 δH（ＣＤＣl3） ３.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６.４Ｈz）、２.９６（２Ｈ，ｍ） 、２.３０（２Ｈ，ｍ）、１.９５−１.２０（１８Ｈ，ｍ）、０.８９（３Ｈ，ｔ
，Ｊ ６.８Ｈz）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２１３（ＭＨ+）。
【０１５６】 （ｃ）１−ヘプチル−４−[(６−メトキシキノリン−４−イル)オキシメチル]
ピペリジン 実施例５１ｇの一般的な方法を用いて、１−ヘプチル−４−ヒドロキシメチル
ピペリジンを４−クロロ−６−メトキシキノリン（９０ｍｇ、０.４７ミリモル ）で処理して標記化合物を得た（８４ｍｇ、４８％）。 δH（ＣＤＣl3）８.６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５.２Ｈz）、７.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
９.１Ｈz）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.８Ｈz）、７.３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９.１，２.８Ｈz）、６.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５.２Ｈz）、４.０５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ ６.４Ｈz）、３.９５（３Ｈ，ｓ）、３.０３（２Ｈ，ｍ）、２.３７（２Ｈ，
ｍ）、２.０９−１.２２（１７Ｈ，ｍ）、０.８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３７１（ＭＨ+）。
【０１５７】 実施例５４ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[(６−メトキシ キノリン−４−イル)メチルチオメチル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−３−エチルピペリ ジン−４−メチルチオアセテート アセトン（２０ｍｌ）中の実施例５１ｆの化合物（６１２ｍｇ、２ミリモル）
およびチオ酢酸カリウム（３４２ｍｇ、３ミリモル）をアルゴン下で還流させな
がら２時間加熱した。室温に冷却した後、該溶液を濃縮し、残留物を高速シリカ
ゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離することに
より精製してガム状物として標記化合物を得た（５００ｍｇ、８３％）。 δH（ＣＤＣl3）４.２０−３.８０（２Ｈ，ｍ）、３.００−２.７０[４Ｈ，ｍ
（δ２.８５（２Ｈ，ｄ）を含む），Ｊ ７.５Ｈz]、２.３４（３Ｈ，ｓ）、１. ８０−１.１０[１７Ｈ，ｍ（δ１.４５（９Ｈ，ｓ）を含む]、０.９７（３Ｈ， ｔ，Ｊ ７.５Ｈz）。
【０１５８】 （ｂ）４−クロロメチル−６−メトキシキノリン ４−ヒドロキシメチル−６−メトキシキノリン｛A. Knoll，ドイツ国特許DE 8
8044，1950｝（２.０ｇ、１０.６ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に
懸濁し、塩化チオニル（３ｍｌ、４１.１ミリモル）で処理した。反応混合物を 室温で１８時間攪拌し、真空濃縮した。残留物をトルエンに再懸濁し、３回濃縮
した。得られた固体をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分
配させ、有機層を分取し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて無色
の固体として標記化合物を得た。 δH（ＣＤＣl3）８.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５.０Ｈz）、８.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
９.２Ｈz）、７.４４−７.３８（２Ｈ，ｍ）、７.３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.８Ｈ
z）、４.９６（２Ｈ，ｓ）、３.９８（３Ｈ，ｓ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２０８、２１０（ＭＨ+)。
【０１５９】 （ｃ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−４−[(６−メトキシキノリン−４−イル)メ
チルチオメチル]ピペリジン [３Ｒ,４Ｒ]−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−３−エチルピペリジン− ４−メチルチオアセテート（４００ｍｇ、１.３３ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（５ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（１４３ｍｇ、２.６６ミ リモル）中溶液を、アルゴン下、室温で２０分間攪拌した。次いで、４−クロロ
メチル−６−メトキシキノリン（２６９ｍｇ、１.３３ミリモル）の溶液を添加 し、該混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を水およ
び酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサ
ン中５０−１００％酢酸エチルで溶離することにより精製して[３Ｒ,４Ｒ]−１ −(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−３−エチル−４−[(６−メトキシキノリン−
４−イル)メチルチオメチル]ピペリジンを得た（１５４ｍｇ、４８％）。 この物質を実施例５１ｈの一般的な方法により脱保護してガム状物として標記
化合物を得た（３９ｍｇ、３４％）。 δH（ＣＤＣl3） ８.６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４.３Ｈz）、８.０３（１Ｈ，ｄ， Ｊ ９.１Ｈz）、７.４１−７.２５（３Ｈ，ｍ）、４.０７（３Ｈ，ｓ）、３.９ ６（２Ｈ，ｓ）、３.００−２.３０（６Ｈ，ｍ）、１.９５−１.０５（７Ｈ，ｍ
）、０.８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３３１（ＭＨ+）。
【０１６０】 （ｄ）標記化合物 実施例５４ｃの化合物（３３ｍｇ、０.１ミリモル）を実施例２２ｂの方法に よりアルキル化してガム状物として標記化合物を得た（２８ｍｇ、６５％）。 δH（ＣＤＣl3） ８.６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４.３Ｈz）、８.０３（１Ｈ，ｄ， Ｊ ９.１Ｈz）、７.４０−７.２６（３Ｈ，ｍ）、４.０６（２Ｈ，ｓ）、３.９ ６（３Ｈ，ｓ）、２.６０−１.０５（２４Ｈ，ｍ）、０.８５（６Ｈ，ｍ）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４２９（ＭＨ+）。
【０１６１】 実施例５５ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−エテニル−４−[{(６−メトキ
シキノリン−４−イル)カルボニルアミノ}メチル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ｔerｔ−ブトキシカルボニル−３−エテニル ４−{[
(２−トリメチルシリルエトキシ)カルボニルアミノ]メチル}−ピペリジン 実施例５１ｃの化合物（５.４ｇ、２０ミリモル）、２−トリメチルシリルエ タノール（４.７ｍｌ、２２ミリモル）およびトリエチルアミン（３.１ｍｌ、２
２ミリモル）のキシレン中溶液にジフェニルホスホリルアジド（３.１ｍｌ、２ ２ミリモル）を添加し、該混合物を還流させながら７時間加熱した。冷却した後
、該混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸
発させた。粗製生成物をシリカゲル（４００ｇ）上でクロマトグラフィーに付し
て４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離して標記化合物を得た（３.０４ｇ、４０ ％）。 ｍ.ｓ. ４０７（Ｍ.Ｎa+），３５１，３０７。
【０１６２】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−アミノメチル−１−ｔerｔ−ブトキシカルボニル−３− エテニルピペリジン テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３
３ｍｌ）に実施例５５ａの化合物（３.０３ｇ、７.９ミリモル）を添加し、該混
合物を３０℃で６４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン
に溶解し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル（４００ｇ）上でクロマトグラフィーに付して５−２０
％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、その後、１％トリエチルアミンを添加
した。溶離した生成物を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を
水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて標記化合物を得た（０.３９ｇ、２１％）。 ｍ.ｓ. ２４１（ＭＨ+)，１８５，１４１。
【０１６３】 （ｃ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ｔerｔ−ブトキシカルボニル−３−エテニル−４−[
{(６−メトキシキノリン−４−イル)カルボニルアミノ}メチル]ピペリジン 実施例５５ｂの化合物（０.３９ｇ、１.６ミリモル）、６−メトキシ−４−キ
ノリンカルボン酸（０.３２ｇ、１.６ミリモル）、１−(３−ジメチルアミノプ ロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.３０ｇ、１.６ミリモル）お よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（５０ｍｇ）のジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）中混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残
留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。有機相を
水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル（４０ｇ）上でクロマ
トグラフィーに付して酢酸エチルで溶離して標記化合物を得た（０.５６ｇ）（ ８２％）。 ｍ.ｓ. ４２６（ＭＨ+)，３７０，３２６。
【０１６４】 （ｄ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−４−[{(６−メトキシキノリン−４−イル
)カルボニルアミノ}メチル]ピペリジン 実施例５５ｃの化合物を実施例５１ｈの方法によりトリフルオロ酢酸で脱保護
して標記化合物を得た（０.７７ｇ、１００％）。 ｍ.ｓ. ３２６（ＭＨ+）。
【０１６５】 （ｅ）標記化合物 実施例５５ｄの化合物（０.６０ｇ）を実施例３の方法によりアルキル化して 標記化合物を得た（０.３０ｇ、６４％）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：０.８８（３Ｈ，ｍ）、１.２７（８Ｈ，ｍ）、１
.４４（２Ｈ，ｍ）、１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.９３（１Ｈ，ｍ）、２.０５（１
Ｈ，ｍ）、２.１６−２.３３（２Ｈ，ｍ）、２.４６（１Ｈ，ｍ）、２.７８−２
.８７（２Ｈ，ｍ）、３.３８（１Ｈ，５重線，Ｊ＝７）、３.４９（１Ｈ，５重 線，Ｊ＝７）、３.９２（３Ｈ，ｓ）、５.１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３）、６.１ ６（１Ｈ，ｓ）、６.２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，９）、７.３４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４）、７.４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２）、７.５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２）
、８.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９）、８.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）。 ｍ.ｓ. ４２４（ＭＨ+）。
【０１６６】 実施例５６ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−ピペリジン−４−[
Ｎ−(６−メトキシキノリン−４−イル)]プロピオンアミド （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−メチル３−[１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−エテ
ニル−ピペリジン−４−イル]プロパノエート ０℃で酢酸エチル中の実施例５１ｂの化合物（１.５ｇ、５.５８ミリモル）を
Ｎ−メチルモルホリン（０.７２ｍｌ、６.５６ミリモル）で処理し、次いで、イ
ソブチルクロロホーメート（０.９０ｍｌ、６.９４ミリモル）で処理した。該混
合物を０.７５時間攪拌し、次いで、濾過し、冷却しつつジアゾメタンのエーテ ル中溶液（ジアゾロール（１０.７５ｇ、５０ミリモル）から得られる）を添加 した。該混合物を１８時間攪拌し、次いで、該混合物にアルゴン流を通気させる
ことにより溶媒を除去した。粗製生成物をシリカゲル６０上で精製して１：２酢
酸エチル：ヘキサンで溶離して黄色油状物として[３(Ｒ),４(Ｓ)−１−(ｔ−ブ チルオキシカルボニル)−３−エテニル−４−ピペリジニルメチル]ジアゾメチル
ケトンを 得た（０.８３ｇ、５０％）；νmax（ＣＨ2Ｃl2）２１０１、１７３４
、１６９２、１６４２ｃｍ-1。メタノール（３０ｍｌ）中のジアゾケトン（０. ８３ｇ、２.８３ミリモル）を安息香酸銀（２.０５ミリモル）およびトリエチル
アミン（４.７ｍｌ、３３.６ミリモル）で処理した。該混合物を、光を遮断して
３日間攪拌した。該混合物を蒸発させ、アミド生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付して３.７酢酸エチル、ヘキサンで溶離することにより精製して黄色 油状物として標記化合物を得た（０.６１ｇ、収率７３％）； δH（ＣＤＣl3，２５０ＭＨz）５.９１−５.７０（１Ｈ，ｍ）、５.１８−５.
０４（２Ｈ，ｍ）、４.１１（１Ｈ，ｂｒｓ）、３.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３Ｈz
）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、２.９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３および１６Ｈz）、２. ７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、２.３２（２Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）および１.
４４（９Ｈ，ｓ）。
【０１６７】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−[１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−エテニル−
ピペリジン−４−イル]プロパン酸 ４０％水酸化ナトリウム水溶液（０.１ｍｌ）を有するジオキサン（５ｍｌ） 中の実施例５６ａの化合物（０.１５ｇ、０.５０５ミリモル）を室温で１８時間
攪拌し、次いで、８０℃で６時間加熱した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５
Ｎ塩酸で酸性化した。層を分離し、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、薄
黄色の油状物として標記化合物を得た（０.１４ｇ、収率９８％）； δH（ＣＤＣl3，２５０ＭＨz）５.９０−５.６７（１Ｈ，ｍ）、５.１６−５.
０４（２Ｈ，ｍ）、４.１２（１Ｈ，ｍ）、３.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１Ｈz）、
２.９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３および１３Ｈz）、２.７７（１Ｈ，ｂｒｓ）、２. ３６（３Ｈ，ｍ）、および１.５７（２Ｈ，ｍ）； ｍ／ｚ（負のエレクトロスプレイ）[Ｍ−Ｈ]+２９２。
【０１６８】 （ｃ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピ ペリジン−４−[Ｎ−(６−メトキシキノリン−４−イル)]プロピオンアミド ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の実施例５６ｂの化合物（０.１４ｇ、０.５０
ミリモル）を塩化オキサリル（０.０７ｍｌ、０.８０ミリモル）およびＮ,Ｎ− ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。該混合物を１時間攪拌し、次いで、
蒸発乾固させた。残留物をトルエンおよびジクロロメタンで希釈し、蒸発させた
。 該酸塩化物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、４−アミノ−６−メトキ
シキノリン（０.０９ｇ、０.４４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１４ ｍｌ、１.０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物に添加した。該 混合物を２時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水および食塩水で連
続して洗浄した。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて油状物とし
て標記化合物を得た（０.０８７ｇ、収率４０％）； δH（ＣＤＣl3，２５０ＭＨz）８.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５Ｈz）、８.１６（１
Ｈ，ｓ）、８.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９Ｈz）、７.８２（１Ｈ，ｓ）、７.３９（ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２.５４および９Ｈz）、７.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.５Ｈz）、 ５.９３−５.７４（１Ｈ，ｍ）、５.２５−５.０８（２Ｈ，ｍ）、４.２５−３.
９０（２Ｈ，ｍ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、２.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４.５Ｈz ）、２.７９（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.５５（１Ｈ，ｍ）、２.３６（１Ｈ，ｍ）、 １.７３（４Ｈ，ｓ）および１.４５（９Ｈ，ｓ）。
【０１６９】 （ｄ）標記化合物 実施例５６ｃの化合物を実施例５１ｈの記載と同様にトリフルオロ酢酸（２ｍ
ｌ）で脱保護した。粗製アミンを実施例１２ｂの記載と同様にアルキル化した。
粗製生成物をシリカゲル上で精製してジクロロメタン中１−４％メタノールで溶
離して無色のガラスを得た（０.０４７ｇ、収率５８％）； δH（ＣＤＣl3，２５０ＭＨz）８.６９（１Ｈ，ｍ）、８.１９−８.０４（１ Ｈ，ｍ）、８.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０Ｈz）、７.３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２.５
および９.５Ｈz）、７.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３Ｈz）、６.２１−６.０２（１Ｈ ，ｍ）、５.１３−５.０１（２Ｈ，ｍ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、２.８９−２. ６８（２Ｈ，ｍ）、２.５３−２.４２（２Ｈ，ｍ）、２.４２−２.０９（６Ｈ，
ｍ）、２.０９−１.９４（１Ｈ，ｍ）、１.７２−１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.５ ９−１.３７（４Ｈ，ｍ）、１.２７（７Ｈ，ｓ）および０.８８（３Ｈ，ｍ）； ｍ／ｚ（正のエレクトロスプレイ）ＭＨ+ ４３８。
【０１７０】 実施例５７ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−ピペリジン−４−[
Ｎ−(６−メトキシキノリン−４−イル)]プロピルアミン テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の実施例５６ｄの化合物（０.０１９ｇ、０.
０４５ミリモル）を１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（０.１５ｍｌ）で処理し 、還流させながら２時間加熱した。次いで、該混合物を冷却し、水（０.２ｍｌ ）および４０％水酸化ナトリウム水溶液（０.１ｍｌ）で希釈した。該混合物を 蒸発させ、粗製生成物をシリカゲル上で精製して０.５％０.８８アンモニアを含
有するクロロホルム中５％メタノールで溶離して油状物として標記化合物を得た
（０.０１４ｇ、収率７６％）； δH（ＣＤＣl3，２５０ＭＨz）８.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５Ｈz）、７.９１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ ９Ｈz）、７.４０−７.２２（１Ｈ，ｍ）、６.９５（１Ｈ，ｓ）、 ６.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５Ｈz）、６.３７−６.０４（１Ｈ，ｍ）、５.２２−４
.９６（２Ｈ，ｍ）、４.８０（１Ｈ，ｓ）、３.９２（３Ｈ，ｓ）、３.２８（２
Ｈ，ｍ）、２.８０（２Ｈ，ｍ）、２.４５−１.９０（４Ｈ，ｍ）、１.９０−１
.１０（９Ｈ，ｍ）、０.８８（３Ｈ，ｍ）； ｍ／ｚ（正のエレクトロスプレイ）ＭＨ+ ４２４。
【０１７１】 実施例５８ [３Ｒ,４Ｓ]−３−エテニル−１−ヘプチル−ピペリジン−４−[
Ｎ−(６−メトキシキノリン−４−イル)]アセトアミド 実施例５６ｃおよび５６ｄの方法により実施例５１ｂの化合物および４−アミ
ノ−６−メトキシキノリンから標記化合物を調製した。 粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中０−５
％メタノール（勾配液）で溶離して、無色のガラスとして標記化合物を得た。 δH（ＣＤＣl3）８.６８（ｄ）、８.３９（ｓ）、８.１６（ｄ）、７.９７（ ｄ）、７.３３（ｄｄ）、７.０８（ｄ）、６.１７（ｍ）、５.１５−５.０（ｍ ）、３.８３（ｓ）、２.９−２.６（ｍ）、２.５−１.９５（ｍ）、１.７５−１
.２（ｍ）、０.８８（ｔ）； 質量スペクトルＥＩ ＭＨ+ ４２４（Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ2）。
【０１７２】 実施例５９ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−ピペリジン−４−[
Ｎ−(６−メトキシキノリン−４−イル)]エチルアミン 実施例５８からの生成物（０.３３ｇ）を実施例５７の方法により還元した。 シリカゲルクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中０−１２％（９：１エ
タノール／０.８８０アンモニア）（勾配液）で溶離して、黄色ガム状物として 標記化合物を得た（０.２４ｇ）。これは放置すると徐々に固化した。 δH（ＣＤＣl3）８.４２（ｄ）、７.９０（ｄ）、７.２８（ｄｄ）、７.００ （ｄ）、６.４０（ｄ）、６.１５（ｍ）、５.２−５.０（ｍ）、３.８８（ｓ） 、３.７２（ｍ）、３.４（ｂ）、３.３０（ｍ）、２.７７（ｍ）、２.４−２.０
（ｍ）、１.７５−１.２（ｍ）、０.８８（ｔ）； 質量スペクトルＥＩ ＭＨ+ ４１０（Ｃ26Ｈ39Ｎ3Ｏ）。
【０１７３】 実施例６０ [３Ｒ,４Ｓ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[２−(Ｒ,Ｓ) −ヒドロキシ−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)エチル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−エテニル−４−[１
−(Ｒ,Ｓ)−メトキシカルボニル−２−オキソ−２−(６−メトキシキノリン−４
−イル)エチル]ピペリジンおよび[３Ｒ,４Ｒ]−１−(メトキシカルボニル)−３ −エテニル−４−[１−(Ｒ,Ｓ)−メトキシカルボニル−２−オキソ−２−(６− メトキシキノリン−４−イル)エチル]ピペリジン アルゴン下、[６−メトキシ−キノリン−４−イル]カルボン酸メチル（８.３ ｇ；０.０３８モル）および[１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル)−３−(Ｒ
)−エテニル−ピペリジン−４−(Ｓ)−イル]酢酸メチル（エーテル中で実施例５
１ｂの化合物をジアゾメタンと反応させることにより調製した）（８.５ｇ；０.
０３モル）の乾燥トルエン（１５ｍｌ）中混合物にナトリウムアミド（９０％；
２.０ｇ）を注意して添加し、該混合物を１２０℃（油浴）で３日間攪拌しつつ 加熱した。冷却した生成物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジクロロメタン
（１００ｍｌ）で４回抽出した。有機フラクションを水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させて、茶色の油状物を得、これをＢｉｏ
ｔａｇｅシリカカラム（９０ｇ）上でクロマトグラフィーに付してヘキサン中１
０−３０％酢酸エチルで溶離した。最初に回収した生成物は、[３Ｒ,４Ｒ]−１ −(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−エテニル−４−[１−(Ｒ,Ｓ)−メトキシカル
ボニル−２−オキソ−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)エチル]ピペリジ ンであった（３.０ｇ）。測定値：ＥＩ ＭＨ+ ４６９。Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ6の理論値
：Ｍ ４６８。 さらに溶離して[３Ｒ,４Ｒ]−１−メトキシカルボニル−３−エテニル−４−[
１−(Ｒ,Ｓ)−メトキシカルボニル−２−オキソ−２−(６−メトキシキノリン−
４−イル)エチル]ピペリジンを得た（３.０ｇ）。測定値：ＥＩ ＭＨ+ ４２７。
Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ6の理論値：Ｍ，４２６。
【０１７４】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｓ]−３−エテニル−４−[２−オキソ−２−(６−メトキシキ ノリン−４−イル)エチル]ピペリジン・二塩酸塩 方法Ａ [３Ｒ,４Ｒ]−１−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−エテニル−４−[１−(Ｒ,
Ｓ)−メトキシカルボニル−２−オキソ−２−(６−メトキシキノリン−４−イル
)エチル]ピペリジン（実施例６０ａ、２.９ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍ ｌ）および２Ｍ塩酸（２００ｍｌ）中溶液を還流させながら４.５時間加熱し、 真空下で蒸発乾固させた。残留物を乾燥トルエンと一緒に２回共沸して、吸湿性
泡沫体として標記化合物を得た（２.２４ｇ）。 方法Ｂ [３Ｒ,４Ｒ]−１−メトキシカルボニル−３−エテニル−４−[１−(Ｒ,Ｓ)− メトキシカルボニル−２−オキソ−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)エチ
ル]ピペリジン（実施例６０ａ、３.０ｇ）の５Ｍ塩酸（１００ｍｌ）中溶液を還
流させながら１８時間加熱した。該生成物を真空下で蒸発乾固させ、２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液で塩基性化し、トルエン（１００ｍｌ）で３回抽出した。有機フ
ラクションを食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて
油性遊離塩基として標記化合物を得た（１.９６ｇ）。 δ1Ｈ（ＣＤＣl3）８.８５（ｄ，Ｊ ４Ｈz，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ ８Ｈz ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ ２Ｈz，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ ４Ｈz，１Ｈ）、
７.４０（ｄｄ，Ｊ ８，２Ｈz，１Ｈ）、６.１５（ｍ，１Ｈ）、５.１０（ｍ， ２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、２.３０ − ３.２０（ｍ,）、１.６０（ｍ，３ Ｈ）。 測定値：ＥＩ ＭＨ+ ３１１。Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｍ ３１０。
【０１７５】 （ｃ）[３Ｒ,４Ｓ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[２−オキソ−２−( ６−メトキシキノリン−４−イル)エチル]ピペリジン 実施例６０ｂの化合物（１.４ｇ；３.６８ミリモル）を実施例３の記載と同様
にアルキル化した。該生成物をＢｉｏｔａｇｅシリカカラム（９０ｇ）上でクロ
マトグラフィーに付して酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶離して標記化合物
を得た（１.３３ｇ；８８.５ ％）。 δ1Ｈ（ＣＤＣl3）８.８５（ｄ，Ｊ ４Ｈz，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ ８Ｈz ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ ２Ｈz，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ ４Ｈz，１Ｈ）、
７.４１（ｄｄ，Ｊ ８，２Ｈz，１Ｈ）、６.１７（ｍ，１Ｈ）、５.１０（ｍ， ２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.１０ − ３.１５（ｍ）、１.２０−１.８０ （ｍ）、０.８８（ｔ，Ｊ ６Ｈz，３Ｈ）。 測定値：ＥＩ ＭＨ+ ４０９。Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ2の理論値：ＭＨ，４０９。
【０１７６】 （ｄ）標記化合物 実施例６０ｃの化合物を実施例２の記載と同様に還元してジアステレオマーの
１：１混合物としての標記化合物を含有する油状物を得た（０.２１ｇ）。 δ1Ｈ（ＣＤＣl3）８.８５（ｄ，Ｊ ４Ｈz，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ ８Ｈz ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ ２Ｈz，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ ４Ｈz，１Ｈ）、
７.４１（ｄｄ，Ｊ ８，２Ｈz，１Ｈ）、６.１７（ｍ，１Ｈ）、５.１０（ｍ， ２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.１０ − ３.１５（ｍ）、１.２０−１.８０ （ｍ）、０.８８（ｔ，Ｊ ６Ｈz，３Ｈ）。 測定値：ＥＩ ＭＨ+ ４１１。Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ2の理論値：ＭＨ，４１１。
【０１７７】 実施例６１ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[２−(６−メ トキシキノリン−４−イル)エチル]ピペリジン 実施例６０ｃの化合物（０.３０ｇ）を実施例１２ａの記載と同様に還元して 油状物として標記化合物を得た（０.０３０ｇ）。 δ1Ｈ（ＣＤＣl3）８.６４（ｄ，Ｊ ４Ｈz，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ ８Ｈz ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ ８，２Ｈz，１Ｈ）、７.１５（ｍ，２Ｈ）、６. １７（ｍ，１Ｈ）、５.１０（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.００−３.
１５（ｍ）、１.２０−１.８０（ｍ）、０.８８（ｔ，Ｊ ６Ｈz，３Ｈ）。 測定値：ＥＩ ＭＨ+ ３９５。Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｍ ３９４。
【０１７８】 実施例６２ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[２−(６−メト キシキノリン−４−イル)エチル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−４−[２−(６−メトキシキノリン−４−イ ル)エチル]ピペリジン 実施例６０ｂの化合物（０.３０ｇ）を実施例１２ａの記載と同様に１６時間 還元した。該生成物をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム（４０ｇ）上でクロマト
グラフィーに付してエタノール−ジクロロメタン−３５％アンモニア（１０：８
０：１）で溶離して、まず、実施例６１の化合物を得、次いで、油状物として標
記化合物を得た（０.０８９ｇ）。 δ1Ｈ（ＣＤＣl3）８.６５（ｄ，Ｊ ４Ｈz，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ ８Ｈz ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ ８，２Ｈz，１Ｈ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、３. ９４（ｓ，３Ｈ）、２.５０−３.１０（ｍ）、１.２０−１.８５（ｍ）、０.９ １（ｔ，Ｊ ７Ｈz，３Ｈ）。 測定値：ＥＩ ＭＨ+ ２９９。Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏの理論値：Ｍ ２９８。
【０１７９】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[２−(６−メトキシキ ノリン−４−イル)エチル]ピペリジン 実施例６２ａの化合物を実施例３の記載と同様にアルキル化した。該生成物を
ＳｅｐＰａｋシリカカラム（１０ｇ）上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１）で溶離して標記化合物を得た（０.０８３ｇ）。 δ1Ｈ（ＣＤＣl3）８.６８（ｄ，Ｊ ４Ｈz，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ ８Ｈz ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ ８，２Ｈz，１Ｈ）、７.１５（ｍ，２Ｈ）、３. ９５（ｓ，３Ｈ）、２.１０−３.１５（ｍ）、１.２０−１.８０（ｍ）、０.８ ９（ｍ，６Ｈ）。 測定値：ＥＩ ＭＨ+ ３９７。Ｃ26Ｈ40Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｍ ３９６。
【０１８０】 実施例６３ １−ヘプチル−４−[２(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−２−(６−メトキ シ−４−キノリニル)エチル]−ピペリジン （ａ）４−[２(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−４−キノリニル)エ
チル]ピペリジン 実施例２の記載と同様に、４−[２−(６−メトキシ−４−キノリニル)−２− オキソ−エチル]ピペリジン［欧州特許出願公開EP 31753A］のイソプロパノール
中溶液に水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより標記化合物を調製した。
【０１８１】 （ｂ）標記化合物 実施例６３ａの化合物（３１４ｍｇ、１ミリモル）、炭酸カリウム（５５２ｍ
ｇ、４ミリモル）および１−ブロモヘプタン（０.１８ｍｌ、１.１５ミリモル）
の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中懸濁液をアルゴン雰囲気下で３時間８０℃に加熱し
た。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配させ、有機層を水で４回洗浄
した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、茶色の油状物を得た
（３３６ｍｇ）。粗製物質をシリカクロマトグラフィーに付してジクロロメタン
：メタノール：０.８８０アンモニアの９０：９：１混合物で溶離することによ り精製して標記化合物を得（２５８ｍｇ、６３％）、次いで、酢酸エチルから結
晶化した：ＭＳ（エレクトロスプレイ）３８５ ＭＨ+；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）８. ７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４.５Ｈz）、８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９.１Ｈz）、７.５３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４.５Ｈz）、７.３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９.２，２.７Ｈz）、７
.１８（１Ｈ，ｄ，２.７Ｈz）、５.４７（１Ｈ，ｍ）、３.９２（３Ｈ，ｓ）、 ２.９７（２Ｈ，ｍ）、２.３０（２Ｈ，ｍ）、２.０８−１.８９（３Ｈ，ｍ）、
１.７５（４Ｈ，ｍ）、１.６−１.２（１２Ｈ，ｍ）、０.８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６.４Ｈz）。
【０１８２】 実施例６４ [３Ｓ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[２−(６−メ トキシキノリン−４−イル)エチル]ピペリジン （ａ）[３Ｓ,４Ｒ]−３−エテニル−４−[２−(６−メトキシキノリン−４− イル)エチル]ピペリジン 実施例６１の化合物（０.１４ｇ）の水（１.０ｍｌ）中溶液を実施例２９の記
載と同様にエピマー化した。該生成物をＳｅｐＰａｋシリカゲルカラム（１０ｇ
）上でクロマトグラフィーに付してエタノール−ジクロロメタン−３５％アンモ
ニア（１０：８０：１）で溶離して油状物として標記化合物を得た（０.０６５ ｇ）。 δ1Ｈ（ＣＤＣl3）５.５０（ｍ，１Ｈ）、５.０５（ｍ，２Ｈ）。 測定値：ＥＩ ＭＨ+ ２９７。Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏの理論値：ＭＨ，２９７。
【０１８３】 （ｂ）標記化合物 実施例６４ａの化合物を実施例３の記載と同様にアルキル化して油状物として
標記化合物を得た（０.０１７ｇ）。 δ1Ｈ（ＣＤＣl3）８.６５（ｄ，Ｊ ４Ｈz １Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ ８Ｈz，
１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ ８，２Ｈz，１Ｈ）、７.１８（ｍ，２Ｈ）、５.５ ８（ｍ，１Ｈ）、５.０７（ｍ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.８０−３.１
５（ｍ）、１.２０−２.３５（ｍ）、０.８８（ｔ，Ｊ ６Ｈz，３Ｈ）。 測定値：ＥＩ ＭＨ+ ３９５。Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｍ ３９４。
【０１８４】 実施例６５ Ｎ−(６−メトキシ−４−キノリニル)−１−ヘプチル−４−ピペ
リジンカルボキシアミド 水酸化ナトリウム水溶液を含有するＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例５３ａの化
合物（３７５ｍｇ、１.４７ミリモル）を還流させながら２時間加熱した。冷却 した後、該溶液を濃ＨＣlで酸性化し、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメ タン（１０ｍｌ）に懸濁し、次いで、塩化オキサリル（０.３９ｍｌ、４.４ミリ
モル）およびＤＭＦ（１滴）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、溶液
を真空蒸発させた。固体をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、４−アミノ−６
−メトキシキノリン（２５６ｍｇ、１.４７ミリモル）および４−ジメチルアミ ノピリジン（３５９ｍｇ、２.９４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中 溶液に添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を真空蒸発させた。残留
物を酢酸エチルに溶解し、該溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマト
グラフィーに付して２ないし１０％（９：１メタノール／０.８８０アンモニア ）／ジクロロメタンで溶離することにより精製してオフホワイト色の固体として
標記化合物を得た（１１０ｍｇ、２０％）。 δ1Ｈ（ＣＤＣl3）８.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５.０Ｈz）、８.１７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ ５.０Ｈz）、８.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９.３Ｈz）、７.８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ ）、７.３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２.５，９.３Ｈz）、６.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.
５Ｈz）、３.９６（３Ｈ，ｓ）、３.１０−３.００（２Ｈ，ｍ）、２.５６−１.
２２（２１Ｈ，ｍ）、０.９４−０.８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ ６.１）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ+）。
【０１８５】 実施例６６ (３Ｚ)−(４Ｒ)−３−エチリデン−１−ヘプチル−４−[３−(６
−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン （ａ）(３Ｚ)−(４Ｒ)−３−エチリデン−４−[３−(６−ヒドロキシキノリン
−４−イル)プロピル]ピペリジン リチウムリボン（２.８ｇ、４００ミリモル）を、トリフェニルホスフィン（ ２０ｇ、７６ミリモル）を含有する乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、該混合
物を室温で６時間攪拌した。 実施例２６ａの化合物（５.０ｇ、１６.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ
）に溶解し、ジフェニルホスフィンのベンゼン中１.０４Ｍ溶液２２.５ｍｌを添
加し、次いで、上記のリチウムリボンとトリフェニルホスフィンとの反応により
得られた濃赤色の溶液６０ｍｌを添加した。 得られた混合物をアルゴン下で還流させながら６０時間加熱した。冷却した後
、該反応をクロロホルム（２３０ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）で希釈した。濃
塩酸の添加により該混合物のｐＨを９に調節した。分離後、有機相を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付して８０：１８：２クロロホルム／エタノール／３５％アンモ
ニア溶液で溶離することにより部分精製して部分的に純粋な標記化合物を得た（
８３８ｍｇ）。 δ1Ｈ（ＣＤＣl3）とりわけ ５.１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ ６.７Ｈz）、１.６０（ ３Ｈ，ｄ，Ｊ ６.７Ｈz）。 ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２９５［Ｍ−Ｈ]-。
【０１８６】 （ｂ）(３Ｚ)−(４Ｒ)−３−エチリデン−１−ヘプチル−４−[３−(６−ヒド
ロキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 部分的に精製した実施例６６ａの化合物を実施例２２ｂの記載と同様にアルキ
ル化した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して９５：４.５：０.
５クロロホルム／エタノール／３５％アンモニア溶液で溶離することにより精製
して標記化合物を得た（１１２ｍｇ）。 δ1Ｈ（ＣＤＣl3） ８.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４.４Ｈz）、７.９８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ ９.０Ｈz）、７.３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９.０，２.６Ｈz）、７.２７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ ２.６Ｈz）、７.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４.４Ｈz）、５.２５（１Ｈ，
ｂｒ ｓ，ｅｘｃｈ）、５.１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ ６.７Ｈz）、３.２５（１Ｈ，ｄ
，Ｊ １２.２Ｈz）、２.９４−２.７０（４Ｈ，ｍ）、２.４７−２.３９（２Ｈ ，ｍ）、２.００（１Ｈ，ｍ）、１.７９（１Ｈ，ｍ）、１.７１−１.５２（５Ｈ
，ｍ）、１.６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６.７Ｈz）、１.４０−１.２１（１１Ｈ，ｍ）
、０.８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３９５（ＭＨ+）。
【０１８７】 （ｃ） 標記化合物 (３Ｚ)−(４Ｒ)−３−エチリデン−１−ヘプチル−４−[３−(６−ヒドロキシ
キノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン（４９ｍｇ、０.１２ミリモル）をメ タノール：アセトニトリル（１：９、６ｍｌ）に溶解した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロ ピルエチルアミン（２２ｕｌ、０.１２ミリモル）を添加し、次いで、トリメチ ルシリルジアゾメタン（６２ｕｌ、０.１２ミリモル）を添加した。該反応混合 物を室温で１８時間攪拌し、次いで、真空濃縮した。該生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付して９５：４.５：０.５クロロホルム／エタノール／３５％
アンモニア溶液で溶離することにより精製して標記化合物を得た（１０ｍｇ、２
０％）。 δH（ＣＤＣl3）８.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４.４Ｈz）、８.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ
９.０Ｈz）、７.３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９.０，２.６Ｈz）、７.２２（１Ｈ， ｄ，Ｊ ２.６Ｈz）、７.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４.４Ｈz）、５.２６（１Ｈ，ｑ、
Ｊ ６.７Ｈz）、３.９６（３Ｈ，ｓ）、３.１６−２.９９（３Ｈ，ｍ）、２.７ ９（２Ｈ，ｍ）、２.４５−２.３２（３Ｈ，ｍ）、２.０５（１Ｈ，ｍ）、１.９
２−１.２３（１６Ｈ，ｍ）、１.６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６.７Ｈz）、０.８８（３
Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４０９（ＭＨ+）。
【０１８８】 実施例６７ [３Ｒ,４Ｓ]−１−シンナミル−４−[２−(６−メトキシキノリ ン−４−イル)−オキシエチル]ピペリジン （ａ）６−メトキシ−４−クロロキノリン 氷中で冷却したＰＯＣl3（５ｍｌ、５３.７ミリモル）に６−メトキシキノリ ンＮ−オキシド（１ｇ、５.７ミリモル）を数回に分けて添加した。添加後、混 合物を３０分間穏やかに還流させた。冷却した混合物を攪拌しつつ砕氷（２５ｇ
）に注いだ。濃いアンモニア水溶液で逐次部分中和して、まず、２−クロロ誘導
体を沈殿させ、次いで、４−クロロ誘導体を沈殿させた。６−メトキシ−４−ク
ロロキノリンを水と酢酸エチルとの間で分配させ、合わせた有機抽出物をＮa2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、真空濃縮した。収量０.３１ｇ、２８％。 ＭＳ.：ｍ／ｚ １９３／１９５（Ｍ+Ｈ)+。
【０１８９】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｓ]−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−[２−(６−メトキシ キノリン−４−イル)−オキシエチル]ピペリジン ２−(１−ｔ−ブトキシカルボニルオキシピペリジン−４−イル)エタノール（
０.１ｇ、０.４４ミリモル）の乾燥ＤＭＳＯ（０.５ｍｌ）中溶液に、アルゴン 下でナトリウム金属（０.０１ｇ、０.４４ミリモル）を添加し、１時間攪拌した
。１時間後、実施例６７ａの化合物（０.０８ｇ、０.４４ミリモル）を添加し、
５０Ｗで逐次２分「バースト」でマイクロ波処理した。８分後、該混合物を冷却
し、水（５０ｍｌ）に注いだ。次いで、該混合物をエーテル（５０ｍｌ）で３回
抽出した。次いで、有機抽出物を合せ、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。 粗製生成物をシリカゲル６０上でカラムクロマトグラフィーに付し、シリカ上に
予備吸収させ、０−３０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離することにより精製した。
収量０.０７ｇ。 ＭＳ.：ｍ／ｚ ３８６（Ｍ+Ｈ)+。
【０１９０】 （ｃ）[３Ｒ,４Ｓ]−４−[２−(６−メトキシキノリン−４−イル)−オキシエ
チル]ピペリジン 実施例６７ｂの化合物（０.０６５ｇ、０.１７ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ
）に溶解し、０℃で攪拌しつつ、ＴＦＡ（５ｍｌ）を〜１５ないし２０分間にわ
たって滴下した。Ｏ／Ｎを攪拌した後、重炭酸カリウム飽和溶液をｐＨ〜９まで
添加した。次いで、該溶液をＤＣＭ（１００ｍｌ）で３回抽出し、食塩水（１０
０ｍｌ）で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、次いで、真空濃縮した。収量０.３２
２ｇ、６５％。 ＭＳ.：ｍ／ｚ ２８６（Ｍ+Ｈ)+。
【０１９１】 （ｄ）標記化合物 ＲＥＭ樹脂［１.２ミリモル／ｇ］（０.６６４ｇ、０.７９ミリモル）、およ び実施例６７ｃの化合物（０.２５１ｇ、０.８８ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（８ｍ
ｌ）に懸濁し、ローテーター上で〜９６時間攪拌した。次いで、該樹脂をＤＭＦ
（１５ｍｌ）で３回、ＤＣＭ（１５ｍｌ）で３回、３：１ＤＣＭ／ＭeＯＨ（１ ５ｍｌ）、１：１ＤＣＭ／ＭeＯＨ（１５ｍｌ）、１：３ＤＣＭ／ＭeＯＨ（１５
ｍｌ）、ＭeＯＨ（１５ｍｌ）で３回洗浄し、次いで、高真空下、Ｏ／Ｎを放置 した。 次いで、この樹脂を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁し、シンナミルブロミド（
１ｍｌ、６.７ミリモル）を添加した。次いで、これをローテーター上で２４時 間攪拌した。次いで、該樹脂をＤＭＦ（１０ｍｌ）、ＤＣＭ（１０ｍｌ）、３：
１ＤＣＭ／ＭeＯＨ（１０ｍｌ）、１：１ＤＣＭ／ＭeＯＨ（１０ｍｌ）、１：３
ＤＣＭ／ＭeＯＨ（１０ｍｌ）、ＭeＯＨ（１０ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、高
真空下、Ｏ／Ｎを放置した。 次いで、この樹脂を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（１. ５ｍｌ、１１ミリモル）を添加した。次いで、該溶液を室温でローテーター上で
攪拌した。次いで、該樹脂をＤＣＭ（１０ｍｌ）で３回洗浄した。洗液を合せ、
飽和ＫＣＯ3（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出し、乾燥 させ、次いで、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃl2：ＭeＯＨ：ＮＨ3；９：１：０.１）に付すことにより精製して標記化合物 を得た（ ０.０１６ｇ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3)：１.６４（４Ｈ，ｍ）；１.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ２.８Ｈz）；１.９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.４Ｈz）；２.０５（２Ｈ，ｍ）；３. ０８（２Ｈ，ｍ）；３.２２（２Ｈ，ｍ）；３.９２（３Ｈ，ｓ）；４.２５（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.４Ｈz）；６.３３（１Ｈ，ｍ）；６.５３（１Ｈ，）；６.６９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.２Ｈz）；７.３０（４Ｈ，ｍ）；７.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２.８Ｈz）；７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.３Ｈz）；８.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４
.８Ｈz）。 ＭＳ.：ｍ／ｚ ４０２（Ｍ+Ｈ)+。
【０１９２】 実施例６８ [３Ｒ,４Ｒ]−３−(２−アセトキシエチル)−１−ヘプチル−４ −[３−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例３１の化合物（０.１００ｇ）を乾燥ピリジン（５ｍｌ）に溶解し、室 温で攪拌しつつ無水酢酸（１３２ｕｌ）および４−ジメチルアミノピリジンＤＭ
ＡＰ（触媒量）を添加した。該反応混合物を室温で６０時間攪拌した。該混合物
を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で３回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。これにより標記化合物を得た（０
.０８３ｇ、７５％）。 δH（ＣＤＣl3）１.９８（ｓ，３Ｈ）。 ＥＩ ＭＨ+，４６９。Ｃ29Ｈ44Ｎ2Ｏ3の理論値：ＭＨ，４６９。
【０１９３】 実施例６９ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−{２−
ヒドロキシエチルオキシ}キノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−{ｔerｔ−ブ
チルオキシカルボニル}メチルオキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例２３の一般的なアルキル化方法およびブロモ酢酸ｔ−ブチルを用いて実
施例２２ａの化合物から標記化合物（０.１８ｇ、５２％）を調製した。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ+）。
【０１９４】 （ｂ）標記化合物 実施例６９ａの化合物（０.１８ｇ、０.０００３５モル）を実施例２６ｃの記
載と同様に還元した。カラムクロマトグラフィーに付して２％（９：１メタノー
ル／０.８８０アンモニア）／ジクロロメタンで溶離して、無色のガムとして標 記化合物得た（０.０９ｇ、５８％）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４４１（ＭＨ+）。
【０１９５】 実施例７０ [３Ｒ,４Ｒ]−３−(エチルアミノカルボニルオキシエチル)−１ −ヘプチル−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例３１の化合物（０.５ｇ、０.７ミリモル）をトルエン（２ｍｌ）に溶解
し、エチルイソシアネート（０.０６ｍｌ、０.７７ミリモル）を滴下した。５０
℃で３時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）を添加し、該生
成物を酢酸エチルで抽出した。乾燥させ、蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィ
ーに付して、透明な油状物として生成物を得た（０.３２３ｇ、６７％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，４９８。Ｃ37Ｈ27Ｎ3Ｏ3の理論値：ＭＨ，４９８。
【０１９６】 実施例７１ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ) −アミノカルボニルアミノ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル] ピペリジン 実施例４３の化合物（０.２５０ｇ）を塩酸（５Ｍ ０.２ｍｌを１０ｍｌに希 釈した）およびＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。シアン化カリウム（０.０５３ｇ ）を添加し、反応混合物を１００℃で５０分間加熱した。重炭酸ナトリウム飽和
溶液（４０ｍｌ）を添加し、該混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した
。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、クリーム色のゲルとして標
記化合物を得た（０.０７６ｇ、２８％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ４６７。Ｃ28Ｈ42Ｎ4Ｏ2の理論値：ＭＨ，４６７。
【０１９７】 実施例７２ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(４−
アミノブチルオキシ)−キノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１６および１７に記載の方法と類似の方法により実施例１４の化合物お
よびＮ−５−ブロモブチルフタルイミドから標記化合物を調製した。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+，４６８。Ｃ30Ｈ49Ｎ3Ｏの理論値：ＭＨ，４６８。
【０１９８】 実施例７３ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−(Ｒ)−および１−(Ｓ)−
ヒドロキシ−２−メトキシエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イ ル)プロピル]ピペリジン ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−２− ジヒドロキシエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル] ピペリジン 実施例３３ａの化合物を実施例４７の方法におけると同様に四酸化オスミウム
を用いてジヒドロキシル化して標記化合物（分離不可能な異性体の２：１混合物
）を収率８０％で得た。 ＥＩ Ｍ+Ｈ ４７９。Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ5の理論値：４７８。
【０１９９】 ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−(２−(Ｒ,Ｓ)−オキ シラニル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン S. Takano eｔ al, Synthesis, 1983, 116 による関連方法を変更した方法に より実施例７３ａの化合物からこの化合物を調製した。 上記ジオール（実施例７３ａ）（９.０ｇ、１８.８ミリモル）をトルエン（１
５０ｍｌ）に溶解し、次いで、トリフェニルホスフィン（７.４ｇ、２８.２ミリ
モル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（４.９ｇ、２８.２ミリモル）を添加し
た。該混合物をアルゴン下で２.５日間加熱還流させた。蒸発させ、シリカ上で クロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（７０／３０）から純粋な酢
酸エチルまでの勾配液で溶離して白色固体を得た（２０.０ｇ）。この物質の分 析により、標記化合物約９ｇを含有し、残りは、トリフェニルホスフィンオキシ
ドであったことが判明した。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ４６１。Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ4 の理論値：４６０。
【０２００】 ｃ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−ヒド ロキシ−２−メトキシエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プ
ロピル]ピペリジン エポキシド（実施例７３ｂ）（３.７ｇ、エポキシド約１.９ｇ、４.０ミリモ ル）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、０℃で三フッ化ホウ素エテレート（１
.５ｍｌ、１.８ｇ、１２.０ミリモル）で処理した。該混合物を室温で５時間攪 拌し、次いで、蒸発乾燥させて白色泡沫体を得た（５.０ｇ）。 Ｅ.Ｉ. Ｍ+Ｈ４９３、 Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ5の理論値：４９２。
【０２０１】 ｄ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−(１−(Ｒ、Ｓ)−ヒドロキシ−２−メトキシエチル)− ４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 上記メチルエーテル（実施例７３ｃ）（５.０ｇ）を実施例３４ｂの方法をも いて水素添加し、クロマトグラフィーに付して精製した後、黄色油状物として標
記化合物を得た（１.１４ｇ、エポキシドから約８０％）。 Ｅ.Ｉ.Ｍ+Ｈ ３５９。Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ3 の理論値：３５８。
【０２０２】 ｅ）標記化合物 ヨウ化ヘプチル（１.１当量）でアルキル化し、室温で３時間、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中の炭酸カリウム（１.２当量）を用いることにより分離可能な 混合物として標記化合物を調製した。蒸発させ、抽出処理（酢酸エチル−水）し
、シリカ上でクロマトグラフィーに付して、個々のジアステレオマーを合わせた
収率４０％で得た。 Ｅ.Ｉ. Ｍ+Ｈ ４５７。Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ3の理論値：４５６。
【０２０３】 実施例７４ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−(Ｒ)−および１−(Ｓ)−
ヒドロキシ−２−メチルチオエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４− イル)プロピル]ピペリジン ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−ヒド ロキシ−２−メチルチオエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)
プロピル]ピペリジン エポキシド（実施例７３ｂ）（２ｇ、エポキシド１ｇと等価、２.２ミリモル ）をＮ,Ｎ−ジエチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムチオメト キシド（０.３１ｇ、４.４ミリモル）で処理した。４.５時間後、該混合物を蒸 発させ、残留物を酢酸エチル−水／重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２／１容量比
）の間で分配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカ上で
クロマトグラフィーに付して酢酸エチル−ヘキサン勾配液で溶離することにより
精製した。 Ｅ.Ｉ. Ｍ+Ｈ ５０９。Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓの理論値：５０８。
【０２０４】 ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−２−メチルチオエチル)−
４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 通常の１０％パラジウム−炭の代わりに「パラジウムブラック」触媒を必要と
するように変更して実施例３４ｂの方法に従って、上記実施例７４ａの化合物を
水素添加することによりこの化合物を調製した。 Ｅ.Ｉ. Ｍ+Ｈ ３７５。Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓの理論値：３７４。
【０２０５】 ｃ）標記化合物 実施例７３ｅの方法により実施例７４ｂの化合物をＮ−ヘプチル化し、次いで
、シリカ上でクロマトグラフィーに付してエタノール／酢酸エチル勾配液で溶離
して油状物として個々のジアステレオマー（３２ｍｇおよび２２ｍｇ）を合わせ
た収率２３％で得ることにより標記化合物を調製した。 Ｅ.Ｉ. Ｍ+Ｈ ４７３。Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ2Ｓ の理論値：４７２。
【０２０６】 実施例７５ [３Ｒ,４Ｒ]−１−(５−メチルヘキシル)−３−(１−(Ｒ)−およ
び１−(Ｓ)−２−ジヒドロキシエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４ −イル)プロピル]ピペリジン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護基を水素化分解除去し（実施例３４ｂの方
法に従った）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で塩基として炭酸カリウムを用 いて５−メチルヘキシルブロミドでアルキル化し、次いで、シリカ上でクロマト
グラフィーに付してエタノールの酢酸エチル中０ないし５％勾配液で溶離するこ
とにより、対応するＮ−ベンジルオキシカルボニル保護ピペリジン（実施例７３
ａ）から標記化合物を調製した。これにより個々のジアステレオマー１４０ｍｇ
および１７０ｍｇを得た。 Ｅ.Ｉ. Ｍ+Ｈ ４４３。Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ7の理論値：４４２。
【０２０７】 実施例７６ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(３−
アミノプロピル)オキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１６の方法に従ってＮ−３−ブロモプロピルフタルイミドでアルキル化
し、次いで、実施例１７の方法に従ってフタルイミド保護基をメチルヒドラジン
で除去することにより、実施例２２の化合物からこの化合物を調製した。 Ｅ.Ｉ. Ｍ+Ｈ ４５４。Ｃ29Ｈ47Ｎ3Ｏの理論値：４５３。
【０２０８】 実施例７７ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(２−
アミノエチル)オキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン Ｎ−ブロモプロピルフタルイミドの代わりにＮ−ブロモエチルフタルイミドを
用いるように変更して実施例７６の方法により実施例２２の化合物からこの化合
物を調製した。 Ｅ.Ｉ. Ｍ+Ｈ ４４０。Ｃ28Ｈ45Ｎ3Ｏ の理論値：４３９。
【０２０９】 実施例７８ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(３−
グアニジノプロピル)オキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−Ｎ',Ｎ''−ビ ス−ｔ−ブチルオキシカルボニルグアニジノプロピルオキシキノリン−４−イル
)プロピル]ピペリジン 実施例７６の化合物（０.４１ｇ、０.９ミリモル）の溶液をＮ,Ｎ−ジエチル ホルムアミド（１.２ｍｌ）に溶解し、次いで、Ｎ,Ｎ−ビス−ｔ−ブトキシカル
ボニル−チオ尿素（０.３ｇ、１.１ミリモル）および２−クロロ−１−メチル−
ピリジニウムヨージド（０.２７ｇ、１.１ミリモル）（ムカイヤマ試薬（Mukaiy
ama's reagent））のＮ,Ｎ−ジエチルホルムアミド（２.５ｍｌ）中懸濁液で処 理した。１２時間後、該反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽
出物を乾燥させ、蒸発させた。シリカ上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチ
ルで溶離して、透明な油状物として標記化合物を得た（０.４９ｇ、７９％）。
【０２１０】 ｂ）標記化合物 保護グアニジン（実施例７８ａ）（０.４８ｇ、０.７ミリモル）を、フェノー
ル（０.７ｇ、０.７ミリモル）を含有する１：１トリフルオロ酢酸：ジクロロメ
タン（２０ｍｌ）に溶解した。６時間後、該混合物を蒸発乾固させ、シリカ上で
クロマトグラフィーに付してアンモニア水：メタノール：ジクロロメタン（１. ５：１５：８５）で溶離して、油状物として標記化合物を得た（０.０９５ｇ、 ２７％）。 Ｅ.Ｉ. Ｍ+Ｈ ４９６。Ｃ30Ｈ49Ｎ5Ｏの理論値：４９５。
【０２１１】 実施例７９ [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(ピペ
リジン−４−イル)メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン ａ）１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン ４−ヒドロキシメチル−ピペリジン（１.０ｇ、８.７ミリモル）のジクロロメ
タン（２０ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（１.３ｍｌ、９.６ミリモル）で処
理し、次いで、ベンジルクロロホーメート（１.４ｍｌ、９.６ミリモル）で処理
した。１４時間後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。シリカ上でクロマト
グラフィーに付して１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離して、透明な油状物とし
て生成物を得た（０.９７ｇ、４４％）。
【０２１２】 ｂ）１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヨードメチル−ピペリジン トリフェニルホスフィン（１.４ｇ、５.１ミリモル）、イミダゾール（０.３ ５ｇ、５.１ミリモル）およびヨウ素（１.３ｇ、５.１ミリモル）のジクロロメ タン（１５ｍｌ）中溶液を室温で０.５時間攪拌し、次いで、実施例７９ａの化 合物（０.９６ｇ、３.９ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液を添加し
た。３時間後、該混合物を遠心分離し、上清を希亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄
した。ジクロロメタンを乾燥させ、蒸発させた。シリカ上でクロマトグラフィー
に付して酢酸エチル−ヘキサン勾配液で溶離して黄色油状物として標記化合物を
得た（１.２ｇ、８５％）。
【０２１３】 ｃ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４[３−(６−(１−ベンジルオ
キシカルボニルピペリジン−４−イル)メトキシキノリン−４−イル)プロピル] ピペリジン 実施例１６の方法を用いて上記ヨウ化物（実施例７９ｂ）および実施例２２の
化合物からこの化合物を調製した。
【０２１４】 ｄ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(ピペリジン−
４−イル)メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 反応時間を４時間に変更して実施例３４ｂの方法により実施例７９ｃの化合物
（０.０６ｇ、０.０９ミリモル）からＮ−ベンジルオキシカルボニル保護基を水
素化分解除去することにより、標記化合物を調製した。濾過し、蒸発させ、シリ
カ上でクロマトグラフィーに付してアンモニア水−メタノール−ジクロロメタン
（０.５−５−９５）で溶離して、透明な油状物として標記化合物を得た（８ｍ ｇ、１７％）。 Ｅ.Ｉ. Ｍ+Ｈ ４９４。Ｃ23Ｈ51Ｎ3Ｏ の理論値：４９３。
【０２１５】 実施例８０ [３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−３−ビニル−４−[３−(６−メト キシキノリン−４−イル)−(Ｒ,Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル]ピペリジン （ａ） Ｎ−ヘプチルキニニウムブロミド ベンゼン（１０ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）中のキニン（３.２４ｇ、 １０ミリモル）を１−ブロモヘプタン（１.５７ｍｌ、１０ミリモル）と一緒に ８０℃で３日間加熱した。溶媒を除去し、残留物をヘキサンでトリチュレートし
て、第四塩を得た；ＭＨ+ ４２３。
【０２１６】 （ｂ）標記化合物 ベンゼン（１０ｍｌ）中の実施例８０ａからの生成物を４０％水酸化ナトリウ
ム（１０ｍｌ）と一緒に一夜強く攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水
、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲル上で精製してメタ
ノール−酢酸エチル混合物で溶離して標記化合物を得た（０.７９ｇ、１９％） ；ＭＨ+ ４２３。
【０２１７】 実施例８１ [３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−４−[(２Ｓ)−ヒドロキシ−３−( ６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]−３−ビニルピペリジン エーテル（１５ｍｌ）中の実施例８０ｂの生成物（０.１０ｇ、０.２４ミリモ
ル）を水素化アルミニウムリチウム（０.０２７ｇ、３当量）で処理し、４時間 攪拌した。該反応を希水酸化ナトリウムでクエンチし、濾過し、蒸発させた。シ
リカゲル上で精製してメタノール−クロロホルム−アンモニア混合液で溶離して
、標記化合物を得た（０.１１０ｇ、６４％）；ＭＨ+ ４２５。
【０２１８】 実施例８２ [３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−３−ビニル−４−[３−(６−メト キシキノリン−４−イル)−(Ｓ,Ｓ)−オキシラン−２−イル−メチル]ピペリジ ン （ａ） Ｎ−ヘプチルキニジニウムブロミド キニジン（１０ｇ、３１ミリモル）をトルエン（３０ｍｌ）およびエタノール
（５ｍｌ）に懸濁した。１−ブロモヘプタン（４.８４ｍｌ、３１ミリモル）を 添加し、該混合物を８０℃で一夜加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を
ヘキサンでトリチュレートして第四塩を得た。
【０２１９】 （ｂ）標記化合物 ｔ−ブタノール（１５０ｍｌ）中の実施例８２ａからの生成物をカリウムｔ−
ブトキシド（１０ｇ、３当量）で処理し、８０℃で１時間加熱した。該混合物を
冷却し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上で精製して酢酸エチルで溶離して、標
記化合物を得た（７.２７ｇ、５５％）；ＭＨ+ ４２３。
【０２２０】 実施例８３ [３Ｒ,４Ｓ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[２−(Ｓ)−ヒド
ロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン エタノール（１５ｍｌ）中の実施例８０ｂからの生成物（０.１１５ｇ、０.２
７ミリモル）を１０％パラジウム−炭で２日間水素添加した。該混合物を濾過し
、蒸発させて、標記化合物を得た（０.０６１ｇ、５３％）；ＭＨ+ ４２７。
【０２２１】 実施例８４ [３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(６−メト キシキノリン−４−イル)アミノエチル]−３−ビニルピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−４−(メチルアミノカルボキシメチル)− ３−ビニルピペリジン 酢酸エチル（５０ｍｌ）中の実施例５１ｂの化合物を４−メチルモルホリン（
１.４４ｍｌ、１３.１ミリモル）およびイソブチルクロロホーメート（１.８ｍ ｌ、１３.９ミリモル）で処理した。１時間攪拌した後、該混合物を濾過し、氷 中で冷却した。該混合物にメチルアミンガスを０.５時間通気し、該混合物をさ らに３時間攪拌し、濾過し、蒸発させ、シリカ上で精製して酢酸エチルで溶離し
て、金色の油状物を得た。該油状物をジクロロメタン（１５ｍｌ）中のトリフル
オロ酢酸（９ｍｌ）で１時間処理し、次いで、蒸発させ、炭酸カリウム（２.９ ２ｇ、２０.８ミリモル）の存在下、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の１ −ヨードヘプタン（２.０７ｍｌ、１３.２ミリモル）で処理して標記化合物を得
た（２.６１ｇ）；νmax（フィルム）１６４７、１５５８、および１４６６ｃｍ -1 。
【０２２２】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−４−(２−メチルアミノエチル)−３−ビ ニルピペリジン テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の実施例８４ａからの生成物（０.５６ｇ 、２.０ミリモル）を水素化アルミニウムリチウム（０.２３ｇ、３当量）で処理
し、還流させながら３時間加熱した。冷却後、反応混合物を希水酸化ナトリウム
でクエンチし、セライトを介して濾過し、蒸発させて、油状物を得た（０.２５ ｇ、５０％）；ＭＨ+ ２６７。
【０２２３】 （ｃ）標記化合物 実施例８４ｂからの生成物（０.２４ｇ、０.９ミリモル）を４−クロロ−６−
メトキシキノリン（０.０９ｇ、０.４５ミリモル）と一緒に１６０℃で１８時間
加熱した。該混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上で精製してメタノール−クロロホ
ルム−アンモニア（５：９５：０.５）で溶離して、茶色の油状物を得た（０.１
７２ｇ、８８％）；ＭＨ+４２４。
【０２２４】 実施例８５ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシエ チル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシエチル)−４−[３−(６−
メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン [３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−(２−(Ｒ,Ｓ)−オキシラ ニル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン（実 施例７３ｂ）（３ｇ、約１.５ｇ、約３.３ミリモル − 残りは、トリフェニルホ
スフィンオキシドである）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を１０％パラジウ
ム−炭（３ｇ）で４時間水素添加した。濾過し、蒸発させて、茶色の油状物とし
て粗製生成物を得た（３ｇ）。
【０２２５】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシエチル)−
４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例８５ａの粗製生成物（１.５ｇ）の溶液をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０.２８ｇ、２.０ミリモル）で処理し、次
いで、ヨウ化ヘプチル（０.３２ｍｌ、０.４５ｇ、２.０ミリモル）で処理した 。３時間後、混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機
抽出物を乾燥させ、蒸発させた。シリカ上でクロマトグラフィーに付してアンモ
ニア水：メタノール：ジクロロメタン（０.２：２：１００）で溶離して、個々 のジアステレオマーを得た（２７ｍｇ、８％、および５５ｍｇ、１６％−２段階
にわたる収率）。この後者のジアステレオマーは、異なる化学作用により調製し
た実施例３４と同一の化合物であった。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ４２７。Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ2の理論値：４２６。
【０２２６】 実施例８６ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ− １−メチルエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピ ペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−(１−アセチル)− ４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン [３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−(１−ヒドロキシエチル) −４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン（実施例３
４ａ）（０.４ｇ、０.９ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を４Ａ
モレキュラーシーブ、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（６０ｍｇ）
、次いで、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０.２ｇ）で処理した。１時間 後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。蒸発させ、シ
リカ上でクロマトグラフィーに付してアンモニア水：メタノール：ジクロロメタ
ン（１.５：１５：１００）で溶離して油状物として生成物を得た（０.３８２ｇ
、９６％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ４６１。Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ4の理論値：４６０。
【０２２７】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−１ −ヒドロキシ−１−メチルエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イ ル)プロピル]ピペリジン アルゴン下で−７８℃の実施例８６ａの生成物（０.１２ｇ、０.２６ミリモル
）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液をメチルマグネシウムブロミドのテト
ラヒドロフラン中溶液（３Ｍ；０.１ｍｌ、０.３ミリモル）で処理し、該混合物
を４時間にわたって室温に加温した。該溶液を−７８℃に再冷却し、等価量のメ
チルマグネシウムブロミドを添加した。該混合物を１２時間にわたって室温に加
温し、次いで、酢酸エチルと希重炭酸ナトリウム溶液との間で分配させた。有機
抽出物を乾燥せさ、蒸発させた。シリカ上でクロマトグラフィーに付して油状物
として標記化合物を得た（５２ｍｇ、４２％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ４７７。Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4の理論値：４７６。
【０２２８】 （ｃ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)
−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン エタノール中、パラジウム−炭で２.５時間水素添加することにより実施例８ ６ｂの化合物から標記化合物を収率５９％で調製した。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ３４３。Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ2の理論値：３４２。
【０２２９】 （ｄ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−１−メ チルエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジ ン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で４.５時間、炭酸カリウム（１.２当 量）およびヨウ化ヘプチル（１.1当量）でＮ−ヘプチル化し、次いで、後処理し
、クロマトグラフィーに付すことにより、上記[３Ｒ,４Ｒ]−３−(１−(Ｒ,Ｓ) −１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４ −イル)プロピル]ピペリジンから標記化合物（６ｍｇ）を収率２５％で得た。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ４４１。Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ2の理論値：４４０。
【０２３０】 実施例８７ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−ヒドロキシメチル−４−[３−
(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン （ａ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ホルミル−４−[３
−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン ５℃で実施例７３ａの化合物（３.０ｇ、６.３ミリモル）の溶液をメタノール
：水（７５ｍｌ：２５ｍｌ）に溶解し、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（４ｇ、
１８.８ミリモル）で処理した。４時間後、該混合物を濃縮し、酢酸エチルで処 理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。シリカ上でクロマトグラフィーに
付してメタノールのジクロロメタン中０ないし２％勾配液で溶離して油状物とし
て標記化合物を得た（２.２ｇ、８０％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ４４７。Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ4の理論値：４４６ 。
【０２３１】 （ｂ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシメチル− ４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例８７ａの化合物（１ｇ、２.２ミリモル）のメタノール（１２ｍｌ）中 溶液を０℃で水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１.６ミリモル）で処理した 。１時間後、該混合物を蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウム半飽和水溶液と酢
酸エチルとの間で分配させた。有機抽出物を乾燥せさ、蒸発させた。粗製生成物
をシリカ上でクロマトグラフィーに付してメタノールのジクロロメタン中０ない
し２％勾配液で溶離して油状物として標記化合物を得た（０.６２ｇ、６２％） 。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ４４９。Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ2の理論値：４４８。
【０２３２】 （ｃ）[３Ｒ,４Ｒ]−３−ヒドロキシメチル−４−[３−(６−メトキシキノリン −４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例４３と同様の標準的な方法に従って実施例８７ｂの化合物を水素添加す
ることにより粗収率約９０％でこの化合物を調製した。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ３１５。Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ2の理論値：３１４。
【０２３３】 （ｄ）標記化合物 実施例７３ｅの標準的な方法に従って実施例８７ｃの化合物をＮ−ヘプチル化
して、シリカ上でクロマトグラフィーに付してアンモニア水：エタノール：クロ
ロホルム（１.５：１５：５００）で溶離して、油状物として標記化合物を得た （０.３６ｇ、７３％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ４１３。Ｃ26Ｈ40Ｎ2Ｏ2の理論値：４１２。
【０２３４】 実施例８８ [３Ｒ,４Ｒ]−１−(６−メチルヘプチル)−３−(１−(Ｒ)および
１−(Ｓ),２−ジヒドロキシエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イ
ル)プロピル]ピペリジン アルキル化剤として６−メチルヘプチルブロミドを用いて、実施例７３ａの化
合物から実施例７５と同一の方法により個々のジアステレオマーとしてこれらを
調製した（早く流出するジアステレオマー１１０ｍｇ：遅く流出するジアステレ
オマー１００ｍｇ：合わせた収率２２％）。 Ｅ.Ｉ. Ｍ+Ｈ ４５７。Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ3の理論値：４５６。
【０２３５】 実施例８９ [３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−４−[(２Ｓ)−ヒドロキシ−３−( ６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]−３−(２−ヒドロキシエチル)ピペ
リジン テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の[３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−４−[(２ Ｓ)−ヒドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]−３−ビニ
ルピペリジン（実施例８１）（０.５９ｇ、１.３９ミリモル）を５Ｍの９−ボラ
ビシクロ[３.３.１]ノナン（８.３ｍｌ、４.１７ミリモル）で処理し、還流させ
ながら一夜加熱した。該混合物を冷却し、エタノール（８ｍｌ）、２Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液（４ｍｌ）および３０％過酸化水素（３ｍｌ）で処理した。１時間
攪拌した後、該混合物を不溶性スラッジからデカントし、酢酸エチルで抽出して
粗製生成物を得、これをシリカゲル上で精製して酢酸エチル中１５％メタノール
で溶離して金色の油状物を得た（０.２３５ｇ、３８％）；ＭＨ+ ４４３。
【０２３６】 実施例９０ [３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−３−アミノカルボニルオキシメチ ル−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン [３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−３−ヒドロキシメチル−４−[３−(６−メトキ シキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン（実施例８７）（０.２ｇ、０.４９
ミリモル）のジクロロメタン（３.５ｍｌ）中溶液を０℃でトリクロロアセチル イソシアネート（０.１ｇ、０.５５ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶
液で処理した。室温で１８時間後、該混合物を炭酸カリウム（０.２３ｇ）のメ タノール：水（１ｍｌ：２ｍｌ）中溶液で処理し、該混合物を室温で０.５時間 攪拌した。さらにジクロロメタンおよび水を添加し、有機抽出物を乾燥させ、蒸
発させた。粗製生成物をシリカ上でクロマトグラフィーに付して０.８８０アン モニア：メタノール：ジクロロメタンの勾配液で溶離することにより精製して透
明な油状物として標記化合物を得た（０.０４６ｇ、２１％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ４５６。Ｃ27Ｈ41Ｎ3Ｏ3の理論値：４５５。
【０２３７】 実施例９１ [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−４−[３−(６−メトキシキノリン −４−イル)プロピル]−３−(２−カルバモイルエチル)ピペリジン・シュウ酸塩 ａ）(３Ｒ,４Ｒ)−３−(２−ヒドロキシエチル)−４−[３−(６−メトキシキ ノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン １０％パラジウム−炭でエタノール中で水素添加することによりＮ−ベンジル
オキシカルボニルピペリジン（実施例３３ｂ）からほぼ定量的な収率でこの化合
物を調製した。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ３２９。Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ2 の理論値：３２８。
【０２３８】 ｂ）(３Ｒ,４Ｒ)−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−(２−ヒドロキシエ
チル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 上記ピペリジン（実施例９１ａ）をジクロロメタン−Ｎ,Ｎ−ジエチルホルム アミドに溶解し、トリエチルアミン（１.２当量）、無水ジ−ｔ−ブチルカルボ ン酸（１.１当量）およびＮ,Ｎ−ジエチルアミノピリジン（触媒量）で処理した
。一夜攪拌した後、該混合物を蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィーに付し
て酢酸エチル／ヘキサンの勾配液で溶離することにより精製して油状物として生
成物を得た（３.８ｇ、３４％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ４２９、３２９（ＣＯ2Ｃ4Ｈ9の喪失）。Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ4の理論
値：４２８。
【０２３９】 ｃ）(３Ｒ,４Ｒ)−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−[２−(４−メチル フェニル)スルホニルオキシエチル]−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イ
ル)プロピル]ピペリジン 上記アルコール（実施例９１ｂ）（２.２ｇ、５.１ミリモル）をジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）に溶解し、次いで、トリエチルアミン（０.８５ｍｌ、０.６２ｇ
、６.１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）および４−メチ
ルフェニルスルホニルクロリド（１.１ｇ、５.６ミリモル）を添加した。２０時
間後、該混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を
乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、蒸発させた。シリカ上でクロマトグラフィーに付して 酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離して黄色油状物として生成物を得た（ １.８ｇ、６１％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ５８３。Ｃ32Ｈ42Ｎ2Ｏ6Ｓの理論値：５８２。
【０２４０】 ｄ）(３Ｒ,４Ｒ)−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(２−シアノエチル)− ４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 上記トシレート（実施例９１ｃ）（１.８ｇ、３１ミリモル）をＮ,Ｎ−ジエチ
ルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、シアン化ナトリウム（０.３ｇ、６.２ミ
リモル）で処理した。該混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、４０℃で１時
間攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチルと水との間で分配さ
せた。有機抽出物を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、蒸発させて、油状物として生成物を
得た（６７％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ４３８。Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ3の理論値：４３７。
【０２４１】 ｅ）(３Ｒ,４Ｒ)−３−(２−シアノエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリ ン−４−イル)プロピル]ピペリジン ０℃で、上記ニトリル（実施例９１ｄ）（０.９ｇ）を１：１トリフルオロ酢 酸：ジクロロメタン（２５ｍｌ）で処理した。１時間後、反応混合物を蒸発させ
、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。有機
抽出物を乾燥させ、蒸発させて、油状物として標記化合物をほぼ定量的な収率で
得た。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ３３８。Ｃ21Ｈ27Ｎ2Ｏ2の理論値：３３７。 ｆ）(３Ｒ,４Ｒ)−１−ヘプチル−３−(２−シアノエチル)−４−[３−(６− メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 実施例１２ｂの方法を用いて室温でヘプチル化することにより上記ピペリジン
（実施例９１ｅ）から標記化合物を調製して、油状物として精製生成物を得た（
０.５５ｇ、６２％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ４３６。Ｃ28Ｈ14Ｎ3Ｏ の理論値：４３５。
【０２４２】 ｇ）[３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(３−カルボキシエチル)−４−[３−( ６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン 濃塩酸およびジオキサン（各９ｍｌ）を用いて、対応するシアノエチル化合物
（実施例９１ｆ）（０.３５ｇ、０.８ミリモル）を還流させながら１１時間加水
分解し、次いで、蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィーに付して（１.５： １５：５０アンモニア水：メタノール：クロロホルムで溶離する）、油状物とし
て標記化合物を得た（０.２３ｇ、５５％）。 Ｅ.Ｉ. ＭＨ+ ４５５。Ｃ28Ｈ42Ｎ2Ｏ2の理論値：４５４。
【０２４３】 ｈ）標記化合物 ジクロロメタン中の上記カルボン酸（実施例９１ｇ）を１−(３−ジメチルア ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.０５１ｇ、０.２６ミ リモル）および濃アンモニア溶液（１ｍｌ）で処理した。混合物を一夜攪拌し、
次いで、容量を減少させ、シリカゲル上で精製して酢酸エチル中２０％メタノー
ルで溶離して、標記化合物を得た。これをエーテル中０.１Ｍシュウ酸で処理し てシュウ酸塩に変換した。ＭＨ+ ４５４。
【０２４４】 表１ 実施例に記載の方法と類似の方法により以下の従来技術の化合物を調製する。 表２ 実施例に記載の方法と類似の方法により以下の新規化合物を調製した。
【０２４５】
【表１】
【０２４６】
【表２】
【０２４７】
【表３】
【０２４８】
【表４】
【０２４９】 生物活性 種々の生物に対する化合物Ｅ２および１０５のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定し
、バンコマイシンと比較した。 実施例２の化合物を、ＣＨ(ＯＨ)単位についてその異性体の１：１混合物とし
て、ならびに異性体（Ｉ）および異性体（ＩＩ）として別々に試験した。
【０２５０】
【表５】
【０２５１】 実施例４、６、８、１０、１１、１２、１５、２５、３１、３２、３３、３４
、３６、４１、４２、４３、４４、４６、４７、４８、５０、６０、６３、６４
、６５、６６、７３、７４、７５、７６、７８、および８０ないし９１および表
２の化合物１５５は、グラム陽性およびグラム陰性細菌の１種以上に対して１μ
ｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有する。 残りの化合物Ｅ２１ないしＥ７９は、グラム陽性およびグラム陰性細菌の１種
以上に対して１６μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを示した。 以下の化合物は、上記生物のあるものに対して１００μｇ／ｍｌ未満のＭＩＣ
を示した： Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５、Ｅ７、Ｅ９、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ
１９、Ｅ２０、および表１の化合物９２−１０１および１０３−１２５。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ウィリアム・ジョン・コーツ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 マイケル・ノーマン・グウィン アメリカ合衆国19426−0989ペンシルベニ ア州カレッジビル、サウス・カレッジビ ル・ロード1250番、スミスクライン・ビー チャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 イアン・キース・ハットン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 フィリップ・ジョン・マスターズ イギリス、ティダブリュー８・９ビーデ ィ、ミドルセックス、ブレントフォード、 グレイト・ウエスト・ロード、エスビー・ ハウス、スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティカルズ (72)発明者 ニール・デイビッド・ピアソン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 シャーザッド・シャルーク・ラーマン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ブライアン・スロコーム イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ジュリー・ドロシー・ワラック イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 BB09 CC71 DD10 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC28 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZB35

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物、特に、ヒトにおける細菌感染の治療方法であって
    、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 ｍは、１または２であり、 Ｒ1は、各々独立して、ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル
    、グアニジノもしくはアミジノ（１または２個の(Ｃ1-6)アルキル、アシルまた は(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基によりＮ置換されていてもよい）、ＮＨ2ＣＯ、
    ヒドロキシ、チオール、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロ サイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシ
    または(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい(Ｃ1-6)ア
    ルコキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ置換(Ｃ1-6)アルキル；ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキ ル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチ オ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスル
    ホニル；アリールスルホキシド、またはアミノ、ピペリジル、グアニジノもしく
    はアミジノ基（１または２個の(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキル
    スルホニル基によりＮ置換されていてもよい）であり； Ｒ2は、水素であり； Ｒ3は、２位または３位にあり、水素、または(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6 )アルケニル（チオール；ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル
    ；アジド；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6 )アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-6)アルキ ル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカル ボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルま
    たはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケ
    ニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置
    換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコ キシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボ
    ニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(
    Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニルまたはアミノカルボ ニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置
    換されていてもよい）により一または二置換されていてもよいアミノ；アミノ基
    が(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)ア ルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキル カルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカル
    ボニルにより置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1- 6 )アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより
    置換されていてもよいアミノカルボニル；オキソ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル ；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2 -6 )アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニルから選択される１ ないし３個の基で置換されていてもよい）であるか；または Ｒ3は、３位にあり、Ｒ2およびＲ3が一緒になって二価の残基＝ＣＲ5'Ｒ6'（ ここで、Ｒ5'およびＲ6'は、独立して、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニ
    ル、アリール(Ｃ1-6)アルキルおよびアリール(Ｃ2-6)アルケニルから選択され、
    アルキルまたはアルケニル部分は、Ｒ3の置換基について上記した基から選択さ れる１ないし３個の基により置換されていてもよい）であり； Ｒ4は、基−ＣＨ2−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、(Ｃ3-12)アルキル；ヒドロキシ(Ｃ3 -12 )アルキル；(Ｃ1-12)アルコキシ(Ｃ3-12)アルキル；(Ｃ1-12)アルカノイルオ
    キシ(Ｃ3-12)アルキル；(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ3-12)アルキル；ヒドロキシ −、(Ｃ1-12)アルコキシ−または(Ｃ1-12)アルカノイルオキシ−(Ｃ3-6)シクロ アルキル(Ｃ3-12)アルキル；シアノ(Ｃ3-12)アルキル；(Ｃ2-12)アルケニル；( Ｃ2-12)アルキニル；テトラヒドロフリル；モノ−またはジ−(Ｃ1-12)アルキル アミノ(Ｃ3-12)アルキル；アシルアミノ(Ｃ3-12)アルキル；(Ｃ1-12)アルキル−
    またはアシル−アミノカルボニル(Ｃ3-12)アルキル；モノ−またはジ−(Ｃ1-12)
    アルキルアミノ(ヒドロキシ)(Ｃ3-12)アルキル；置換されていてもよいフェニル
    (Ｃ1-2)アルキル、フェノキシ(Ｃ1-2)アルキルまたはフェニル(ヒドロキシ)(Ｃ1 -2 )アルキル；置換されていてもよいジフェニル(Ｃ1-2)アルキル；置換されてい
    てもよいフェニル(Ｃ2-3)アルケニル；置換されていてもよいベンゾイルまたは ベンゾイルメチル；置換されていてもよいヘテロアリール(Ｃ1-2)アルキル；お よび置換されていてもよいヘテロアロイルまたはヘテロアロイルメチルから選択
    される）であり； ｎは、０、１または２であり； Ａは、ＮＲ11、Ｏ、Ｓ(Ｏ)xまたはＣＲ6Ｒ7であり、Ｂは、ＮＲ11、Ｏ、Ｓ(Ｏ
    )xまたはＣＲ8Ｒ9であり、ここで、ｘは、０、１または２であり、 Ｒ6およびＲ7、Ｒ8およびＲ9の各々は、独立して、Ｈ；チオール；(Ｃ1-6)ア ルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)ア
    ルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6 )アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；Ｒ3における対 応する置換基についてと同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたは
    アミノカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル
    ；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6)アルケニルにより置換されて
    いてもよい(Ｃ1-6)アミノスルホニルであるか；または Ｒ6およびＲ8は、一緒になって結合を表し、Ｒ7およびＲ9は、上記定義と同じ
    であるか； Ｒ6およびＲ8は、一緒になって−Ｏ−を表し、Ｒ7およびＲ9は、共に、水素で
    あるか；または Ｒ6およびＲ7またはＲ8およびＲ9は、一緒になってオキソを表し； Ｒ11は、各々独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)
    アルケニル、(Ｃ1-6)アルキコシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、アミ
    ノカルボニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)ア
    ルキルカルボニル、(Ｃ1-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカ
    ルボニル、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6)アルケニルにより置換されていてもよ
    く、さらに、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6)アルケニルにより置換されていても
    よい）であり； ただし、ＡおよびＢは、共にはＮＲ11、ＯおよびＳ(Ｏ)xから選択することが できず、ＡおよびＢの一方がＣＯである場合、他方はＣＯ、ＯまたはＳ(Ｏ)x以 外である］ で示されるキノリンまたはその医薬上許容される誘導体を投与することからなる
    方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ3がヒドロキシ基上で置換されていてもよいヒドロキシ(Ｃ 1-6 )アルキルまたは１,２−ジヒドロキシ(Ｃ2-6)アルキルである式（Ｉ）で示さ
    れる化合物である式（ＩＡ）で示される化合物。
  3. 【請求項３】 少なくとも１個のＲ1がＮ置換されていてもよいアミノ、グ アニジノもしくはアミジノにより置換されている(Ｃ2-6)アルコキシ、またはピ ペリジルにより置換されているＣ1-6アルコキシであり、ＡがＣＨ2、ＣＨＯＨ、
    ＣＨ(ＮＨ3)、Ｃ(Ｍe)(ＯＨ)またはＣＨ(Ｍe)であり、ＢがＣＨ2、ＣＨＯＨまた
    はＣＯである式（Ｉ）で示される化合物である式（ＩＢ）で示される化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がキノリン核の６位にあり、メトキシ、アミノ(Ｃ3-5)ア
    ルキルオキシ、ニトロまたはフルオロであり、ｍが１である請求項１記載の方法
    。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルケニル、置換されてい てもよい１−ヒドロキシ−(Ｃ1-6)アルキルである請求項１または４記載の方法 。
  6. 【請求項６】 Ｒ3がヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは１,２
    −ジヒドロキシエチル（ここで、２−ヒドロキシ基は、アルキルカルボニル、ま
    たはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は、置換されていてもよい）で置換さ
    れていてもよい）である請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｒ3が３位にある請求項１および４ないし６いずれか１項記 載の方法。
  8. 【請求項８】 ＡがＮＨ、ＮＣＨ3、Ｏ、ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＨ(ＮＨ3)、 Ｃ(Ｍe)(ＯＨ)またはＣＨ(Ｍe)であり、ＢがＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＯまたはＳで あるか、または、ＡがＣＲ6Ｒ7であり、ＢがＣＲ8Ｒ9であり、Ｒ6およびＲ8が一
    緒になって−Ｏ−を表し、Ｒ7およびＲ9が共に水素であり、ｎが０または１であ
    る請求項１および４ないし７いずれか１項記載の方法。
  9. 【請求項９】 ＡがＮＨであり、ＢがＣＯであり、ｎが１または０であるか
    ； ＡがＯであり、ＢがＣＨ2であり、ｎが１または０であるか； ＡがＣＨ2またはＣＨ2ＯＨであり、ＢがＣＨ2であり、ｎが１または０である か； ＡがＮＣＨ3、ＣＨ(ＮＨ3)、Ｃ(Ｍe)(ＯＨ)またはＣＨ(Ｍe)であり、ＢがＣＨ 2 であり、ｎが１であるか； ＡがＣＲ6Ｒ7であり、ＢがＣＲ8Ｒ9であり、Ｒ6およびＲ8が一緒になって−Ｏ
    −を表し、Ｒ7およびＲ9が共に水素であり、ｎが１である請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ4が(Ｃ5-10)アルキル、非置換フェニル(Ｃ2-3)アルキル
    または非置換フェニル(Ｃ3-4)アルケニルである請求項１および４ないし９いず れか１項記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ5がα位、および、場合によってはβ位で枝分れしてい ない請求項１および４ないし１０いずれか１項記載の方法。
  12. 【請求項１２】 以下の化合物から選択される請求項１記載の式（Ｉ）で示
    される化合物： [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘキシル−４−[３−オキソ−３−(６−メト キシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘキシル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ− ３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−オキソ−３−(６−メトキ シキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ− ３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]３−エチル−１−オクチル−４−[３−オキソ−３−(６−メトキ シキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−オクチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ− ３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−デシル−４−[３−オキソ−３−(６−メトキ シキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−デシル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−３ −(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ドデシル−４−[３−オキソ−３−(６−メト キシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]３−エチル−１−ドデシル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−３ −(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−シンナミル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ −３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−メトキシキノリン −４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ −３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ− ３−(６−ヒドロキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(２−ヒドロキシエチル)−４−[３−(Ｒ,Ｓ
    )−ヒドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ− ３−(６−[５−フタルイミドペンチルオキシ]−キノリン−４−イル)プロピル] ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ− ３−(６−[５−アミノペンチルオキシ]−キノリン−４−イル)プロピル]ピペリ ジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ− ３−(６−[２−アミノ−２−オキソ−１,１−ジメチル]エトキシキノリン−４−
    イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ− ３−(６−[２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド]キノリン−４−イ ル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ− ３−(６−アミノキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ− ３−(６−アジドキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−ヒドロキシキノリ ン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−プロピルオキシキ ノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(５−フタルイミド
    ペンチルオキシ)−キノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(５−アミノペンチ
    ルオキシ)−キノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−(２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエ
    チル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−(２−フェノキシエチル)−４−[３−(６− メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−(４−エチルベンジル)−４−[３−(６−メト キシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｓ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[３−(６−メトキシキノリ ン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[３−(６−メトキシキノリ ン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(２−ヒドロキシエチル)−４−[３−(６− メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(２−アセトキシエチル)−４−[３−(６− メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(３−ヒドロキシプロピル)−４−[３−(６ −メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−ヒドロキシエチル)−４−[３−(６− メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−(２−フェニルエチル)−４−[３−(Ｒ,Ｓ)− ヒドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−(３−フェニルプロピル)−４−[３−(Ｒ,Ｓ) −ヒドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； ヘプチル−４−[２−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４ −イル)プロピル]ピペリジン； １−ヘプチル−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロパ−２−エ ニル]ピペリジン； １−ヘプチル−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリ
    ジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ− ３−(６−メトキシキノリン−４−イル)ブチル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−アジド−３ −(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−アミノ−３ −(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−(３−(Ｒ,Ｓ)−アミノ−３−(
    ６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−メトキシキノリン −４−イル)ブチル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−(３−(Ｒ,Ｓ)−アセトアミ ド−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(２−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシプロピル)−４−
    [３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−(Ｒ,Ｓ),２−ジヒドロキシエチル)− ４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−アミノカルボニルオキシエチル−４−[３−
    (６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチルオキシカルボニルアミノカルボニルオキシエチル− １−ヘプチル−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジ
    ン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−２−ジヒドロキシエチル)−１−ヘプチル−
    ４−[３−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピ
    ル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[(６−メトキシキノリニル− ４−オキシ)メチル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｓ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[２−(６−メトキシキノリ ン−４−イル)−オキシエチル]ピペリジン； １−ヘプチル−４−[(６−メトキシキノリン−４−イル)オキシメチル]ピペリ
    ジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[(６−メトキシキノリン−４ −イル)メチルチオメチル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−エテニル−４−[{(６−メトキシキノリン−
    ４−イル)カルボニルアミノ}メチル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−ピペリジン−４−[Ｎ−(６−メ トキシキノリン−４−イル)]プロピオンアミド； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−ピペリジン−４−[Ｎ−(６−メ トキシキノリン−４−イル)]プロピルアミン； [３Ｒ,４Ｓ]−３−エテニル−１−ヘプチル−ピペリジン−４−[Ｎ−(６−メ トキシキノリン−４−イル)]アセトアミド； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−ピペリジン−４−[Ｎ−(６−メ トキシキノリン−４−イル)]エチルアミン； [３Ｒ,４Ｓ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[２−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ −２−(６−メトキシキノリン−４−イル)エチル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[２−(６−メトキシキノリ ン−４−イル)エチル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[２−(６−メトキシキノリン −４−イル)エチル]ピペリジン； １−ヘプチル−４−[２(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−４−キノ リニル)エチル]−ピペリジン； [３Ｓ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[２−(６−メトキシキノリ ン−４−イル)エチル]ピペリジン； Ｎ−(６−メトキシ−４−キノリニル)−１−ヘプチル−４−ピペリジンカルボ
    キシアミド； (３Ｚ)−(４Ｒ)−３−エチリデン−１−ヘプチル−４−[３−(６−メトキシキ
    ノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｓ]−１−シンナミル−４−[２−(６−メトキシキノリン−４−イル)
    −オキシエチル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−(２−アセトキシエチル)−１−ヘプチル−４−[３−(６− メトキシ−キノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−{２−ヒドロキシエ
    チルオキシ}キノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−(エチルアミノカルボニルオキシエチル)−１−ヘプチル− ４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エテニル−１−ヘプチル−４−[３−(Ｒ,Ｓ)−アミノカル ボニルアミノ−３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(４−アミノブチル
    オキシ)−キノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−(Ｒ)−および１−(Ｓ)−ヒドロキシ−
    ２−メトキシエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル] ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−(Ｒ)−および１−(Ｓ)−ヒドロキシ−
    ２−メチルチオエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル
    ]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−(５−メチルヘキシル)−３−(１−(Ｒ)−および１−(Ｓ)−
    ２−ジヒドロキシエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピ
    ル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(３−アミノプロピ
    ル)オキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(２−アミノエチル
    )オキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(３−グアニジノプ
    ロピル)オキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[３−(６−(ピペリジン−４−
    イル)メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−３−ビニル−４−[３−(６−メトキシキノリン −４−イル)−(Ｒ,Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−４−[(２Ｓ)−ヒドロキシ−３−(６−メトキシ キノリン−４−イル)プロピル]−３−ビニルピペリジン； [３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−３ビニル−４−[３−(６−メトキシキノリン− ４−イル)−(Ｓ,Ｓ)−オキシラン−２−イル−メチル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｓ]−３−エチル−１−ヘプチル−４−[２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−
    (６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(６−メトキシキノリン −４−イル)アミノエチル]−３−ビニルピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシエチル)−４−[ ３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−(１−(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−１−メチルエ チル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−３−ヒドロキシメチル−４−[３−(６−メトキ シキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｒ]−１−(６−メチルヘプチル)−３−(１−(Ｒ)および１−(Ｓ),２ −ジヒドロキシエチル)−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル
    ]ピペリジン； [３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−４−[(２Ｓ)−ヒドロキシ−３−(６−メトキシ キノリン−４−イル)プロピル]−３−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン； [３Ｒ,４Ｓ]−１−ヘプチル−３−アミノカルボニルオキシメチル−４−[３−
    (６−メトキシキノリン−４−イル)プロピル]ピペリジン、および [３Ｒ,４Ｒ]−１−ヘプチル−４−[３−(６−メトキシキノリン−４−イル)プ
    ロピル]−３−(２−カルバモイルエチル)ピペリジン；または 上記化合物のいずれかの医薬上許容される誘導体。
  13. 【請求項１３】 請求項２、３または１２記載の式（Ｉ）で示される化合物
    またはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、 （ａ）式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させる
    か： 【化２】 ［式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）における定義と同じであ
    り、ＸおよびＹは、以下の組合せであってよく： （ｉ）Ｘは、Ｍであり、Ｙは、ＣＨ2ＣＯ2Ｒxである； （ｉｉ）Ｘは、ＣＯ2Ｒyであり、Ｙは、ＣＨ2ＣＯ2Ｒxである； （ｉｉｉ）ＸおよびＹのうち一方は、ＣＨ＝ＳＰh2であり、他方は、ＣＨＯで
    ある； （ｉｖ）Ｘは、ＣＨ3であり、Ｙは、ＣＨＯである； （ｖ）Ｘは、ＣＨ3であり、Ｙは、ＣＯ2Ｒxである； （ｖｉ）Ｘは、ＣＨ2ＣＯ2Ｒyであり、Ｙは、ＣＯ2Ｒxである； （ｖｉｉ）Ｘは、ＣＨ＝ＰＲz 3であり、Ｙは、ＣＨＯである； （ｖｉｉｉ）Ｘは、ＣＨＯであり、Ｙは、ＣＨ＝ＰＲz 3である； （ｉｘ）Ｘは、ハロゲンであり、Ｙは、ＣＨ＝ＣＨ2である； （ｘ）ＸおよびＹのうち一方は、ＣＯＷであり、他方は、ＮＨＲ11'またはＮ ＣＯである； （ｘｉ）ＸおよびＹのうち一方は、(ＣＨ2)p−Ｖであり、他方は、(ＣＨ2)qＮ
    ＨＲ11'、(ＣＨ2)qＯＨ、(ＣＨ2)qＳＨまたは(ＣＨ2)qＳＣＯＲxである（ここで
    、ｐ＋ｑ＝１である）； （ｘｉｉ）ＸおよびＹのうち一方は、ＣＨＯであり、他方は、ＮＨＲ11'であ る； （ｘｉｉｉ）ＸおよびＹのうち一方は、ＯＨであり、他方は、−ＣＨ＝Ｎ2で ある； ここで、ＶおよびＷは、離脱基であり、ＲxおよびＲyは、(Ｃ1-6)アルキルで あり、Ｒzは、アリールまたは(Ｃ1-6)アルキルである］； （ｂ）式（ＩＩ） 【化３】 で示される化合物を転位させて、Ｒ3が３位にあり、ｎが１であり、Ａ−ＢがＣ ＯＣＨ2または二置換エポキシドであり、Ｒ2がＨである式（Ｉ）で示される化合
    物である式（ＩＩＩ）で示される化合物を得、次いで、ｎが１であり、Ａ−Ｂが
    ＣＨＯＨＣＨ2またはＣＨ2ＣＨＯＨであり、Ｒ2がＨである式（Ｉ）で示される 化合物である式（ＶＩＩ）で示される化合物に還元してもよいか； （ｃ）式（ＶＩ）： 【化４】 で示される化合物を光酸素化するか；または （ｄ）式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖｂ）で示される化合物と反応させ
    ： 【化５】 ［式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）における定義と同じであ
    り、Ｘは、ＣＨ2ＮＨＲ11'であり、Ｙは、ＣＨＯまたはＣＯＷであるか、または
    、Ｘは、ＣＨ2ＯＨであり、Ｙは、−ＣＨ＝Ｎ2であり； Ｒ11'、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'は、Ｒ11、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4であ るか、または、それに変換可能な基である］、次いで、任意にまたは必要に応じ
    て、Ｒ11'、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'をＲ11'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4に変
    換し、Ａ−Ｂを別のＡ−Ｂに変換し、Ｒ11、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4を
    相互変換し、次いで、その医薬上許容される誘導体を形成してもよい ことからなることを特徴とする製造方法。
  14. 【請求項１４】 請求項２、３または１２記載の化合物および医薬上許容さ
    れる担体を含む医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 哺乳動物における細菌感染の治療に用いるための薬剤の製
    造における請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容され
    る誘導体の使用。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬
    上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含むことを特徴とする、哺
    乳動物における細菌感染の治療において用いるための医薬組成物。
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