ES2201674T3

ES2201674T3 - Derivados de quinolina con propiedades antibacterianas.

Info

Publication number: ES2201674T3
Application number: ES99907388T
Authority: ES
Inventors: William John Coates; Michael Norman Gwynn; Ian Keith Hatton; Philip John Masters; Neil David Pearson; Shahzad Sharooq Rahman; Brian Slocombe; Julie Dorothy Warrack
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1998-01-26
Filing date: 1999-01-21
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2019-01-21
Also published as: WO1999037635A1; AU2717899A; AR018042A1; JP2002501061A; CA2318842A1; DE69908555D1; EP1051413B1; EP1051413A1; DE69908555T2

Abstract

Esta invención se refiere a nuevos medicamentos, que son nuevas composiciones antibacterianas basadas en un nuevo uso de compuestos conocidos de quinolina, así como a nuevos compuestos de quinolina. Los autores de la presente invención han descubierto que ciertos compuestos de quinolina tienen un efecto antibacteriano inesperado, lo que ha conducido al desarrollo de nuevas formulaciones en las que se incorporan dichas quinolinas. Por consiguiente, esta invención proporciona el uso de una quinolina de fórmula (I) en forma de base libre o una sal de adición de ácido o sal de amonio cuaternario o N-óxido de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, especialmente el hombre.

Description

Derivados de quinolina con propiedades antibacterianas.

Esta invención se refiere a nuevos medicamentos, que son nuevas composiciones antibacterianas basadas en un nuevo uso de compuestos conocidos de quinolina, así como a nuevos compuestos de quinolina.

Las memorias de las patentes DE2315148A, EP030044, NL7908030, EP0053964, EP0031753, EP0042781 y BE706646 describen compuestos de quinolina con efecto cardiovascular, hipnótico, anticonvulsivo y antimalárico.

Las memorias de las patentes EP0579263, EP0742207, JP2169569, EP0296560, WO9103243 y EP0449186 describen compuestos de piperidina como inhibidores de acetilcolinesterasa y antagonistas de los receptores sigma.

Las memorias de las patentes WO9802438 y WO9703069 describen ciertos compuestos heteroaromáticos bicíclicos con actividad inhibidora de proteína-tirosina-cinasa y de la proliferación celular.

Las memorias de las patentes GB1496371 y US3362875 describen ciertos derivados de 4-aminoquinolina con actividad antibacteriana.

Los autores de la presente invención han descubierto que ciertos compuestos de quinolina tienen un efecto antibacteriano inesperado, lo que ha conducido al desarrollo de nuevas formulaciones en las que se incorporan dichas quinolinas.

Por consiguiente, esta invención proporciona el uso de una quinolina de fórmula (I) en forma de base libre o una sal de adición de ácido o sal de amonio cuaternario o N-óxido de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, especialmente el hombre:

1

en donde:

m es 1 o 2;

cada R^{1} es, independientemente, hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo, NH_{2}CO, hidroxi, tiol, alquil(C_{1-6})tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil(C_{1-6})sulfoniloxi; alquilo(C_{1-6}) sustituido con alcoxi(C_{1-6}); halógeno; alquilo(C_{1-6}); alquil(C_{1-6})tio; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C_{1-6})sulfonilo; alquil(C_{1-6})sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo;

o bien R^{2} es hidrógeno; y

R^{3} está en la posición 2 ó 3 y es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del conjunto formado por:

tiol; halógeno; alquil(C_{1-6})tio; trifluorometilo; azido; alcoxi(C_{1-6})carbonilo; alquil(C_{1-6})carbonilo; alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo; alquenil(C_{2-6})carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo o aminocarbonilo cuyo grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})carbonilo o alquenil(C_{2-6})carbonilo; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquenil(C_{2-6})sulfonilo o aminocarbonilo cuyo grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); aminocarbonilo cuyo grupo amino está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo o alquenil(C_{2-6})carbonilo]; oxo; alquil(C_{1-6})sulfonilo; alquenil(C_{2-6})sulfonilo; o aminosulfonilo cuyo grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); o bien

R^{3} está en la posición 3 y R^{2} y R^{3} juntos forman un resto divalente =CR^{5'}R^{6'}, en donde R^{5'} y R^{6'} se seleccionan independientemente del conjunto formado por H, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), aril-alquilo(C_{1-6}) y aril-alquenilo(C_{2-6}), estando cualquier resto alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre los enumerados anteriormente para los sustituyentes en R^{3};

R^{4} es un grupo -CH_{2}-R^{5} , cuyo R^{5} se selecciona del conjunto formado por:

alquilo(C_{3-12}); hidroxialquilo(C_{3-12}); alcoxi(C_{1-12})alquilo(C_{3-12}); alcanoil(C_{1-12})oxi-alquilo(C_{3-12}); cicloalquil(C_{3-6})alquilo(C_{3-12}); hidroxi-, alcoxi(C_{1-12})- o alcanoil(C_{1-12})oxi-cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{3-12}); ciano-alquilo(C_{3-12}); alquenilo(C_{2-12}); alquinilo(C_{2-12}); tetrahidrofurilo; mono- o di-alquil(C_{1-12})amino-alquilo(C_{3-12}); acilamino-alquilo
(C_{3-12}); alquil(C_{1-12})- o acil-aminocarbonil-alquilo(C_{3-12}); mono- o di-alquil(C_{1-12})-amino(hidroxi)alquilo(C_{3-12}); fenil-alquilo(C_{1-2}), fenoxi-alquilo(C_{1-2}) o fenil(hidroxi)alquilo(C_{1-2}) opcionalmente sustituido; difenil-alquilo(C_{1-2}) opcionalmente sustituido; fenil-alquenilo(C_{2-3}) opcionalmente sustituido; benzoilo o benzoilmetilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo(C_{1-2}) opcionalmente sustituido; y heteroaroilo o heteroarilmetilo opcionalmente sustituido; o bien

R^{4} es 3-benzoilpropilo o 3-(4-fluorobenzoil)propilo;

n es 0, 1 o 2;

A es NR^{11}, O, S(O)_{x} o CR^{6}R^{7} y B es NR^{11}, O, S(O)_{x} o CR^{8}R^{9} , en donde x es 0, 1 o 2; y en donde:

cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente de: H; tiol; alquil(C_{1-6})tio; halo; trifluorometilo; azido; alquilo(C_{1-6}); alquenilo(C_{2-6}); alcoxi(C_{1-6})carbonilo; alquil(C_{1-6})carbonilo; alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo; alquenil(C_{2-6})carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquil(C_{1-6})sulfonilo; alquenil(C_{2-6})sulfonilo; o amino(C_{1-6})sulfonilo cuyo grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{1-6});

o R^{6} y R^{8} juntos representan un enlace y R^{7} y R^{9} se definen como antes;

o R^{6} y R^{8} juntos representan -O- y R^{7} y R^{9} son ambos hidrógeno;

o R^{6} y R^{7} u R^{8} y R^{9} juntos representan oxo;

y cada R^{11} es, independientemente, H, trifluorometilo, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, aminocarbonilo cuyo grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo, alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}) y opcionalmente sustituido además con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6});

con la condición de que A y B no pueden seleccionarse ambos entre NR^{11}, O y S(O)_{x} y que, cuando uno de A y B es CO, el otro no es CO, O o S(O)_{x}.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en forma de base libre o una sal de adición de ácido o sal de amonio cuaternario o N-óxido de la misma, farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en los mamíferos.

La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en los mamíferos, que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma de base libre o una sal de adición de ácido o sal de amonio cuaternario o N-óxido de la misma, farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, cuando A es CH_{2} o CHOH y B es CH_{2} o cuando A es CH_{2} y B es CHOH, y n es 1, los sustituyentes en las posiciones 3 y 4 del anillo de piperidina están en configuración cis.

Cuando R^{1} es alcoxi sustituido, preferiblemente es alcoxi(C_{2-6}) sustituido con amino, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido, más preferiblemente con amino, o es alcoxi(C_{1-6}) sustituido con piperidilo. Entre los ejemplos adecuados de R^{1}, cuando es alcoxi, se incluyen metoxi, n-propiloxi, i-butiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-ilmetiloxi o 2-aminocarbonilprop-2-oxi. Preferiblemente R^{1} está en la posición 6 del núcleo de quinolina. Preferiblemente R^{1} es metoxi, aminoalquil(C_{3-5})oxi, nitro o flúor.

Preferiblemente m es 1.

Preferiblemente R^{3} es alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), 1-hidroxialquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, más preferiblemente 1,2-dihidroxialquilo(C_{2-6}) cuyo grupo 2-hidroxi está opcionalmente sustituido. Entre los ejemplos preferidos de R^{3}, se incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo o 1,2-dihidroxietilo cuyo grupo 2-hidroxi está opcionalmente sustituido con alquilcarbonilo o aminocarbonilo, cuyo grupo amino está opcionalmente sustituido. Otros ejemplos adecuados de R^{3} incluyen 2-hidroxietilo, 2- o 3-hidroxipropilo, etilo o vinilo.

Preferiblemente R^{3} está en la posición 3.

Cuando R^{2} y R^{3} juntos forman un grupo, éste es preferiblemente =CHCH_{3}.

Preferiblemente A es NH, NCH_{3}, O, CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me).

Preferiblemente B es CH_{2}, CHOH, CO o S.

Alternativa y preferiblemente, A es CR^{6}R^{7} y B es CR^{8}R^{9} y R^{6} y R^{8} juntos representan -O- y R^{7} y R^{9} son ambos hidrógeno.

Preferiblemente n es 0 ó 1.

Más preferiblemente:

cuando A es NH, B es CO y n es 1 ó 0;

cuando A es O, B es CH_{2} y n es 1 ó 0;

cuando A es CH_{2} o CH_{2}OH, B es CH_{2}, y n es 1 ó 0;

cuando A es NCH_{3}, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me), B es CH_{2} y n es 1;

cuando A es CR^{6}R^{7} y B es CR^{8}R^{9}, R^{6} y R^{8} juntos representan -O- y R^{7} y R^{9} son ambos hidrógeno y n es 1.

Entre los grupos R^{4} adecuados, se incluyen n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo, metoxibutilo, feniletilo, fenilpropilo o 3-fenil-prop-2-en-ilo opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo, 3-benzoilpropilo, 3-(4-fluorobenzoil)propilo y fenoxietilo.

Preferiblemente R^{4} es alquilo(C_{5-10}), fenil-alquilo(C_{2-3}) no sustituido o fenil-alquenilo(C_{3-4}) no sustituido, más preferiblemente hexilo, heptilo, 5-metilhexilo, 6-metilheptilo, 3-fenil-prop-2-en-ilo o 3-fenilpropilo.

Lo más preferiblemente R^{5} está sin ramificar en posición \alpha y, si es apropiado, también en \beta.

Halo o halógeno incluye flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "heterocíclico", tal como se utiliza aquí, es un anillo individual o condensado, aromático o no aromático, que contiene adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y dichos anillos pueden estar sin sustituir o sustituidos con hasta tres grupos seleccionados entre amino, halógeno, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), halo-alquilo(C_{1-6}), hidroxi, carboxi, sales carboxílicas, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alcoxi(C_{1-6})carbonil-alquilo(C_{1-6}), arilo y oxo. El anillo heterocíclico tiene de 4 a 7, preferiblemente 5 o 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclicos condensados puede incluir anillos carbocíclicos, y sólo necesita incluir un anillo heterocíclico. Los compuestos dentro de la invención que contienen un grupo heterociclilo pueden presentarse en dos o más formas tautómeras, dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas estas formas tautómeras están incluidas dentro del alcance de la invención.

Cuando un grupo amino forma parte de un anillo heterocíclico no aromático individual o condensado, como se ha definido anteriormente, son sustituyentes opcionales adecuados en los grupos amino sustituidos los siguientes: alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), tiol, alquil(C_{1-6})tio, halo o trifluorometilo, y grupos protectores de amino tales como los grupos acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo.

El término "heteroarilo" es un grupo heterocíclico aromático aludido anteriormente. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo, se incluyen piridilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, tienilo, isoimidazolilo, tiazolilo, furanilo, quinolinilo, imidazolidinilo y benzotienilo.

Cuando se utiliza aquí, el término "arilo" es fenilo o naftilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con hasta cinco, preferiblemente hasta tres grupos seleccionados entre grupos halógeno, mercapto, alquilo(C_{1-6}), fenilo, alcoxi(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), mercaptoalquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), hidroxi, amino, nitro, carboxi, alquil(C_{1-6})carboniloxi, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, formilo o alquil(C_{1-6})carbonilo.

El término "acilo" es un grupo alcoxi(C_{1-6})carbonilo, formilo o alquil(C_{1-6})carbonilo.

Los compuestos de fórmula (I), en donde:

R^{3} es hidroxialquilo(C_{1-6}) o 1,2-dihidroxialquilo(C_{2-6}) opcionalmente sustitudo en el/los grupo(s) hidroxi como se reivindica, en lo sucesivo 'compuestos de fórmula (IA)', son nuevos y como tales forman parte de la invención.

\newpage

Los compuestos de fórmula (I), en donde:

al menos uno de R^{1} es alcoxi(C_{2-6}) sustituido con amino, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido, o alcoxi(C_{1-6}) sustituido con piperidilo, A es CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me) y B es CH_{2}, CHOH o CO, en lo sucesivo "compuestos de fórmula (IB)" también forman parte de la invención.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia) o (IB) en forma de base libre, o una sal de adición de ácido o de amonio cuaternario o un N-óxido de la misma, farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes tales como los disolventes orgánicos. En tales casos, se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance los solvatos estequiométricos, incluidos los hidratos, así como los compuestos que contienen cantidades variables de agua que pueden ser producidos por procedimientos tales como la liofilización.

Como los compuestos de fórmula (I) están destinados a utilizarse en composiciones farmacéuticas, se comprenderá que cada uno de ellos sea proporcionado en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos 60% pura, más adecuadamente al menos 75% pura y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% pura (los % están expresados en una base ponderal). Se pueden utilizar preparaciones impuras de los compuestos para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos tendrán que contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y preferiblemente de 10 a 59% de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales.

Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriormente mencionados de fórmula (I) son la forma de base libre o sus sales de adición de ácidos o de amonio cuaternario, por ejemplo, sus sales con ácidos minerales, p.ej. ácido clorhídrico, bromhídrico o sulfúrico, o ácidos orgánicos, p.ej. ácido acético, fumárico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también en forma de N-óxido.

Ciertos compuestos mencionados anteriormente que responden a la fórmula (I) pueden existir en forma de isómeros ópticos, p.ej. diastereoisómeros y mezclas de isómeros en cualquier proporción, p.ej. mezclas racémicas. La invención incluye todas esas formas, en particular las formas isómeras puras. Por ejemplo, la invención incluye el compuesto en el que un grupo A-B cuando representa CH(OH)-CH_{2} está en cualquier configuración isómera.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por los procedimientos descritos y ejemplificados en las publicaciones de patentes enumeradas anteriormente.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (IA), (IB) y compuestos de los ejemplos, o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, cuyo procedimiento comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

2

en donde m, n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como en la fórmula (I), y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:

(i) X es M e Y es CH_{2}CO_{2}R^{x}

(ii) X es CO_{2}R^{y} e Y es CH_{2}CO_{2}R^{x}

(iii) uno de X e Y es CH=SPh_{2} y el otro es CHO

(iv) X es CH_{3} e Y es CHO

(v) X es CH_{3} e Y es CO_{2}R^{x}

(vi) X es CH_{2}CO_{2}R^{y} e Y es CO_{2}R^{x}

(vii) X es CH=PR^{z}_{3} e Y es CHO

(viii) X es CHO e Y es CH=PR^{z}_{3}

(ix) X es halógeno e Y es CH=CH_{2}

(x) uno de X e Y es COW y el otro es NHR^{11'}

(xi) uno de X e Y es (CH_{2})_{p}V y el otro es (CH_{2})_{q}NHR^{11'}, (CH_{2})_{q}OH, (CH_{2})_{q}SH o (CH_{2})_{q}SCOR^{x} en donde p+q=1

(xii) uno de X e Y es CHO y el otro es NHR^{11'}

(xiii) uno de X e Y es OH y el otro es -CH=N_{2},

en donde V y W son grupos salientes, R^{x} y R^{y} son alquilo(C_{1-6}) y R^{z} es arilo o alquilo(C_{1-6});

(b) someter a trasposición un compuesto de fórmula (II):

3

para dar un compuesto de fórmula (III) que es un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} está en la posición 3, n es 1, A-B es COCH_{2} o epóxido disustituido y R^{2} es H y, después de esto, opcionalmente reducir el compuesto resultante para dar un compuesto de fórmula (VII) que es un compuesto de fórmula (I) en la que n es 1, A-B es CHOHCH_{2} o CH_{2}CHOH y R^{2} es H;

(c) fotooxigenar un compuesto de fórmula (VI):

4

o

(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (Vb):

5

en la que m, n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como en la fórmula (I), X es CH_{2}NHR^{11'} e Y es CHO o COW o X es CH_{2}OH e Y es -CH=NH_{2};

en donde R^{11'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} son R^{11}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} o grupos convertibles en ellos y, después de esto, opcionalmente o si es necesario convertir R^{11'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} en R^{11}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{11}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4} y formar un derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto.

Las variantes (a)(i), (a)(ii), (b) en ciertos aspectos y (c) del procedimiento producen inicialmente compuestos de fórmula (I) en donde A-B es COCH_{2}. El producto de las variantes (b) y (c) tienen n=1.

Las variantes (a)(iii) y, en otros aspectos, (b) del procedimiento producen inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CH_{2}CHOH o CHOHCH_{2}.

La variante (a)(iv) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CH_{2}CHOH.

Las variantes (a)(v) y (a)(vi) del procedimiento producen inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CH_{2}CO.

Las variantes (a)(vii), (a)(viii) y (a)(ix) producen inicialmente compuestos en donde A-B es CH=CH.

La variante (a)(x) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CONHR^{11} o NHR^{11}CO.

La variante (a)(xi) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que uno de A y B es CH_{2} y el otro es NHR^{11}, O o S.

La variante (a)(xii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CH_{2}NHR^{11} o NHR^{11}CH_{2}.

La variante (a)(xiii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es OCH_{2} o CH_{2}O.

La variante (d) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A es CH_{2} y B es NHR^{11} u O.

En la variante (a)(i) del procedimiento, M es preferiblemente un metal alcalino, más preferiblemente Li. La reacción se efectúa en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, éter o benceno a una temperatura en el intervalo de -78 a 25ºC. Se describe una ruta análoga en G. Grethe et al. (1972) Helv. Chimica Acta. 55, 1044.

En la variante (a)(ii), el procedimiento consta de dos etapas: primero, una condensación utilizando una base, preferiblemente hidruro o alcóxido de sodio, amiduro de sodio, alquil-litio o dialquilamiduro de litio, preferiblemente en un disolvente aprótico, p.ej. éter, THF o benceno; en segundo lugar, hidrólisis utilizando un ácido inorgánico, preferiblemente HCl en un disolvente orgánico acuoso a 0-100ºC. Se describen rutas análogas en las memorias de las patentes DE330945, EP31753, EP53964 y en H. Sargent, J.Am.Chem.Soc. 68, 2688-2692 (1946).

En la variante (a)(iii) del procedimiento, si se utiliza una base, preferiblemente es NaH, KH, un alquil-litio, p.ej. BuLi, un alcóxido de metal, p.ej. NaOEt, amiduro de sodio o dialquilamiduro de litio, p.ej. diisopropilamiduro de litio. Se describe un método análogo en la memoria de patente US3989691 y en Taylor et al. (1972) JACS 94, 6218).

En la variante de procedimiento (a)(iv), la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente un compuesto organometálico o hidruro metálico, p.ej. NaH, diisopropilamiduro de litio o NaOEt, preferiblemente en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, éter o benceno a una temperatura de -78 a 25ºC (procedimiento análogo en Gutswiller et al. (1978) JACS 100, 576).

En la variante (a)(v) de procedimiento, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente un compuesto organometálico o hidruro metálico, p.ej. NaH, diisopropilamiduro de litio o NaOEt, preferiblemente en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, éter o benceno a una temperatura de -78 a 25ºC. Se describe un método análogo en la memoria de patente US3772302.

En la variante (a)(vi) del procedimiento, se utiliza una metodología de Claisen similar a la descrita para (a)(ii), análoga a la descrita en Soszko et al., Pr. Kom. Mat.Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk., (1962), 10, 15.

En las variantes (a)(vii) y (viii) del procedimiento, si se utiliza una base, preferiblemente es NaH, KH, un alquil-litio, p.ej. BuLi, un alcóxido metálico, p.ej. NaOEt, amiduro de sodio o dialquilamiduro de litio, p.ej. diisopropilamiduro de litio. Se describe un método análogo en la memoria de patente US3989691 y en M.Gates et al. (1970) J. Amer.Chem.Soc., 92, 205, así como en Taylor et al. (1972) JACS 94, 6218.

En la variante (a)(ix) del procedimiento, la reacción se efectúa utilizando catálisis con paladio. Preferiblemente el catalizador de paladio es acetato de paladio en presencia de trialquil o triarilfosfina y una trialquilamina, p.ej. trifenilfosfina y tributilamina. Se describe un método análogo en S. Adam et al. (1994) Tetrahedron, 50, 3327.

En la variante (a)(x) del procedimiento, o (d) cuando Y es COW, la reacción es una reacción clásica de formación de amida:

1. Activación de un ácido carboxílico (p.ej. para formar un cloruro de ácido, anhídrido mixto, éster activo, O-acil-isourea u otra especie) y tratamiento con una amina (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai. S) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. I. (John Wiley and Sons, 1979), pp 442-8; Beckwith, A.L.J. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai. S) Suppl. B: The Chemistry of Amides, Pt. I. (John Wiley and Sons, 1970), p. 73 ff. Preferiblemente el ácido y la amida se hacen reaccionar en presencia de un agente activante tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT).

2. Aminólisis de ésteres (Suzuki, K.; Nagasawa, T. en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L.A.) (John Wiley and Sons, 1995), p. 5188 y refs. citadas).

3. Los métodos específicos de:

a. conversión in situ de un ácido en el componente amínico por un procedimiento de reacción de Curtius modificada (Shioiri, T.; Murata, M.; Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698)

b. conversión in situ del componente ácido en el cloruro de ácido en condiciones neutras (Villeneuve, G.B.; Chan, T.H., Tet. Lett. 1997, 38, 6489).

En la variante (d) del procedimiento, una etapa final de reducción proporciona la amina requerida.

En la variante (a)(xi) del procedimiento, cuando uno de X e Y contiene NHR^{11}, el grupo saliente V es halógeno y la reacción es una reacción clásica de formación de amina tal como la alquilación directa descrita en Malpass, J.R., en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I.O.), p 4 ff, o reacciones de desplazamiento nucleofílico aromático (véase referencias citadas en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 6, p 946-947 (índice de reacciones); Smith D.M. en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P.G.) p 20 ff. Este es análogo a los métodos descritos en la memoria de patente GB 1177849.

En la variante (a)(xi) del procedimiento, cuando uno de X e Y contiene OH o SH, éste se convierte preferiblemente en un grupo OM o SM en el que M es un metal alcalino por tratamiento de un alcohol, tiol o tioacetato con una base. Preferiblemente la base es inorgánica tal como NaH, diisopropilamiduro de litio, o sodio, o, para SH, un alcóxido metálico tal como metóxido de sodio. El grupo X/Y que contiene el tioacetato SCOR^{x} se prepara por tratamiento de un alcohol o haluro de alquilo con ácido tioacético o una de sus sales en condiciones de Mitsunobu. El grupo saliente V es un halógeno. La reacción se puede llevar a cabo como se describe en Chapman et al., J. Chem. Soc. (1956), 1563, Gilligan et al., J. Med. Chem. (1992), 35, 4344, Aloup et al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24, Gilman et al., J.A.C.S. (1949), 71, 3667 y Clinton et al. J.A.C.S. (1948), 70, 491, Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190. Alternativamente cuando X es OH e Y es CH_{2}V, V es un grupo hidroxi activado en condiciones de Mitsunobu (Fletcher et al. J. Chem. Soc. (1995), 623.

En las variantes (a)(xii) y (d) del procedimiento, cuando Y es CHO, la reacción es una alquilación reductora clásica en la que se utiliza, p.ej. triacetoxiborohidruro de sodio (Gribble, G. W., en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L.A.) (John Wiley and Sons, 1995), p 4649).

En las variantes (a)(xiii) o (d) del procedimiento, en las que X es CH_{2}OH e Y es -CH=N_{2}, la reacción es como se describe en den Hertzog et al. recl.Trav. Chim. Pays-Bas. (1950), 69, 700.

En la variante (b) del procedimiento, la trasposición se puede efectuar por tratamiento con un ácido, preferiblemente un ácido orgánico tal como ácido acético y la temperatura de reacción es 80-120ºC. Alternativamente, de acuerdo con el procedimiento de P. Singh et al. Indian J. Chem. 25B, 1034-1037 (1986), el compuesto de fórmula (II) se cuaterniza por tratamiento con un agente alquilante y se trata con una base para dar, dependiendo de la estereoquímica del OH y de la naturaleza de la sal cuaternaria y de la base (véase EP0035821) o bien la cetona o el epóxido de fórmula (III). El uso de, por ejemplo, NaOH en benceno/tolueno o KOH en t-butanol da el epóxido. Los epóxidos se pueden abrir para dar el alcohol de fórmula (VII) por reducción con agentes reductores adecuados tales como hidruro de litio y aluminio o hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono (véase EP0035821). El uso de hidrogenación conduce a la reducción concomitante de cualquier R^{3} que sea alquileno para dar alquilo.

En la variante (c) del procedimiento, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en un alcohol, mejor aun metanol en condiciones de irradiación que son conocidas para generar oxígeno singlete como se describe en M. Ihara et al. (1988), J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1277.

La reducción de A o B cuando es CO a CHOH se puede llevar a cabo fácilmente utilizando agentes reductores bien conocidos por los expertos en la técnica, p.ej. borohidruro de sodio en etanol acuoso o hidruro de litio y aluminio en solución etérea. Este método es análogo a los descritos en EP 53964, US 384556 y J. Gutzwiller et. al. (1978), J.Amer.Chem.Soc., 100, 576.

El grupo carbonilo A o B se puede reducir a CH_{2} por tratamiento con un agente reductor tal como hidrazina en etilenglicol a 130-160ºC en presencia de hidróxido de potasio.

La reacción de un grupo carbonilo A o B con un reactivo organometálico produce un grupo en el que R^{6} o R^{8} es OH y R^{7} o R^{9} es alquilo.

Un grupo hidroxi A o B se puede oxidar a un grupo carbonilo empleando oxidantes bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.

Un grupo A-B cuando es COCH_{2} se puede convertir en COCH-halógeno, por tratamiento de la cetona o un derivado con un agente halogenante, reducir a CHOHCHCl y después convertir en el epóxido que, a su vez., se puede reducir a CH_{2}CHOH.

Los métodos para la conversión de CH=CH por reducción a CH_{2}CH_{2} son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo utilizando hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono como catalizador. Los métodos de conversión de CH=CH para dar el grupo A-B en la forma CHOHCH_{2} o CH_{2}CHOH son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por epoxidación y reducción subsiguiente por hidruros metálicos, hidratación, hidroboración u oximercuración.

Un grupo hidroxialquilo A-B en la forma CH_{2}CHOH o CHOHCH_{2} se puede deshidratar para dar el grupo CH=CH por tratamiento con un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético.

Un grupo amida CONHR^{11'} o NHR^{11'}CO se puede reducir a la amina utilizando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio.

Un grupo cetona se puede convertir en una amida CONH vía la oxima por una trasposición de Beckmann (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F., ibid. pp 450-451; Beckwith, A. L.J. ibid. pp 131 ff.).

Un grupo hidroxi A o B se puede convertir en azido por activación y desplazamiento, p.ej., en condiciones de Mitsunobu utilizando ácido hidrazoico o por tratamiento con difenilfosforilazida y base, y el grupo azido se puede reducir a su vez a amino por hidrogenación.

Un grupo azufre A o B se puede convertir en el sulfóxido S(O)x por oxidación con perácidos o una amplia gama de oxidantes conocidos por los expertos en la técnica (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 1089 y refs. citadas allí).

R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} son preferiblemente R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}. R^{1'} es preferiblemente metoxi. R^{2'} es preferiblemente hidrógeno. R^{3'} es preferiblemente vinilo. R^{4'} es preferiblemente H.

Las conversiones de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} y las interconversiones de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son convencionales. En los compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, los grupos protectores de hidroxi convencionales adecuados que se pueden eliminar sin alterar el resto de la molécula incluyen los grupos acilo y alquilsililo.

Por ejemplo, R^{1'} cuando es metoxi es convertible en R^{1'} hidroxi por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo adecuado que lleva un grupo saliente tal como haluro y un grupo amino, piperidilo, amidino o guanidino protegido, o un grupo convertible en el mismo, produce tras la conversión/desprotección, R^{1} en forma de alcoxi(C_{1-6}) sustituido con amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituido.

R^{3'}, cuando es alquenilo, es convertible en hidroxialquilo por hidroboración utilizando un reactivo adecuado tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, epoxidación y reducción u oximercuración.

R^{3}, cuando es 1,2-dihidroxi, se puede preparar a partir de R^{3'}, cuando es alquenilo, utilizando tetróxido de osmio u otros reactivos bien conocidos por los expertos en la técnica (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 732-737 y refs. citadas allí) o epoxidación seguida de hidrólisis (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 332-333 y refs. citadas allí).

R^{3}, cuando es vinilo, puede someterse a alargamiento de cadena por homologación clásica, p.ej. por conversión en hidroxietilo seguida de oxidación al aldehído que después se somete a una reacción de Wittig.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} y R^{3} son un resto divalente =CR^{5'}R^{6'} se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es alquen-1-ilo con una base fuerte en un disolvente aprótico. Las bases adecuadas incluyen Ph_{2}PLi/PhLi (como se describe en Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc. (1973), 7829), t-BuLi, y entre los disolventes adecuados se incluyen THF y éter.

Los sustituyentes en R^{3} cuando es alquilo o alquenilo se pueden interconvertir por métodos convencionales; por ejemplo, hidroxi se puede modificar por esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxi se pueden convertir en halógeno, tiol, alquiltio, azido, alquilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo o aminosulfonilo por conversión en un grupo saliente y sustitución por el grupo requerido, hidrólisis u oxidación, lo que resulte apropiado, o reacción con un ácido, isocianato o alcoxiisocianato activado. Los grupos hidroxi primarios y secundarios se pueden oxidar a un aldehído o cetona respectivamente y alquilar con un agente adecuado tal como un reactivo organometálico para dar un alcohol secundario o terciario, lo que resulte apropiado.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, que comprende convertir un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es alquenilo en un compuesto de fórmula (IA) y formar un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

NH se convierte en NR^{4} por medios convencionales tales como alquilación con un haluro de alquilo en presencia de base, acilación/reducción o alquilación reductora con un aldehído.

Se apreciará que, en ciertas circunstancias, las interconversiones pueden interferir; por ejemplo, A o B, cuando son grupos hidroxi, y el NH de piperidina requerirán protección, p.ej. como grupo éster carboxílico o silílico para el hidroxi y como un derivado acílico para el nitrógeno de piperidina, durante la conversión de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} o R^{4'}.

Los ejemplos que contienen un anillo de piperidina trans-3,4-sustituido se pueden preparar a partir de la piperidina trans-3-vinil-4-sustituida preparada a partir del correspondiente 3-vinil-4-cis-isómero por el método de G. Engler et al. Helv. Chim. Acta 68, 789-800 (1985); descrito también en la memoria de la solicitud de patente EP 0031753 (Pharmindustrie).

El método implica calentar un derivado de 3-vinil-4-alquil-piperidina de fórmula (VIII):

6

(preparado como intermedio en el procedimiento de la invención) en ácido diluido, preferiblemente ácido clorhídrico a pH 3,5, con 0,3-1,0 equivalentes molares de formaldehído. El producto principal de la reacción es el isómero trans, que puede separarse de la pequeña cantidad del isómero cis presente por cromatografía convencional sobre gel de sílice. Es conveniente convertir la mezcla de cis- y trans-piperidinas (R^{4'}=H) en las aminas terciarias de fórmula (I) por alquilación con un haluro de alquilo (preferiblemente un yoduro) en DMF en presencia de carbonato de potasio anhidro, antes de la cromatografía sobre gel de sílice.

Los compuestos de fórmula (II) incluyen quinina y derivados de los mismos.

Los compuestos de fórmulas (IV), (V) y (Vb) son compuestos conocidos o se pueden preparar por analogía, véase, por ejemplo, las referencias citadas anteriormente para la variante (a) de la reacción.

Para los compuestos de fórmula (V) en la que Y es NHR^{11'}, se pueden preparar aminas adecuadas a partir del correspondiente ácido o alcohol (Y es CO_{2}H o CH_{2}OH). En un primer caso, una piperidina N-protegida que contiene un sustituyente portador de ácido, puede experimentar una trasposición de Curtius y el isocianato intermedio se puede convertir en un carbamato por reacción con un alcohol. La conversión en la amina se puede conseguir por métodos clásicos, bien conocidos por los expertos en la técnica, utilizados para la separación de grupos protectores de amino. Por ejemplo, el ácido 3-vinil-4-piperidinacético protegido con t-butoxicarbonilo puede experimentar una trasposición de Curtius, p.ej., por tratamiento con difenilfosforilazida y calor, y el isocianato intermedio reacciona en presencia de 2-trimetilsililetanol para dar el trimetilsililetilcarbamato (T.L. Capson & C.D. Poulter, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 3515). El compuesto resultante se escinde al tratarlo con fluoruro de tetrabutilamonio para dar la 4-piperidinometilamina. Alternativamente, un grupo ácido (CH_{2})_{n-1}CO_{2}H se puede convertir en (CH_{2})_{n}NHR^{11} por reacción con un agente activante tal como cloroformiato de isobutilo, seguida de reacción con una amina R^{11'}NH_{2} y la amida resultante se redujo con un agente reductor tal como LiALH_{4}.

En un segundo caso, la piperidina N-protegida que contiene un sustituyente que lleva un grupo alcohol se somete a reacción de Mitsunobu (por ejemplo, como se describe en Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1), por ejemplo con succinimida en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trietilfosfina, para dar la ftalimidoetilpiperidina. La separación del grupo ftaloílo, por ejemplo por tratamiento con metilhidrazina, produce la amina de fórmula (V).

Los compuestos de fórmula (VI) son compuestos conocidos o se pueden preparar por analogía, véase, por ejemplo, Ihara et al. JCS Perkin 1 1988, 1277-1281.

Las conversiones de R^{1'}, R^{2'} y R^{3'} se pueden llevar a cabo en los intermedios de fórmulas (II), (III), (IV), (V), (Vb) y (VI) antes de su reacción para producir compuestos de fórmula (I) de la misma manera que se ha descrito anteriormente para las conversiones después de su reacción.

Por ejemplo, un compuesto de fórmula (II) en la que R^{3'} es un grupo alquenil-1-ilo se puede isomerizar a un compuesto en el que R^{2'} y R^{31} juntos son un resto divalente =CR^{5'}R^{6'} con ácidos tales como HBr, por métodos análogos al descrito en Diaz-Arauzo et al. J. Natural Products, (1990), 53, 112, y después se trata con conversión subsiguiente en compuestos de fórmula (III) como se describe en Renfrew and Butler, J. Amer. Chem. Soc., (1940), 62, 3304.

Diaz-Arauzo et al. J. Natural Products, (1990), 53, 112, describen la preparación de compuestos en que R^{3'} en los compuestos de fórmula (II) es 1,2-dihidroxietilo a partir de R^{3'} vinilo, utilizando tetróxido de osmio.

Cuando se requiere un compuesto trans-sustituido de fórmula (I), se puede preparar un resto de piperidina trans-sustituida de fórmula (V) a partir del correspondiente isómero cis de fórmula (V) que tiene un grupo vinilo R^{3'} en la posición 3 calentando en formaldehído con un sustituyente que se puede convertir subsiguientemente en el grupo requerido (CH_{2})_{n}Y, por ejemplo CH_{2}CO_{2}R (en donde R es un grupo alquilo, p.ej. metilo o etilo).

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las formas destinadas a administración oral, tópica o parenteral y se pueden utilizar para el tratamiento de infección bacteriana en mamíferos, incluidos los seres humanos.

Los compuestos antibióticos de acuerdo con la invención se pueden formular para administración de cualquier modo conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.

La composición se puede formular para administración por cualquier ruta, tal como la oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.

Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, pomadas, cremas o lociones, pomadas oftálmicas y gotas oftálmicas u óticas, apósitos impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para facilitar la penetración de los fármacos y emolientes en pomadas y cremas.

Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases de cremas o pomadas, y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden estar presentes en porcentajes de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más habitualmente, representarán hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden presentarse en dosis unitarias y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; materiales de carga, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la formación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo, almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir los aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.

Los supositorios contendrán bases convencionales para supositorios, p.ej. manteca de cacao u otro glicérido.

Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua, El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. Para preparar soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado y cerrarlo herméticamente.

Ventajosamente, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, un conservante y agentes reguladores del pH. Para aumentar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede separar a vacío. Luego se cierra herméticamente el vial con el polvo liofilizado y seco dentro de él, y se puede suministrar un vial acompañante de agua para inyección para reconstituir el líquido antes de su uso. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y la esterilización no se puede llevar a cabo por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener a partir de 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente 50-500 mg del ingrediente activo. La dosificación empleada para tratamiento en seres humanos adultos preferiblemente variará de 100 a 3.000 mg al día, por ejemplo 1.500 mg al día, dependiendo de la ruta y frecuencia de administración. Tal dosificación corresponde a 1,5-50 mg/kg al día. Adecuadamente, la dosificación es de 5 a 20 mg/kg al día.

No se indican efectos toxicológicos cuando un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo se administra en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.

El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o se puede emplear una combinación con otros antibióticos o con un inhibidor de \beta-lactamasa.

Los compuestos de fórmula (I) son activos frente a un amplio espectro de organismos, que incluye tanto organismos Gram-negativos como Gram-positivos.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra varios organismos bacterianos.

Los compuestos de fórmula (IA), (IB) y los compuestos de los ejemplos también forman parte de la invención.

Ejemplo 1 [3R,4R]-3-Etil-1-hexil-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina (a) [3R,4R]-3-Etil-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina

Se disolvió hidrocloruro de hidroquinidina (20 g) en ácido acético glacial (18 ml) y se añadió agua (150 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 48 horas. La mezcla se vertió en hielo (50 g) y se añadió hidróxido de sodio hasta que la solución alcanzó pH 12. La mezcla se extrajo con tolueno (3x50 ml), después la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para dar un aceite. El producto se cromatografió sobre Kieselgel 60 eluyendo con cloroformo/acetona/dietilamina (10:8:1) y dio el compuesto del título (9,56 g).

\deltaH (CDCl_{3}) 8,82 (d), 8,80 (d), 7,80 (d), 7,50 (d), 7,38 (dd), 3,90 (s), 3,05-2,85 (m), 2,50-2,65 (m), 1,62-1,80 (m), 1,20-1,55 (m), 0,89 (t);

espectro de masas EI, M^{+}, 326; C_{20}H_{26}N_{2}O_{2} requiere M, 326.

(b) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 1a (2 g) se disolvió en tolueno (7 ml) y se añadieron carbonato de potasio (1,68 g) y 1-bromohexano (1,03 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó y calentó a reflujo durante 7 horas. Se añadió agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con tolueno (2 x 75 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para dar un aceite. El producto se cromatografió sobre Kieselgel 60 eluyendo con cloroformo/acetona/dietilamina (20:4:1) y dio el compuesto del título (1,9 g).

\deltaH (CDCl_{3}) 8,84 (d), 8,03 (d), 7,80 (d), 7,60 (d), 7,40 (dd), 3,92 (s), 3,02 (qAB), 2,55 (m), 2,40-2,10 (m), 1,80-1,40 (m), 1,30 (m), 0,90 (2t);

espectro de masas EI, M^{+} 410. C_{26}H_{38}N_{2}O_{2} requiere M, 410.

Ejemplo 2 [3R,4R]-3-Etil-1-hexil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil] piperidina

El producto del Ejemplo 1b (4,1 g) se disolvió en isopropanol (20 ml) enfriado a -10ºC y se añadió una suspensión de borohidruro de sodio (443 mg) en isopropan-1-ol (45 ml) de tal modo que la temperatura no excedió de -5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -10ºC y después se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y finalmente se evaporaron para dar un aceite. El producto se cromatografió sobre Kieselgel 60 eluyendo con cloroformo/dietilamina (20:1) y dio el compuesto del título (3,6 g).

\newpage

\deltaH (d_{6}DMSO) 8,73 (d), 7,96 (d), 7,57 (d), 7,38 (m), 5,30 (m), 3,91 (s), 2-1,4 (m ancho), 1,4-1,2 (m), 1-0,7 (m).

Los diastereómeros individuales se separaron por HPLC preparativa utilizando una columna Chiralpak AD.

Ejemplo 3 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina

El producto del Ejemplo 1a (6,53 g) se sometió a alquilación utilizando el método del Ejemplo 1b con 1-bromoheptano (4,3 g) para dar un aceite. El producto se cromatografió sobre Kieselgel 60 eluyendo con cloroformo/acetona/dieti-
lamina (20:4:1) y dio el compuesto del título (6,12 g).

\delta (CD_{3}OD) 6,80 (d), 7,97 (d), 7,65 (dd), 4,92 (s), 3,94 (s), 3,31 (m), aprox. 3,11 (m ancho), 2,5-2,1 (m ancho), 1,8-1,4 (m ancho), 1,3-1,2 (m), 1,0-0,8 (m).

Ejemplo 4 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 3 (6,1 g) se sometió a reducción por el método del Ejemplo 2 para dar un aceite. El producto se cromatografió sobre Kieselgel 60 eluyendo con cloroformo/dietilamina (20:1) y dio el compuesto del título (5,25 g).

\deltaH (d_{6}DMSO) 8,70 (d), 7,95 (d), 7,58 (m), 7,38 (m), 5,30 (m), 3,88 (s), 3,81 (s), 3,40-2,6 (m ancho), 1,9-1,4 (m ancho), 1,23 (m), 0,9-0,7 (m).

Ejemplo 5 [3R,4R]-3-Etil-1-octil-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina

El producto del Ejemplo 1a (2 g) se sometió a alquilación con 1-bromooctano (1,26 ml) utilizando el método del Ejemplo 1b para dar un aceite. El producto se cromatografió sobre Kieselgel 60 eluyendo con cloroformo/dietilamina (20:1) y dio el compuesto del título (2,15 g).

\deltaH (CDCl_{3}) 8,86 (d), 8,05 (d), 7,83 (d), 7,60 (d), 7,41 (dd), 3,94 (s), 3,02 (qAB), 2,60 (m), 2,36-2,00 (m), 1,80-1,20 (m), 0,91 (t), 0,89 (t);

espectro de masas EI M^{+}, 438. C_{28}H_{42}N_{2}O_{2} requiere M, 438.

Ejemplo 6 [3R,4R]-3-Etil-1-octil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin -4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 5 (1,15 g) se sometió a reducción por el método del Ejemplo 2 para dar un aceite. El producto se cromatografió sobre Kieselgel 60 eluyendo con cloroformo/dietilamina (20:1) y dio el compuesto del título (0,8 g).

\deltaH mezcla 50/50 de los dos isómeros (CDCl_{3}) 8,54 (d), 7,92 (d), 7,44 (2d), 7,29 (dd), 7,14, 7,19 (2d), 5,24 (m), 4,6 (m), 3,88 (s), 2,43 (m), 2,3-1,6 (m), 1,6-1,1 (m), 0,90-0,75 (m);

espectro de masas EI M^{+}, 440. C_{28}H_{44}N_{2}O_{2} requiere M, 440.

Ejemplo 7 [3R,4R]-3-Etil-1-decil-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina

El producto del Ejemplo 1a (2 g) se sometió a alquilación con 1-bromodecano (1,51 ml) utilizando el método del Ejemplo 1b para dar un aceite. El producto se cromatografió sobre Kieselgel 60 eluyendo con cloroformo/dietilamina (20:1) y dio el compuesto del título (1,61 g).

\deltaH (CDCl_{3}) 8,86 (d), 8,05 (d), 7,82 (d), 7,41 (dd), 3,96 (s), 3,05 (qAB), 2,57 (m), 2,36-2,00 (m), 1,80-1,15 (m), 0,93 (t), 0,89 (t);

espectro de masas EI M^{+}, 466, C_{30}H_{46}N_{2}O_{2} requiere M, 466.

Ejemplo 8 [3R,4R]-3-Etil-1-decil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 7 (1,1 g) se sometió a reducción utilizando el método del Ejemplo 2 para dar un aceite. El producto se cromatografió sobre Kieselgel 60 eluyendo con cloroformo/dietilamina (20,5:5) y dio el compuesto del título (1,13 g).

\deltaH (CDCl_{3}) mezcla 50/50 de los dos isómeros: 8,65 (d), 8,00 (d), 7,50, 7,48(2d), 7,34 (dd), 7,24, 7,20 (2d), 5,30 (m), 3,91 (s), 3,55 (m), 2,60-1,70 (m), 1,70-1,10 (m), 0,92-0,78 (m);

espectro de masas EI M^{+}, 468. C_{30}H_{48}N_{2}O_{2} requiere M, 468.

Ejemplo 9 [3R,4R]-3-Etil-1-dodecil-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)pro-pil]piperidina

El producto del Ejemplo 1a (2 g) se sometió a alquilación con 1-bromododecano utilizando el método del Ejemplo 1b para dar un aceite. El producto se cromatografió sobre Kieselgel 60 eluyendo con cloroformo/dietilamina (20:1) y dio el compuesto del título (1,42 g).

\deltaH (CDCl_{3}) 8,86 (d), 8,04 (d), 7,82 (d), 7,59 (d), 7,41 (dd), 3,95 (s), 3,02 (qAB), 2,58 (m), 2,35-2,00 (m), 1,80-1,20 (m), 0,91 (t), 0,89 (t);

espectro de masas EI M^{+}, 494. C_{32}H_{50}N_{2}O_{2} requiere M, 494.

Ejemplo 10 [3R,4R]-3-Etil-1-dodecil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 9 (1,17 g) se sometió a reducción utilizando el método del Ejemplo 2 para dar un aceite. El producto se cromatografió sobre Kieselgel 60 eluyendo con cloroformo/dietilamina (24:1) y dio el compuesto del título (1,13 g).

\deltaH (CDCl_{3}) mezcla 50/50 de los dos isómeros: 8,62 (d), 8,00 (d), 7,50, 7,45 (2d), 7,32 (dd), 7,23, 7,21 (2d), 5,30 (m), 3,91 (s), 3,67 (m), 2,50 (m), 2,35-1,70 (m), 1,70-1,10 (m); 0,95-0,80 (m);

espectro de masas EI M^{+}, 496. C_{32}H_{52}N_{2}O_{2} requiere M, 496.

Ejemplo 11 [3R,4R]-3-Etil-1-cinamil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina (a) [3R,4R]-3-Etil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)-propil] piperidina

El producto del Ejemplo 1a (500 mg) se sometió a reducción utilizando el método del Ejemplo 2 para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título (315 mg) como una espuma blanca.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,69 (d, J=4,5Hz, 1H), 8,0 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (dd, J=9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 3,91 (s, 3H); EI M^{+}, 328 (encontrado: M^{+} 328,2149. C_{20}H_{28}N_{2}O_{2} requiere 328,2151).

(b) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 11a (205 mg) se sometió a alquilación con bromuro de cinamilo utilizando el método del Ejemplo 1b para dar un aceite pardo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título (73 mg) como una espuma de color marrón claro.

\deltaH (CDCl_{3}) 6,5 (d, J=15,8Hz, 1H), 6,26 (dt, J=22,5, 7Hz, 1H), 3,09 (ddd, J=27,8, 13,5, 6Hz, 1H); EI, M^{+}444 (encontrado: M^{+} 444,2775. C_{29}H_{36}N_{2}O_{2} requiere 444,2777).

Ejemplo 12 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina (a) [3R,4R]-3-Etil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 1a (7,5 g) se disolvió en etilenglicol (20 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (1,6 ml). La mezcla de reacción se calentó a 145º en una corriente de argón durante 2 horas. Se añadió 1 ml adicional de hidrato de hidrazina y se continuó calentando durante 2 horas. Se añadió hidróxido de potasio sólido (3 g) a lo largo de 10 min y la mezcla se volvió a calentar a 145ºC durante otras 2 horas, durante las cuales se estuvo desprendiendo nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua (30 ml). La mezcla se extrajo con tolueno (4 x 50 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron para dar un aceite marrón. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título (5,2 g) como un aceite.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,66 (d, J=4,4Hz), 8,01 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,37 (dd, J=9,2, 2,8Hz, 1H), 7,22 (dd, J=7,8, 2,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H); EI M^{+} 312 (encontrado: M^{+} 312,2207. C_{20}H_{28}N_{2}O requiere 312,2202).

(b) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 12a (312 mg) se disolvió en dimetilformamida seca (5 ml) y se añadieron bromuro de n-heptilo (0,172 ml) y carbonato de potasio (76 mg). La mezcla de reacción se calentó a 80º con agitación durante 2 horas, se dejó enfriar, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título (283 mg) como una espuma blanca.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,68 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=9,2, 2,H Hz, 1H), 7,21 (dd, J=9,0, 4,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,01 (m, 1H); EI M^{+} 410 (encontrado: M^{+} 410,3299. C_{27}H_{42}N_{2}O requiere 410,3297).

Ejemplo 13 [3R,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina (a) [3R,4R]-3-Etenil-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Se disolvió quinidina (16,4 g) en ácido acético glacial (15 ml) y se añadió agua (125 ml). La mezcla de reacción se agitó y calentó a reflujo durante 48 horas. Al enfriar, el pH de la mezcla se ajustó a 12 por adición de hidróxido de sodio seguida de extracción con tolueno (3 x 150 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite pardo.

(b) [3R,4R]-3-Etenil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil] piperidina

El producto bruto 13a (16 g) se sometió a reducción por el método del Ejemplo 2 para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título (12,95 g) como una espuma blanca.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,67 (d, J=4,5Hz, 1H), 8,0 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,46 (t, J=4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=9,3, 2,7 Hz, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,02 (m, 2H), 3,91 (s, 3H); EI M^{+} 326 (encontrado: M^{+} 326,1994. C_{20}H_{26}N_{2}O_{2} requiere 326,994).

(c) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 13b (12,7 g) se sometió a alquilación como para el producto del Ejemplo 3. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título (13,9 g) como una espuma blanca.

\delta^{1}H (CDCl_{3}) 8,69 (d, J= 4,5Hz, 1H), 8,0 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,47 (t, J=4,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=9,6, 2,7Hz, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 5,0 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 0,86 (t, J=6,3Hz, 3H); EI M^{+} 424 (encontrado: M^{+} 424,3096. C_{27}H_{40}N_{2}O_{2} requiere 424,3090).

Ejemplo 14 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-hidroxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Se disolvió alambre de litio (700 mg) con agitación en tetrahidrofurano seco (25 ml) que contenía trifenilfosfina (5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto del Ejemplo 4 (426 mg) se disolvió en tetrahidrofurano seco (3 ml) y se añadieron 0,694 ml de una solución 1,04 M de difenilfosfina en benceno seguidos de 1,87 ml de la solución rojo intenso resultante de la reacción del alambre de litio con trifenilfosfina (como se ha descrito antes). La solución resultante de color rojo brillante se calentó en argón a reflujo durante 3 horas. Se añadió otra porción de 0,694 ml de una solución 1,04 M de difenilfosfina en benceno y 1,87 ml de la solución resultante de la reacción del alambre de litio con trifenilfosfina y se continuó calentando a reflujo durante 17 horas. La solución roja se diluyó con cloroformo (20 ml) y se añadió agua (10 ml). El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 9 con ácido clorhídrico concentrado y se sacudió la mezcla. La capa acuosa se separó y el proceso se repitió con agua (1x10 ml) y salmuera (1x10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó para dar un aceite naranja. La cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con etanol/cloroformo/solución acuosa de amoníaco 0,880 (15/86/1) dio el compuesto del título (256 mg) como una espuma de color crema pálido.

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\deltaH (CDCl_{3}) 8,51 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 5,16 (m ancho, 1H); EI MH^{+} 413 (encontrado: MH^{+} 413,3166. C_{26}H_{41}N_{2}O_{2} requiere 413,3168).

Ejemplo 15 [3R,4R]-1-Heptil-3-(2-hidroxietil)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 13c (424 mg) se trató con 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (2,2 ml de una solución 0,5 M en tetrahidrofurano) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción enfriada se trató luego con etanol (3 ml), solución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (1 ml) y solución de peróxido de hidrógeno al 30% (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron para dar un aceite. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título (293 mg) como un aceite.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,71 (m, 1H), 8,02 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,50 (t, J=4,1Hz,1H), 7,38 (dd, J=9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,23(dd, J=4,1, 2,8 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 2,28 (m, 2H); EI M^{+} 442 (encontrado: M^{+} 442,3195. C_{27}H_{42}N_{2}O_{3} requiere 442,3195).

Ejemplo 16 de referencia

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-[5-ftalimidopentiloxi]-quinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 14 (52 mg) se disolvió en dimetilformamida seca (2 ml), y se añadieron N-5-bromopentilftalimida (41 mg) y carbonato de potasio (19 mg) y la mezcla se agitó y calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml), el pH se ajustó a 12 con carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron para dar un aceite rojo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo:etanol:solución acuosa de amoníaco 0,880 (84:15:1) dio el compuesto del título (44 mg).

\deltaH (CDCl_{3}) 8,71 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,75 (t, J=7,0 Hz, 2H); EI M^{+} 627 (encontrado M^{+} 627,4023. C_{39}H_{53}N_{3}O_{4} requiere 627,4036).

Ejemplo 17 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-[5-aminopentiloxi] quinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo de Referencia 16 (4,68 g) se disolvió en metanol (20 ml) y la solución se enfrió a -40ºC. Se añadió metilhidrazina (0,794 ml) y la mezcla se agitó a -40ºC durante 15 minutos y 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta dejar un aceite pardo rojizo, se disolvió en metanol (5 ml) y se añadió metilhidrazina (800 \mul). Después de 45 minutos de agitación, la mezcla de reacción se evaporó hasta un pequeño volumen y se mantuvo a alto vacío durante 2 horas para dar una espuma roja. La cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo:etanol:solución acuosa de amoníaco 0,880 (83,5:15:1,5) dio el compuesto del título (3,14 g) como una espuma blanca.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,71 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,0 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,49 (t, J=4,1 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,05 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,71 (t ancho, J=6,5 Hz, 2H); CI MH^{+} 498.

Ejemplo 18 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-[2-amino-2-oxo-1,1-dimetil] etoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 14 (1,39 g) se disolvió en dioxano seco (17 ml) e hidruro de sodio (149 mg de una dispersión al 60% en aceite). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió 2-bromo-2-metil-propionamida (560 mg) y la mezcla se agitó y calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, el bromuro de sodio sólido se separó por filtración y el dioxano se separó a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo (20 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó para dar una espuma parda. La cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo:etanol:solución acuosa de amoníaco 0,880 (83,5:15:1,5) dio el compuesto del título (853 mg) como una espuma blanca.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,79 (d, J=4,5Hz, 1H), 8,04 (d, J=9,15Hz, 1H), 7,51 (d, J=4,5Hz, 1H), 7,45 (t, J=2,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=9,1, 2,6 Hz, 1H), 6,61 (s ancho, 1H), 5,69 (s ancho, 1H), 5,26 (m ancho, 1H), 1,62 (s, 6H); EI M^{+} 497 (encontrado: M^{+} 497,3620. C_{30}H_{47}N_{3}O_{3} requiere 497,3617).

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Ejemplo 19 de referencia

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-[2-hidroxi-2-metilpropionamido]quinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 18 (574 mg) se disolvió en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona seca (0,74 ml) en dimetilformamida seca (7,4 ml) y se añadió hidruro de sodio (52 mg, dispersión al 60% en aceite). La mezcla se agitó y calentó a 100º durante 3 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con cloroformo (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron para dar un aceite pardo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo:etanol:solución acuosa de amoníaco 0,880 (83,5:15:1,5) dio el compuesto del título (257 mg).

\deltaH (CDCl_{3}) 9,02 (s, 1H), 8,73 (d, J=4,5Hz, 1H), 8,51 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 8,0 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,64-7,50 (m, 2H), 5,37 (m, 1H), 2,54 (s ancho, 1H), 1,61 (s, 6H).

Ejemplo 20 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-aminoquinolin-4-il) propil]piperidina

El producto del Ejemplo de Referencia 19 (723 mg) se disolvió en dioxano (25 ml) y se añadió ácido clorhídrico 5M (25 ml). La mezcla se agitó y calentó a 100ºC durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió carbonato de sodio acuoso al 10% a pH 12 y se extrajo con diclorometano (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron para dar un sólido. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo:etanol:solución acuosa de amoníaco 0,880 (83,5:15:1,5), dio el compuesto del título (562 mg) como una espuma de color marrón claro.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,59 (d, J=4,5Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,11 (dd, J=8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,05 (s ancho, 2H), 2,56 (s ancho, 2H); EI M^{+} 411 (encontrado: M^{+} 411,3233. C_{26}H_{41}N_{3}O requiere 411,3249).

Ejemplo 21 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-azidoquinolin-4-il) propil]piperidina

El producto del Ejemplo 20 (20 mg) se disolvió en ácido clorhídrico 2 M (1 ml) y la solución se enfrió a 0ºC con agitación. Se añadió nitrito de sodio sólido (14 mg) a la solución amarilla que se hizo incolora. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y después se añadió azida sódica (40 mg). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3x15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron para dar el compuesto del título (15 mg) como un aceite amarillo.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,78 (d, J=4,5Hz, 1H), 8,10 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,39 (dd,, J=9,0, 2,4Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 2,53 (s ancho, 1H); EI M^{+} 437 (encontrado: M^{+} 437,3168. C_{26}H_{39}N_{5}O requiere 437, 3155).

Ejemplo 22 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-hidroxiquinolin-4-il)propil]-piperidina (a) [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-hidroxiquinolin-4-il)propil]-piperidina

El producto del Ejemplo 12a (7,0 g, 0,022 moles) en ácido bromhídrico al 47% (100 ml) se calentó a 150ºC durante 18 horas. El disolvente se separó a vacío y el residuo se alcalinizó con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en metanol, se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 20% de (metanol:amoníaco 0,880 9:1)/diclorometano para dar el compuesto del título (5,5 g, 82%) como un sólido gris.

\deltaH (CDCl_{3}) 9,92 (s, 1H), 8,77-8,00 (s ancho, 1H), 8,53 (d, J=6Hz, 1H), 7,84 (d, J=10Hz, 1H), 7,3-7,19 (m, 3H), 3,43-3,15 (m, 2H), 3,11-2,76 (m, 5H), 1,91-1,50 (m, 5H), 1,49-1,13 (m, 4H), 0,92-0,75 (m, 3H).

(b) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 22a (3,5 g, 0,012 moles) en metanol (100 ml) se trató con heptaldehído (1,6 ml, 0,012 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,72 g, 0,018 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se separó a vacío y el residuo se distribuyó entre agua y diclorometano. La capa diclorometánica se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 2 a 5% de (metanol/amoníaco 0,880 9:1)/diclorometano para dar el compuesto del título (1,7 g, 37%) como un chicle naranja.

\newpage

\deltaH (CDCl_{3}) 8,60 (d, J=6Hz, 1H), 8,00 (d, J=6Hz, 1H), 7,50 (s ancho, 1H), 7,50-7,31 (m, 2H), 7,15 (d, J=6Hz, 1H), 3,00-2,43 (m, 7H), 1,90-0,95 (m, 21H), 0,95-0,74 (m, 6H)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 397 (MH^{+}).

Ejemplo 23 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-propiloxiquinolin-4-il)propil]-piperidina

El producto del Ejemplo 22b (0,17 g, 0,43 mmol) se alquiló con 1-bromopropano (0,044 ml, 0,47 mmoles) por el método del Ejemplo de Referencia 16. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con 1 a 2% (metanol/amoníaco 0,880)/diclorometano dio el compuesto del título (0,06, 32%) como un chicle naranja.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,65 (d, J=6Hz, 1H), 8,00 (d, J=10Hz, 1H), 7,45-7,10 (m, 3H), 4,05 (t, J=7Hz, 2H), 3,14-2,86 (m, 2H), 2,70-0,72 (m, 37H)

MS (electropulverización de iones +ve ) m/z 439 (MH^{+})

Ejemplo 25 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-(5-aminopentiloxi)-quinolin-4-il) propil]piperidina

El producto del Ejemplo 22b (0,10 g, 0,16 mmol) en metanol (2 ml) se trató con metilhidrazina como se describe en el Ejemplo 17. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con 2 a 5% de (metanol/amoníaco 0,880 9:1)/diclorometano dio el compuesto del título (0,11 g, 47%) como un aceite incoloro.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,68 (d, J=5Hz, 1H), 8,01 (d, J=8Hz,1H), 7,42-7,15 (m, 3H), 4,10 (t, J=7Hz, 2H), 3,09-2,86 (m, 2H), 2,83-2,67 (m, 2H), 2,64-1,14 (m, 34H), 0,90 (t, J=Hz, 2H), 3,09-2,86 (m, 2H), 2,83-2,67 (m, 2H), 2,64-1,14 (m, 34H), 0,90 (t, J=7Hz, 6H)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 482 (MH^{+})

Ejemplo de referencia 26

[3R,4R]-3-Etenil-1-(2-t-butiloxicarbonilamino-etil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina (a) [3R,4R]-3-Etenil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 13a (50,0 g, 154 mmol) se sometió a reducción como se ha descrito en el Ejemplo 12a. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/etanol/solución al 35% de amoníaco 90:9:1para dar el compuesto del título (38,75 g, 80%).

\deltaH (CDCl_{3}) entre otros, 8,68 (1H, d, J=4,5Hz), 8,02 (1H, d, J=9,3Hz), 7,39 (1H, dd, J=9,3, 2,72Hz), 7,22 (1H, d, J=2,7Hz), 7,19 (1H, d, J=4,5Hz), 6,10 (1H, m), 5,06 (2H, m), 3,96 (3H, s). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 311 (MH^{+}).

(b) [3R,4R]-3-Etenil-1-(2-t-butiloxicarbonilamino-etil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Se enfrió N-terc-butiloxicarbonilglicina (0,14 g, 0,008moles) en diclorometano seco (15 ml) a 0ºC y se trató con N-metilmorfolina (0,096 g, 0,00096 moles), hidrocloruro de 1-hidroxibenzotriazol (0,258 g, 0,0019 moles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,32 g, 0,0019 moles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió el producto del Ejemplo de Referencia 26a (0,5 g, 0,0016 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 2M y solución saturada de salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 5% de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título (0,62 g, 83%) como un sólido amarillo.

\deltaH (CDCl_{3}) entre otros, 8,82-8,40 (m, 2H), 7,66-7,20 (m, 4H), 5,89-5,45 (m, 2H), 5,22-5,00 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 1,42 (s, 9H)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 468 (MH^{+})

(c) Compuesto del título

El producto del Ejemplo de Referencia 26b (0,61 g, 0,0013 moles) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,20 g, 0,0052 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con agua (0,2 ml), solución 2M de hidróxido de sodio (0,3 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 2 a 5% de (metanol/amoníaco 0,880 9:1)/diclorometano para dar el compuesto del título (0,42 g, 71%) como un aceite anaranjado.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,66 (d, J=7Hz, 1H), 8,01 (d, J=10Hz, 1H), 7,36 (dd, J=3 y 12Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,20-6,01 (m, 1H), 5,10-4,87 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,78-3,65 (m, 1H), 3,33-3,11 (m, 3H), 2,97 (t, J=7Hz, 2H), 2,88-2,68 (m, 2H), 2,41-2,25 (m, 3H), 2,18-1,94 (m, 2H), 1,94-2,10 (m, 14H).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 354 (MH^{+}).

Ejemplo 27 [3R,4R]-3-Etenil-1-(2-fenoxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina (a) [3R,4R]-3-Etenil-1-(2-fenoxiacetil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]-piperidina

El producto del Ejemplo de Referencia 26(a) (0,30 g, 0,0096 moles) en diclorometano seco (20 ml) se trató con trietilamina (0,11 g, 0,001 moles) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de fenoxiacetilo (0,18 g, 0,001 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con agua, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del título (0,37 g, 86%) como un chicle amarillo.

\deltaH (CDCl_{3}) entre otros 8,67 (d, J=7Hz, 1H), 8,03 (d, J=10Hz, 1H), 7,40-7,12 (m, 6H), 7,05-6,84 (m, 2H), 5,91-5,48 (m, 1H), 5,19-4,92 (m, 2H), 4,27-4,50 (m, 2H), 3,95 (s, 3H)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 445 (MH^{+})

(b) [3R,4R]-3-Etenil-1-(2-fenoxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil] piperidina

El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 27a utilizando el método del Ejemplo de Referencia 26c.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,66 (d, J=7Hz, 1H), 8,01 (d, J=10Hz, 1H), 7,41-7,13 (m, 5H), 6,98-6,82 (m, 3H), 6,20-6,01 (m, 1H), 5,08-4,97 (m, 2H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,04-2,62 (m, 6H), 2,40-2,15 (m, 3H), 1,87-1,25 (m, 7H)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 431 (MH^{+})

Ejemplo 29 [3S,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina

El producto del Ejemplo de Referencia 26a (1,04 g) en agua (5 ml) se trató con ácido clorhídrico 5M a pH 3,5 seguido por una solución al 37% de formaldehído (0,10 g) y la solución se calentó a reflujo, en argón, durante 17 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió en agua y se alcalinizó con un exceso de hidróxido de sodio 2 M y se extrajo con diclorometano (3x20 ml). La fracción orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar un aceite. El aceite se disolvió en dimetilformamida seca (5 ml) y se añadió carbonato de potasio anhidro (1,84 g), seguido de yoduro de n-heptilo (0,90 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en argón durante 17 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se añadió salmuera, y la solución se extrajo con diclorometano (3x20 ml). La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a sequedad para dar un aceite. El producto bruto se cromatografió sobre un cartucho con 10 g de sílice SepPak eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1) para dar el compuesto del título como un aceite marrón claro (0,095 g).

\deltaH (CDCl_{3}) 8,65 (d, J=4Hz, 1H), 8,0 (d, J=8Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,2Hz, 1H), 7,21 (d, J=2Hz, 1H), 7,17 (d, J=4Hz), 5,54 (m, 1H), 5,02 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,94 (m, 4H), 2,80 (d ancho, J=10Hz, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,10-1,90 (m, 16H), 0,87 (t, J=7Hz, 3H);

Encontrado: EI MH^{+} 409. C_{27}H_{40}N_{2}O requiere MH, 409.

Ejemplo 30 [3R,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Preparado a partir del Ejemplo de Referencia 26a por el método del Ejemplo 3 con 66% de rendimiento.

\delta^{1}H (CDCl_{3}) 8,57 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,09-7,31 (m, 3H), 6,04 (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,19-2,27 (m, 22H), 0,80 (m, 3H).

EI M^{+}, 409. C_{27}H_{40}N_{2}O requiere M, 409.

Ejemplo 31 [3R,4R]-1-Heptil-3-(2-hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina

Preparado a partir del Ejemplo 30 (9,95 g) utilizando el método del Ejemplo 15 para dar el compuesto del título (1,9 g) (22,5%) como un aceite.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,65 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 3,95 (s, 1H).

EI MH^{+}, 427. C_{27}H_{42}N_{2}O_{2} requiere NH, 427.

Ejemplo 32 [3R,4R]-1-Heptil-3-(2-acetoxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina

El producto del Ejemplo 31 (0,100 g) se disolvió en piridina seca (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente mientras se añadían anhídrido acético (132 \mul) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (3x20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó. Esto dio el compuesto del título (0,083 g, 76%) que no requería purificación.

\deltaH (CDCl_{3}) 1,98 (s, 3H)

EI MH^{+}, 469. C_{29}H_{44}N_{2}O_{3} requiere MH, 469.

Ejemplo 33 [3R,4R]-1-Heptil-3-(3-hidroxipropil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina (a) [3R,4R]-1-benciloxicarbonil-3-etenil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]-piperidina

El producto del Ejemplo 26(a) (6,34 g) se disolvió en acetato de etilo (70 ml) y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (70 ml). Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (3,2 ml) a la mezcla de reacción enérgicamente agitada mientras se mantenía el pH a 9 por adición de carbonato de sodio sólido. Se continuó agitando enérgicamente durante 14 horas por la noche. Se añadió acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (100 ml), las capas orgánicas combinada se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título (8,34 g, 92%) como un aceite.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,65 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,15-7,38 (m, 8H), 5,78 (m, 1H), 5,12 (m, 4H)

EI MH^{+}, 445. C_{28}H_{32}N_{2}O_{3} requiere MH 445.

(b) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-3-(2-hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

La olefina 33a (4,89 g, 0,011 moles) se hidroboró como se describió en el Ejemplo 15. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio un aceite de color pardo (3,5 g, 69%).E.I. MH^{+}, 463. C_{28}H_{34}N_{2}O_{4} requiere MH, 463.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,00 (1H, d), 7,25-4 (8H, m), 5,15 (2H, q).

(c) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-3-(2-oxoetil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina.

El alcohol (33b) (1,5 g, 3,24 mmol) se disolvió en diclorometano seco (40 ml) y se añadió tamiz molecular 4A. Se añadieron perrutenato de tetrapropilamonio (0,227 g, 0,65 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (6,48 mmol) a la mezcla de reacción. Esta se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de sílice, lavando con acetato de etilo (50 ml). Los lavados orgánicos se evaporaron. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio un aceite incoloro (0,56 g, 34%).

E.I. MH^{+}, 461. C_{28}H_{3}N_{2}O_{4} requiere MH, 461.

\deltaH (CDCl_{3}) 9,65 (1H, m), 8,65 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,1-4 (8H, m), 5,15 (2H, m).

(d) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-3-(prop-2-enil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina.

Se disolvió bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,36 g, 3,82 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml). Se añadió una solución de terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1M; 3,3 ml; 3,3 mmol) en argón. Después de 0,25 horas, se añadió el producto del Ejemplo 33c (116) (0,5 g-1,09 mmol) en THF seco (10 ml). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron acetona (10 ml) y acetato de etilo (30 ml). La mezcla de reacción se centrifugó, el sobrenadante se decantó y el disolvente se evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio la olefina como un aceite (0,4 g, 82%).

E.I. MH^{+}, 459. C_{29}H_{34}N_{2}O_{3} requiere MH, 459.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,65 (1H, d), 8,0 (1H, d), 5,75 (1H, s), 5,15 (2H, s), 5 (1H, m)

(e) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-3-(3-hidroxipropil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 33d (0,31 g, 0,676 mmol) se hidroboró como en el Ejemplo 15. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el alcohol (0,11 g, 34%).

E.I. MH^{+} 477. C_{29}H_{36}N_{2}O_{4} requiere MH, 477.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,65 (1H, d), 8,0 (1H, d), 7,4-2 (8H, m), 5,15 (2H, m), 3,95 (3H, s).

(f) [3R,4R]-3-(3-Hidroxipropil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 33e (0,11, 0,23 mmol) se hidrogenó en las mismas condiciones que para el Ejemplo 34b, dando la amina como un aceite pardo (0,071 g, 90%).

E.I. MH^{+}, 343. C_{21}H_{30}N_{2}O_{2} requiere MH, 343.

(g) Compuesto del título

La amina secundaria 33f (0,1 g, 0,3 mmol) se sometió a alquilación como en el Ejemplo 3. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título como un aceite claro (0,029 g, 21%).

E.I. MH^{+}, 441. C_{28}H_{44}N_{2}O_{2} requiere MH, 441.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,65 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,25 (1H, dd), 7,15 (2H, m), 3,9 (3H, s).

Ejemplo 34 [3R,4R]-1-Heptil-3-(1-hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina (a) [3R,4R]-1-benciloxicarbonil-3-(1-hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 33a (5,72 g) se disolvió en THF (30 ml) y, a la solución, se añadió acetato mercúrico (16,44 g) disuelto en THF/agua (100 ml/130 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16,5 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron después una solución de hidróxido de sodio 2N (64 ml) y borohidruro de sodio (2,00 g) disuelto en una solución de hidróxido de sodio 2 M (64 ml) para dar una suspensión gris. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite y se lavó bien con éter dietílico y agua. Se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con éter dietílico y agua. Se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con éter dietílico (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título (2,32 g) (39%) como un sólido blanco.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,65 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,34 (m, 8H), 5,13 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,28-2,95 (m, 4H), 2,10 (s ancho, 1H), 1,20-1,95 (m, H).

EI MH^{+} 463. C_{28}H_{34}N_{2}O_{4} requiere MH, 463.

(b) [3R,4R]-3-(1-Hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 34a (0,700 g) se disolvió en etanol (40 ml), se añadió Pd al 10%/C (0,400 g) y la mezcla de reacción se hidrogenó a presión atmosférica durante dos horas. La mezcla se filtró a través de un pequeño lecho de celite y el disolvente se evaporó para dar 0,483 g (97%) del compuesto del título. Éste se llevó a la siguiente etapa sin purificación.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,65 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 3,94 (s, 1H).

EI MH^{+} 329,1. C_{20}H_{28}N_{2}O_{2} requiere MH, 329.

(c) [3R,4R]-1-Heptil-3-(1-hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina

El producto del Ejemplo 34b (0,463 g) se convirtió en el compuesto del título por el método del Ejemplo 3. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título (0,335 g) (56%) como un aceite amarillo.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,65 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,22 (m, 2H); 3,94 (s, 3H), 3,04-1,27 (m, 3H), 0,88 (m, 3H).

EI MH^{+} 427. C_{27}H_{42}N_{2}O_{2} requiere MH, 427.

Ejemplo 35 [3R,4R]-3-Etil-1-(2-feniletil)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 11a (500 mg, 1,52 mmol) en metanol (30 ml) se agitó con fenilacetaldehído (273 mg, 2,28 mmol) y tamiz molecular A4 durante 30min, después se añadió cianoborohidruro de sodio (141 mg, 2,28 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Luego se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo0 con EtOAc (3x30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 2-5%) para dar el compuesto del título como un aceite (610 mg).

\deltaH (CDCl_{3}) 8,70 (d, 1H, J=3,3Hz); 8,01 (d, 1H, J=6,6Hz); 7,49 (t, 1H, J=1,65 Hz); 7,34 (dd, 1H, J=6,6, 1,65Hz); 7,30-7,15 (m, 6H), 5,31 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 2,81-1,23 (m, 18H); 0,88 (m, 3H).

MS: m/z 433 (MH)^{+}

Ejemplo 36 [3R,4R]-3-Etil-1-(3-fenilpropil)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

De manera similar al Ejemplo 35, el producto del Ejemplo 11a (328 mg, 1 mmol) y fenilpropionaldehído (210 mg, 1,50 mmol) dio el compuesto del título como un aceite (388 mg).

\deltaH (CDCl_{3}): 8,72 (d, 1H, J=3,3); 8,01 (d, 1H, J=6,6Hz); 7,48 (t, 1H, J=3,3); 7,34 (dd, 1H, J=6,6, 1,65); 7,29-7,14 (m, 6H); 5,32 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 2,70-1,20 (m, 20H); 0,88 (m, 3H)

MS: m/z 447 (MH)^{+}

Ejemplo 37 1-Heptil-4-[2-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina (a) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-4-[2-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil] piperidina

A una solución de diisopropilamiduro de litio (5,12 ml, 7,68 mmol) en THF (15 ml) a -78ºC se añadió gota a gota y con agitación una solución de 6-metoxi-4-metilquinolina (1,33 g, 7,68 mmol) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 20min, y después se añadió gota a gota una solución de N-benciloxicarbonil)-4-(etoxiacetil)-piperidina (1,17 g, 3,84 mmol) en THF (10 ml). Se continuó la agitación durante 20 min y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1h. Se añadió agua y la capa acuosa se neutralizó con ácido acético y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un aceite. Este se purificó por cromatografía en columna (hexano:EtOAc) para dar el producto como un aceite (1,05 g).

MS: m/z 433 (M^{+}H)^{+}

(b) 1-Benciloxicarbonil-4-[2-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina

A una solución del Ejemplo 37a (114 mg, 0,26 mol) en MeOH (10 ml) se añadió cianoborohidruro de sodio en exceso (30 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2h. Se añadió agua y se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos combinados se lavaron y concentraron para dar el compuesto del título como un aceite (112 mg).

MS: m/z 435 (MH)^{+})

(c) 4-[2-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Utilizando el método del Ejemplo 34b, el producto del Ejemplo 37b (550 mg) se hidrogenó para dar el compuesto del título como un producto cristalino (386 mg) después de filtrar y concentrar a vacío.

MS: m/z 300 (MH)^{+}

(d) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 37c se sometió a alquilación como se describe en el Ejemplo 22b para dar el compuesto del título como un aceite (224 mg).

\deltaH: (CDCl_{3}) 8,62 (d, 1H; J=3,3); 8,00 (d, 1H, J=6,6Hz); 7,36 (dd, 1H, J=6,6, 1,65); 7,25 (d, 1H, J=1,65); 7,23 (d, 1H, J=3,3); 4,16 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,22 (dd, 1H, J=8,26, 1,65); 3,05 (dd, 1H, J=8,26, 6,6 Hz); 2,96 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 1,90-1,189 (m, 19H); 0,87 (t, 3H, J=4,95 Hz)

MS : m/z 399 (MH)^{+}

Ejemplo 38 1-Heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)prop-2-enil]piperidina

El producto del Ejemplo 37 (200 mg, 0,50 mmol) en anhídrido acético (5 ml) se mantuvo a reflujo durante 4h. Se evaporó anhídrido acético a vacío y el residuo se repartió entre carbonato de potasio saturado y EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3}; 9:1:0,1) dio el producto como un aceite (100 mg).

MS: m/z 381 (MH)

Ejemplo 39 1-Heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 38 (70 mg, 0,18 mmol) en MeOH (50 ml se sometió a reducción con hidrógeno en presencia de Pd al 10%/C (30 mg) a 3,5kg/cm^{2} (50psi) durante una noche. La concentración a vacío de la solución filtrada y la purificación por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3}; 9:1:0,2) dio el compuesto del título como un sólido cristalino (54 mg).

(CDCl_{3}) \deltaH: 8,60 (d, 1H, J=3,3 Hz); 8,00 (d, 1H, J=6,6Hz); 7,35 (dd, 1H, J=6,6, 1,65Hz), 7,22 (d, 1H, J=1,65Hz); 7,18 (d, 1H, J=3,3Hz); 3,95 (s, 3H); 3,01 (m, 4H); 2,41 (m, 2H); 2,03 (M, 2H); 1,85-1,38 (m, 10H); 1,28 (s ancho, 9H); 0,88 (t, 3H; J=4,95 Hz)

MS: m/z 383 (MH)^{+}

Ejemplo 40 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il) butil]piperidina

El producto del Ejemplo 3 (0,49 g) se disolvió en THF seco (10 ml) y se enfrió a -78ºC en Ar. Se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (3M en éter dietílico, 0,5 ml) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4h. Después se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para dar un aceite. El producto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano (gradiente), dando primero el material de partida recuperado (0,33 g) y después el compuesto del título (0,053 g).

\deltaH (CDCl_{3}) 8,62 (d), 8,03 (d), 7,99 (d), 7,36 (m), 3,92 (s), 2,9-1,9 (m ancho), 1,81 (s), 1,6-1,0 (m ancho), 0,89 (t), 0,73 (t);

espectro de masas EI MH^{+} 441. C_{28}H_{44}N_{2}O_{2} requiere MH 441.

Ejemplo 41 [3R,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[3-(R,S)-azido-3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina

El producto del Ejemplo 13c (4,8 g) se disolvió en tolueno seco (15 ml) y se añadieron difenilfosforilazida (2,9 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Se añadieron más difenilfosforilazida (2,9l) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,0 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas y 40 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título (4,3 g, 85%) como un aceite amarillo oscuro.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,21-7,40 (m, 3H), 6,10 (m, 1H), 5,00 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 2,76 (t, 2H).

EI MH^{+} 450.MH de C_{27}H_{39}N_{5}O requiere 450.

Ejemplo 42 [3R,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[3-(R,S)-amino-3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina

El producto del Ejemplo 41 (4,3 g) se disolvió en etanol (100 ml) y se añadió Pd al 10%/C (1,5 g). La mezcla de reacción se hidrogenó a presión atmosférica durante una hora. Se separaron aproximadamente 2,3 g de la mezcla de reacción y se filtraron a través de un lecho de celite y se evaporó el disolvente. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto B (1,2 g) como un aceite amarillo.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,61 (t, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,75 (m, 2H).

EI MH^{+} 424. MH de C_{27}H_{41}N_{3}O requiere 424.

Ejemplo 43 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-amino-3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina

El producto del Ejemplo 42 se hidrogenó a presión atmoférica durante seis horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se evaporó el disolvente. Después de una cromatografía en columna sobre gel de sílice, se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,30-7,49 (m, 3H), 4,63 (m, 1H), 3,93 (s, 3H).

EI MH^{+} 426. MH de C_{27}H_{43}N_{3}O requiere 426.

Ejemplo 44 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)butil]-piperidina (a) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-3-etenil-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)-propil]piperidina.

El producto del Ejemplo 13a se protegió por el método del Ejemplo 3a para dar el compuesto del título.

(b) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-3-etenil-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)-but-3-en]piperidina.

El producto del Ejemplo 44a se convirtió en el compuesto del título por el método general del Ejemplo 33d. La cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 5-70% en éter de petróleo dio el compuesto del título como un aceite (2,7 g, 72%).

\deltaH (CDCl_{3}) 8,70 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,25-7,40 (7H, m), 7,15 (1H, d), 5,65-5,80 (1H, m), 5,45 (1H, d), 5,00-5,20 (5H, m), 3,90 (3H, s).

E.I. MH^{+}, 457. C_{29}H_{32}N_{2}O_{3} requiere MH, 457.

(c) [3R,4R]-3-Etil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)butil]piperidina

El producto del Ejemplo 44b (0,3 g, 0,66 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con una suspensión de paladio al 10% sobre carbón vegetal (0,1 g) en agua (5 ml) y se hidrogenó a presión atmosférica durante 2 h. La filtración y evaporación dio el compuesto del título como un aceite pardo (0,22 g, 100%).

E.I. MH^{+}, 327. C_{21}H_{30}N_{2}O requiere MH 327.

(d) [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)butil]piperidina

El producto del Ejemplo 44c se sometió a alquilación como se describe en el Ejemplo 3. La cromatografía eluyendo con diclorometano:acetato de etilo 1:1 dio el compuesto del título como un aceite claro (60 mg, 21%), como un solo diastereómero en la posición bencílica.

\delta (CDCl_{3}) 8,70 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 7,25 (1H, d), 1,35 (3H, d).

E.I. MH^{+}, 425. C_{28}H_{44}N_{2}O requiere MH 425.

\newpage

Ejemplo 45 [3R,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[3-(R,S)-amino-3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina

Se añadió gota a gota anhídrido acético (0,1168 g) disuelto en acetato de etilo (1 ml) a una solución enérgicamente agitada del Ejemplo 42 (0,440 g) en acetato de etilo (10 ml) y solución saturada de carbonato de sodio (10 ml) a 01C. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. Se añadió gota a gota más anhídrido acético (3 gotas) en acetato de etilo (1 ml) a la mezcla de reacción y se dejó agitando durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de carbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente.

La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título como un aceite (0,390 g, 81%).

EI MH^{+}, 466. C_{29}H_{43}N_{3}O_{2} requiere MH, 466.

\deltaH (CDCl_{3}) 6,10 (m, 1H), 5,74 (m, 2H), 5,04 (m, 2H), 2,00 (s, 3H)

Ejemplo 46 [3R,4R]-1-Heptil-3-(2-(R,S)-hidroxipropil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina (a) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-3-(2-(R,S)-hidroxipropil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 33c se alquiló como se describe en el Ejemplo 40, dando el compuesto del título con 13% de rendimiento.

E.I. MH^{+}, 477. C_{29}H_{36}N_{2}O_{4} requiere MH, 477.

(b) [3R,4R]-3-(2-(R,S)-Hidroxipropil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil] piperidina

El producto del Ejemplo 46a se hidrogenó como se describe para el producto del Ejemplo 34b para dar el compuesto del título con 90% de rendimiento.

E.I. MH^{+}, 343. C_{21}H_{30}N_{2}O_{2} requiere MH^{+} 343.

(c) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 46b se sometió a alquilación como se describió en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título con 40% de rendimiento.

E.I. MH^{+}, 441. C_{28}H_{44}N_{2}O_{2} requiere MH, 441.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,9 (s, 3H).

Los diastereómeros individuales se separaron utilizando HPLC y una columna Chiralpak AD.

Ejemplo 47 [3R,4R]-1-Heptil-3-(1-(R,S),2-dihidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina

Se disolvió óxido de N-metilmorfolina (126 mg) en agua (5 ml). Se añadió acetona (2 ml) y tetróxido de osmio (6 mg) en t-butanol (2 ml). Se añadió el producto del Ejemplo 30 (400 mg) en acetona (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas.

Se añadió sulfito de sodio sólido. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se filtró a través de un lecho de celite. El sólido se lavó bien con acetato de etilo y el filtrado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título (48 mg) (11%) como una mezcla de diastereoisómeros (relación 2:1) como un aceite.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 3,88 (m), 3,72 (m), 3,62 (m), 3,50 (m), 3,39 (m), 2,90-3,11 (m, 4H).

EI M^{+} 443. C_{27}H_{42}N_{2}O_{3} requiere MH, 443.

Ejemplo 48 [3R,4R]-1-Heptil-3-aminocarboniloxietil-4-[3-(6-metoxiqui-nolin-4-il) propil]piperidina

El producto del Ejemplo 31 (1 g, 2,35 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml). Se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,5 g, 21,5 mmol) en diclorometano (1 ml) gota a gota a lo largo de 30 minutos. Esto se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió carbonato de potasio (0,36 g, 2,65 mmol) en metanol (3 ml) y se añadió agua (1 ml) y la mezcla de reacción se dejó agitando durante una hora a 0ºC. La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso diluido y se separaron las fases. La fase orgánica se recogió, secó sobre sulfato de sodio y evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título como un aceite (0,54 g, 49%).

EI MH^{+}, 470. C_{28}H_{43}N_{3}O_{3} requiere MH, 470.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,7 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,25 (2H, m).

Ejemplo 50 [3R,4R]-3-(1-(R,S),2-dihidroxietil)-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi -3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Preparado como en el Ejemplo 47 a partir de 0,200 g del Ejemplo 13c. La cromatografía en columna sobre gel de sílice permitió separar los dos pares de diastereoisómeros por HPLC preparativa, dando 27 mg (25%) de dos pares de diastereómeros.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,60 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,16 (d, 1H).

EI MH^{+} 459. C_{27}H_{42}N_{2}O_{4} requiere MH 459.

Ejemplo 51 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[(6-metoxiquinolinil-4-oxi)metil]piperidina (a) Ácido 6-metoxiquinolin-4-carboxílico y ácido [3R,4S]-3-etenil-4-piperidinacético

Los compuestos del título se prepararon adaptando el procedimiento descrito por W.E. Daering y J.D. Chanley, J. Amer. Che. Soc., 1946, 68, 586, tratando quinona (225 g, 0,70mol) en alcohol t-butílico (1 litro) y agua (10 ml) con t-butóxido de potasio (170 g, 1,5mol). La mezcla se agitó a 30ºC, mientras se pasaba una corriente de aire a través de la mezcla durante 3 días. La mezcla se diluyó con éter dietílico y agua y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados en éter dietílico y acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el material de partida recuperado (97,6 g, 43% de recuperación). La fase acuosa se aciduló a pH 5 con ácido clorhídrico 5 M. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y metanol, y después se secó para dar ácido 6-metoxiquinolin-4-carboxílico como un sólido amarillo (64,6 g, 46% de rendimiento);

\deltaH [(CDCl_{3})_{2}SO, 250 MHz] 6,23-5,95 (1H, m), 5,34-5,06 (2H, m), 3,37-2,92 (5H, m), 2,70 (1H, m), 2,38-2,15 (3H, m), 1,94-1,52 (2H, m); el filtrado contenía ácido [3R,4S]-3-etenil-4-piperidinacético.

(b) Ácido [3R,4S]-1-(t-butiloxicarbonil)-3-etenil-4-piperidinacético

Se agitó ácido [3R,4S]-3-etenil-4-piperidinacético (96 g, 0,57mol) en diclorometano (900 ml) y metanol (180 ml) mientras se añadió trietilamina (150 ml, 1,07mol). La mezcla se agitó durante 18 h y se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y ácido clorhídrico 2,5M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se extrajeron tres veces con solución de carbonato de sodio. Los extractos acuosos se acidularon a pH 2,5 con ácido clorhídrico 5 M y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido de color canela (81,7 g, 43%);

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 5,89-5,68 (1H, m), 5,23-5,06 (2H, m), 4,12 (1H, s ancho), 3,95 (2H, d, J=13Hz), 3,04 (1H, dd, J=3 y 9 Hz), 2,87 (1H, s ancho), 2,48-2,05 (4H, m), 1,63-1,35 (2H, m) y 1,45 (9H, s).

(c) Ácido [3R,4S]-1-(t-butiloxicarbonil)-3-etil-4-piperidinacético

El producto del Ejemplo 51b (2,0 g, 7,43mol) en tetrahidrofurano (100 ml) se hidrogenó durante 4 horas en presencia de paladio al 10% sobre carbono (100 ml). La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título (2,00 g, 100%).

\newpage

\delta (CDCl_{3}) 4,07-3,60 (2H, m), 3,15-2,82 (2H, m), 2,41-2,18 (3H, m), 1,59-1,40 (13H, m), 1,25 (2H, m), 0,98 (3H, t, J=7,2 Hz). MS (electropulverización de iones-ve) m/z 270 [M-H]^{-}

(d) [3R,4R]-4-Bromometil-1-(t-butiloxicarbonil)-3-etilpiperidina

El producto del Ejemplo 51c (1,35 g, 5,0 mmol) en acetato de etilo (30 ml) a 0ºC se trató con 4-metilmorfolina (0,6 ml, 5,5 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0,71 g, 5,5 mmol). Después de 30 minutos a 0ºC, la suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en bromotriclorometano (20 ml) y se añadió gota a gota a lo largo de 5 minutos a una suspensión a reflujo, desgasificada, de sal sódica de N-óxido de 2-mercaptopiridina (894 mg, 6,0 mmol) en bromotriclorometano (20 ml). Después de calentar a reflujo durante 1 hora, la mezcla se enfrió y la solución se concentró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (960 mg, 62%).

\deltaH (CDCl_{3}) 4,20-3,82 (2H, m), 3,34 (2H, d, J=7,8Hz), 2,92-2,69 (2H, m), 2,02 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,57 (1H, m), 1,52-1,40 (10H, m), 1,20 (2H, m), 0,99 (3H, t, J=7,5Hz).

(e) [3R,4R]-4-Acetoximetil-1-(t-butiloxicarbonil)-3-etilpiperidina

El producto del Ejemplo 51(d) (730 mg, 2,38 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió a acetato de potasio (2,0 g, 20,4 mmol) y éter 18-corona-6 (200 mg, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 60 horas y después se diluyó con cloroformo (40 ml) y agua (5 ml). La fase acuosa se retroextrajo con cloroformo (4x40 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para dar el compuesto del título (300 mg, 44%).

\deltaH (CDCl_{3}) 4,02 (2H, d, J=6,9 Hz), 4,00-3,70 (2H, m), 3,05-2,78 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,01 (1H, m), 1,61-1,41 (12H, m), 1,22 (2H, m), 0,96 (3H, t, J=7,3Hz).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 287 (MH^{+}).

(f) [3R,4R]-1-(t-Butiloxicarbonil)-3-etil-4-(hidroximetil)piperidina

El producto del Ejemplo 51e (110 mg, 0,38 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso 1M (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre cloroformo y agua y el pH de la fase acuosa se ajustó a 7 por adición de ácido clorhídrico acuoso diluido. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se retroextrajo con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (90 mg, 97%).

\delta^{1}H (CDCl_{3}) 4,15-3,83 (2H, m), 3,58 (2H, m), 2,98-2,73(2H, m), 1,85 (1H, m), 1,65-1,40 (13H, m), 1,25 (2H, m), 0,99 (3H, t, J=7,4Hz).

(g) [3R,4R]-1-(t-Butiloxicarbonil)-3-etil-4-[(6-metoxiquinolinil-4-oxi) metil)piperidina

El producto del Ejemplo 51f (244 mg, 1,00 mmol) se disolvió en DMSO seco (2 ml) y se trató con sodio (27 mg, 1,17 mmol) en argón. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se trató con 4-cloro-6-metoxiquinolina (244 mg, 1,26 mmol) y después se calentó a 60ºC durante 5 días. La mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo (x3), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (100 mg, 25%).

\delta H (CDCl_{3}) 8,62 (1H, d, J=5,1Hz), 7,95 (1H, d, J=9,1Hz), 7,43 (1H, d, J=2,7Hz), 7,38 (1H, dd, J=9,1, 2,7 Hz), 6,72 (1H, d, J=5,1Hz), 4,18 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,03 (2H, m), 2,42 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,75-1,43 (13H, m), 1,37 (2H, m), 1,02 (3H, t, J=7,3 Hz). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 401 (MH^{+}).

(h) bis-Trifluoroacetato de [3R,4R]-3-etil-4-[(6-metoxiquinolinil-4-oxi)-metil]piperidina

El producto del Ejemplo 51 g (100 mg, 0,25 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas más. La mezcla se concentró a vacío, se resuspendió en tolueno y se concentró (x3) para dar el compuesto del título (130 mg, 100%).

\deltaH (d_{6}DMSO) 9,09 (1H, d, J=6,5Hz), 8,52 (2H, s ancho, intercambiable), 8,11 (1H, d, J=9,3Hz), 7,78 (1H, dd, J=9,3, 2,7 Hz), 7,58 (1H, d, J=6,6Hz), 7,53 (1H, d, J=2,7 Hz),5,02 (1H, s ancho, intercambiable), 4,56 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,18-3,03 (4H, m), 2,62-1,83 (4H, m), 1,44 (2H, m), 0,97 (3H, t, J=7,3Hz). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 301 (MH^{+}).

(i) Compuesto del título

Ejemplo 51h (120 mg, 0,23 mmol) en DMF (3 ml) se trató con carbonato de potasio (125 mg, 0,91 mmol) y 1-yodoheptano (41 \mul, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentró a vacío. El residuo se redisolvió en acetato de etilo, se lavó con agua (x2), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con solución de cloroformo/etanol/amoníaco al 35% 95:4,5:0,5 para dar el compuesto del título (80 mg, 87%).

\deltaH (CDCl_{3}) 8,62 (1H, d, J=5,2Hz), 7,94 (1H, d, J=9,2Hz), 7,47 (1H, d, J=2,7Hz), 7,35 (1H, dd, J=9,2, 2,7 Hz), 6,72 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,16 (2H, m), 3,94 (3H, s), 2,62 (2H, m), 2,41-2,20 (5H, m), 1,95-1,25 (15H, m), 0,98 (3H, t, J=7,4Hz), 0,88 (3H, t, J=6,8 Hz). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 399 (MH^{+})

Ejemplo 52 [3R,4S]-3-Etenil-1-heptil-4-[(2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxietil]piperidina (a) Hidrocloruro de [3R,4R]-3-etenil-4-piperidinacetato de metilo

Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (20 ml) a una solución del Ejemplo 51b (10,0 g, 37,1 mmol) en metanol (400 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y después se concentró a vacío. El residuo se diluyó con tolueno y se concentró (x3) para dar el compuesto del título (8,10 g, 100 g).

\deltaH (d6 DMSO) 9,18 (1H, s ancho, intercambiable), 8,82 (1H, s ancho, intercambiable), 6,03 (1H, m), 5,14 (2H, m), 3,59 (3H, s), 3,20-2,91 (4H, m), 2,62 (1H, m), 2,33-2,20 (3H, m), 1,80-1,52 (3H, m). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 184 (MH)^{+}

(b) [3R,4S]-1-heptil-3-etenil-4-piperidinacetato de metilo

El producto del Ejemplo 52a (8,1 g, 36,9 mmol) se sometió a alquilación como se ha descrito en el ejemplo 12b. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para dar el compuesto del título (9,71 g, 94%).

\deltaH (CDCl_{3}) 6,08 (1H, m), 5,03 (2H, m), 3,68 (3H, s), 2,79-2,62 (2H, m), 2,42-1,20 (20H, m), 0,89 (3H, t, J=6,7 Hz). MS (electropulverización de iones +ve) 282 (MH^{+})

(c) [3R,4S]-1-heptil-3-etenil-4-(2-hidroxietil)piperidina

Se añadió hidruro de litio y aluminio (750 mg, 19,7 mmol) a una solución del Ejemplo 52b (2,5 g, 9,8 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora a esa temperatura. Se añadió agua (0,75 ml) seguida de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (1,1 ml) y después agua (1,9 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y después se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado (2,5 g, 100%).

\deltaH (CDCl_{3}) 6,12 (1H, m), 5,05 (2H, m), 3,67 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,76 (2H, m), 2,38-1,20 (21H, m), 0,89 (3H, t, J=6,8Hz). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 254 (MH^{+}).

(d) [3R,4S]-3-Etenil-1-heptil-4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxietil]piperidina

Se añadió azodicarboxilato de dietilo (140 \mul, 0,88 mmol) a una solución de 4-hidroxi-6-metoxiquinolina (100 mg, 0,58 mmol), Ejemplo 52c (160 mg, 0,64 mmol) y trifenilfosfina (224 mg, 0,86 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se diluyó con éter dietílico y ácido clorhídrico diluido. La fase acuosa se separó, se lavó con éter dietílico (x2) y después se alcalinizó con una solución acuosa de carbonato de potasio. El producto se extrajo con diclorometano (x2), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una solución de cloroformo/etanol/amoníaco al 35% 97:2,7:0,3 para dar el compuesto del título (65 mg, 55%).

\deltaH (CDCl_{3}) 8,61 (1H, d, J=5,3Hz), 7,95 (1H, d, J=9,2Hz), 7,46 (1H, d, J=2,8Hz), 7,36 (1H, dd, J=9,2, 2,8 Hz), 6,70 (1H, d, J=5,3Hz), 6,19 (1H, m), 5,14 (2H, m), 4,23 (2H, m), 3,96 (3H, s), 2,80 (2H, m), 2,47-2,05 (5H, m), 1,88 (3H, m), 1,69 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,34-1,21 (8H, m), 0,88 (3H, t, J=6,8Hz). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 411 (MH^{+}).

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Ejemplo 53 1-Heptil-4-[(6-metoxiquinolin-4-il)oximetil]piperidina (a) 1-Heptilpiperidin-4-carboxilato de etilo

Se disolvió isonepicotato de etilo (5,0 g, 31,8 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) y se trató con 1-heptaldehído (4,4 ml, 31,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6,7 g, 31,7 mmol). Después de agitar durante 18 horas, la reacción se diluyó con diclorometano y solución acuosa de carbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto de título (2,60 g, 32%).

\deltaH (CDCl_{3}) 4,14 (2H, q, J=7,1Hz), 2,90 (2H, m), 2,32-2,23 (3H, m), 2,04-1,69 (7H, m), 1,49 (2H, m), 1,33-1,21 (10H, m), 0,89 (3H, t, J=6,9 Hz). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 256 (MH^{+})

(b) 1-Heptil-4-hidroximetilpiperidina

Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,0 g, 26,3 mmol) a una solución de 1-heptilpiperidin-4-carboxilato de etilo (2,2 g, 8,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 66 horas más. Se añadió agua (1 ml), seguida de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (1,5 ml) y después agua (2,5 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y después se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1,84 g, 100%).

\deltaH (CDCl_{3}) 3,48 (2H, d, J=6,4Hz), 2,96 (2H, m), 2,30 (2H, m), 1,95- 1,20 (18H, m), 0,89 (3H, t, J=6,8 Hz). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 213 (MH^{+}).

(c) 1-Heptil-4-[(6-metoxiquinolin-4-il)oximetil]piperidina

Se trató 1-heptil-4-hidroximetilpiperidina con 4-cloro-6-metoxiquinolina (90 mg, 0,47 mmol) utilizando el método general del Ejemplo 51 g para dar el compuesto del título (84 mg, 48%).

\deltaH (CDCl_{3}) 8,61 (1H, d, J=5,2Hz), 7,96 (1H, d, J=9,1Hz), 7,47 (1H, d, J=2,8Hz), 7,35 (1H, dd, J=9,1, 2,8 Hz), 6,70 (1H, d, J=5,2Hz), 4,05 (2H, d, J=6,4Hz), 3,95 (3H, s), 3,03 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,09-1,22 (17H, m), 0,85 (3H, t, J=6,7 Hz). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 371 (MH^{+})

Ejemplo 54 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[(6-metoxiquinolinil-4-il)metiltiometil]piperidina (a) 4-Metiltioacetato de [3R,4R]-1-(t-butiloxicarbonil)-3-etilpiperidina

El producto del Ejemplo 51f (612 mg, 2 mmol) y tioacetato de potasio (342 mg, 3 mmol) en acetona (20 ml) se calentó a reflujo en argón durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para dar el compuesto del título como una goma (500 mg, 83%).

\deltaH (CDCl_{3}) 4,20-3,80 (2H, m), 3,00-2,70 [4H, m que incluye \delta 2,85 (2H, d, J=7,5Hz)], 2,34 (3H, s), 1,80-1,10 [17H, m que incluye \delta1,45 (9H, s)], 0,97 (3H, t, J=7,5 Hz).

(b) 4-Clorometil-6-metoxiquinolina

Se suspendió 4-hidroximetil-6-metoxiquinolina {A. Knoll, patente DE 88044, 1950} (2,0 g, 10,6 mmol) en diclorometano (100 ml) y se trató con cloruro de tionilo (3 ml, 41,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se concentró (x3). El sólido resultante se repartió entre diclorometano y una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,75 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,06 (1H, d, J=9,2Hz), 7,44-7,38 (2H, m), 7,30 (1H, d, J=2,8Hz), 4,96 (2H, s), 3,98 (3H, s). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 208, 210 (MH^{+}).

(c) [3R,4R]-3-Etil-4-[(6-metoxiquinolin-4-il)metiltiometil]piperidina

Una solución de 4-metiltioacetato de [3R,4R]-1-(t-butiloxicarbonil)-3-etilpiperidina (400 mg, 1,33 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y metóxido de sodio (143 mg, 2,66 mmol) se agitó a temperatura ambiente en argón durante 20 minutos. Luego se añadió una solución de 4-clorometil-6-metoxiquinolina (269 mg, 1,33 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 50-100% de acetato de etilo en hexano para dar [3R,4R]-1-(t-butiloxicarbonil)-3-etil-4-[(6-metoxiquinolin-4-il)metiltiometil]piperidina (154 mg, 48%).

Este material se desprotegió por el método general del Ejemplo 51h para dar el compuesto del título (39 mg, 34%) como una goma.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,69 (1H, d, J=4,3Hz), 8,03 (1H, d, J=9,1Hz), 7,41-7,25 (3H, m), 4,07 (3H, s), 3,96 (2H, s), 3,00-2,30 (6H, m), 1,95-1,05 (7H, m), 0,85 (3H, t, J=7,1Hz). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 331 (MH^{+}).

(d) Compuesto del título

El ejemplo 54c (33 mg, 0,1 mmol) se sometió a alquilación por el método del Ejemplo 22 b para dar el compuesto del título (28 mg, 65%) como una goma.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,69 (1H, d, J=4,3Hz), 8,03 (1H, d, J=9,1Hz), 7,40-7,26 (3H, m), 4,06 (2H, s), 3,96 (3H, s), 2,60-1,05 (24H, m), 0,85 (6H, m). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 429 (MH^{+}).

Ejemplo 55 [3R,4R]-1-Heptil-3-etenil-4-[{(6-metoxiquinolin-4-il)carbonilamino}metil]piperidina (a) [3R,4R]-1-terc-butoxicarbonil-3-etenil-4-{[(2-trimetilsililetoxi) carbonilamino]metil}-piperidina

A una solución del Ejemplo 51c (5,4 g, 2,0 mmol), 2-trimetilsililetanol (4,7 ml, 22 mmol) y trietilamina (3,1 ml, 22 mmol) en xileno se añadió difenilfosforilazida (3,1 ml, 22 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 7h. Después de enfriar, la mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó y evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (400 g)eluyendo con hexano/acetato de etilo 4:1 para dar el compuesto del título, 3,04 g (40%).

m.s. 407 (M.Na^{+}), 351, 307.

(b) [3R,4R]-Aminometil-1-terc-butoxicarbonil-3-etenilpiperidina

A una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano, 33 ml) se añadió el producto del Ejemplo 55a (3,03 g, 7,9 mmol), y la mezcla se agitó a 30ºC durante 64h. El disolvente se separó a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se secó y evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (400 g) eluyendo con 5-20% de metanol/diclorometano, con adición de 1% de trietilamina en etapas posteriores. El producto eluido se disolvió en agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó y evaporó para dar el compuesto del título, 0,39 g (21%).

m.s. 241 (MH^{+}), 185, 141.

(c) [3R,4R]-1-terc-Butoxicarbonil-3-etenil-4-[{(6-metoxiquinolin-4-il) carbonilamino}metil]piperidina

Una mezcla del Ejemplo 55b (0,39 g, 1,6 mmol), ácido 6-metoxi-4-quinolincarboxílico (0,32 g, 1,6 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,30 g, 1,6 mmol) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (50 mg) en dimetilformamida (10 ml) se agitó durante 6h a temperatura ambiente. Se separó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,56 g) (82%).

m.s. 426 (MH^{+}) 370, 326

(d) [3R,4R]-3-Etenil-4-[{(6-metoxiquinolin-4-il)carbonilamino}metil]piperidina

El producto del Ejemplo 55c se desprotegió con ácido trifluoroacético por el método del Ejemplo 51h para dar el compuesto del título, 0,77 g (100%).

m.s. 326 (MH^{+})

(e) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 55d (0,60 g) se sometió a alquilación por el método del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título, 0,30 g (64%).

\newpage

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3H, m), 1,27 (8H, m), 1,44 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,93 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,16-2,33 (2H, m), 2,46 (1H, m), 2,78-2,87 (2H, m), 3,38 (1H, quintete, J=7), 3,49 (1H, quintete, J=7), 3,92 (3H, s), 5,12 (2H, d, J=13), 6,16 (1H, s), 6,25 (1H, dd, J=18, 9), 7,34 (1H, d, J=4), 7,40 (1H, dd, J=9,2), 7,54 (1H, d, J=2), 8,01 (1H, d, J=9), 8,76 (1H, d, J=4).

m.s. 424 (MH^{+})

Ejemplo 56 [3R,4R]-3-Etenil-1-heptilpiperidin-4-[N-(6-metoxiquinolin-4-il)]propionamida (a) 3-[1-t-Butiloxicarbonil-3-etenil-piperidin-4-il]propanoato de [3R,4R]-metilo

El producto del Ejemplo 51b (1,5 g, 5,58 mmol) en acetato de etilo a 0ºC se trató con N-metilmorfolina (0,72 ml, 6,56 mmol) y después con cloroformiato de isobutilo (0,90 ml, 6,94 mmol). La mezcla se agitó durante 0,75h, después se filtró y mantuvo fría mientras se añadía una solución de diazometano en éter (generado a partir de diazolol (10,75 g, 50 mmol)]. La mezcla se agitó durante 18h, después se separó el disolvente soplando una corriente de argón a través de la mezcla. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice 60 eluyendo con acetato de etilo/hexano 1.2 para dar [3(R),4(S)-1-(t-butiloxicarbonil)-3-etenil-4-piperidinilmetil]diazometilcetona como un aceite amarillo (0,83 g, 50%); \numax (CH_{2}Cl_{2}) 2101, 1734, 1692, 1642 cm^{-1}. La diazocetona (0,83 g, 2,83 mmol) en metanol (30 ml) se trató con benzoato de plata (2,05 mmol y trietilamina (4,7 ml, 33,6 mmol). La mezcla se agitó durante 3 días protegida de la luz. La mezcla se evaporó y el producto amídico se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3:7 para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,61 g, 73% de rendimiento);

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 5,91-5,70 (1H, m), 5,18-5,04 (2H, m), 4,11 (1H, s ancho), 3,98 (1H, d, J=13Hz), 3,67 (3H, s), 2,96 81H, dd, J=3 y 16Hz), 2,77 (1H, s ancho), 2,32 (2H, m), 1,56 (2H, m) y 1,44 (9H, s).

(b) Ácido [3R,4R]-3-[1-t-butoxicarbonil-3-etenilpiperidin-4-il]propanoico

El producto del Ejemplo 56a (0,15 g, 0,505 mmol) en dioxano (5 ml) con solución acuosa de hidróxido de sodio (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h, y después se calentó a 80ºC durante 6h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se aciduló con ácido clorhídrico 5N. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0,14 g, 98% de rendimiento);

\deltaH (CDCl_{3}, 250H MHz) 5,90-5,67 (1H, m), 5,16-5,04 (2H, m), 4,12 (1H, m), 3,99 (1H, d, J=11Hz), 2,95 (1H, dd, J=3 y 13Hz), 2,77 (1H, s ancho), 2,36 (3H, m) y 1,57 (2H, m); m/z (electropulverización negativa) [M-H]^{+}292.

(c) [3R,4R]-3-Etenil-1-(t-butiloxicarbonil)-piperidin-4-[N-(6-metoxiquinolin-4-il)]propionamida

El producto del Ejemplo 56b (0,14 g, 0,m50 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con cloruro de oxalilo (0,07 ml, 0,80 mmol) y N,N-dimetilformamida (1 gota). La mezcla se agitó durante 1h. y después se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó con tolueno y se evaporó diclorometano.

El cloruro de ácido se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió a una mezcla de 4-amino-6-metoxiquinolina (0,09 g, 0,44 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó durante 2h, después se diluyó con diclorometano y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite (0,087 g, 40% de rendimiento);

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 8,71 (1H, d, J=5Hz), 8,16 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=9Hz), 7,82 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J=2,54 y 9 Hz), 7,02 (1H, d, J=2,5Hz), 5,93-5,74 (1H, m), 5,25-5,08 (2H, m), 4,25-3,90 (2H, m), 3,94 (3H, s), 2,96 (1H, d, J= 14,5JHz), 2,79 (1H, s ancho), 2,55 (1H, m), 2,36 (1H, m), 1,73 (4H, s) y 1,45 (9H, s).

(d) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 56c se desprotegió con ácido trifluoroacético (2 ml) como se describe en el Ejemplo 51h. La amina bruta se sometió a alquilación como se ha descrito en el Ejemplo 12b. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 1-4% de metanol en diclorometano para dar un vidrio incoloro (0,047 g, 58% de rendimiento):

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 8,69 (1H, m), 8,19-8,04 (1H, m), 8,00 (1H, d, J=10Hz), 7,30 (1H, dd, J=2,5 y 9,5 Hz), 7,06 (1H, d, J=3Hz), 6,21-6,02 (1H, m), 5,13-5,01 (2H, m), 3,90 (3H, s), 2,89-2,68 (2H, m), 2,53-2,42 (2H, m), 2,42-2,09 (6H, m), 2,09-1,94 (1H, m), 1,72-1,60 (2H, m), 1,59-1,37 (4H, m), 1,27 (7H, s) y 0,88 (3H, m); m/z (electropulverización positiva) MH^{+} 438.

Ejemplo 57 [3R,4R]-3-Etenil-1-heptilpiperidin-4-[N-(6-metoxiquinolin-4-il)] propilamina

El producto del Ejemplo 56d (0,019 g, 0,045 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se trató con hidruro de litio y aluminio 1 M (0,15 ml) y se calentó a reflujo durante 2h. Después la mezcla se dejó enfriar y se diluyó con agua (0,2 ml) e hidróxido de sodio acuoso al40% (0,1 ml). La mezcla se evaporó y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en cloroformo y se diluyó con agua (0,2 ml) e hidróxido de sodio acuoso al 40% (0,1 ml). La mezcla se evaporó y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en cloroformo que contenía 0,5% de amoníaco 0,88 para dar el compuesto del título como un aceite (0,014 g, 76% de rendimiento);

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 8,45 (1H, d, J=5Hz), 7,91 (1H, d, J=9Hz), 7,40-7,22 (1H, m), 6,95 (1H, s), 6,40 (1H, d, J=5Hz), 6,37-6,04 (1H, m), 5,22-4,96 (2H, m), 4,80 (1H, s), 3,92 (3H, s), 3,28 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,45-1,90 (4H, m), 1,90-1,10 (9H, m),0,88 (3H, m); m/z (electropulverización positiva) MH^{+} 424.

Ejemplo 58 [3R,4S]-3-Etenil-1-heptilpiperidin-4-[N-(6-metoxiquinolin-4-il)] acetamida

El compuesto del título se preparó por los métodos de los ejemplos 56c y 56d a partir del Ejemplo 51b y 4-amino-6-metoxiquinolina.

El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 0-5% de metanol en diclorometano (gradiente), dando el compuesto del título como un vidrio incoloro.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,68 (d), 8,39 (s), 8,16 (d), 7,97 (d), 7,33 (dd), 7,08 (d), 6,17 (m), 5,15-5,0 (m), 3,83 (s), 2,9-2,6 (m), 2,5-1,95 (m), 1,75-1,2 (m), 0,88 (t);

espectro de masas EI MH^{+} 424 (C_{26}H_{37}N_{3}O_{2}).

Ejemplo 59 [3R,4R]-3-Etenil-1-heptilpiperidin-4-[N-(6-metoxiquinolin-4-il)] etilamina

El producto del Ejemplo 58 (0,33 g) se sometió a reducción por el método del Ejemplo 57. Se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0-12% (etanol/amoníaco 0,880 9:1) en diclorometano (gradiente), dando el compuesto del título (0,24 g) como una goma amarilla que solidificó lentamente al dejar estar.

\deltaH (CDCl_{3}) 8,42 (d), 7,90 (d), 7,28 (dd), 7,00 (d), 6,40 (d), 6,15 (m), 5,2-5,0 (m), 3,88 (s), 3,72 (m), 3,4 (b), 3,30 (m), 2,77 (m), 2,4-2,0 (m), 1,75-1,2 (m), 0,88 (t);

espectro de masas EI MH^{+} 410 (C_{26}H_{39}N_{3}O)

Ejemplo 60 [3R,4S]-3-Etenil-1-heptil-4-[2-(R,S)-hidroxi-2-(6-metoxiquino-lin-4-il) etil]piperidina (a) [3R,4R]-1-(t-Butoxicarbonil)-3-etenil-4-[1-(R,S)-metoxicarbonil-2-oxo-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidina y [3R,4R]-1-(metoxicarbonil)-3-etenil-4-[1-(R,S)-metoxicarbonil-2-oxo-.2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil] piperidina

Se añadió amiduro de sodio (90%; 2,0 g) cuidadosamente a una mezcla de [6-metoxiquinolin-4-il]carboxilato de metilo (8,3 g; 0,038mol) y [1-terc-butiloxicarbonil)-3-(R)-etenil-piperidin-4(S)-il]-acetato de metilo (preparado a partir de la reacción del Ejemplo 51b con diazometano en éter) (8,5 g; 0,03mol) en tolueno seco (15 ml) en argón y la mezcla se calentó a 120ºC (baño de aceite) con agitación durante 3 días. El producto enfriado se trató con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con diclorometano (4x100 ml). La fracción orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad a vacío para dar un aceite pardo que se cromatografió sobre una columna de sílice Biotage (90 g) eluyendo con 10%-30% de acetato de etilo en hexano. El primer producto recogido fue [3R, 4R]-1-(t-Butoxicarbonil)-3-etenil-4-[1-(R,S)-metoxicarbonil-2-oxo-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidina g). Encontrado: EI MH^{+} 469. C_{26}H_{32}N_{2}O_{6} requiere M 468.

Una elución adicional dio [3R,4R]-1-metoxicarbonil-3-etenil-4-[1-(R,S)-metoxicarbonil-2-oxo-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidina (3,0 g). Encontrado: EI MH^{+} 427. C_{23}H_{26}N_{2}O_{6} requiere M, 426

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(b) Dihidrocloruro de [3R,4S]-3-etenil-4-[2-oxo-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]piperidina Método A

Una solución de [3R,4R]-1-(t-Butoxicarbonil)-3-etenil-4-[1-(R,S)-metoxicarbonil-2-oxo-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidina (Ejemplo 60a, 2,9 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y ácido clorhídrico 2M (200 ml) se calentó a reflujo durante 4,5 horas y se evaporó a sequedad a vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno seco (x2) para dar el compuesto del título como una espuma higroscópica (2,24 g).

Método B

Una solución de [3R,4R]-1-metoxicarbonil-3-etenil-4-[1-(R,S)-metoxicarbonil-2-oxo-2-(6-metoxiquinolin-4-il)
etil]piperidina (Ejemplo 60a, 3,0 g) en ácido clorhídrico 5M (100 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. El producto se evaporó a sequedad a vacío, se alcalinizó con solución de hidróxido de sodio 2N y se extrajo con tolueno (3x100 ml). La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (1,96 g) como la base libre oleosa.

\delta^{1}H (CDCl_{3}) 8,85 (d, J=4Hz, 1H), 8,03 (d, J=8Hz, 1H), 7,75 (d, J=2Hz, 1H), 7,55 (d, J=4Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,2Hz, 1H), 6,15 (m, 11H), 5,10 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,30-3,20 (m), 1,60 (m, 3H). Encontrado: EI MH^{+} 311. C_{19}H_{22}N_{21}O_{2} requiere M 310.

(c) [3R,4S]-3-Etenil-1-heptil-4-[2-oxo-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil] piperidina

El producto del Ejemplo 60b (1,4 g; 3,68 mmol) se sometió a alquilación cono se describe en el Ejemplo 3. El producto se cromatografió sobre una columna de sílice Biotage (90 g) eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1) para dar el compuesto del título (1,33 g; 88,5%).

\delta^{1}H (CDCl_{3}) 8,85 (d, J=4Hz, 1H), 8,03 (d, J=8Hz, 1H), 7,75 (d, J=2Hz, 1H), 7,56 (d, J=4Hz, 1H), 7,41 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,10-3,15 (m), 1,20-1,80 (m), 0,88 (t, J=6Hz, 3H). Encontrado: EI MH^{+} 409. C_{26}H_{36}N_{2}O_{2} requiere MH, 409.

(d) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 60c se sometió a reducción como se describió en el Ejemplo 2 para dar un aceite (0,21 g) que contenía el compuesto del título como una mezcla 1:1 de diastereómeros.

\delta^{1}H (CDCl_{3}) 8,85 (d, J=4Hz, 1H), 8,03 (d, J=8Hz, 1H), 7,75 (d, J=2Hz, 1H), 7,56 (d, J=4Hz, 1H), 7,41 (dd, J=8,2Hz, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,10-3,15 (m), 1,20-1,80 (m), 0,88 (t, J=6Hz, 3H), Encontrado: EI MH^{+} 411. C_{26}H_{38}N_{2}O_{2} requiere MH, 411.

Ejemplo 61 [3R,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidina

El producto del Ejemplo 60c (0,30 g) se sometió a reducción como se describió en el Ejemplo 12a para dar el compuesto del título (0,030 g) como un aceite.

\delta^{1}H (CDCl_{3}) 8,64 (d, J=4Hz, 1H), 8,00 (d, J=8Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,2Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,17 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,00-3,15 (m), 1,20-1,80 (m), 0,88 (t, J=6Hz, 3H). Encontrado: EI MH^{+} 395. C_{26}H_{38}N_{2}O_{2} requiere M 394.

Ejemplo 62 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]pipe-ridina (a) [3R,4R]-3-Etil-4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidina

El producto del Ejemplo 60b (0,30 g) se sometió a reducción como se describió en el Ejemplo 12a durante 16h. El producto se cromatografió en una columna de gel de sílice Biotage (40 g) eluyendo con etanol-diclorometano-35% de amoníaco (10:80:1) para dar primero el producto del Ejemplo 61 y después el compuesto del título (0,089 g) como un aceite.

\delta^{1}H (CDCl_{3}) 8,65 (d, J=4 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,2Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,50-3,10 (m), 1,20-1,85 (m), 0,91 (t, J=7Hz, 3H). Encontrado: EI MH^{+} 299. C_{19}H_{26}N_{2}O requiere M 298.

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(b) [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidina

El producto del Ejemplo 62a se sometió a alquilación como se describe en el Ejemplo 3. El producto se cromatografió en una columna de sílice Sep Pak (10 g) eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1) para dar el compuesto del título (0,083 g).

\delta^{1}H (CDCl_{3}) 8,68 (d, J=4Hz, 1H), 8,03 (d, J=8Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,10-3,15 (m), 1,20-1,80 (m), 0,89 (m, 6H). Encontrado: EI MH^{+} 397.

C_{26}H_{40}N_{2}O_{2} requiere M 396.

Ejemplo 63 1-Heptil-4-[2(R,S)-hidroxi-2-(6-metoxi-4-quinolinil)etil]pipe-ridina (a) 4-[2(R,S)-hidroxi-2-(6-metoxi-4-quinolinil)etil]piperidina

El compuesto del título se preparó por adición de borohidruro de sodio a una solución de 4-[2-(6-metoxi-4-quinolinil)-2-oxoetil]piperidina [EP 31753A1] en isopropanol como se describe para el Ejemplo 2.

(b) Compuesto del título

Una suspensión del Ejemplo 63a (314 mg, 1 mmol), carbonato de potasio0 (552 mg, 4 mmol) y 1-bromoheptano (0,18 ml, 1,15 mmol) en DMF seco (10 ml) se calentó a 80ºC en atmósfera de argón durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó cuatro veces con agua. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio y se concentró para dar un aceite pardo (336 mg). El material bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla 90:9:1 de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 para dar el compuesto del título (258 mg, 63%), que seguidamente se cristalizó en acetato de etilo: MS (electropulverización) 385 MH^{+}; NMR (CDCl_{3}) 8,73 (1H, d, J=4,5Hz), 8,02 (1H, d, J=9,1Hz), 7,53 (1H, d, J=4,5Hz), 7,36 (1H, dd, J=9,2, 2,7 Hz), 7,18 (1H, d, 2,7 Hz), 5,47 (1H, m), 3,92 (3H, s), 2,97 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,08-1,89 (3H, m), 1,75 (4H, m), 1,6-1,2 (12H, m), 0,87 (3H, t, J=6,4Hz).

Ejemplo 64 [3S,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidina (a) [3S,4R]-3-Etenil-4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidina

Una solución del ejemplo 61 (0,14 g) en agua (1,0 ml) se epimerizó como se describe en el Ejemplo 29. El producto se cromatografió sobre una columna de gel de sílice Sep Pak (10 g) eluyendo con etanol-diclorometano-amoníaco al 35% (10:80:1) para dar el compuesto del título (0,065 g) como un aceite.

\delta^{1}H (CDCl_{3}) 5,50 (m, 1H), 5,05 (m, 2H). Encontrado: EI MH^{+} 297. C_{19}H_{24}N_{2}O requiere MH, 2,97.

(b) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 64a se sometió a alquilación como se describe en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título (0,017 g) como un aceite.

\delta^{1}H (CDCl_{3}) 8,65 (d, J=4Hz, 1H), 7,95 (d, J=8Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,2Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,80-3,15 (m), 1,20-2,35 (m), 0,88 (t, J=6Hz, 3H). Encontrado: EI MH^{+} 395. C_{26}H_{38}N_{2}O_{2} requiere M 394.

Ejemplo 65 N-(6-Metoxi-4-quinolinil)-1-heptil-4-piperidinocarboxamida

El producto del Ejemplo 53a (375 mg, 1,47 mmol) en THF (10 ml) que contenía hidróxido de sodio acuoso se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la solución se aciduló con HCl conc. y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en diclorometano(10 ml) y después se añadieron cloruro de oxalilo (0,39 ml, 4,4 mmol) y DMF (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y la solución se evaporó a vacío. El sólido se disolvió en diclorometano (4 ml) y se añadió a una solución de 4-amino-6-metoxiquinolina (256 mg, 1,47 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (359 mg, 2,94 mmol) en diclorometano (10 ml). la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 2 a 10% de (metanol/amoníaco 0,880/diclorometano 9:1) para dar el compuesto del título (110 mg, 20%) como un sólido blanquecino.

\delta^{1}H (CDCl_{3}) 8,71 (1H, d, J=5,0Hz), 8,17 (1H, d, J=5,0Hz=, 8,03 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,83 (1H, s ancho), 7,39 (1H, dd, J=2,5, 9,3 Hz), 6,99 (1H, d, J=2,5 Hz), 3,96 (3H, s), 3,10-3,00 (2H, m), 2,56-1,22 (21H, m), 0,94-0,80 (3H, t, J=6,1)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 384 (MH^{+})

Ejemplo 66 (3Z)-(4R)-3-Etiliden-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil] piperidina (a) (3Z)-(4R)-3-Etiliden-4-[3-(6-hidroxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Se disolvió cinta de litio (2,8 g, 400 mmol) en THF seco (100 ml) que contenía trifenilfosfina (20 g, 76 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas.

El producto del Ejemplo de Referencia 26a (5,0 g, 16,1 mmol) se disolvió en THF seco (50 ml) y se añadieron 22,5 ml de una solución 1,04 M de difenilfosfina en benceno, seguida de 60 ml de la solución de color rojo intenso resultante de la reacción de la cinta de litio con trifenilfosfina.

La mezcla resultante se calentó a reflujo en argón durante 60 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con cloroformo (230 ml) y agua 8120 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 9 por adición de ácido clorhídrico concentrado. Después de separar las capas, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto se purificó parcialmente por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/ etanol/solución de amoníaco al 35% 80:18:2, para dar compuesto del título parcialmente puro (838 mg).

\delta^{1}H (CDCl_{3}), entre otros: 5,18 (1H, c, J=6,7 Hz), 1,60 (3H, d, J=6,7Hz). MS (electropulverización con iones -ve) m/z 295 [M-H]^{-}.

(b) (3Z)-(4R)-3-Etiliden-1-heptil-4-[3-(6-hidroxiquinolin-4-il)propil] piperidina

El producto del Ejemplo 66a parcialmente purificado se sometió a alquilación como se describe en el Ejemplo 22b. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una solución de cloroformo/etanol/amoníaco al 35% 95:4,5:0,5 para dar el compuesto del título (112 mg).

\delta^{1}H (CDCl_{3}) 8,60 (1H, d, J=4,4Hz), 7,98 (1H, d, J=9,0Hz), 7,32 (1H, dd, 9,0, 2,6 Hz), 7,27 (1H, d, J=2,6Hz), 7,13 (1H, d, J=4,4Hz), 5,25 (1H, s ancho, intercambiable), 5,17 (1H, q, J=6,7 Hz), 3,25 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,94-2,70 (4H, m), 2,47-2,39 (2H, m), 2,00 (1H, m), 1,79 (1H, m), 1,71-1,52 (5H, m), 1,61 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,40-1,21 (11H, m), 0,85 (3H, t, J=7,0 Hz). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 395 (MH^{+}).

(c) Compuesto del título

Se disolvió (3Z)-(4R)-3-etiliden-1-heptil-4-[3-(6-hidroxiquinolin-4-il)propil]piperidina (49 mg, 0,12 mmol) en metanol:acetonitrilo (1:9,6 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (22 \mul, 0,12 mmol), seguida de trimetilsilildiazometano (62 \mul, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se concentró a vacío., El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/etanol/amoníaco al 35% 95:4,5:0,5 para dar el compuesto del título (10 mg, 20%).

\deltaH (CDCl_{3}) 8,67 (1H, d, J=4,4Hz), 8,00 (1H, d, J=9,0Hz), 7,37 (1H, dd, J=9,0, 2,6Hz), 7,22 (1H, d, J=2,6Hz), 7,20 (1H, d, J=4,4Hz), 5,26 (1H, c, J=6,7 Hz), 3,96 (3H, s), 3,16-2,99 (3H, m), 2,79 (2H, m), 2,45-2,32 (3H, m), 2,05 (1H, m), 1,92-1,23 (16H, m), 1,65 (3H, d, J=6,7Hz), 0,88 (3H, t, J=6,8Hz). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 409 (MH^{+}).

Ejemplo 67 [3R,4S]-1-Cinamil-4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxietil]piperidina (a) 6-Metoxi-4-cloroquinolina

A POCl_{3} (5 ml, 53,7 mmol) enfriado en hielo, se añadió N-óxido de 6-metoxiquinolina (1 g, 5,7 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se mantuvo a reflujo suave durante 30min. La mezcla enfriada se vertió con agitación a hielo triturado (25 g). Las neutralizaciones parciales sucesivas con amoníaco acuoso concentrado hicieron precipitar primero el 2-cloro-derivado y después el 4-cloro-derivado. La 6-metoxi-4-cloroquinolina se repartió entre agua y acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre NaSO_{4} y se concentraron a vacío. Rendimiento, 0,31 g, 28%.

MS: m/z 193/195 (M+H)^{+}

(b) [3R,4S]-1-t-Butoxicarbonil-4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)-oxietil]piperidina

A una solución de 2-(1-t-butoxicarboniloxipiperidin-4-il)etanol (0,1 g, 0,44 mmol) en DMSO seco (0,5 ml), se añadió sodio elemental (0,01 g, 0,44mol) en argón y se dejó agitando durante 1 hora. Al cabo de 1 hora, se añadió el producto del Ejemplo 67a (0,06 g, 0,44 mmol) y se trató con microondas durante 2 minutos en "descargas" sucesivas a 50W. Al cabo de 8 min la mezcla se dejó enfriar y se vertió en agua (50 ml). Luego la mezcla se extrajo con éter (3x50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y secaron sobre NaSO_{4} y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 60, pre-absorbiéndolo sobre sílice y eluyéndolo con 0-30% de EtOAc/hexano. Rendimiento, 0,07 g.

MS: m/z 386 (M+H)^{+}

(c) [3R,4S]-4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxietil]piperidina

El producto del Ejemplo 67b (0,065 g, 0,17 mmol) se disolvió en DCM (10 ml), y se añadió gota a gota TFA (5 ml) a lo largo de aproximadamente 15-20 min, con agitación a 0ºC. Después de agitar durante una noche, se añadió una solución saturada de bicarbonato de potasio hasta pH aprox. 9. Luego se extrajo la solución con DCM (3x100 ml), se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre NaSO_{4} y luego se concentró a vacío. Rendimiento, 0,322 g, 65%.

MS: m/z 286 (M+H)^{+}

(d) Compuesto del título

En DMF seca (8 ml), se suspendieron resina REM [1,2 mol/g] (0,664 g, 0,79 mmol) y el producto del Ejemplo 67c (0,251 g, 0,88 mmol) y se agitó en un rotator durante 96 h aproximadamente. La resina se lavó luego con DMF (3x15 ml), DCM/MeOH 3:1 (15 ml), DCM/MeOH 1:1 (15 ml), DCM/MeOH 1:3 (15 ml), MeOH (3x15 ml) y después se dejó durante una noche a alto vacío.

La resina se suspendió en DMF seca (10 ml), y se añadió bromuro de cinamilo (1 ml, 6,7 mmol). Después se agitó la mezcla en un rotator durante 24 horas. La resina se lavó luego con DMF (10 ml), DCM (10 ml), DCM/MeOH 3:1 (10 ml), DCM:MeOH 1:1 (10 ml), DCM/MeOH 1:3 (10 ml), MeOH (2x10 ml) y luego se dejó estar durante una noche a alto vacío.

Esta resina se suspendió luego en DCM seco (5 ml) y se añadió trietilamina (1,5 ml, 11 mmol). Después la solución se agitó en un rotator a temperatura ambiente durante una noche. La resina se lavó luego con DCM (3x10 ml). Los lavados se combinaron y vertieron en KCO_{3} (30 ml) y se extrajeron con acetato de etilo (3x30 ml), se secaron y luego se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} 9:1:0,1) para dar el compuesto del título (0,016 g).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,64 (4H, m); 1,85 (1H, d, J=12,8 Hz); 1,94 (2H, q, J=6,4Hz); 2,05 (2H, m); 3,08 (2H, m); 3,22 (2H, m); 3,92 (3H, s); 4,25 (2H, t, J=6,4Hz); 6,33 (1H, m); 6,53 (1H); 6,69 (1H, d, J=5,2Hz); 7,30 (4H, m); 7,44 (1H, d, J=2,8Hz); 7,94 (1H, d, J=9,3Hz); 8,60 (1H, d, J=4,8 Hz).

MS: m/z 402 (M+H)^{+}

Ejemplo 68 [3R,4R]-3-(2-Acetoxietil)-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil] piperidina

El producto del Ejemplo 31 (0,100 g) se disolvió en piridina seca (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente mientras se añadían anhídrido acético (132 \mul) y 4-dimetilaminopiridina DMAP (cantidad catalítica). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (3x20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. Esto dio el compuesto del título (0,083 g, 75%).

\deltaH (CDCl_{3}) 1,98 (s, 3H)

EI MH^{+} 469. C_{29}H_{44}N_{2}O_{3} requiere MH 469.

Ejemplo 69 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-{2-hidroxietiloxi}quinolin-4-il) propil]piperidina (a) [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-{terc-butiloxicarbonil} metiloxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo69a (0,18 g, 0,00035mol) se sometió a reducción como se describió en el Ejemplo de Referencia 26c. La cromatografía en columna eluyendo con 2% de (metanol/amoníaco 0,880)/diclorometano dio el compuesto del título (0,09 g, 58%) como una goma incolora.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 511 (MH^{+})

(b) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 69a (0,18 g, 0,00035mol) se sometió a reducción como se describió en el Ejemplo de referencia 26c. La cromatografía en columna eluyendo con 2% de (metanol/amoníaco 0,880 9:1)/diclorometano dio el compuesto del título (0,09 g, 58%) como un chicle incoloro.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 441 (MH^{+})

Ejemplo 70 [3R,4R]-3-(Etilaminocarboniloxietil)-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina

El producto del Ejemplo 31 (0,5 g, 0,7 mmol) se disolvió en tolueno (2 ml) y se añadió gota a gota isocianato de etilo (0,06 ml, 0,77 mmol). Después de agitar a 50ºC durante 3 h, se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y los productos se extrajeron con acetato de etilo. El secado, la evaporación a sequedad y la cromatografía en columna dio el producto como un aceite claro (0,323 g, 67%).

E.I. MH^{+}, 498. C_{37}H_{27}N_{3}O_{3} requiere MH, 498.

Ejemplo 71 [3R,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[3-(R,S)-aminocarbonilamino-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 43 (0,250 g) se disolvió en ácido clorhídrico (0,2 ml de solución 5M y diluidos a 10 ml) y THF (3 ml). se añadió cianato de potasio (0,053 g) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 50 minutos. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (40 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título como un gel de color crema (0,076 g, 28%).

E.I. MH^{+} 467. C_{28}H_{42}N_{4}O_{2} requiere MH, 467.

Ejemplo 72 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-(4-aminobutiloxiquinolin-4-il)propil] piperidina

El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 14 y N-5-bromobutilftalimida por un procedimiento análogo a los descritos en el Ejemplo de Referencia 16 y el Ejemplo 17.

E.I. MH^{+}, 468. C_{30}H_{49}N_{3}O requiere MH, 468.

Ejemplo 73 [3R,4R]-1-Heptil-3-(1-(R)- y 1-(S)-hidroxi-2-metoxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina (a) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-3-(1-(R,S)-2-dihidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 33a se dihidroxiló utilizando tetróxido de osmio como en el método del Ejemplo 47 dando los compuestos del título (mezcla 2:1 de isómeros inseparables) con 80% de rendimiento.

EI M^{+}H 479 C_{28}H_{34}N_{2}O_{5} requiere 478.

(b) [3R,4S]-1-Benciloxicarbonil-3-(2-(R,S)-oxiranil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Este compuesto se preparó a partir del Ejemplo 73a por una modificación de un procedimiento relacionado por S. Takano et al., Synthesis, 1983, 116.

El diol anterior (Ejemplo 73a) (9,0 g, 18,8 mmol) se disolvió en tolueno (150 ml) y después se añadieron trifenilfosfina (7,4 g, 28,2 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (4,9 g, 28,2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en argón durante 2,5 días. La evaporación y la cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo(hexano (70/30) hasta acetato de etilo neto dio un sólido blanco (20,0 g). El análisis de este material demostró que contenía aproximadamente 9 g del compuesto del título, siendo el resto óxido de trifenilfosfina.

E.I. MH^{+} 461 C_{28}H_{32}N_{2}O_{4} requiere 460

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(c) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-3-(1-(R,S)-hidroxi-2-metoxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Se disolvió el epóxido (Ejemplo 73b) (3,7 g, aproximadamente 1,9 g de epóxido, 4,0 mmol) en metanol (40 ml) y se trató a 0ºC con eterato de trifluoruro de boro (1,5 ml, 1,8 g, 12,0 mmol). La mezcla se agitó durante 5h a temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad dando una espuma blanca (5,0 g).

E.I. M^{+}H 493, C_{29}H_{36}N_{2}O_{5} requiere 492.

(d) [3R,4R]-3-(1-(R,S)-hidroxi-2-metoxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Los éteres metílicos anteriores (Ejemplo 73c) (5,0 g) se hidrogenaron utilizando el procedimiento del Ejemplo 34b para dar los compuestos del título como un aceite amarillo después de la purificación cromatográfica (1,14 g, aproximadamente 80% a partir del epóxido).

E.I. M^{+}H 359. C_{21}H_{30}N_{2}O_{3} requiere 358.

(e) Compuestos del título

Los compuestos del título se prepararon como una mezcla separable por alquilación con yoduro de heptilo (1,1 equivalentes) y utilizando carbonato de potasio (1,2 equivalentes) en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 horas. La evaporación, el tratamiento extractivo (acetato de etilo-agua) y la cromatografía sobre sílice dieron los diastereómeros individuales con un rendimiento combinado de 40%.

E.I. M^{+}H 457, C_{28}H_{44}N_{2}O_{3} requiere 456.

Ejemplo 74 [3R,4R]-1-Heptil-3-(1-(R)- y 1-(S)-hidroxi-2-metiltioetil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina (a) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-3-(1-(R,S)-hidroxi-2-metiltioetil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El epóxido 73b (2 g, equivalente a 1 g de epóxido, 2,2 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (25 ml) y se trató con tiometóxido de sodio (0,31 g, 4,4 mmol). Después de 4,5h, la mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo-agua/solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (relación volumétrica 2/1). El extracto orgánico se secó y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-hexano.

E.I. M^{+}H 509, C_{29}H_{36}N_{2}O_{4}S requiere 508.

(b) [3R,4R]-3-(1-(R,S)-hidroxi-2-metiltioetil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Este compuesto se preparó por hidrogenación del compuesto anterior, Ejemplo 74a, de acuerdo con el método del Ejemplo 34b, con la modificación de que se utilizó negro de paladio como catalizador en vez del habitual paladio al 10% sobre carbón vegetal.

E.I. M^{+}H 375. C_{21}H_{30}N_{2}O_{2}S requiere 374.

(c) Compuestos del título

Los compuestos del título se prepararon por N-heptilación del Ejemplo 74b por el procedimiento del Ejemplo 73e seguido de cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de etanol/acetato de etilo para dar los diastereómeros individuales (32 mg y 22 mg) como aceites, con un rendimiento conjunto de 23%.

E.I. M^{+}H 473, C_{28}H_{44}N_{2}O_{2}S requiere 472.

Ejemplo 75 [3R,4R]-1-(5-Metilhexil)-3-(1-(R)- y 1-(S),2-dihidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Los compuestos del título se prepararon a partir de las correspondientes piperidinas protegidas con N-benciloxicarbonilo (Ejemplo 73a) por separación hidrogenolítica del grupo protector N-benciloxicarbonilo (de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34b) y alquilación con bromuro de 5-metilhexilo utilizando carbonato de potasio como base en N,N-dimetilformamida seguida de cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de etanol en acetato de etilo. Esto dio 140 mg y 170 mg de los diastereómeros individuales.

E.I. M^{+}H 443, C_{27}H_{42}N_{2}O_{7} requiere 442.

Ejemplo 76 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-(3-aminopropil)oxiquinolin-4-il) propil]piperidina

Este compuesto se preparó a partir del Ejemplo 22 por alquilación con N-3-bromopropilftalimida siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Referencia 16, y posterior eliminación del grupo protector ftalimido con metilhidrazina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17.

E.I. M^{+}H 454, C_{29}H_{47}N_{3}O requiere 453.

Ejemplo 77 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-(2-aminoetil)oxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Este compuesto se preparó a partir del Ejemplo 22 por el procedimiento del Ejemplo 76, con la variación de que se utilizó N-2-bromoetilftalimida en lugar de N-bromopropilftalimida.

E.I. M^{+}H 440, C_{28}H_{45}N_{3}O requiere 439.

Ejemplo 78 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-(3-guanidinopropil)oxiquinolin-4-il) propil]piperidina (a) [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-N',N''-bis-t-butiloxicarbonilguanidinopro-piloxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Una solución del ejemplo 76 (0,41 g, 0,9 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1,2 ml), después se trató con N,N-bis-t-butoxicarbonil-tiourea (0,3 g, 1,1 mmol) y con una suspensión de yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (0,27 g, 1,1 mmol) (reactivo de Mukaiyama) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml). Después de 12h la mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con éter. El extracto orgánico se secó y evaporó. La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo dio el compuesto del título como un aceite claro (0,49 g, 79%).

(b) Compuesto del título

La guanidina protegida (Ejemplo 78a) (0,48 g, 0,7 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético:diclorometano (20 ml) que contenía fenol (0,7 g, 0,7 mmol). Después de 6 horas, la mezcla se evaporó a sequedad y se cromatografió sobre sílice eluyendo con amoníaco acuoso:metanol:diclorometano (1,5:15:85) dando el compuesto del título como un aceite (0,095 g, 27%).

E.I. M^{+}H 496, C_{30}H_{49}N_{5} requiere 495.

Ejemplo 79 [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-(piperidin-4-il)]metoxiquinolin-4-il) propil]piperidina (a) 1-Benciloxicarbonil-4-hidroximetil-piperidina.

Una solución de 4-hidroximetil-piperidina (1,0 g, 8,7 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con trietilamina (1,3 ml, 9,6 mmol) y después con cloroformiato de bencilo (1,4 ml, 9,6 mmol). Después de 14 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa diluida de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se secó y evaporó. La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1 dio el producto como un aceite claro (0,97 g, 44%).

(b) 1-Benciloxicarbonil-4-yodometil-piperidina

Una solución de trifenilfosfina (1,4 g, 5,1 mmol), imidazol (0,35 g, 5,1 mmol) y yodo (1,3 g, 5,1 mmol) en diclorometano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se añadió una solución del ejemplo 79a (0,96 g, 3,9 mmol) en diclorometano (4 ml). Después de 3 h, la mezcla se centrifugó y el sobrenadante se lavó con sulfito de sodio acuoso diluido. El diclorometano se secó y evaporó. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título como un aceite amarillo (1,2 g, 85%).

(c) [3R,4R]-3-etil-1-heptil-4-[3-(6-(1-benciloxicarbonilpiperidin-4-il)metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina.

Este compuesto se preparó a partir del yoduro anterior (Ejemplo 79b) y del Ejemplo 22 utilizando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 16.

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(d) [3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-(piperidin-4-il)]metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El compuesto del título se preparó por separación hidrogenolítica del grupo protector N-benciloxicarbonilo del Ejemplo 79c (0,06 g, 0,09 mmol) por el procedimiento del Ejemplo 34b con la variación de que el tiempo de reacción fue 4 h. La filtración, evaporación y cromatografía sobre sílice eluyendo con amoníaco acuoso-metanol-diclorometano (0,5-5-95) dio el producto del título como un aceite claro (8 mg, 17%).

E.I. M^{+}H 494, C_{23}H_{51}N_{3}O requiere 493.

Ejemplo 80 [3R,4S]-1-Heptil-3-vinil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)-(R,R)-oxiran-2-ilmetil]piperidina (a) Bromuro de N-heptilamina

Se calentó quinina (3,24 g, 10 mmol) en benceno (10 ml) y etanol (2 ml) a 80º durante 3 días con 1-bromoheptano (1,57 ml, 10 mmol). Se separó el disolvente y el residuo se trituró con hexano para dar la sal cuaternaria; MH^{+} 423.

(b) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 80a en benceno (10 ml) se agitó vigorosamente durante una noche con hidróxido de sodio al 40% (10 ml). La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de metanol-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,79 g, 19%), MH^{+} 423.

Ejemplo 81 [3R,4S]-1-Heptil-4-[(2S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del Ejemplo 80b (0,10 g, 0,24 mmol) en éter (15 ml) se trató con hidruro de litio y aluminio (0,027 g, 3 equivalentes) y se agitó durante 4 h. La reacción se inactivó con hidróxido de sodio diluido, se filtró y se evaporó. La purificación sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de metanol-cloroformo-amoníaco dio el compuesto del título (0,110 g, 64%), MH^{+} 425.

Ejemplo 82 [3R,4S]-1-Heptil-3-vinil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)-(S,S)-oxiran-2-ilmetil]piperidina (a) Bromuro de N-heptilquinidinio

Se suspendió quinidina (10 g, 31 mmol) en tolueno (30 ml) y etanol (5 mmol). Se añadió 1-bromoheptano (4,84 ml, 31 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante una noche. Después de enfriar, el disolvente se evaporó y el residuo se trituró con hexano para dar la sal cuaternaria.

(b) Compuesto del título

El producto del Ejemplo 82a en t-butanol (150 ml) se trató con t-butóxido de potasio (10 g, 3 equiv) y se alentó a 80º durante 1 h. La mezcla se enfrió, se evaporó y el producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (7,27 g, 55%) MH^{+} 423.

Ejemplo 83 [3R,4S]-3-Etil-1-heptil-4-[2-(S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El producto del ejemplo 80b (0,115 g, 0,27 mmol) en etanol (15 ml) se hidrogenó en presencia de paladio al 10% sobre carbón vegetal durante 2 días. La mezcla se filtró y evaporó para dar el compuesto del título (0,061 g, 53%) MH^{+} 427.

Ejemplo 84 [3R,4S]-1-Heptil-4-[N-metil-N-(6-metoxiquinolin-4-il)amino-etil]-3-vinilpiperidina (a) [3R,4S]-1-Heptil-4-(metilaminocarboximetil)-3-vinilpiperidina

El producto del Ejemplo 51b en acetato de etilo (50 ml) se trató con 4-metilmorfolina (1,44 ml, 13,1 mmol) y cloroformiato de isobutilo (1,8 ml, 13,9 mmol). Después de agitar durante 1 h la mezcla de filtró y enfrió en hielo. Se burbujeo gas de metilamina a través de la mezcla durante 0,5 y la mezcla se agitó durante 3 h más, después se filtró, se evaporó y se purificó sobre sílice eluyendo con acetato de etilo para dar un aceite dorado. El tratamiento del aceite con ácido trifluoroacético (9 ml) en diclorometano (15 ml) durante 1 h, seguido de evaporación y tratamiento con 1-yodoheptano (2,07 ml, 13,2 mmol) en dimetilformamida (15 ml) en presencia de carbonato de potasio (2,92 g, 20,8 mmol) dio el compuesto del título (2,61 g),

\numax (película) 1647, 1558 y 1466 cm^{-1}.

(b) [3R,4S]-1-Heptil-4-(2-metilaminoetil)-3-vinilpiperidina

El producto del Ejemplo 84a (0,56 g, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató con hidruro de litio y aluminio (0,23 g, 3 equiv.) y se calentó a reflujo durante 3 h. Después de dejar enfriar, la reacción se inactivó con hidróxido de sodio diluido, se filtró a través de celite y se evaporó para dar un aceite (0,25 g, 50%) MH^{+} 267.

(c) Compuesto del título

El producto del ejemplo 84b (0,24 g, 0,9 mmol) se calentó con 4-cloro-6-metoxiquinolina (0,09 g, 0,45 mmol) a 160ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución de carbonato de sodio, se secó y evaporó. La purificación sobre gel de sílice eluyendo con metanol-cloroformo-amoníaco (5:95:0,5) dio un aceite pardo (0,172 g, 88%). MH^{+} 424.

Ejemplo 85 [3R,4R]-1-Heptil-3-(1-(R,S)-hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquino-lin-4-il)propil]piperidina (a) [3R,4R]-3-(1-(R,S)-hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquino-lin-4-il)propil]piperidina

Una solución de [3R,4R]-1-benciloxicarbonil-3-(2-(R,S)-oxiranil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina
(Ejemplo 73b) (3 g, aprox. 1,5 g, aprox. 3,3 mmol; siendo el resto óxido de trifenilfosfina) en etanol (100 ml) se hidrogenó en presencia de paladio al 10% sobre carbón vegetal (3 g) durante 4 h. La filtración y la evaporación dieron el producto bruto como un aceite pardo (3 g).

(b) [3R,4R]-1-Heptil-3-(1-(R,S)-hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquino-lin-4-il)propil]piperidina

Una solución del producto bruto del Ejemplo 85a (1,5 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se trató con carbonato de potasio (0,28 g, 2,0 mmol) y después con yoduro de heptilo (0,32 ml, 0,45 g, 2,0 mmol). Después de 3 h, la mezcla se evaporó a sequedad y después se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se secó y evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoníaco acuoso-metanol-diclorometano (0,2:2:100) dio los diastereómeros individuales (27 mg, 8%) y (55 mg, 16%- rendimiento de dos etapas). Este último diastereómero es el mismo compuesto que el producto del Ejemplo 34, preparado por otro procedimiento químico.

E.I. MH^{+} 427, C_{27}H_{42}N_{2}O_{2} requiere 426.

Ejemplo 86 [3R,4R]-1-Heptil-3-(1-(R,S)-hidroxi-1-metiletil)-4-[3-(6-me-toxiquinolin-4-il)propil]piperidina (a) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-3-(1-acetil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Una solución de [3R,4R]-1-benciloxicarbonil-3-(1-hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina
(Ejemplo 34a) (0,4 g, 0,9 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con tamiz molecular 4A, perrutenato de tetrapropilamonio (60 mg) y después N-óxido de N-metilmorfolina (0,2 g). Después de 1 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. La evaporación y la cromatografía sobre sílice eluyendo con amoníaco acuoso:metanol:diclorometano (1,5:15:100) dio el producto como un aceite (0,382 g, 96%).

E.I. MH_{+} 461. C_{28}H_{32}N_{2}O_{4} requiere 460.

(b) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-3-(1-(R,S)-1-hidroxi-1-metiletil)-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Una solución del producto del Ejemplo 86a (0,12 g, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a -78ºC en argón se trató con una solución de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (3M; 0,1 ml, 0,3 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 4 h. La solución se enfrió de nuevo a -78ºC y se añadió una porción equivalente de bromuro de metilmagnesio. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 12 h y después se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa diluida de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se secó y evaporó. La cromatografía sobre sílice dio el compuesto del título como un aceite (52 mg, 42%).

E.I. MH_{+} 477, C_{29}H_{36}N_{2}O_{4} requiere 476.

(c) [3R,4R]-3-(1-(R,S)-1-hidroxi-1-metiletil)-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del ejemplo 86b con 59% de rendimiento por hidrogenación en etanol en presencia de paladio sobre carbón vegetal durante 2,5 h.

E.I. MH^{+} 343, C_{21}H_{30}N_{2}O_{2} requiere 342.

(d) [3R,4R]-1-Heptil-3-(1-(R,S)-hidroxi-1-metiletil)-4-[3-(6-me-toxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El compuesto del título (6 mg) se preparó con 25% de rendimiento a partir de la [3R,4R]-1-Heptil-3-(1-(R,S)-hidroxi-1-metiletil)-4-[3-(6-me-toxiquinolin-4-il)propil]piperidina anterior por N-heptilación en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 4,5 h con carbonato de potasio (1,2 equivalentes) y yoduro de heptilo (1,1 equivalentes), seguido por tratamiento habitual y cromatografía.

E.I. MH^{+} 441, C_{28}H_{44}N_{2}O_{2} requiere 440.

Ejemplo 87 [3R,4R]-1-Heptil-3-hidroximetil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina (a) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-3-formil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Una solución de Ejemplo 73a (3,0 g, 6,3 mmol) se disolvió en metanol:agua (75 ml:25 ml) a 5ºC y después se trató con peryodato de sodio (4 g, 18,8 mmol). Después de 4 h la mezcla se concentró, se trató con acetato de etilo, se filtró a través de celite y se evaporó. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol al 0-2% en diclorometano dio el compuesto del título como un aceite (2,2 g, 80%).

E.I. MH^{+} 447, C_{27}H_{30}N_{2}O_{4} requiere 446.

(b) [3R,4R]-1-Benciloxicarbonil-3-hidroximetil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Una solución de ejemplo 87a (1 g, 2,2 mmol) en metanol (12 ml) se trató a 0ºC con borohidruro de sodio (60 mg, 1,6 mmol). Después de 1 h, la mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. El extracto orgánico se secó y evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente del 0 a 2% de metanol en diclorometano, dando el compuesto del título como un aceite (0,62 g, 62%).

E.I. MH^{+} 449, C_{27}H_{32}N_{2}O_{2} requiere 448.

(c) [3R,4R]-3-Hidroximetil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Este compuesto se preparó por hidrogenación de Ejemplo 87 según el procedimiento clásico como para el Ejemplo 43, con aproximadamente 90% de rendimiento bruto.

E.I. MH^{+} 315, C_{19}H_{26}N_{2}O_{2} requiere 314.

(d) Compuesto del título

Éste se preparó por N-heptilación del Ejemplo 87c según el procedimiento habitual del Ejemplo 73e, dando después de la cromatografía sobre sílice eluyendo con amoníaco acuoso:etanol:cloroformo (1,5;15;500) el compuesto del título como un aceite (0,36 g, 73%).

E.I. MH^{+} 413, C_{26}H_{40}N_{2}O_{2} requiere 412.

Ejemplo 88 [3R,4R]-1-(6-Metilheptil)-3-(1-(R)- y 1-(S),2-dihidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Estos compuestos se prepararon como los diastereómeros individuales (diastereómero que eluye más deprisa, 110 mg; diastereómero que eluye más despacio 100 mg: rendimiento conjunto, 22%) por el mismo método que el del Ejemplo 75 a partir de ejemplo 73a utilizando bromuro de 6-metilheptilo como agente alquilante.

E.I. M^{+}H 457, C_{28}H_{44}N_{2}O_{3} requiere 456.

Ejemplo 89 [3R,4S]-1-Heptil-4-[(2S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)pro-pil]-3-(2-hidroxietil)piperidina

[3R,4S]-1-Heptil-4-[(2S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-3-vinilpiperidina (Ejemplo 81) (0,59 g, 1,39 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con 9-borabiciclo[3.3.1]nonano 5M (8,3 ml, 4,17 mmol) y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se dejó enfriar y se trató con etanol (8 ml), solución de hidróxido de sodio 2M (4 ml), y peróxido de hidrógeno al 30% (3 ml). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se decantó para separar un lodo insoluble y extrajo con acetato de etilo para dar el producto bruto, que se purificó sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 15% en acetato de etilo para dar un aceite dorado (0,235 g, 38%). MH^{+} 443.

Ejemplo 90 [3R,4S]-1-Heptil-3-aminocarboniloximetil-4-[3-(6-metoxiqui-nolin-4-il)propil]piperidina

Una solución de [3R,4S]-1-heptil-3-hidroximetil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina (Ejemplo 87), (0,2 g, 0,49 mmol) en diclorometano (3,5 ml) se trató con una solución de isocianato de tricloroacetilo (0,1 g, 0,55 mmol) en diclorometano (1 ml) a 0ºC. Después de 18 h a temperatura ambiente, la mezcla se trató con una solución de carbonato de potasio (0,23 g) en metanol:agua (1 ml:2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadieron más diclorometano y agua y el extracto orgánico se secó y evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de amoníaco 880:metanol:diclorometano, dando el compuesto del título como un aceite claro (0,046 g, 215).

E.I. MH^{+} 456 C_{27}H_{41}N_{3}O_{3} requiere 455.

Ejemplo 91 Oxalato de [3R,4R]-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-3-(2-carbamoiletil)piperidina (a) [3R,4R]-3-(2-Hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

Este se preparó con rendimiento aproximadamente cuantitativo a partir de N-benciloxicarbonilpiperidina (Ejemplo 33b) por hidrogenación en etanol en presencia de paladio al 10% sobre carbón vegetal.

E.I. MH^{+} 329, C_{20}H_{28}N_{2}O_{2} requiere 328.

(b) [3R,4R]-1-t-Butiloxicarbonil-3-(2-hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

La piperidina anterior (Ejemplo 91a) se disolvió en diclorometano-N,N-dimetilformamida y se trató con trietilamina (1,2 eq.), anhídrido di-t-butilcarbónico (1,1 equivalentes) y N,N-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). Después de agitar durante una noche, la mezcla se evaporó y purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano, dando el producto como un aceite (3,8 g, 34%).

E.I. MH^{+} 429,329 (pérdida de CO_{2}C_{4}H_{9}), C_{25}H_{36}N_{2}O_{4} requiere 428.

(c) [3R,4R]-1-t-Butiloxicarbonil-3-[2-(4-metilfenil)sulfoniloxietil]-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El alcohol anterior (Ejemplo 91b) (2,2 g, 5,1 mmol) se disolvió en diclorometano (50 ml), después se añadieron trietilamina (0,85 ml, 0,62 g, 6,1 g)), N,N-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) y cloruro de 4-metilfenilsulfonilo (1,1 g, 5,6 mmol). Después de 20 h, la mezcla se diluyó con más diclorometano y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1) dio el producto como un aceite amarillo (1,8 g, 61%).

E.I. MH^{+} 583, C_{32}H_{42}N_{2}O_{6}S requiere 582.

(d) [3R,4R]-1-t-Butiloxicarbonil-3-(2-cianoetil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El tosilato anterior (Ejemplo 91c) (1,8 g, 31 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (15 ml) y se trató con cianuro de sodio (0,3 g, 6,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y después a 40º durante una hora. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el producto como un aceite (67%).

E.I. MH^{+} 438, C_{26}H_{35}N_{3}O_{3} requiere 437.

(e) [3R,4R]-3-(2-cianoetil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El nitrilo anterior (Ejemplo 91d) (0,9 g) se trató con ácido trifluoroacético 1:1:diclorometano (25 ml) a 0ºC. Después de 1 h, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se secó y evaporó ara dar el compuesto del título como un aceite con rendimiento aproximadamente cuantitativo.

E.I. MH^{+} 338, C_{21}H_{27}N_{2}O_{2} requiere 337.

(f) [3R,4R]-1-Heptil-3-(2-cianoetil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina

El compuesto del título se preparó a partir de la piperidina anterior (Ejemplo 91e) por heptilación a temperatura ambiente, utilizando el procedimiento del Ejemplo 12b, dando el producto purificado coo un aceite (0,55 g, 62%).

E.I. MH^{+} 436, C_{28}H_{14}N_{3}O requiere 435.

(g) [3R,4R]-1-Heptil-3-(3-carboxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina

La hidrólisis del correspondiente compuesto cianoetílico (Ejemplo 91f) (0,35 g, 0,8 mmol) con ácido clorhídrico concentrado y dioxano (9 ml de cada) a reflujo durante 11 h, seguida de evaporación y cromatografía sobre sílice (eluyendo con amoníaco acuoso:metanol:cloroformo 1,5:15:50) dio el compuesto del título (0,23 g, 55% ) como un aceite.

E.I. MH^{+}, 455 C_{28}H_{42}N_{2}O_{2} requiere 454.

(h) Compuesto del título

El ácido carboxílico anterior (Ejemplo 91) en diclorometano se trató con hidrocloruro de (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,051 g, 0,26 mmol) y solución concentrada de amoníaco (1 ml). La mezcla se agitó durante una noche y después se disminuyó su volumen y se purificó sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo para dar el compuesto del título. Este se convirtió en la sal oxalato por tratamiento con ácido oxálico 0,1M en éter. MH^{+} 454.

Tabla 1

Los siguientes compuestos de la técnica anterior se preparan por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos.

Tabla 2

Los siguientes compuestos novedosos se preparan por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos.

TABLA 1

\small\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Compuesto \+ R ^{1}  (posición 6) \+ R ^{2}  \+ R ^{3}  \+ R ^{4}  
\+ A-B-(CH _{2} ) _{n} \cr  Nº \+  \+  \+
(posición 3)\+\+\cr  92 \+ hidroxi \+ H \+ etilo \+
n-nonilo \+ CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr  93 \+
metoxi \+ H \+ etilo \+
3-(4-fluorobenzoiI)-propilo  \+
CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr  94 \+ metoxi \+ H \+ etilo \+
n-pentilo \+ CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr  95 \+
metoxi \+ H \+ etilo \+ 3-metilbutilo \+
CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr  96 \+ metoxi \+ H \+ vinilo \+
3-benzoilpropilo \+ CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr  97
\+ metoxi \+ H \+ vinilo \+ n-pentilo \+
CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr  98 \+ metoxi \+ H \+ vinilo \+
3-(4-fluorobenzoil)-propilo  \+
CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr  99 \+ metoxi \+ H \+ vinilo \+
3-(4-fluorobenzoil)-propilo  \+
CHOH-CH _{2} CH _{2} \cr  100 \+ metoxi \+ H \+
etilo \+ n-pemtilo \+
CHOH-CH _{2} CH _{2} \cr  101 \+ metoxi \+ H \+
etilo \+ 4-metoxibutilo \+
CHOH-CH _{2} CH _{2} \cr  104 \+
(CH _{3} ) _{2} CH(CH _{2} ) _{2} O \+ H \+
etilo \+ n-butilo  \+
CHOH-CH _{2} CH _{2} \cr  106 \+ metoxi \+ H \+
etilo \+ n-heptilo \+ CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr 
108 \+ metoxi \+ H \+ etilo \+ CH _{2} CH=CHPh \+
CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr  109 \+ metoxi \+ H \+
CH=CH _{2} (epi) \+ [CH _{2} ] _{6} CH _{3}   \+
CH(OH)CH _{2} \cr  110 \+ metoxi \+ H \+
CH=CH _{2} (epi) \+ [CH _{2} ] _{6} CH _{3}   \+
CH(OH)CH _{2} \cr  111 \+ metoxi \+ H \+
CH _{2} CH _{3}  \+ [CH _{2} ] _{6} CH _{3}   \+
CH _{2} NHCH _{2} \cr  112 \+ metoxi \+ H \+ CH=CH _{2}  \+
[CH _{2} ] _{6} CH _{3}   \+ CH(OH)CH _{2} \cr 
113 \+ metoxi \+ H \+ CH _{2} CH _{2} NH _{2}  \+
[[CH _{2} ] _{6} CH _{3}   \+ CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr 
114 \+ metoxi \+ H \+ CH _{2} CH _{2} NHAc \+
[CH _{2} ] _{6} CH _{3}   \+ CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr  115
\+ O[CH _{2} ] _{3} NHAc \+ H \+ CH _{2} CH _{3}  \+
[CH _{2} ] _{6} CH _{3}   \+ CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr  116
\+ O[CH _{2} ] _{4} Nme _{2}  \+ H \+ CH _{2} CH _{3} 
\+ [CH _{2} ] _{6} CH _{3}   \+ CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr 
117 \+ metoxi \+ H \+ H \+ [CH _{2} ] _{6} CH _{3}  \+
N(Me)CH _{2} \cr  118 \+ metoxi \+ H \+
CH _{2} CH _{3}  \+ [CH _{2} ] _{6} CH _{3}   \+
CH(OH)CH _{2} \cr}

TABLA 1 (continuación)

\small\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Compuesto \+ R ^{1}  (posición 6) \+ R ^{2}  \+ R ^{3}  \+ R ^{4}  
\+ A-B-(CH _{2} ) _{n} \cr  Nº \+  \+  \+
(posición 3)\+\+\cr  119 \+ metoxi \+ H \+ CH=CH _{2}  \+
[CH _{2} ] _{6} CH _{3}  \+
CH(OH)CH(OH)CH _{2} \cr  120 \+ metoxi
\+ H \+ CH _{2} CH _{2} CH _{2} NH _{2}   \+
[CH _{2} ] _{6} CH _{3}  \+ CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr  121
\+ metoxi \+ H \+ CH _{2} CH _{2} OH \+
[CH _{2} ] _{6} CH _{3}   \+ CH(OH)CH _{2} \cr 
122 \+ metoxi \+ H \+ CH=CH _{2}  \+
[CH _{2} ] _{4} CHMe _{2}   \+ OCH _{2} CH _{2} \cr  123 \+
metoxi \+ H \+ CH _{2} CH _{2} CO _{2} Me \+
[CH _{2} ] _{6} CH _{3}   \+ CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr  124
\+ metoxi \+ H \+ CH _{2} COOMe \+ [CH _{2} ] _{6} CH _{3} 
\+ CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr  125 \+ metoxi \+ H \+  CH=CH _{2} 
\+ [CH _{2} ] _{4} CHMe _{2}   \+
CH _{2} CH _{2} CH _{2} \cr}

Todos los compuestos de la Tabla 1 dieron datos de MH^{+} concordantes con su estructura

TABLA 2

\small\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Compuesto Nº \+ R ^{1}  (6-posición) \+ R ^{2}  \+
R ^{3}  \+ R ^{4}  \+ n  \+ A-B\cr  126 \+ metoxi \+
H \+ H \+ n-heptilo \+ 1 \+
CH _{2} CH(OAc)\cr  127 \+ hidroxi \+ H \+ vinilo \+
n-heptilo \+ 1 \+ CH _{2} CH _{2} \cr  131 \+ metoxi
\+ H \+ etilo \+ i-butilo \+ 1 \+
CH _{2} CH _{2} \cr  132 \+ i-butoxi \+ H \+ etilo
\+ n-heptilo \+ 1 \+ CH _{2} CH _{2} \cr  133 \+
n-pcntiloxi \+ H \+ etilo \+
n-heptilo \+ 1 \+ CH _{2} CH _{2} \cr  134 \+
hidroxi \+ con R ^{3}  \+ =CHCH _{3}  \+ n-heptilo
\+ 1 \+ CH _{2} CH _{2} \cr  135 \+ metoxi \+ H \+ vinilo \+
n-heptilo \+ 1 \+ C(=CH _{2} )CH _{2} )\cr 
136 \+ metoxi \+ H \+ vinilo \+ n-heptilo \+ 1 \+
C(=CHCO _{2} Me)CH _{2} \cr  137 \+ metoxi \+ H \+ vinilo \+
n-heptilo \+ 1  \+
C(OH)(CH _{2} CH=CH _{2} )CH _{2} \cr  138 \+ metoxi
\+ H \+ vinilo \+ n-heptilo \+ 1 \+
CH(NHMs)CH _{2} \cr  139 \+ metoxi \+ H \+ H \+
n-heptilo \+ 1 \+ NHCH _{2} \cr  140 \+ metoxi \+ H
\+ H \+ CH _{2} CH=CHPh \+ 1 \+ CONH\cr  141 \+ metoxi \+ H \+ H \+
n-heptilo \+ 1 \+ NHCO\cr  142 \+
2-metilo \+ H \+ H \+ CH _{2} CH=CHPh \+ 1 \+
OCH _{2} \cr  143 \+ metoxi \+ H \+ vinilo \+
n-heptilo \+ 1 \+ SCH _{2} \cr  144 \+ metoxi \+ H
\+ vinilo \+ n-heptilo \+ 2 \+ CONH\cr  145 \+
metoxi \+ H \+ vinilo \+ n-heptilo \+ 2 \+
OCH _{2} \cr  146 \+ metoxi \+ H \+ H \+ n-heptilo
\+ 2 \+ OCH _{2} \cr  147 \+ metoxi \+ H \+ vinilo \+
n-heptilo \+ 0 \+ COCH _{2} \cr  148 \+ metoxi \+ H
\+ etilo \+ n-heptilo \+ 0 \+ SCH _{2} \cr  149 \+
metoxi \+ H \+ (CH _{2} ) _{2} OH \+
n-heptilo \+ 1 \+ CH _{2} CH _{2} (OH)\cr 
150 \+ methoxy \+ H \+ CH _{2} OCONHCH _{2} CH _{3}  \+
n-heptilo \+ 1 \+  CH _{2} CH _{2} \cr  151 \+
metoxi \+ H \+ (CH _{2} ) _{2} CONMe _{2}  \+
n-heptilo \+ 1 \+ CH _{2} CH _{2} \cr  152 \+
6,8-dimetoxi \+ H \+ vinilo \+
n-heptilo \+ 1 \+ OCH _{2} \cr  153 \+ metoxi \+ H
\+ etilo \+ n-heptilo \+ 1 \+
CH _{2} CH(OH)\cr  154 \+  fluoro \+ H \+ H \+
n-heptilo \+ 0 \+ NaCO\cr  155 \+ metoxi \+ H \+
(CH _{2} ) _{2} CONH _{2} CONH _{2}  \+
n-heptilo \+ 1  \+ CH _{2} CH _{2} \cr  156 \+
metoxi \+ H \+ (CH _{2} ) _{2} CONH _{2} 
(CH _{2} ) _{2} OH \+ n-heptilo  \+ 1  \+
CH _{2} CH _{2} \cr}

Todos los compuestos de la Tabla 2 dieron datos de MH^{+} concordantes con su estructura

Actividad biológica

Se determinó la CIM (\mug/ml) de los compuestos E2 a E105 frente a diversos organismos y se comparó con
Vancomicina.

El producto del Ejemplo 2 se ensayó como una mezcla 1:1 de sus isómeros en torno a la unidad CH(OH) y separadamente como isómero (I) e isómero (II).

Organismo	Vancomicina	Ejemplo 2
		(1:1)	(I)	(II)
E. coli ESS	>64	4	8	2
Staph. aureus "south"	2	0,25	2	0,125
Staph. aureus V573	1	0,25	2	0,125

(Continuación)

Organismo	Vancomicina	Ejemplo 2
		(1:1)	(I)	(II)
Staph. aureus Russell	2	0,5	2	0,125
Staph. aureus 11047	2	2	4	1
B. subtilis 6633	0,5	64	>64	64
Strep. faecalis I	2	4	4	2

Los Ejemplos 4, 6, 8, 10, 11, 12, 15, 25, 31, 32, 33, 34, 36, 41, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 50, 60, 63, 64, 65, 66, 73, 74, 75, 76, 78 y 80 a 91, y el compuesto 155 de la Tabla 2 tienen una CIM menor o igual que 1 \mug/ml contra uno o más de una gama de bacterias gram positivas y gram negativas.

Los restantes compuestos E21 a E79 mostraron una CIM menor o igual que 16 \mug/ml contra uno o más de una gama de bacterias gram positivas y gram negativas.

Los siguientes compuestos mostraron una CIM menor que 100 \mug/ml contra ciertos organismos de los mencionados anteriormente:

E2, E3, E5, E7, E9, E13, E14, E17, E18, E20 y los compuestos 92-101 y 104-125 de la Tabla 1.

Claims

1. El uso de un compuesto de fórmula (I) en forma de base libre o una de sus sales de adición de ácido o de amonio cuaternario, o sus N-óxidos, farmacéuticamente aceptables:

1

en donde:

m es 1 ó 2;

cada R^{1} es, independientemente, hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo, NH_{2}CO, hidroxi, tiol, alquil(C_{1-6})tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil(C_{1-6})sulfoniloxi; alquilo(C_{1-6}) sustituido con alcoxi(C_{1-6}); halógeno; alquilo(C_{1-6}); alquil(C_{1-6})tio; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C_{1-6})sulfonilo; alquil (C_{1-6})sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo;

o bien R^{2} es hidrógeno; y

tiol; halógeno; alquil(C_{1-6})tio; trifluorometilo; azido; alcoxi(C_{1-6})carbonilo; alquil(C_{1-6})carbonilo; alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo; alquenil(C_{2- 6})carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo o aminocarbonilo cuyo grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})carbonilo o alquenil(C_{2-6})carbonilo; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquenil(C_{2-6})sulfonilo o aminocarbonilo cuyo grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); aminocarbonilo cuyo grupo amino está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil (C_{2-6})oxicarbonilo o alquenil(C_{2-6})carbonilo]; oxo; alquil (C_{1-6})sulfonilo; alquenil(C_{2-6})sulfonilo; o aminosulfonilo cuyo grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); o bien

R^{3} está en la posición 3 y R^{2} y R^{3} juntos forman un resto divalente =CR^{5}'R^{6}', en donde R^{5}' y R^{6}' se seleccionan independientemente del conjunto formado por H, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), aril-alquilo(C_{1-6}) y aril-alquenilo(C_{2-6}), estando cualquier resto alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre los enumerados anteriormente para los sustituyentes en R^{3};

alquilo(C_{3-12}); hidroxialquilo(C_{3-12}); alcoxi (C_{1-12})alquilo(C_{3-12}); alcanoil(C_{1-12})oxi-alquilo(C_{3-12}); cicloalquil
(C_{3-6})alquilo(C_{3-12}); hidroxi-, alcoxi(C_{1-12})- o alcanoil(C_{1-12})oxi-cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{3-12}); ciano-alquilo(C_{3-12}); alquenilo(C_{2-12}); alquinilo(C_{2-12}); tetrahidrofurilo; mono- o di-alquil(C_{1-12})amino-alquilo(C_{3-12}); acilamino-alquilo(C_{3-12}); alquil(C_{1-12})- o acil-aminocarbonil-alquilo(C_{3-12}); mono- o di-alquil(C_{1-12})-amino(hidroxi)alquilo(C_{3-12}); fenil-alquilo (C_{1-2}), fenoxi-alquilo(C_{1-2}) o fenil(hidroxi)alquilo(C_{1-2}) opcionalmente sustituido; difenil- alquilo(C_{1-2}) opcionalmente sustituido; fenil-alquenilo(C_{2-3}) opcionalmente sustituido; benzoilo o benzoilmetilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo(C_{1-2}) opcionalmente sustituido; y heteroaroilo o heteroarilmetilo opcionalmente sustituido; o bien

R^{4} es 3-benzoilpropilo o 3-(4-fluorobenzoil)propilo; n es 0, 1 ó 2;

A es NR^{11}, O, S(O)x o CR^{6}R^{7} y B es NR^{11}, O, S(O)x o CR^{8}R^{9} , en donde x es 0, 1 ó 2; y en donde:

\newpage

o R^{6} y R^{8} juntos representan -O- y R^{7} y R^{9} son ambos hidrógeno;

o R^{6} y R^{7} u R^{8} y R^{9} juntos representan oxo;

y cada R^{11} es, independientemente, H, trifluorometilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, aminocarbonilo cuyo grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})oxicarbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo, alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}) y opcionalmente sustituido además con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6});

en donde:

"heterocíclico", tal como se utiliza aquí, es un anillo individual o condensado, aromático o no aromático, que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y dichos anillos pueden estar sin sustituir o sustituidos con hasta tres grupos seleccionados entre amino, halógeno, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), halo-alquilo(C_{1-6}), hidroxi, carboxi, sales carboxílicas, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alcoxi(C_{1-6})carbonil-alquilo(C_{1-6}), arilo y oxo, y en donde cualquier grupo amino que forma parte de un anillo heterocíclico no aromático individual o condensado, como se ha definido, está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), tiol, alquil(C_{1-6})tio, halo, trifluorometilo, acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo;

“heteroarilo” es un grupo heterocíclico aromático aludido anteriormente;

“arilo” es fenilo o naftilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos seleccionados entre grupos halógeno, mercapto, alquilo(C_{1-6}), fenilo, alcoxi(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), mercaptoalquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), hidroxi, amino, nitro, carboxi, alquil(C_{1-6})carboniloxi, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, formilo o alquil(C_{1-6})carbonilo;

“acilo” es un grupo alcoxi(C_{1-6})carbonilo, formilo o alquil(C_{1-6})carbonilo;

con la condición de que A y B no pueden seleccionarse ambos entre NR^{11}, O y S(O)x y que, cuando uno de A y B es CO, el otro no es CO, O o S(O)x, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

2. Un compuesto de fórmula (IA) que es un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidroxialquilo(C_{1-6}) o 1,2-dihidroxialquilo(C_{2-6}) opcionalmente sustituido en el/los grupo(s) hidroxi.

3. Un compuesto de fórmula (IB) que es un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que al menos uno de R^{1} es alcoxi(C_{2-6}) sustituido con amino, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido o es alcoxi(C_{1-6}) sustituido con piperidilo, A es CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me) y B es CH_{2}, CHOH o CO.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que R^{1} está en la posición 6 del núcleo de quinolina y es metoxi, aminoalquil(C_{3-5})alquiloxi, nitro o fluoro y m es 1.

5. Uso según la reivindicación 1 o 4, en la que R^{3} es alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{1-6}), 1-hidroxialquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que R^{3} es hidroximetilo, 1-hidroxietilo o 1,2-dihidroxietilo, en el que el grupo 2-hidroxi está opcionalmente sustituido con alquilcarbonilo o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 6, en el que R^{3} está en posición 3.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 7, en el que A esNH, NCH_{3}, O, CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me) y B es CH_{2}, CHOH, CO o S o A es CR^{6}R^{7} y B es CR^{8}R^{9} y R^{6} y R^{8} juntos representan -O- y R^{7} y R^{9} son ambos hidrógeno, y n es 0 ó 1.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que:

A es NH, B es CO y n es 1 ó 0;

A es O, B es CH_{2} y n es 1 ó 0;

A es CH_{2} o CH_{2}OH, B es CH_{2} y n es 1 ó 0;

A es NCH_{3}, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me), B es CH_{2} y n es 1;

A es CR^{6}R^{7} y B es CR^{8}R^{9} y R^{6} y R^{8} juntos representan -O- y R^{7} y R^{9} son ambos hidrógeno y n es 1.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 9, en el que R^{4} es alquilo(C_{5-10}), fenil-alquilo(C_{2-3}) o fenil-alquenilo(C_{3-4}).

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 10, en el que R^{5} está sin ramificar en la posición \alpha y, si es apropiado, en la posición \beta.

12. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:

[3R,4R]-3-Etil-1-hexil-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-hexil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-octil-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-octil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-decil-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-decil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-dodecil-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-dodecil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-cinamil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-hidroxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-1-Heptil-3-(2-hidroxietil)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-[5-aminopentiloxi]quinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-[2-amino-2-oxo-1,1-dimetil]-etoxiquinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-aminoquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-azidoquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-hidroxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-propiloxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-(5-aminopentiloxi)-quinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etenil-1-(2-fenoxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3S,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-1-Heptil-3-(2-hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-1-Heptil-3-(2-acetoxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-1-Heptil-3-(3-hidroxipropil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-1-Heptil-3-(1-hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-(2-feniletil)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-(3-fenilpropil)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

1-Heptil-4-[2-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

1-Heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)prop-2-enil]piperidina;

1-Heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)butil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[3-(R,S)-azido-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[3-(R,S)-amino-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(R,S)-amino-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)butil]-piperidina;

[3R,4R]-1-Heptil-3-(2-(R,S)-hidroxipropil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-1-Heptil-3-(1-(R,S),2-dihidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-1-Heptil-3-aminocarboniloxietil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-(1-(R,S),2-Dihidroxietil)-1-heptil-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[(6-metoxiquinolinil-4-oxi)metil]-piperidina;

[3R,4S]-3-Etenil-1-heptil-4-[(2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxietil]-piperidina;

1-Heptil-4-[(6-metoxiquinolin-4-il)oximetil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[(6-metoxiquinolinil-4-il)metiltiometil]-piperidina;

[3R,4R]-1-Heptil-3-etenil-4-[{(6-metoxiquinolin-4-il)carbonilamino}metil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etenil-1-heptilpiperidin-4-[N-(6-metoxiquinolin-4-il)]propionamida;

[3R,4R]-3-Etenil-1-heptilpiperidin-4-[N-(6-metoxiquinolin-4-il)]propilamina;

[3R,4S]-3-Etenil-1-heptilpiperidin-4-[N-(6-metoxiquinolin-4-il)]acetamida;

[3R,4R]-3-Etenil-1-heptilpiperidin-4-[N-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamina;

[3R,4S]-3-Etenil-1-heptil-4-[2-(R,S)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperidina;

1-Heptil-4-[2(R,S)-hidroxi-2-(6-metoxi-4-quinolinil)etil]-piperidina;

[3S,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperidina;

N-(6-Metoxi-4-quinolinil)-1-heptil-4-piperidinocarboxamida;

(3Z)-(4R)-3-Etiliden-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4S]-1-Cinamil-4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxietil]-piperidina;

[3R,4R]-3-(2-Acetoxietil)-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-{2-hidroxietiloxi}quinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-3-(Etilaminocarboniloxietil)-1-heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etenil-1-heptil-4-[3-(R,S)-aminocarbonilamino-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-(4-aminobutiloxi)quinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-1-Heptil-3-(1-(R)- y 1-(S)-hidroxi-2-metoxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-1-Heptil-3-(1-(R)- y 1-(S)-hidroxi-2-metiltioetil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-1-(5-Metilhexil)-3-(1-(R)- y 1-(S),2-dihidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-(3-aminopropil)oxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-(2-aminoetil)oxiquinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-(3-guanidinopropil)oxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-3-Etil-1-heptil-4-[3-(6-(piperidin-4-il)]metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4S]-1-Heptil-3-vinil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)-(R,R)-oxiran-2-ilmetil]-piperidina;

[3R,4S]-1-Heptil-4-[(2S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4S]-1-Heptil-3-vinil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)-(S,S)-oxiran-2-ilmetil]-piperidina;

[3R,4S]-3-Etil-1-heptil-4-[2-(S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4S]-1-Heptil-4-[N-metil-N-(6-metoxiquinolin-4-il)aminoetil]-3-vinil-piperidina;

[3R,4R]-1-Heptil-3-(1-(R,S)-hidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina;

[3R,4R]-1-Heptil-3-(1-(R,S)-hidroxi-1-metiletil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-1-Heptil-3-hidroximetil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4R]-1-(6-Metilheptil)-3-(1-(R)- y 1-(S),2-dihidroxietil)-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidina;

[3R,4S]-1-Heptil-4-[(2S)-hidroxi-3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-3-(2-hidroxi-etil)piperidina;

[3R,4S]-1-Heptil-3-aminocarboniloximetil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina; y

[3R,4R]-1-Heptil-4-[3-(6-metoxiquinolin-4-il)propil]-3-(2-carbamoiletil)piperidina.

13. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 2, 3 o 12, cuyo procedimiento comprende:

2

(i) X es M e Y es CH_{2}CO_{2}R^{x}

(ii) X es CO_{2}R^{y} e Y es CH_{2}CO_{2}R^{x}

(iii) uno de X e Y es CH=SPh_{2} y el otro es CHO

(iv) X es CH_{3} e Y es CHO

(v) X es CH_{3} e Y es CO_{2}R^{x}

(vi) X es CH_{2}CO_{2}R^{y} e Y es CO_{2}R^{x}

(vii) X es CH=PR^{z}_{3} e Y es CHO

(viii) X es CHO e Y es CH=PR^{z}_{3}

(ix) X es halógeno e Y es CH=CH_{2}

(x) uno de X e Y es COW y el otro es NHR^{11'}

(xii) uno de X e Y es CHO y el otro es NHR^{11'}

(xiii) uno de X e Y es OH y el otro es -CH=N_{2},

en donde V y W son grupos salientes, R^{x} y R^{y} son alquilo(C_{1-6}) y R^{z} es arilo alquilo(C_{1-6});

(b) someter a trasposición un compuesto de fórmula (II):

3

(c) fotooxigenar un compuesto de fórmula (VI):

4

o

5

14. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según la reivindicación 2, 3 ó 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.