JP2002501041A

JP2002501041A - カリウムチャネル阻害剤

Info

Publication number: JP2002501041A
Application number: JP2000528531A
Authority: JP
Inventors: マイケルエフ．グロス; ネイルエー．キャッスル
Original assignee: イカゲンインク．
Priority date: 1998-01-27
Filing date: 1999-01-27
Publication date: 2002-01-15
Also published as: TW542823B; IL137219A0; EP1051394A1; PL341859A1; ATE265426T1; HUP0101269A3; ZA99550B; KR20010034377A; CA2317457A1; TR200002191T2; RU2218330C2; NZ505666A; NO20003600L; AU2241999A; ID25853A; NO20003600D0; WO1999037607A1; HUP0101269A1; DE69916792D1; CN1294577A

Abstract

(57)【要約】式中、ｔは１または２であり；Ａ及びＢはそれぞれＨであるか、または置換した炭素の間で共に結合を形成し；Ｒ^１はＨ、アルキル、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ^２はＯ、（ＣＨ_２）_ｑ、ＨＣ＝ＣＨまたはＮＨであり、ｗは０、１、または２であり、ｑは０、１、または２であり；Ｘ^２はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ_２であり；Ｒ^３はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン（置換アミノ）であり；Ｚは特定するとＨまたはＯＨであり；Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、Ｒ^ａ−Ｏ−、及びＲ^ｂＲ^ｃ−Ｎ−からなる群より選択され；Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＣＨＲ^１７（ＣＨ_２）_ｏ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニルであって、ｐは０、１、２または３であり、ｏは０、１、または２であり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ_２または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１、または２であり；Ｒ^４はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン−（置換されたアミノ）であるような化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグは、カリウムチャネル阻害剤として有用であり、特に心臓不整脈及び細胞増殖異常の治療に対して有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景１．発明の分野本発明は、カリウムチャネル阻害剤として有用な化合物のクラスに広く向けら
れている。

【０００２】２．関連技術の説明カリウムチャネルは真核細胞及び原核細胞において発現し、電気的及び非電気
的な細胞機能を調節する際の要素である。これらのチャネルのサブクラスはアミ
ノ酸配列や機能的性質に基づいて命名されており、例えば電圧ゲート型チャネル
（例えば、Ｋｖ１、Ｋｖ２、Ｋｖ３、Ｋｖ４）が含まれる。これらのサブクラス
のうちの特殊型について、それらの複数の機能、薬理学及び細胞や組織内におけ
る分布に関して特徴が明らかになっている（Chandy and Channels、「電圧ゲート型カリウムチャネル遺伝子（Voltage-gated potassium channels genes）」in
Handbook of Receptors and Channels-Ligand and Voltage-gated Ion Channel
s, ed. R. A. North, 1995、Doupnik et al., Curr. Opin. Neurobiol. 5: 268,
1995）。

【０００３】カリウムチャネルの阻害剤は、細胞膜を通過するカリウムイオンの動きを減少
させる。その結果このような阻害剤は、阻害された、即ちブロックされたカリウ
ムチャネルを含む細胞において、電気的活動電位の延長や膜電位の分極化を引き
起こす。電気的な活動電位が延長することは、ある種の疾患、例えば心臓不整脈
の治療にとって好ましい機構である（Colatsky et al,m Circulation 82: 2235,
1990）。膜電位の分極は、ある種の別の疾患、例えば免疫系が関与する疾患を治療するために好ましい機構である（Kaczorowski and Koo, Perspectives in D
rug Discovery and Design, 2: 233, 1994）。

【０００４】機能的特徴、薬理学的特徴及び組織分布上の特徴を示すカリウムチャネルがク
ローン化されている。これらのクローン化したカリウムチャネルは、種々の病状
の治療薬の候補となる化合物を確認する際のアッセイ法において有用な標的とな
る。例えばＫｖ１．５α−サブユニット遺伝子産物を含むと報告されているＩ_ｋ _ｕｒまたはＩ_ｓｕｓと命名された遅延整流性電位−ゲート型カリウムチャネルは
通常、ヒトの心房電位が再分極する際に重要であると考えられており、したがっ
て特に心房で発生する心房性不整脈の治療に際して候補となるカリウムチャネル
の標的である（Wang et al., Circ. Res. 73: 1061, 1993、Fedida et al., Cir
c. Res. 73: 210, 1993、Wang et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 272: 184, 1
995、Amos et al., J. Physiol., 491; 31, 1996）。

【０００５】本発明はカリウムチャネル機能の阻害剤として有用な化合物に関する。

【０００６】したがって、ヒトを含む哺乳動物の疾患の治療薬として、特に細胞膜のカリウ
ムチャネルを阻害することによって治療できる疾患の治療技術として役立つ化合
物を提供することが本発明の目的である。

【０００７】本発明の別の目的は、ヒトを含む哺乳動物においてカリウムチャネルの機能の
阻害に反応する疾患を治療する方法を提供することにあり、その方法は、本発明
の化合物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む。

【０００８】発明の詳細な説明本発明はカリウムチャネル機能の阻害剤としての化合物及びそれらの有用性に
ついて記載される。本発明は特に、特に心房で不整脈を生じている心臓不整脈（
即ち、Ｉ_ｋｕｒ、Ｋｖ１．５）（例えば、心房粗動及び心房細動）の治療の際の
標的として機能するであろうカリウムチャネル（Wang et al., Circ. Res. 73:
1061, 1993、Fedida et al., Circ. Res. 73: 210, 1993、Wang et al., J. Pha
rmacol. Exp. Ther. 272: 184, 1995）を阻害する化合物に関する。本発明はまた、カリウムチャネルの機能の阻害に反応する疾患を治療する方法も提供する。
これらには限定するわけではないが、心臓不整脈、癌を含む細胞増殖性疾患、聴
覚系の異常、中枢神経系が関与する運動性機能不全、並びに肺、血管及び内蔵の
平滑筋の収縮性の異常が含まれる。

【０００９】本発明は特に、下記の化学式（Ｉ）の化合物がカリウムチャネル機能の阻害剤
であり、したがって細胞膜を通過するカリウム輸送を阻害するために、及び心臓
不整脈を治療するために役立つという、我々の発見に基づく。特にこれらの化合
物が、ヒトのカリウムチャネルに対して活性があることが明らかになっている。

【００１０】従って本発明のこの局面は、化学式（Ｉ）のカリウムチャネル阻害作用を持つ
そのような方法並びにそのような化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、エ
ステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくはアモル
ファス形、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグに関与する。式中、ｔは１または２であり；Ａ及びＢはそれぞれＨであるか、または置換した炭素の間で共に結合を形成し
；Ｒ^１はＨ、アルキル、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘ
テロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボ
シクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、（ＣＨ_２）_ｗＯ、ＨＣ＝ＣＨ、エチニルまたはＮＨであ
り、ｗは０、１、または２であり、ｑは０、１、または２であり、ただしＹ^２が
（ＣＨ_２）_ｑかつｑ＝０の場合はＲ^１はＨではなく；Ｘ^２はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ_２であり、ただしＹ^２は（ＣＨ_２）_ｗＯの
場合はＸ^２はＳＯ_２ではなく；Ｒ^３はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン（置換アミノ）であり；ＺはＨ、アルキル、アルケニル、アルキレン（ヘテロサイクリル）、アルキレ
ン（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−
ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、
アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（
アルキレン−ヘテロサイクリル）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアラル
キル）、アルキレンーＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキ
ル）、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６であって、式中Ｒ^１４はＨ、（
ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８、またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ^８からなる群より選択さ
れ、ｍは１、２、３、または４であり、ｒは０、１、２、または３であり、Ｒ^８はＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_３Ｌ、またはＣＯ_２Ｒ^９であり、それ
ぞれのＲ^９はＨ、またはアルキルから独立して選択され、Ｌは対イオンであり、
Ｒ^１５はＨ、またはアルキルであり、かつＲ^１６はＨ、アルキルまたはＣＯ_２Ｒ ^１０であってＲ^１０がＨ、またはアルキルであり；Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任
意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、Ｒ ^ａ −Ｏ−、及びＲ^ｂＲ^ｃ−Ｎ−からなる群より選択され、式中Ｒ^ａ及びＲ^ｂはア
ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換された
ヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より
独立して選択され、Ｒ^ｃはＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテ
ロサイクリル、任意に置換されたヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカル
ボシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ^ｂ及びＲ^ｃが結合して
いる窒素とともにヘテロサイクリルを形成し；Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＣＨＲ^１７（ＣＨ_２）_ｏ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニル
であって、式中、Ｒ^１７はアルキルまたは任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、及び任意に置換
されたカルボシクロアルキルからなる群より選択され、ｐは０、１、２または３
であり、かつｏは０、１、または２であり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ_２または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１
、または２であり；Ｒ^４はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン−（置換されたアミノ）であ
り；並びに、（ｉ）Ｙ^１が（ＣＨ_２）_ｐ、ｐが０であって、かつＸ^１が（ＣＨ_２）_ｎでない
場合、そのときのＲ^２はＨではなく、（ｉｉ）Ｒ^２がＲ^ａ−ＯでＹ^１がｐ＝０と
なる（ＣＨ_２）_ｐである場合、そのときのＸ^１はＳＯ_２ではなく、並びに（ｉｉ
ｉ）ＺがＨ、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６でない場合、そのときの
Ｘ^２は必ずＳＯ_２でなくてはならない。

【００１１】別の局面では本発明は、化学式（ＩＩ）のカリウムチャネル阻害作用を持つそ
のような方法並びにそのような化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、エス
テル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくはアモルフ
ァス形、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグに関与する。式中、ｔは１または２であり；Ｒ^１はＨ、アルキル、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘ
テロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボ
シクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、（ＣＨ_２）_ｗＯ、ＨＣ＝ＣＨ、エチニルまたはＮＨであ
り、ｗは０、１、または２であり、ｑは０、１、または２であるが、ただしＹ^２が（ＣＨ_２）_ｑかつｑ＝０の場合はＲ^１はＨではなく；Ｘ^２はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ_２であるが、ただしＹ^２は（ＣＨ_２）_ｗＯ
の場合はＸ^２はＳＯ_２ではなく；Ｒ^３はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘ
テロアリールであり；ＺはＨ、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６であって、式中Ｒ^１４はＨ
、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８、またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ^８からなる群より選
択され、ｍは１、２、３、または４であり、ｒは０、１、２、または３であり、
Ｒ^８はＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_３Ｌ、またはＣＯ_２Ｒ^９であり、
それぞれのＲ^９はＨ、またはアルキルから独立して選択され、Ｌは対イオンであ
り、Ｒ^１５はＨ、またはアルキルであり、かつＲ^１６はＨ、アルキルまたはＣＯ _２Ｒ^１０であってＲ^１０がＨ、またはアルキルであり；Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロア
リール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換されたカルボシクロア
ルキル、Ｒ^ａ−Ｏ−、及びＲ^ｂＲ^ｃ−Ｎ−からなる群より選択され、式中Ｒ^ａ及
びＲ^ｂはアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリー
ル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換されたヘテロアラルキル、
及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ^ｃはＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリ
ール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボシクロア
ルキルからなる群より選択され；Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＣＨＲ^１７（ＣＨ_２）_ｏ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニル
であって、式中Ｒ^１７はアルキルまたは任意に置換されたアリール、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、及び任意に置換さ
れたカルボシクロアルキルからなる群より選択され、ｐは０、１、２または３で
あり、かつｏは０、１、または２であり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ_２または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１
、または２であり；Ｒ^４はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘ
テロアリールであり；並びに、（ｉ）Ｙ^１が（ＣＨ_２）_ｐ、ｐが０であって、かつＸ^１が（ＣＨ_２）_ｎでない
場合、そのときのＲ^２はＨではなく、及び（ｉｉ）Ｒ^２がＲ^ａ−ＯでＹ^１がｐ＝
０となる（ＣＨ_２）_ｐである場合、そのときのＸ^１はＳＯ_２ではない。

【００１２】このような方法を実施するに際して好ましい化合物のサブグループには、化学
式（ＩＩＩ）によって表される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、エス
テル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくはアモルフ
ァス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグが含まれる。式中ｔ、Ｙ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は化学式（Ｉ）に関して先に記載したとお
りであり、Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニルであり、ｑは０、
１、または２であり、Ｒ^１は任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘ
テロアリールからなる群より選択され、Ｘ^１はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１、または２であり、かつＺはＨまたはＯＲ^１４で
あって、式中Ｒ^１４はＨ、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８、またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ −Ｒ^８であり、ｍは１、２、３、または４であり、ｒは０、１、２、または３で
あり、Ｒ^８はＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_３Ｌ、またはＣＯ_２Ｒ^９で
あり、式中それぞれのＲ^９はＨまたはアルキルから独立して選択され、かつＬは
対イオンである。

【００１３】このような方法を実施するに際して別の好ましい化合物のサブグループには、
化学式（ＩＶ）によって表される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、エ
ステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくはアモル
ファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグが含まれる。式中ｔ、Ｙ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は化学式（Ｉ）に関して先に記載したとお
りであり、ｑは０、１、または２であり、Ｒ^１はＨまたはフェニル及びナフチル
からなる群より選択される任意に置換されたアリールであるがただしｑ＝０の場
合はＲ^１はＨであることはできず、Ｘ^１はＣ＝Ｏ、または（ＣＨ_２）_ｎであり、
ＺはＨまたはＯＨであって、式中ｎは０、１、または２であり、かつＹ^１はＣＨ
＝ＣＨ、エチニル、または（ＣＨ_２）_ｐであって、式中ｐは０、１、２または３
である。

【００１４】このような方法を実施するに際して特に好ましい化合物のサブグループには、
化学式（Ｖ）によって表される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、エス
テル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくはアモルフ
ァス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグが含まれる。式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は化学式（Ｉ）に関して先に記載したとおりであり
（Ｒ^３は好ましくはＨである。）、式中Ｒ^１はフェニル及びナフチルからなる群
より選択される任意に置換されたアリールであり、ＺはＨまたはＯＨであり、Ｘ ^１はＣ＝Ｏ、または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１、または２であり、
かつＹ^１はＣＨ＝ＣＨ、エチニル、または（ＣＨ_２）_ｐであって、式中ｐは０、
１、２または３である。

【００１５】上記の化学式においてＲ^１及びＲ^２は生理的なｐＨで非−イオンであるような
好ましい部分である。本発明の好ましい局面では、上記の化学式（Ｉ）、（ＩＩ
）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）において、Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置
換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロ
サイクリル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、Ｒ^ａ−Ｏ−、及びＲ^ｂＲ ^ｃ −Ｎ−からなる群より選択され、式中Ｒ^ａ及びＲ^ｂはアルキル、任意に置換さ
れたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイ
クリル、及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より独立して選
択され、かつＲ^ｃはＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、及び任意に置換された
カルボシクロアルキルからなる群より選択され、かつＲ^３及びＲ^４はＨ、アルキ
ル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールより独
立して選択される。本発明にかかる化合物は特に化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ
ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物に関するが、ただしＲ^１が任意に置換され
たアリールの場合、その任意に置換されたアリールはジアルコキシフェニルでは
なく、とりわけ３，４−ジアルコキシフェニルではない。

【００１６】更に好ましい化合物は、先に同定した化学式（Ｉ）（式中Ａ及びＢは水素）、
（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）を有しており、ただし下記の化学
式（ＶＩ）に従うように立体化学的配座の置換基がコア構造の飽和環に結合して
いる化合物である。

【００１７】本発明の更に好ましい他の化合物は、前述した化学式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の
配向に環上の置換基を有する化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）または（ＶＩ）
の化合物である。

【００１８】本明細書において単独で、あるいは組み合わせて用いられている「アルキル」
という用語は、１個から１０個の炭素原子を含む直線状または分枝状の鎖の飽和
炭化水素基のことを言う。好ましくはアルキル基は「Ｃ_１−６アルキル」または
「低級アルキル」であり、それは例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのような１個から６個の炭素原子を含む基のことを言う。

【００１９】本明細書において単独で、あるいは組み合わせて用いられている「アルキレン
」という用語は、１個から１０個の炭素原子を含む直線状または分枝状の鎖の飽
和の二価の炭化水素基のことを言う。好ましくはアルキレン基は「Ｃ_１−６アル
キレン」または「低級アルキレン」であり、それは例えばメチレン、エチレン、
ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、tert−ブチレンなどのような１個から６個の炭素原子を含む基のことを言う
。

【００２０】本明細書において単独で、あるいは組み合わせて用いられている「アルコキシ
」という用語は、Ｏ−リンケージを介して親分子に共有結合した１個から１０個
の炭素原子を含む直線状または分枝状の鎖のアルキル基に関連する用語であり、
そして「Ｃ_１−６アルコキシ」及び「低級アルコキシ」という用語は、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなど
のような１個から６個の炭素原子を含む基のことを言う。

【００２１】「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換したアルキル基に
関する用語である。

【００２２】「ハロアルキル」と言う用語は置換アルキルであり、好ましくは１個またはそ
れ以上のハロゲン原子で置換された低級アルキル、また好ましくは１個から３個
のハロゲン原子で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ハロアルキルの一例は
トリフロロメチルである。

【００２３】本明細書において単独で、あるいは組み合わせて用いられている「アルカノイ
ル」という用語は、アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルに関する
用語であり、特に低級アルカンカルボン酸であり、例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、及び４−メチルバレリルを含む。

【００２４】「アミノカルボニル」という用語はアミノ置換されたカルボニル（カルバモイ
ルまたはカルボキサミド）を意味し、ここでアミノ基は一級アミノ基、二級アミ
ノ基（モノ置換アミノ基）または三級アミノ基（二置換アミノ基）であり、好ま
しくは置換基として低級アルキルを備えている。

【００２５】「カルボシクロアルキル」という用語は安定性があって飽和あるいは部分的に
不飽和の単環性、架橋された単環性、二環性、及びスピロ環のカルビル水素で３
個から１５個の炭素原子を持ち、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘキシル、ビシクロオク
チル、ビシクロノニル、スピロノニル及びスピロデシルのことを言う。「任意に
置換された」という用語は本明細書において「カルボシクロアルキル」に関して
用いた場合、カルボシクロアルキル基が一個またはそれ以上の置換可能な環位に
て、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アラルキル、アルコキシ（好ましく
は低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルア
ミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、
ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフロロメチル）、アルカノイル、アミノカ
ルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アル
キルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましく
は低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級
アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキル
カルボニルオキシ）及びアリール（好ましくはフェニル）（ただし、アリールは
ハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ基によって任意に置換されているような
アリール）から独立して選択された一個またはそれ以上の置換基によって置換さ
れていてもよい。

【００２６】本明細書において用いられている「ヘテロサイクリル」という用語は、安定性
があって飽和あるいは部分的に不飽和の、炭素原子と窒素、硫黄及び／または酸
素から選択される他の原子とを含む単環性、架橋された単環性、二環性、及びス
ピロ環系のものを言う。好ましくはヘテロサイクリルは、５または６個の環原子
の単環性か、８−１１個の環原子の二環性であり、それは炭素原子と窒素、酸素
及び硫黄から選択される一個、二個、または三個のヘテロ原子とからなる。「任
意に置換された」という用語は本明細書において「ヘテロサイクリル」に関して
用いた場合、ヘテロサイクリル基が一個またはそれ以上の置換可能な環位にて、
アルキル（好ましくは低級アルキル）、アラルキル、アルコキシ（好ましくは低
級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ
）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ
、ハロアルキル（好ましくはトリフロロメチル）、アルカノイル、アミノカルボ
ニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル
アミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低
級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アル
コキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカル
ボニルオキシ）及びアリール（好ましくはフェニル）（ただし、アリールはハロ
、低級アルキル及び低級アルコキシ基によって任意に置換されているようなアリ
ール）から独立して選択された一個またはそれ以上の置換基によって置換されて
いてもよい。このようなヘテロサイクリル基の例は、イソキサゾリル、イミダゾ
リニル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラニル、
ピラジニル、ピペリジル、モルホリニル及びチアゾリルである。ヘテロサイクリ
ル基は、そのヘテロサイクリルの炭素原子を介して、またはヘテロ原子を介して
親構造に結合することができ、結果的に安定な構造になっている。

【００２７】本明細書において用いられている「ヘテロアリール」という用語は、安定性が
あって芳香族の単環系または二環系の、炭素原子と窒素、硫黄及び／または酸素
から選択される他の原子とを含むものを言う。好ましくはヘテロアリールは、５
または６個の環原子の単環性（任意でベンゾ融合されている）か、８−１１個の
環原子の二環性であり、それは炭素原子と窒素、酸素及び／または硫黄から選択
される一個、二個、または三個のヘテロ原子とからなる。「任意に置換された」
という用語は本明細書において「ヘテロアリール」に関して用いた場合、ヘテロ
アリール基が一個またはそれ以上の置換可能な環位にて、アルキル（好ましくは
低級アルキル）、アラルキル、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニト
ロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ
（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ま
しくはトリフロロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルア
ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低
級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］
アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、
アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）及びア
リール（好ましくはフェニル）（ただし、アリールはハロ、低級アルキル及び低
級アルコキシ基によって任意に置換されているようなアリール）から独立して選
択された一個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。このよう
なヘテロアリール基の例は、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、ピリジル、フリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、フ
ラザニル及びチエニルである。ヘテロアリール基は、そのヘテロサイクリルの炭
素原子を介して、またはヘテロ原子を介して親構造に結合することができ、結果
的に安定な構造になっている。

【００２８】本明細書において用いられている「ヘテロアラルキル」という用語は、先に定
義したような低級アルキルであって、その一つの水素原子が先に定義したような
ヘテロアリールラジカルによって置換されている低級アルキルのことを言う。「
任意に置換された」という用語は本明細書において「ヘテロアラリキル」に関し
て用いた場合、ヘテロアリール基が一個またはそれ以上の置換可能な環位にて、
アルキル（好ましくは低級アルキル）、アラルキル、アルコキシ（好ましくは低
級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ
）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ
、ハロアルキル（好ましくはトリフロロメチル）、アルカノイル、アミノカルボ
ニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル
アミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低
級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アル
コキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカル
ボニルオキシ）及びアリール（好ましくはフェニル）（ただし、アリールはハロ
、低級アルキル及び低級アルコキシ基によって任意に置換されているようなアリ
ール）から独立して選択された一個またはそれ以上の置換基によって置換されて
いてもよい。このようなヘテロアラルキル基の例は、２−ピリジルメチル、３−
ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、３−ピリジルエチル及び４−ピリミジニ
ルメチルである。

【００２９】先に定義したカリウムチャネル阻害剤の化合物において、末端部分のＲ^１及び
Ｒ^２に対して任意に置換されたヘテロサイクリル及びヘテロアリール基の特定の
化学的性質は厳密に言うとあまり重要ではないが、先に記載したとおり、非常に
さまざまな置換基が考慮できる。好ましくはヘテロサイクリル及びヘテロアリー
ル基に対する置換基は、置換されたヘテロサイクリルとヘテロアリールを構成す
る炭素原子及びヘテロ原子の合計数が約２５以上にならないように選択される。

【００３０】置換基の部分を定義するために本明細書で用いた「ハロ」及び「ハロゲン」と
いう用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表しており、好ましくは塩素ま
たはフッ素である。

【００３１】単独で、あるいは組み合わせて用いた「アリール」という用語は、非置換の、
または任意に置換された単環性もしくは二環性の芳香族炭化水素環系のことを言
う。好ましくは任意に置換されたフェニルまたはナフチル基である。アリール基
は、一個またはそれ以上の置換可能な環位にて、アルキル（好ましくは低級アル
キル）、アラルキル、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノ
アルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好まし
くはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはト
リフロロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキ
ルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル
）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキル
カルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）及びアリール（
好ましくはフェニル）（ただし、アリールはハロ、低級アルキル及び低級アルコ
キシ基によって任意に置換されているようなアリール）から独立して選択された
一個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。好ましくは
アリール基は、４個までの置換基であって、通常は１個または２個の置換基、そ
れは好ましくはＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基はもちろん、シアノ
基やトリフロロメチル基及びハロゲンから選択された置換基で任意に置換された
フェニルである。

【００３２】単独で、あるいは組み合わせて用いた「アラルキル」という用語は、先に定義
したような低級アルキルラジカルであって、その一つの水素原子が先に定義した
ようなアリールラジカルによって置換されている低級アルキルラジカルのことを
言い、それにはベンジル及び２−フェニルエチルが含まれる。アラルキル基は、
一個またはそれ以上の置換可能な環位にて、アルキル（好ましくは低級アルキル
）、アラルキル、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアル
キルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくは
ジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフ
ロロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
ル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルア
ミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル）、
アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカル
ボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）及びアリール（好ま
しくはフェニル）、なおそのアリールはハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ
基によって任意に置換されているようなアリールから独立して選択された一個ま
たはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。

【００３３】単独で、あるいは組み合わせて用いた「アルコキシカルボニル」という用語は
、化学式−Ｃ（Ｏ）−アルコキシのラジカルを意味する。なおこのアルコキシは
先に定義したとおりである。

【００３４】単独で、あるいは組み合わせて用いた「アルキルカルボニルオキシ」という用
語は、化学式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルのラジカルを意味する。なおこのアルキ
ルは先に定義したとおりである。

【００３５】「アルケニル」という用語は、１個またはそれ以上の二重結合、好ましくは１
個か２個の二重結合を含む２個から７個の炭素を持つ、直線状または分枝状の炭
化水素を意味する。アルケニルの例としては、エテニレン、プロペニレン、１，
３−ブタジエニル、及び１，３，５−ヘキサトリエニルが挙げられる。

【００３６】「置換されたアミノ」という用語は、化学式ＮＺ’Ｚ”、式中Ｚ’がＨ、アル
キル、カルボシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、
ヘテロアラルキル、またはヘテロサイクリル（アルキレン）であり、かつＺ”が
Ｈ、アルキル、カルボシクロアルキル、またはカルボン酸もしくはカルボン酸エ
ステルでさらに置換されたアリールであるような化学式の基に関連する用語であ
り、それはＺ’がＨのときＺ”はＨ以外であり、またＺ’とＺ”をそれらが結合
している窒素原子とひとまとめにして考えた場合、１−ピロリジニル、１−ピペ
リジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピ
ペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピ
ペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニルであって、アルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、アリールまたはハイドロキシでそれぞれ任意
に置換されている。

【００３７】本明細書で用いたような「治療する」という用語は、病状、疾患または異常に
苦しんでいる患者の管理及びケアを記載した用語であり、その場合本発明の化合
物を投与してカリウムチャネルの動作または活性を減少させることによって、症
状、疾患または異常と関連して起こる兆候または合併症の開始を抑制したり、症
状、疾患または異常によって引き起こされる兆候または合併症を緩和したり、ま
たは症状、疾患または異常をともに減少させたりできる。

【００３８】本発明の範囲に含まれる化合物には１個または２個のキラル中心があってもよ
く、したがってそのような化合物は種々の立体異性型として存在するであろうと
認められている。出願人は本発明の範囲内に種々の立体異性体全てを含むことを
意図しており、それらは本明細書において、「薬学的に許容される立体異性体」
と呼ばれている。このように本発明は、化学式Ｉ−ＩＶの化合物のシス及びトラ
ンス異性体、並びに対応する鏡像異性体を含むことを意図している。この化合物
はラセミ体として調製すればよく、そのまま便利に用いることができるが、望む
のであれば既知の手法によって個々の鏡像異性体を単離したり、あるいは優先的
に合成したりできる。このようなラセミ体並びに個々の鏡像異性体及びそれらの
混合物は、本発明の範囲に含むものと想定されている。

【００３９】また本発明は、化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物の
薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、結晶形も
しくはアモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグも包含する。
薬学的に許容されるエステル及びアミドはそれぞれ、下記に定義するような薬学
的に許容される有機酸と水酸基またはアミノ基とを反応させることによって製造
することができる。プロドラッグは化学的に修飾されて、その活性部位が生物学
的に不活性になっているが、一つまたはそれ以上の酵素反応またはインビボでの
他の工程によって、元々の生物活性型に分解されたり修飾されるような薬物であ
る。一般にプロドラッグは、元々の薬物とは異なる薬物速度論的プロフィールを
備えており、それは例えば、粘膜上皮を通過する吸収がより容易であったり、よ
りよく塩の形成あるいは溶解ができたり、全身性の安定性がさらに良かったり（
例えば、血漿での半減期が長くなる）といったプロフィールである。

【００４０】当業者らは、プロドラッグを得るために行う元々の薬物の化学的修飾には（１
）エステラーゼ類またはリパーゼ類によって開裂されやすい末端エステル誘導体
やアミド誘導体、（２）特異的または非特異的プロテアーゼによって認識される
末端ペプチド、または（３）膜選択性を通って作用部位に蓄積するようにプロド
ラッグを生じさせる誘導体、並びに上記方法の組み合せが含まれる。プロドラッ
グ誘導体を選択し調製するための簡便な方法がH. Bundgaag, Design of Prodrug
s, (1985)に記載されている。当業者らはプロドラッグの調製に非常に詳しく、またその効力を熟知している。

【００４１】本発明の化合物は、そのままの形態か、または無機酸もしくは有機酸から誘導
された薬学的に許容される塩の形態で用いることができる。本発明の化合物の薬
学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることのできる酸の例には、塩
酸、硫酸及び燐酸のような無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及び
クエン酸のような有機酸が含まれる。したがってこれらの塩には、次の物が含ま
れるがそれらに限定するわけではない。即ち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニ
ン酸塩、クエン酸塩、アルパラギン酸塩、ベンゾエート、ベンゼンスルホン酸塩
、二硫酸塩、ブチル酸塩、カンホル酸塩、カンホルスルホン酸塩、ジグルコン酸
塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グ
ルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩
、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ハイドロキシ−エ
タンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩
，２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫
酸塩、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩
、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウン
デカン酸塩である。

【００４２】また塩基性窒素−含有置換基は、例えばメチル、エチル、プロピル、及びブチ
ルのクロライド類、ブロマイド類、並びにアイオダイド類のような低級アルキル
ハライド類、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルサルフェート類
のようなジアルキルサルフェート類、デシル、ラウリル、ミリスリル及びステア
リルのクロライド類、ブロマイド類、並びにアイオダイド類のような長鎖のハラ
イド類、ベンジル及びフェネチルブロマイド類のようなアラルキルハライド類な
どの薬物と４要素からなる。これによって通常、水または油に溶解するか分散す
る生成物が得られる。

【００４３】本発明の化合物の薬学的に許容される塩はまた、例えば水、メタノール、エタ
ノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどを用いた種々の溶媒化合物とし
て存在していてもよい。そのような溶媒化合物の混合物も調製することができる
。このような溶媒化合物は本発明の範囲内に含まれる。

【００４４】本発明の化合物のカリウムチャネル阻害活性の薬学的プロフィールは、以下の
実施例で例示した手法及び技術のような日常的な実験法を用いて当業者によって
容易に評価することができる。特定の化合物の活性を評価するアッセイ法では、
特定のカリウムチャネルを発現するように安定して形質転換した細胞はもちろん
のこと、天然の哺乳動物細胞も使用することができる。特定して言うと、特殊な
カリウムチャネルを発現するように安定に形質転換した細胞は、例えばbis-（１
，３−ジブチルバルビツール酸）トリメチンオキサノールのような電圧依存性の
蛍光色素を用いて処理を行っており、それを既知の阻害剤と比較してカリウムチ
ャネル阻害剤化合物の阻害活性を測るために用いることができる。またこのよう
な細胞は、例えば^８６Ｒｂのような検出可能な核種を用いて下準備し、カリウム
チャネルを活性化するために他の点ではふさわしい条件下でその特定の化合物を
測定することによって、その化合物のカリウム阻害活性を評価することができる
。化合物のカリウムチャネル阻害作用はまた、哺乳動物の単離細胞や既知のパッ
チクランプ法（Hamill et al., Pfugers Archiv 391: 85, 1981）の完全な細胞の形態を用いて測定することもできる。当業者はこれらの方法及び他の既知の方
法を容易に用いることによって、本発明のカリウムチャネル阻害剤化合物の活性
レベルを評価することができる。

【００４５】本発明の化合物は、望ましければ便利な非毒性の薬学的に許容されるキャリア
、アジュバント、及びビヒクルを含む配合剤をユニット用量で、例えば経口的に
、非経口的に、舌下に、吸入スプレーによって鼻腔内に、直腸内に、または局所
になどの種々のルートによって投与できる。ここで用いた非経口という用語には
、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、心臓内注射、または点滴法が含まれる。
また局所投与は、例えば経皮のパッチやイオン導入装置のような経皮投与法の使
用が関与する。

【００４６】注入可能な製剤は例えば、滅菌した注入可能な水性または油性の懸濁液であっ
て、好適な分散剤または湿潤剤及び懸化剤を用いて既知の方法により配合しても
よい。滅菌性の注入可能製剤も、非毒性で非経口で許容される希釈剤または溶媒
に入れて、例えば１，２−プロパンジオール溶液として滅菌性注入可能溶液また
は懸濁剤にできる。使用できると許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル
液、及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに滅菌性の固定化オイルも溶
媒または懸化用媒体として便利に用いられる。この目的では、合成のモノグリセ
ライドまたはジグリセライドを含む刺激性の低い固定化オイルが使用可能である
。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注入可能な製剤を用いてもよい。

【００４７】この薬物の直腸内投与を行う場合の坐剤は、通常温度では固体であるが直腸内
温度では液状になり、そのため直腸で溶けて薬物を放出できるココアバター及び
ポリエチレングリコールのような適当な非刺激性の賦形剤とともにその薬物を混
合することによって調製できる。

【００４８】経口投与のための固体状の投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤末、
及び顆粒剤が含まれる。このような固体状の投薬形態では、活性化合物はショ糖
、乳糖、またはデンプンのような少なくとも一つの不活性の希釈剤とともに混合
しても良い。このような投薬形態はまた、不活性な希釈剤である、例えばステア
リン酸マグネシウムのような潤滑剤以外の別の物質も通常の実施形態では含んで
いる。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合では、この投与形態には緩衝剤も含む
ことができる。錠剤及び丸剤はさらに、腸溶性被膜で調製してもよい。

【００４９】経口投与のための液状の投与形態には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸
濁液、シロップ剤及びエリキシル剤があり、これらは通常この技術で用いられる
不活性な希釈剤、例えば水を含んでいる。このような組成物はまた、例えば湿潤
剤、乳化剤及び懸化剤、並びに甘味剤、風味剤及び芳香剤のようなアジュバント
を含んでいてもよい。

【００５０】本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することもできる。この技術
で知られているようにリポソームは一般に、リン脂質や他の脂質性の物質から誘
導される。リポソームは、水性媒体中に分散する一層または多層の水和液状クリ
スタルとして形成される。リポソームを形成することができ、非毒性で生理学的
に許容され、かつ代謝可能な液体を用いることができる。リポソームの形態にな
る本発明の組成物には、本発明の化合物とは別に安定化剤、保存料、賦形剤など
を含んでいてもよい。好ましい液体はリン脂質及びホスファチジルコリン（レシ
チン）であり、天然物及び合成物の両方であってよい。リポソームを形成する方
法は当技術分野において周知である。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell
Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33, et se
q参照のこと。

【００５１】あまり適当でない化合物から好ましい化合物を選択するために、後に記載した
「バイオアッセイ法」というサブ項目で詳細に説明されているインビトロでのア
ッセイ法を実施して利用している。通常好ましい化合物は、インビトロでのアッ
セイ法で説明した約１０ｎＭから約１μＭの範囲内の濃度で最大遮断活性の半分
を産生する。当業者は、任意の採用された薬物に対し、最終的で最適な用量及び
管理法を経験的に決定できると思われる。

【００５２】投薬を一回または分割して宿主に投与する場合、一日の全用量は例えば、体重
１ｋｇあたり１日で活性成分が０．００１から１００ｍｇの量であって、０．０
１から１０ｍｇ／ｋｇ／日がより一般的である。一回服用あたりの組成物には、
合わせて一日用量となるように分割した量が含まれている。活性成分の治療上有
効な血清濃度は１０ｎＭから１０μＭ（５ｎｇ／ｍｌから５μｇ／ｍｌ）である
と予想される。

【００５３】一回投薬形態となるようにキャリア材料と組み合わせてもよい活性成分の量は
、治療される宿主と特定の投与方法とに依存して異なると思われる。

【００５４】しかし、特定の患者に対する特別な用量レベルは、用いた化合物の特殊性、患
者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事療法、投与時間、投与方法、
排出速度、薬物を組み合わせて用いているかどうか、並びにその特定疾患の重症
度などのさまざまな因子に依存するであろうことが理解される。

【００５５】本発明は以下の実施例でより詳細に説明されている。これらの実施例は本発明
の例示する目的であり、それに限定するととらえるべきではない。別に示してい
ない限り、割合及びパーセントに関する全ては体重に基づいており、また全ての
温度は摂氏の度数で表現されている。本発明の範囲は、単に以下の実施例からな
ると解釈されない。

【００５６】実施例別に特定しない限り全ての溶媒及び試薬は、市販の業者から購入し、それ以上
精製することなく用いた。分析用の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はWhatma
n Inc. 60シリカゲルプレート（０．２５ｍｍの厚み）上で行った。化合物はＵＶランプによって可視化するか、ＫＭｎＯ_４／ＫＯＨ、ニンヒドリン、またはハ
ネシアン（Hanessian）溶液を用いて顕色させることによって可視化した。フラッシュクロマトグラフィーはセレクトロサイエンティフィック（Selectro Scien
tific）から入手したシリカゲル（粒子サイズ３２−６３）を用いて行った。^１ＨＮＭＲ及び^１３ＣＮＭＲスペクトルは、それぞれ３００ＭＨｚ及び７５．５
ＭＨｚで記録した。

【００５７】化合物の調製テトラハイドロナフタレン（テトラリン）及びベンゾシクロヘプタンである、
本発明にかかるカリウムチャネル阻害剤として有用な前述した化学式（Ｉ）、（
ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、以下の調製法においてテトラリン
の種類を参照して例示しながら数段階の連続工程により調製することができる。

【００５８】調製法１７−ニトロ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノールの合成この調製法は、対応するアルコールを得るためのニトロテトラロンの還元を示
す。７−ニトロ−１−テトラロン（１０．１４ｇ、０．０５３モル）のＭｅＯＨ（６
００ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（４．２５ｇ、０．１１モル、２
．１等量）で処理した。ニトロテトラロンは１−テトラロンをニトロ化すること
によって得ることができ、目的とする生成物は少ない方の副産物成分から分離さ
れる。この反応混合液はほとんど間を置くことなく均質になった。０℃で３０分
間攪拌した後、２ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）を添加し、さらに３０分間攪拌を続
けた。この反応混合液を減圧下で濃縮し（約１５０ｍｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０
０ｍｌ）とＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）を用いて希釈した。水性層を分離して、別のＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を合わせて塩水（１０
０ｍｌ）で洗浄してから乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過を行って減圧下で濃縮す
ることによって７−ニトロ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノ
ールが白色固体（１０．１３ｇ、９９％）として得られ、それをさらに精製する
ことなく次の工程で用いた。Ｒｆ（シリカゲル）：０．５０（４０％のヘキサン
、４０％のＣＨ_２Ｃｌ_２、２０％のＥｔＯＡｃ）、

【００５９】調製法２７−ニトロ−３，４−ジハイドロナフタレンの合成この調製法は、調製法１のアルコール生成物を、対応するテトラレンを得るべ
く酸触媒の脱水素反応にかける点が記載されている。７−ニトロ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノール（１０．１
３ｇ、０．０５３モル）（調製法１より得られる）をＴｓＯＨ−Ｈ_２Ｏ（１．７
２ｇ、０．００９モル、０．２等量）の存在下、トルエン（１５０ｍｌ）中で２
時間、１００℃で加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍ
ｌ）と飽和水性ＮａＨＣＯ_３を用いて処理した。水性層を分離して、別のＥｔＯ
Ａｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和水性ＮａＣｌ（２０
０ｍｌ）で洗浄してから乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過を行って減圧下で濃縮す
ることによって７−ニトロ−３，４−ジハイドロ−２−ナフタレンが茶色のオイ
ル（９．１８ｇ、１００％）として得られ、それをさらに精製することなく次の
工程で用いた。Ｒｆ（シリカゲル）：０．７９（７０％のヘキサン、３０％のＥ
ｔＯＡｃ）、

【００６０】調製法３１，２−エポキシ−７−ニトロ−３，４−ジハイドロナフタレンの合成この調製法では、調製法２のテトラレンの二重結合を酸化して、対応するエポ
キサイドが得られる。７−ニトロ−３，４−ジハイドロナフタレン（９．１８ｇ、０．０５２モル）（
調製法２より得られる）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ｍ
−ＣＰＢＡ、５７−８５％（１３．８６ｇ、約０．０５６モル、約１．１等量）
を用いて処理した。この反応混合物をゆっくりと室温に加温しながら４８時間攪
拌させた。この混合物を水性ＮａＨＣＯ_３（３００ｍｌ）を用いて処理し、有機
層を分離した。この有機層を別の水性ＮａＨＣＯ_３で抽出し、水性ＮａＣｌで洗
浄してから乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過を行って減圧下で濃縮することによっ
て１，２−エポキシ−７−ニトロ−３，４−ジハイドロナフタレンが白色固体（
９．９４ｇ、１００％）として得られ、それをさらに精製することなく次の工程
で用いた。Ｒｆ（シリカゲル）：０．５６（７０％のヘキサン、３０％のＥｔＯ
Ａｃ）、

【００６１】調製法４ trans−１−アミノ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノールの合成この調製法では、エポキサイドを水酸化アンモニウムと反応させることによっ
て対応するアミノアルコールが得られる。１，２−エポキシ−７−ニトロ−３，４−ジハイドロナフタレン（１０．８４ｇ
、０．０５７モル）（調製法３より得られる）のＴＨＦ（５０ｍｌ）とＥｔＯＨ
（５０ｍｌ）溶液を４０℃に加熱し、ＮＨ_４ＯＨ（６０ｍｌ）を１時間かけて滴
下して添加した。添加し終えた後で温度を６０℃にまで上昇させ、その反応液を
２４時間攪拌した。さらに５０ｍｌのＮＨ_４ＯＨを添加してその反応液をまた２
４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去することにより茶色の粉末（１０．７３ｇ
）が得られ、それを５０℃で４８時間、高度の減圧下で乾燥させた。そのtrans −１−アミノ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノ
ールはさらに精製することなく次の二つの調製法で用いた。

【００６２】調製法５ trans−Ｎ−（ベンジル）−１−アミノ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノールの合成法の例示としての第２級アミンの一般合成法この調製法では、アミノアルコールをアルデヒドと反応させることによってア
ミノ基にＲ’−部分を結合させることができる。ここでＲ’は化学式（Ｉ）で定
義したようにＲ^３と等価である。

【００６３】このアミノアルコールを適当な溶媒中で、還元性のアミノ化条件下、アルデヒ
ドと反応させる。この反応が進行できる適当な溶媒には、氷酢酸、ＭｅＯＨ、ま
たは１，２−ジクロロエタンが挙げられる。適当な還元試薬には、ソジウムトリ
アセトキシボロハイドライド、ソジウムシアノボロハイドライド、またはソジウ
ムボロハイドライドが含まれる。

【００６４】 trans−１−アミノ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノール（０．５８ｇ、２．８ミリモル）（調製法４より得られた）の氷酢
酸溶液をベンズアルデヒド（０．３１ｍｌ、３．０ミリモル、１．１等量）で処
理し、続いてソジウムトリアセトキシボロハイドライド（０．８２ｇ、３．９ミ
リモル、１．４等量）で処理した。この反応混合液を１６時間、室温で攪拌した
ままにした。その反応混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ｐＨがｐＨ＝
９になるように１ＮのＮａＯＨを添加しながら調節した。有機層を分離し、水性
ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、濾過してから乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）を行い、減
圧下で濃縮した。クルードの生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィーを行って精製することにより、trans−Ｎ−（ベンジル）−１−アミノ−７ −ニトロ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノール（０．３７ｇ
、４４％）が得られた。Ｒｆ（シリカゲル）０．５８（６０％のＥｔＯＡｃ、２
０％のヘキサン、２０％のＣＨ_２Ｃｌ_２）、

【００６５】調製法６ trans−Ｎ−（４−エチルフェニルスルホニル）−１−アミノ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノールの合成法の例示として、スルホンアミドを合成する一般法元の化合物のアミノ基（−ＮＨ_２）や水酸基（−ＯＨ）以外の官能基が反応す
る間、そのアミノ基や水酸基をブロック、即ち保護するために通常用いられるよ
うな簡便な保護基によって調製法４または５のアミノアルコールを任意に保護で
きるが、この調製法（及び続く調製法）は、何らかの保護基を使用することなく
直接的にアミノアルコールを反応させることが可能であることを示している。

【００６６】この調製法では、アミノアルコールをスルホニルクロライドと反応させること
によってアミノ基にＲ’−ＳＯ_２−部分を結合させることができる。ここでＲ’
は化学式（Ｉ）及び別のところで定義したようにＲ^１−Ｙ^２と等価である。この
アミノアルコールを適当な溶媒中で、酸捕獲剤の存在下、スルホニルクロライド
（Ｒ’ＳＯ_２Ｃｌ）またはスルホニルアンハイドライドと反応させる。この反応
が進行できる適当な溶媒には、メチレンクロライド、ＤＭＦ及びテトラハイドロ
フランが挙げられる。適当な酸捕獲剤には、トリエチルアミン、及びピリジンが
含まれる。

【００６７】 trans−１−アミノ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノール（０．９１ｇ、４．３７ミリモル）（調製法４より得られた）のＴ
ＨＦ（２０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ＤＭＡＰ（０．０１０ｇ、０．０８２ミ
リモル、０．０２等量）、ＮＥｔ_３（０．９０ｍｌ、６．４６ミリモル、１．５
等量）及び４−エチルベンゼンスルホニルクロライド（１．０５ｇ、５．１３ミ
リモル、１．２等量）で処理した。０℃で１５分経過した後、その反応混合液を
室温にまで温め、さらに２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ
ＯＡｃ（１５０ｍｌ）と濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）の２０％水溶液で処理した。有機
層を分離し、水性ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、濾過してから乾燥（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）を行い、そして濃縮した。クルードの生成物をシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィーを行って精製することにより、trans−Ｎ−（４−エチルフェニルスルホニル）−１−アミノ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラハイド
ロ−２−ナフタレノールが黄褐色の固体として得られた（１．１０ｇ、６７％）
。Ｒｆ（シリカゲル）０．６７（６０％のＥｔＯＡｃ、２０％のヘキサン、２０
％のＣＨ_２Ｃｌ_２）、

【００６８】調製法７ trans−Ｎ１−（４−エチルフェニルスルホニル）−１，７−ジアミノ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノールの合成法の例示としての芳香族ニトロ官能基を還元する一般法調製法６のスルホニル化生成物をこの調製法において還元することによって、
対応するアニリンが得られる。 trans−Ｎ−（４−エチルフェニルスルホニル）−１−アミノ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノール（０．９６ｇ、２．６ミリ
モル）（調製法６より得られた）のＴＨＦ（１５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）
の溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（０．４６ｇ、１２．２ミリモル、４．７等
量）で処理してから続いて直ちにＮｉＣｌ_２（０．１５ｇ、１．２ミリモル、０
．５等量）で処理した。０℃で１５分経過した後、その反応混合液を室温にまで
温め、さらに１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して黒色の残渣を析出し、そ
れをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水性ＮａＣｌ（１００ｍｌ）を用いて処理した
。その水性層を分離して別のＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた
有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過してから減圧下で濃縮することによって
、trans−Ｎ１−（４−エチルフェニルスルホニル）−１，７−ジアミノ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノールが黄褐色の固体として得られ
（０．７９ｇ、８９％）、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。Ｒ
ｆ（シリカゲル）：０．４３（６０％のＥｔＯＡｃ、２０％のヘキサン、２０％
のＣＨ_２Ｃｌ_２）、

【００６９】調製法８ trans−Ｎ１−（４−エチルフェニルスルホニル）−Ｎ７−（４−トリフロロメトキシベンジル）−１，７−ジアミノ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２− ナフタレノールの合成この調製法では、調製法７のアニリン生成物にあるアミノ基が置換される。 trans−Ｎ１−（４−エチルフェニルスルホニル）−１，７−ジアミノ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノール（０．０４９ｇ、０．１４ミリ
モル）（調製法６より得られた）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液をＫ_２ＣＯ_３（０
．０４０ｇ、０．２９ミリモル、２．１等量）及び１８−クラウン−６（０．０
６０ｇ、０．２３ミリモル、１．６等量）を用いて処理し、続いて４−トリフロ
ロメトキシベンジルブロマイド（３０μＭ、０．１９ミリモル、１．３等量）で
処理した。その反応混合液を６０℃に加熱し、２４時間攪拌した。この反応混合
液をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を
分離し、別の１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）で洗浄してから乾燥
（Ｎａ_２ＳＯ_４）を行い、そして濾過後濃縮した。そのクルードの生成物をシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行って精製することにより、trans −Ｎ１−（４−エチルフェニルスルホニル）−Ｎ７−（４−トリフロロメトキシ
ベンジル）−１，７−ジアミノ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタ
レノール（０．０３５ｇ、４８％）が白色の固体として得られた。Ｒｆ（シリカ
ゲル）：０．５４（３０％のＥｔＯＡｃ、４０％のヘキサン、３０％のＣＨ_２Ｃ
ｌ_２）、

【００７０】調製法９ trans−Ｎ１−（４−ｎ−プロピルフェニルスルホニル）−Ｎ７−（スチリルカルバモイル）−１，７−ジアミノ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノールの合成この調製法では、調製法７のアニリン生成物に類似しているアニリンが、例え
ばＲＣＯＣｌを用いてアシル化される。ここでＲは、アミノ基に置換基が結合す
るように化学式（Ｉ）や他のところで定義したようにＲ^２−Ｙ^１と等価であり、
またＸ^１はＣ＝Ｏである。 trans−Ｎ１−（４−プロピルフェニルスルホニル）−１，７−ジアミノ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノール（０．０７６ｇ、０．２１ミ
リモル）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ＮＥｔ_３（３０μＬ、０
．２２ミリモル、１等量）を用いて処理し、続いてシンナモイルクロライド（０
．０４９ｇ、０．２９ミリモル、１．４等量）で処理した。０℃で１５分経過後
、その反応混合液を室温にまで温めてさらに１２時間攪拌した。この反応混合液
をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を分
離し、別の１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）で洗浄してから乾燥（
Ｎａ_２ＳＯ_４）を行い、濾過して濃縮した。そのクルードの生成物をシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーを行って精製することにより、trans−Ｎ１ −（４−ｎ−プロピルフェニルスルホニル）−Ｎ７−（スチリルカルバモイル）
−１，７−ジアミノ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフタレノール（
０．０６１ｇ、５９％）が白色の固体として得られた。Ｒｆ（シリカゲル）：０
．６１（６０％のＥｔＯＡｃ、２０％のヘキサン、２０％のＣＨ_２Ｃｌ_２）、

【００７１】特殊な合成法と関連して保護基を用いる場合、誘導された−ＮＨ_２または−Ｏ
Ｈ基が続いて行う反応の条件に対して安定で、かつ適当な時点でその分子の残り
の部分を分解させることなく除去できるのであれば、その用いた保護基の種類は
重要ではない。アミノ基の保護基については、T. W. Greene and P. Wuts、「有
機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第2章(
1991)参照のこと。好ましい「水酸基の保護基」には、化合物が持っている他の官能基にて反応を進行させる間、水酸基をブロック、即ち保護するために一般的
に用いられる水酸基のエーテルまたはエステル誘導体の一つが含まれる。水酸基
の保護基には、tert−ブチルジフェニルシリルオキシ（ＴＢＤＰＳ）、tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ（ＴＢＤＭＳ）、トリフェニルメチル（トリチル）、
モノ−もしくはジ−メトキシトリチル、またはアルキルもしくはアリールエステ
ルが含まれる。

【００７２】調製法１から９の原理及び手法（及び、例えばWO 98/04521及びWO 98/36749の
ような文献から入手できる方法）、並びに適当な出発物質を用いると、本発明の
範囲に含まれる他の種々の化合物が合成できる。これに関して、以下の表１Ａ、
１Ｂ及び１Ｃに列挙した化合物を合成することができる。

【表１Ａ】

【表１Ｂ】

【表１Ｃ】

【００７３】実施例：バイオアッセイ法^８６Ｒｂ放出アッセイヒトＫｖ１．５（ｐｃＤＮＡ３ベクターに含まれる）に対するｃＤＮＡで安定
に形質転換した細胞を、１０％熱不活性化したウシ胎児の血清と４００μｇ／ｍ
ｌのＧ４１８とともにＭＥＭアルファの９６ウェルの組織培養プレートでコンフ
ルエントな単層に増殖させた。細胞を１μＣｉ／ｍｌ^８６Ｒｂを含む増殖培地中
で一晩インキュベーションすることによって細胞内に同位元素を取り込ませた。
インキュベーション処理を終えた時点で^８６Ｒｂ溶液を吸引し、その細胞を、１
３２ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ_２、０．８ｍ
ＭのＭｇＣｌ_２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び５ｍＭのグルコースを含むアールの
バランス塩溶液（Earls Balanced Salt Solution）（ＥＢＳＳ）を用いて３回洗
浄した。続いてその細胞を１００μｌ／ウェルのＥＢＳＳまたはテスト化合物を
含むＥＢＳＳ中で、室温にて１０分間プレインキュベーションした。このプレイ
ンキュベーションを終えた時点でそのウェルを吸引し、それからそれぞれのウェ
ルに７０ｍＭのＫＣｌ（ＫＣｌに代えてＮａＣｌ）とテストすべき化合物を含ん
で変えたＥＢＳＳ溶液、１００μｌを添加した。高濃度のＫＣｌを用いることに
よって、Ｋｖ１．５チャネルを活性化する膜電位に細胞を脱分極できる。テスト
化合物を添加した７０ｍＭのＫＣｌＥＢＳＳ中で１分間インキュベーションした後でその溶液を除去し、分析用の９６ウェル計数プレートのうちの適当なウェ
ルに入れた。最後にドデシル硫酸ナトリウムの０．１％ＥＢＳＳ溶液、１００μ
ｌをそれぞれのウェルに添加して、その細胞を溶解した。その溶解物を、細胞内
の^８６Ｒｂの最終的な含有量を測定するために分析した。試料を、ワラックマイ
クロベータ（Wallac Microbeta）液相シンチレーションカウンターでセレンコフ
放射（Cerenkov emission）を計数した。放出量は、^８６Ｒｂの最初の細胞含有量のパーセントとして現れた。

【００７４】このアッセイ法を用いて表１Ａ−Ｃから得られる選択的な化合物についてテス
トを行った結果が、表２において、ＣＨＯ細胞に発現したＫｖ１．５カリウムチ
ャネルを通過する^８６Ｒｂ放出量を本発明の化合物が阻害する能力として報告さ
れている。

【００７５】電気生理学的研究Ｋｖ１．５カリウムチャネルサブユニットの遺伝子構築物を安定に発現するチ
ャイニーズハムスターの卵巣細胞におけるカリウムの流れの電気生理学的記録を
、パッチクランプ法（Hamill et al., Pflugers Archiv 391: 85, 1981）の全細
胞形態を用いて行った。Ｋｖ１．５を発現する細胞系は、当業者に既知の標準的
な手法を用いて準備した。細胞を、密度が２×１０^４細胞／カバーガラスでカバ
ーガラスの上にプレーティングし、２４−４８時間以内に用いた。電気生理学的
な記録で用いた溶液は次のとおりであった。細胞外の浸漬溶液は１３２ｍＭのＮ
ａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ_２、０．８ｍＭのＭｇＣｌ _２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコースをｐＨ７．３で含んでいた。Ｋ
ｖ１．５を測定するための電極ピペット溶液は、１００ｍＭのＫＦ、４０ｍＭの
ＫＣｌ、５ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭ
のＨＥＰＥＳ及び５ｍＭのグルコースをｐＨ７．４で含んでおり、２９５ｍＯｓ
ｍである。そのカバーガラスを、倒立顕微鏡の機械的ステージに設けた小さなチ
ャンバー（容積〜２００μｌ）に入れ、細胞外記録用溶液で潅流（２ｍｌ／分）
した。薬物を、細胞から約２００μｍ離れたところに設置した一連の狭い内径の
ガラスキャピラリー管（内径〜１００μｍ）を用いて供給した。

【００７６】このアッセイ法を用いて表１Ａ−Ｃから得られる選択的な化合物をテストした
結果が、Ｋｖ１．５のカリウムの流れを本発明の化合物が阻害する能力として表
２（ＥＰ）に報告されている。

【表２】

【００７７】本発明の原理、好ましい態様及び作用形態が本明細書において記載されている
。しかしながらそれらは制限的というよりむしろ例示的としてみなすべきである
ため、ここで保護されることを意図した本発明は開示した特定の形態に限定する
ように解釈すべきではない。変形や変更を、本発明の精神を逸脱することなく当
業者は行うことができると思われる。当業者は、上記の工程において変形できる
ことを明確に理解できるし、また本発明の化合物を作ったり用いたりするために
上記の開示に基づいて適当に改良できることを理解できる。

【００７８】前述した明細書では、次の略語が用いられている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/472 Ａ６１Ｋ 31/472 ４Ｃ２０６Ｃ０７Ｃ 311/13 Ｃ０７Ｃ 311/13 ４Ｈ００６ 311/28 311/28 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 213/34 213/34 213/40 213/40 217/26 217/26 317/68 317/68 333/40 333/40 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷＦターム(参考） 4C023 HA02 4C034 AN01 4C055 AA01 BA01 CA02 CA06 CA28 CB04 CB08 DA01 4C069 AA16 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 BB02 BC07 BC17 BC21 BC30 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 JA13 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB23 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の化学式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容さ
れる塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もし
くはアモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ：式中、ｔは１または２であり；Ａ及びＢはそれぞれＨであるか、または置換した炭素の間で共に結合を形成し
；Ｒ^１はＨ、アルキル、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘ
テロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボ
シクロアルキルからなる群より選択され、ただしＲ^１が任意に置換されたアリー
ルの場合はＲ^１はジアルコキシフェニルではなく；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、（ＣＨ_２）_ｗＯ、ＨＣ＝ＣＨ、エチニルまたはＮＨであ
り、ｗは０、１、または２であり、ｑは０、１、または２であり、ただしＹ^２が
（ＣＨ_２）_ｑかつｑ＝０の場合はＲ^１はＨではなく；Ｘ^２はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ_２であり、ただしＹ^２は（ＣＨ_２）_ｗＯの
場合はＸ^２はＳＯ_２ではなく；Ｒ^３はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン（置換アミノ）であり；ＺはＨ、アルキル、アルケニル、アルキレン（ヘテロサイクリル）、アルキレ
ン（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−
ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、
アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（
アルキレン−ヘテロサイクリル）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアラル
キル）、アルキレンーＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキ
ル）、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６であって、式中Ｒ^１４はＨ、（
ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８、またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ^８からなる群より選択さ
れ、ｍは１、２、３、または４であり、ｒは０、１、２、または３であり、Ｒ^８はＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_３Ｌ、またはＣＯ_２Ｒ^９であり、それ
ぞれのＲ^９はＨ、またはアルキルから独立して選択され、Ｌは対イオンであり、
Ｒ^１５はＨ、またはアルキルであり、かつＲ^１６はＨ、アルキルまたはＣＯ_２Ｒ ^１０であってＲ^１０がＨ、またはアルキルであり；Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任
意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、Ｒ ^ａ −Ｏ−、及びＲ^ｂＲ^ｃ−Ｎ−からなる群より選択され、式中Ｒ^ａ及びＲ^ｂはア
ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換された
ヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より
独立して選択され、Ｒ^ｃはＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテ
ロサイクリル、任意に置換されたヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカル
ボシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ^ｂ及びＲ^ｃがそれらが
結合している窒素とともにヘテロサイクリルを形成し；Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＣＨＲ^１７（ＣＨ_２）_ｏ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニル
であって、式中Ｒ^１７はアルキルまたは任意に置換されたアリール、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、及び任意に置換さ
れたカルボシクロアルキルからなる群より選択され、ｐは０、１、２または３で
あり、かつｏは０、１、または２であり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ_２または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１
、または２であり；Ｒ^４はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン−（置換されたアミノ）であ
り；並びに、（ｉ）Ｙ^１が（ＣＨ_２）_ｐ、ｐが０であって、かつＸ^１が（ＣＨ_２）_ｎでない
場合、そのときのＲ^２はＨではなく、（ｉｉ）Ｒ^２がＲ^ａ−ＯでＹ^１がｐ＝０と
なる（ＣＨ_２）_ｐである場合、そのときのＸ^１はＳＯ_２ではなく、並びに（ｉｉ
ｉ）ＺがＨ、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６でない場合、そのときの
Ｘ^２は必ずＳＯ_２でなくてはならない。
【請求項２】Ａ及びＢがそれぞれＨであり、化学式（Ｉ）が下記の化学式
（Ｉａ）に示すような置換基の立体化学的配置を有する請求項１に記載の化合物
。
【請求項３】下記の化学式（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容
される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形も
しくはアモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ：式中、ｔは１または２であり；Ｒ^１はＨ、アルキル、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘ
テロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボ
シクロアルキルからなる群より選択され、ただしＲ^１が任意に置換されたアリー
ルの場合はＲ^１はジアルコキシフェニルではなく；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、（ＣＨ_２）_ｗＯ、ＨＣ＝ＣＨ、エチニルまたはＮＨであ
り、ｗは０、１、または２であり、ｑは０、１、または２であり、ただしＹ^２が
（ＣＨ_２）_ｑかつｑ＝０の場合はＲ^１はＨではなく；Ｘ^２はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ_２であり、ただしＹ^２は（ＣＨ_２）_ｗＯの
場合はＸ^２はＳＯ_２ではなく；Ｒ^３はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘ
テロアリールであり；ＺはＨ、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６であって、式中、Ｒ^１４は
Ｈ、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８、またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ^８からなる群より
選択され、ｍは１、２、３、または４であり、ｒは０、１、２、または３であり
、Ｒ^８はＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_３Ｌ、またはＣＯ_２Ｒ^９であり
、それぞれのＲ^９はＨ、またはアルキルから独立して選択され、Ｌは対イオンで
あり、Ｒ^１５はＨ、またはアルキルであり、かつＲ^１６はＨ、アルキルまたはＣ
Ｏ_２Ｒ^１０であってＲ^１０がＨ、またはアルキルであり；Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロア
リール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換されたカルボシクロア
ルキル、Ｒ^ａ−Ｏ−、及びＲ^ｂＲ^ｃ−Ｎ−からなる群より選択され、式中Ｒ^ａ及
びＲ^ｂはアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリー
ル、任意に置換されたヘテロサイクリル、及び任意に置換されたカルボシクロア
ルキルからなる群より独立して選択され、Ｒ^ｃはＨ、アルキル、任意に置換され
たアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイク
リル及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＣＨＲ^１７（ＣＨ_２）_ｏ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニル
であって、式中、Ｒ^１７はアルキルまたは任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、及び任意に置換
されたカルボシクロアルキルからなる群より選択され、ｐは０、１、２または３
であり、かつｏは０、１、または２であり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ_２または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１
、または２であり；Ｒ^４はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘ
テロアリールであり；並びに、（ｉ）Ｙ^１が（ＣＨ_２）_ｐ、ｐが０であって、かつＸ^１が（ＣＨ_２）_ｎでない
場合、そのときのＲ^２はＨではなく、及び（ｉｉ）Ｒ^２がＲ^ａ−ＯでＹ^１がｐ＝
０となる（ＣＨ_２）_ｐである場合、そのときのＸ^１はＳＯ_２ではない。
【請求項４】下記の化学式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容さ
れる塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もし
くはアモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ：式中、ｔは１または２であり；Ａ及びＢはそれぞれＨであるか、または置換した炭素の間で共に結合を形成し
；Ｒ^１はＨ、アルキル、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘ
テロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボ
シクロアルキルからなる群より選択され、ただしＲ^１が任意に置換されたアリー
ルの場合はＲ^１はジアルコキシフェニルではなく；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、（ＣＨ_２）_ｗＯ、ＨＣ＝ＣＨ、エチニルまたはＮＨであ
り、ｗは０、１、または２であり、ｑは０、１、または２であり、ただしＹ^２が
（ＣＨ_２）_ｑかつｑ＝０の場合はＲ^１はＨであってはならず；Ｘ^２はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ_２であり、ただしＹ^２が（ＣＨ_２）_ｗＯの
場合はＸ^２はＳＯ_２ではなく；Ｒ^３はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン（置換アミノ）であり；ＺはＨ、アルキル、アルケニル、アルキレン（ヘテロサイクリル）、アルキレ
ン（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−
ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、
アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（
アルキレン−ヘテロサイクリル）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアラル
キル）、アルキレンーＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキ
ル）、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６であって、式中Ｒ^１４はＨ、（
ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８、またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ^８からなる群より選択さ
れ、ｍは１、２、３、または４であり、ｒは０、１、２、または３であり、Ｒ^８はＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_３Ｌ、またはＣＯ_２Ｒ^９であり、それ
ぞれのＲ^９はＨ、またはアルキルから独立して選択され、Ｌは対イオンであり、
Ｒ^１５はＨ、またはアルキルであり、かつＲ^１６はＨ、アルキルまたはＣＯ_２Ｒ ^１０であってＲ^１０がＨ、またはアルキルであり；Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任
意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、Ｒ ^ａ −Ｏ−、及びＲ^ｂＲ^ｃ−Ｎ−からなる群より選択され、式中Ｒ^ａ及びＲ^ｂはア
ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換された
ヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より
独立して選択され、Ｒ^ｃはＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテ
ロサイクリル、任意に置換されたヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカル
ボシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ^ｂ及びＲ^ｃがそれらが
結合している窒素とともにヘテロサイクリルを形成し；Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＣＨＲ^１７（ＣＨ_２）_ｏ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニル
であって、式中Ｒ^１７はアルキルまたは任意に置換されたアリール、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、及び任意に置換さ
れたカルボシクロアルキルからなる群より選択され、ｐは０、１、２または３で
あり、かつｏは０、１、または２であり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ_２、または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、
１、または２であり；Ｒ^４はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン−（置換されたアミノ）であ
り；並びに、（ｉ）Ｙ^１が（ＣＨ_２）_ｐ、ｐが０であって、かつＸ^１が（ＣＨ_２）_ｎでない
場合、そのときのＲ^２はＨではなく、（ｉｉ）Ｒ^２がＲ^ａ−Ｏ、及びＹ^１がｐ＝
０となる（ＣＨ_２）_ｐである場合、そのときのＸ^１はＳＯ_２ではなく、並びに（
ｉｉｉ）ＺがＨ、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６でない場合、そのと
きのＸ^２は必ずＳＯ_２でなくてはならない。
【請求項５】Ａ及びＢがそれぞれＨであり、化学式（Ｉ）が下記の化学式
（Ｉａ）に示すような置換基の立体化学的配置を有する請求項４に記載の化合物
。
【請求項６】請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される
塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくは
アモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ：式中、Ａ及びＢはそれぞれＨであり；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニルであり、ｑは０、１、また
は２であり；Ｘ^２はＳＯ_２であり；Ｒ^１は任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからな
る群より選択され；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１、また
は２であり；並びに、ＺはＨまたはＯＲ^１４である。
【請求項７】請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される
塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくは
アモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ：式中、Ａ及びＢはそれぞれＨであり；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、かつｑは０、１、または２であり；Ｘ^２はＳＯ_２であり；Ｒ^１はＨ、またはフェニルもしくはナフチルからなる群より選択される任意に
置換されたアリールであり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１、または２であ
り；並びに、Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニルであって、式中ｐは０、１
、２または３である。
【請求項８】請求項４に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される
塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくは
アモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ：式中、ｔは１であり；Ａ及びＢはそれぞれＨであり；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、かつｑは０であり；Ｘ^２はＳＯ_２であり；Ｒ^１はフェニルまたはナフチルからなる群より選択される任意に置換されたア
リールであり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１、または２であ
り；並びに、Ｙ^１はＨＣ＝ＣＨ、エチニル、または（ＣＨ_２）_ｐであって、式中ｐは０、１
、２または３である。
【請求項９】式中Ｒ^３がＨである、請求項８に記載の化合物またはそれら
の薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異
性体、結晶形もしくはアモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッ
グ。
【請求項１０】Ｒ^１が任意に置換されたフェニルである請求項９に記載の
化合物。
【請求項１１】請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくはア
モルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容さ
れる希釈剤もしくはキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１２】請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくはア
モルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容さ
れる希釈剤もしくはキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１３】請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくはア
モルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容さ
れる希釈剤もしくはキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１４】請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくはア
モルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容さ
れる希釈剤もしくはキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１５】請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくはア
モルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容さ
れる希釈剤もしくはキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１６】請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくはア
モルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容さ
れる希釈剤もしくはキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１７】請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくはア
モルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容さ
れる希釈剤もしくはキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１８】請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくはア
モルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容さ
れる希釈剤もしくはキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１９】請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくはア
モルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容さ
れる希釈剤もしくはキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項２０】請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される
塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしくは
アモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容
される希釈剤もしくはキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項２１】下記の化学式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容
される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形も
しくはアモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグの存在下でカ
リウムチャネルを所有する細胞膜をさらす工程を含む、該チャネルを所有する細
胞膜を通過するカリウム輸送を阻害する方法：式中、ｔは１または２であり；Ａ及びＢはそれぞれＨであるか、または置換した炭素の間で共に結合を形成し
；Ｒ^１はＨ、アルキル、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘ
テロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボ
シクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、（ＣＨ_２）_ｗＯ、ＨＣ＝ＣＨ、エチニルまたはＮＨであ
り、ｗは０、１、または２であり、及びｑは０、１、または２であり、ただしＹ ^２が（ＣＨ_２）_ｑかつｑ＝０の場合はＲ^１はＨではなく；Ｘ^２はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ_２であり、ただしＹ^２は（ＣＨ_２）_ｗＯの
場合はＸ^２はＳＯ_２ではなく；Ｒ^３はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン（置換アミノ）であり；ＺはＨ、アルキル、アルケニル、アルキレン（ヘテロサイクリル）、アルキレ
ン（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−
ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、
アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（
アルキレン−ヘテロサイクリル）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアラル
キル）、アルキレンーＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキ
ル）、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６であって、式中Ｒ^１４はＨ、（
ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８、またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ^８からなる群より選択さ
れ、ｍは１、２、３、または４であり、ｒは０、１、２、または３であり、Ｒ^８はＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_３Ｌ、またはＣＯ_２Ｒ^９であり、それ
ぞれのＲ^９はＨ、またはアルキルから独立して選択され、Ｌは対イオンであり、
Ｒ^１５はＨ、またはアルキルであり、かつＲ^１６はＨ、アルキルまたはＣＯ_２Ｒ ^１０であってＲ^１０がＨ、またはアルキルであり；Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任
意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、Ｒ ^ａ −Ｏ−、及びＲ^ｂＲ^ｃ−Ｎ−からなる群より選択され、式中Ｒ^ａ及びＲ^ｂはア
ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換された
ヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より
独立して選択され、Ｒ^ｃはＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテ
ロサイクリル、任意に置換されたヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカル
ボシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ^ｂ及びＲ^ｃが結合して
いる窒素とともにヘテロサイクリルを形成し；Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＣＨＲ^１７（ＣＨ_２）_ｏ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニル
であって、式中Ｒ^１７はアルキルまたは任意に置換されたアリール、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、及び任意に置換さ
れたカルボシクロアルキルからなる群より選択され、ｐは０、１、２または３で
あり、かつｏは０、１、または２であり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ_２または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１
、または２であり；Ｒ^４はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン−（置換されたアミノ）であ
り；並びに、（ｉ）Ｙ^１が（ＣＨ_２）_ｐ、ｐが０であって、かつＸ^１が（ＣＨ_２）_ｎでない
場合、そのときのＲ^２はＨではなく、（ｉｉ）Ｒ^２がＲ^ａ−ＯかつＹ^１がｐ＝０
となる（ＣＨ_２）_ｐである場合、そのときのＸ^１はＳＯ_２ではなく、並びに（ｉ
ｉｉ）ＺがＨ、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６でない場合、そのとき
のＸ^２は必ずＳＯ_２でなくてはならない。
【請求項２２】カリウムチャネルが電圧ゲート型カリウムチャネルである
請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】カリウムチャネルが心臓のＩ_Ｋｕｒカリウム流に対して応
答できるカリウムチャネルから選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】カリウムチャネルがＫｖ１．５である請求項２２に記載の
方法。
【請求項２５】下記の化学式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容
される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形も
しくはアモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグの存在下でカ
リウムチャネルを所有する細胞膜をさらす工程を含む、該チャネルを所有する細
胞膜を通過するカリウム輸送を阻害する方法：式中、ｔは１または２であり；Ａ及びＢはそれぞれＨであり；Ｒ^１はＨ、アルキル、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘ
テロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボ
シクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニルであり、かつｑは０、１、
または２であり、ただしＹ^２が（ＣＨ_２）_ｑかつｑ＝０の場合はＲ^１はＨであっ
てはならず；Ｘ^２はＳＯ_２であり；Ｒ^３はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン（置換アミノ）であり；ＺはＨ、アルキル、アルケニル、アルキレン（ヘテロサイクリル）、アルキレ
ン（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−
ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、
アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（
アルキレン−ヘテロサイクリル）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアラル
キル）、アルキレンーＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキ
ル）、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６であって、式中Ｒ^１４はＨ、（
ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８、またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ^８からなる群より選択さ
れ、ｍは１、２、３、または４であり、ｒは０、１、２、または３であり、Ｒ^８はＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_３Ｌ、またはＣＯ_２Ｒ^９であり、それ
ぞれのＲ^９はＨ、またはアルキルから独立して選択され、Ｌは対イオンであり、
Ｒ^１５はＨ、またはアルキルであり、かつＲ^１６はＨ、アルキルまたはＣＯ_２Ｒ ^１０であってＲ^１０がＨ、またはアルキルであり；Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任
意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、Ｒ ^ａ −Ｏ−、及びＲ^ｂＲ^ｃ−Ｎ−からなる群より選択され、式中Ｒ^ａ及びＲ^ｂはア
ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換された
ヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より
独立して選択され、Ｒ^ｃはＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテ
ロサイクリル、任意に置換されたヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカル
ボシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ^ｂ及びＲ^ｃが結合して
いる窒素とともにヘテロサイクリルを形成し；Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＣＨＲ^１７（ＣＨ_２）_ｏ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニル
であって、式中Ｒ^１７はアルキルまたは任意に置換されたアリール、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、及び任意に置換さ
れたカルボシクロアルキルからなる群より選択され、ｐは０、１、２または３で
あり、かつｏは０、１、または２であり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１、または
２であり；Ｒ^４はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン−（置換されたアミノ）であ
り；並びに、（ｉ）Ｙ^１が（ＣＨ_２）_ｐ、ｐが０であって、かつＸ^１が（ＣＨ_２）_ｎでない
場合、そのときのＲ^２はＨではなく、及び（ｉｉ）Ｒ^２がＲ^ａ−ＯかつＹ^１がｐ
＝０となる（ＣＨ_２）_ｐである場合、そのときのＸ^１はＳＯ_２ではなくてはなら
ない。
【請求項２６】カリウムチャネルが電圧ゲート型カリウムチャネルである
請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】カリウムチャネルが心臓のＩ_Ｋｕｒカリウム流に対して応
答できるカリウムチャネルから選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】カリウムチャネルがＫｖ１．５である請求項２６に記載の
方法。
【請求項２９】下記の化学式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容
される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形も
しくはアモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグの存在下でカ
リウムチャネルを所有する細胞膜をさらす工程を含む、該チャネルを所有する細
胞膜を通過するカリウム輸送を阻害する方法：式中、ｔは１または２であり；Ａ及びＢはそれぞれＨであり；Ｒ^１はＨ、アルキル、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘ
テロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボ
シクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑであり、かつｑは０、１、または２であり、ただしｑ＝０
の場合はＲ^１はＨであってはならず；Ｘ^２はＳＯ_２であり；Ｒ^３はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン（置換アミノ）であり；ＺはＨ、アルキル、アルケニル、アルキレン（ヘテロサイクリル）、アルキレ
ン（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−
ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、
アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（
アルキレン−ヘテロサイクリル）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアラル
キル）、アルキレンーＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキ
ル）、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６であって、式中Ｒ^１４はＨ、（
ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８、またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ^８からなる群より選択さ
れ、ｍは１、２、３、または４であり、ｒは０、１、２、または３であり、Ｒ^８はＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_３Ｌ、またはＣＯ_２Ｒ^９であり、それ
ぞれのＲ^９はＨ、またはアルキルから独立して選択され、Ｌは対イオンであり、
Ｒ^１５はＨ、またはアルキルであり、かつＲ^１６はＨ、アルキルまたはＣＯ_２Ｒ ^１０であってＲ^１０がＨ、またはアルキルであり；Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任
意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、Ｒ ^ａ −Ｏ−、及びＲ^ｂＲ^ｃ−Ｎ−からなる群より選択され、式中Ｒ^ａ及びＲ^ｂはア
ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換された
ヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より
独立して選択され、Ｒ^ｃはＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテ
ロサイクリル、任意に置換されたヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカル
ボシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ^ｂ及びＲ^ｃが結合して
いる窒素とともにヘテロサイクリルを形成し；Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＣＨＲ^１７（ＣＨ_２）_ｏ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニル
であって、式中、Ｒ^１７はアルキルまたは任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、及び任意に置換
されたカルボシクロアルキルからなる群より選択され、ｐは０、１、２または３
であり、かつｏは０、１、または２であり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１、または２であ
り；Ｒ^４はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン−（置換されたアミノ）であ
り；並びに、Ｙ^１が（ＣＨ_２）_ｐ、ｐが０である場合、そのときのＲ^２はＨではない。
【請求項３０】カリウムチャネルが電圧ゲート型カリウムチャネルである
請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】カリウムチャネルが心臓のＩ_Ｋｕｒカリウム流に対して応
答できるカリウムチャネルから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】カリウムチャネルがＫｖ１．５である、請求項３０に記載
の方法。
【請求項３３】下記の化学式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容
される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形も
しくはアモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグの存在下でカ
リウムチャネルを所有する細胞膜をさらす工程を含む、該チャネルを所有する細
胞膜を通過するカリウム輸送を阻害する方法：式中、ｔは１であり；Ａ及びＢはそれぞれＨであり；Ｒ^１はアルキル、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロ
アリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボシク
ロアルキルからなる群より選択され；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、かつｑは０であり；Ｘ^２はＳＯ_２であり；Ｒ^３はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン（置換アミノ）であり；ＺはＨ、アルキル、アルケニル、アルキレン（ヘテロサイクリル）、アルキレ
ン（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−
ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、
アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（
アルキレン−ヘテロサイクリル）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアラル
キル）、アルキレンーＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキ
ル）、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６であって、式中Ｒ^１４はＨ、（
ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８、またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ^８からなる群より選択さ
れ、ｍは１、２、３、または４であり、ｒは０、１、２、または３であり、Ｒ^８はＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_３Ｌ、またはＣＯ_２Ｒ^９であり、それ
ぞれのＲ^９はＨ、またはアルキルから独立して選択され、Ｌは対イオンであり、
Ｒ^１５はＨ、またはアルキルであり、かつＲ^１６はＨ、アルキルまたはＣＯ_２Ｒ ^１０であってＲ^１０がＨ、またはアルキルであり；Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任
意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、Ｒ ^ａ −Ｏ−、及びＲ^ｂＲ^ｃ−Ｎ−からなる群より選択され、式中Ｒ^ａ及びＲ^ｂはア
ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換された
ヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より
独立して選択され、Ｒ^ｃはＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテ
ロサイクリル、任意に置換されたヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカル
ボシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ^ｂ及びＲ^ｃが結合して
いる窒素とともにヘテロサイクリルを形成し；Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＣＨＲ^１７（ＣＨ_２）_ｏ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニル
であって、式中Ｒ^１７はアルキルまたは任意に置換されたアリール、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換され
たカルボシクロアルキルからなる群より選択され、ｐは０、１、２または３であ
り、かつｏは０、１、または２であり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１、または２であ
り；Ｒ^４はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン−（置換されたアミノ）であ
り；並びに、Ｙ^１が（ＣＨ_２）_ｐ及びｐが０の場合、Ｒ^２はＨではない。
【請求項３４】カリウムチャネルが電圧ゲート型カリウムチャネルである
請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】カリウムチャネルが心臓のＩ_Ｋｕｒカリウム流に対して応
答できるカリウムチャネルから選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】カリウムチャネルがＫｖ１．５である請求項３４に記載の
方法。
【請求項３７】下記の化学式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容
される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形も
しくはアモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグの薬学的有効
量を、それを必要としている患者に投与する工程を含む、心臓不整脈を治療する
方法：式中、ｔは１または２であり；Ａ及びＢはそれぞれＨであるか、または置換した炭素の間で共に結合を形成し
；Ｒ^１はＨ、アルキル、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘ
テロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボ
シクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、（ＣＨ_２）_ｗＯ、ＨＣ＝ＣＨ、エチニルまたはＮＨであ
り、ｗは０、１、または２であり、及びｑは０、１、または２であり、ただしＹ ^２が（ＣＨ_２）_ｑかつｑ＝０の場合はＲ^１はＨではなく；Ｘ^２はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ_２であり、ただしＹ^２は（ＣＨ_２）_ｗＯの
場合はＸ^２はＳＯ_２ではなく；Ｒ^３はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン（置換アミノ）であり；ＺはＨ、アルキル、アルケニル、アルキレン（ヘテロサイクリル）、アルキレ
ン（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−
ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、
アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（
アルキレン−ヘテロサイクリル）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアラル
キル）、アルキレンーＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキ
ル）、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６であって、式中Ｒ^１４はＨ、（
ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８、またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ^８からなる群より選択さ
れ、ｍは１、２、３、または４であり、ｒは０、１、２、または３であり、Ｒ^８はＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_３Ｌ、またはＣＯ_２Ｒ^９であり、それ
ぞれのＲ^９はＨ、またはアルキルから独立して選択され、Ｌは対イオンであり、
Ｒ^１５はＨ、またはアルキルであり、かつＲ^１６はＨ、アルキルまたはＣＯ_２Ｒ ^１０であってＲ^１０がＨ、またはアルキルであり；Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任
意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、Ｒ ^ａ −Ｏ−、及びＲ^ｂＲ^ｃ−Ｎ−からなる群より選択され、式中Ｒ^ａ及びＲ^ｂはア
ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換された
ヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より
独立して選択され、Ｒ^ｃはＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテ
ロサイクリル、任意に置換されたヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカル
ボシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ^ｂ及びＲ^ｃが結合して
いる窒素とともにヘテロサイクリルを形成し；Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＣＨＲ^１７（ＣＨ_２）_ｏ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニル
であって、式中Ｒ^１７はアルキルまたは任意に置換されたアリール、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、及び任意に置換さ
れたカルボシクロアルキルからなる群より選択され、ｐは０、１、２または３で
あり、かつｏは０、１、または２であり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ_２または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１
、または２であり；Ｒ^４はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン−（置換されたアミノ）であ
り；並びに、（ｉ）Ｙ^１が（ＣＨ_２）_ｐ、ｐが０であって、かつＸ^１が（ＣＨ_２）_ｎでない
場合、そのときのＲ^２はＨではなく、（ｉｉ）Ｒ^２がＲ^ａ−ＯかつＹ^１がｐ＝０
となる（ＣＨ_２）_ｐである場合、そのときのＸ^１はＳＯ_２ではなく、並びに（ｉ
ｉｉ）ＺがＨ、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６でない場合、そのとき
のＸ^２は必ずＳＯ_２でなくてはならない。
【請求項３８】化学式（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され
る塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしく
はアモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグの薬学的有効量を
、それを必要としている患者に投与する工程を含む心臓不整脈を治療する方法：式中、ｔは１または２であり；Ａ及びＢはそれぞれＨであり；Ｒ^１はＨ、アルキル、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘ
テロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボ
シクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニルであり、かつｑは０、１、
または２であり、ただしＹ^２が（ＣＨ_２）_ｑかつｑ＝０の場合はＲ^１はＨであっ
てはならず；Ｘ^２はＳＯ_２であり；Ｒ^３はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン（置換アミノ）であり；ＺはＨ、アルキル、アルケニル、アルキレン（ヘテロサイクリル）、アルキレ
ン（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−
ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、
アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（
アルキレン−ヘテロサイクリル）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアラル
キル）、アルキレンーＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキ
ル）、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６であって、式中Ｒ^１４はＨ、（
ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８、またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ^８からなる群より選択さ
れ、ｍは１、２、３、または４であり、ｒは０、１、２、または３であり、Ｒ^８はＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_３Ｌ、またはＣＯ_２Ｒ^９であり、それ
ぞれのＲ^９はＨ、またはアルキルから独立して選択され、Ｌは対イオンであり、
Ｒ^１５はＨ、またはアルキルであり、かつＲ^１６はＨ、アルキルまたはＣＯ_２Ｒ ^１０であってＲ^１０がＨ、またはアルキルであり；Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任
意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、Ｒ ^ａ −Ｏ−、及びＲ^ｂＲ^ｃ−Ｎ−からなる群より選択され、式中Ｒ^ａ及びＲ^ｂはア
ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換された
ヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より
独立して選択され、Ｒ^ｃはＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテ
ロサイクリル、任意に置換されたヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカル
ボシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ^ｂ及びＲ^ｃが結合して
いる窒素とともにヘテロサイクリルを形成し；Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＣＨＲ^１７（ＣＨ_２）_ｏ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニル
であって、式中Ｒ^１７はアルキルまたは任意に置換されたアリール、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、及び任意に置換さ
れたカルボシクロアルキルからなる群より選択され、ｐは０、１、２または３で
あり、かつｏは０、１、または２であり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１、または
２であり；Ｒ^４はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン−（置換されたアミノ）であ
り；並びに、（ｉ）Ｙ^１が（ＣＨ_２）_ｐ、ｐが０であって、かつＸ^１が（ＣＨ_２）_ｎでない
場合、そのときのＲ^２はＨではなく、及び（ｉｉ）Ｒ^２がＲ^ａ−ＯかつＹ^１がｐ
＝０となる（ＣＨ_２）_ｐである場合、そのときのＸ^１はＳＯ_２ではなくてはなら
ない。
【請求項３９】化学式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容さ
れる塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もし
くはアモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグの薬学的有効量
を、それを必要としている患者に投与する工程を含む、心臓不整脈を治療する方
法：式中、ｔは１または２であり；Ａ及びＢはそれぞれＨであり；Ｒ^１はＨ、アルキル、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘ
テロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボ
シクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑであり、かつｑは０、１、または２であり、ただしｑ＝０
の場合はＲ^１はＨであってはならず；Ｘ^２はＳＯ_２であり；Ｒ^３はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン（置換アミノ）であり；ＺはＨ、アルキル、アルケニル、アルキレン（ヘテロサイクリル）、アルキレ
ン（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−
ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、
アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（
アルキレン−ヘテロサイクリル）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアラル
キル）、アルキレンーＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキ
ル）、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６であって、式中Ｒ^１４はＨ、（
ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８、またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ^８からなる群より選択さ
れ、ｍは１、２、３、または４であり、ｒは０、１、２、または３であり、Ｒ^８はＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_３Ｌ、またはＣＯ_２Ｒ^９であり、それ
ぞれのＲ^９はＨ、またはアルキルから独立して選択され、Ｌは対イオンであり、
Ｒ^１５はＨ、またはアルキルであり、かつＲ^１６はＨ、アルキルまたはＣＯ_２Ｒ ^１０であってＲ^１０がＨ、またはアルキルであり；Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任
意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、Ｒ ^ａ −Ｏ−、及びＲ^ｂＲ^ｃ−Ｎ−からなる群より選択され、式中Ｒ^ａ及びＲ^ｂはア
ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換された
ヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より
独立して選択され、Ｒ^ｃはＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテ
ロサイクリル、任意に置換されたヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカル
ボシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ^ｂ及びＲ^ｃが結合して
いる窒素とともにヘテロサイクリルを形成し；Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＣＨＲ^１７（ＣＨ_２）_ｏ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニル
であって、式中Ｒ^１７はアルキルまたは任意に置換されたアリール、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、及び任意に置換さ
れたカルボシクロアルキルからなる群より選択され、ｐは０、１、２または３で
あり、かつｏは０、１、または２であり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１、または２であ
り；Ｒ^４はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン−（置換されたアミノ）であ
り；並びに、Ｙ^１が（ＣＨ_２）_ｐ、ｐが０である場合、そのときのＲ^２はＨではない。
【請求項４０】化学式（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され
る塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶形もしく
はアモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグの薬学的有効量を
、それを必要としている患者に投与する工程を含む、心臓不整脈を治療する方法
：式中、ｔは１であり；Ａ及びＢはそれぞれＨであり；Ｒ^１はアルキル、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロ
アリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換されたカルボシク
ロアルキルからなる群より選択され；Ｙ^２は（ＣＨ_２）_ｑ、かつｑは０であり；Ｘ^２はＳＯ_２であり；Ｒ^３はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン（置換アミノ）であり；ＺはＨ、アルキル、アルケニル、アルキレン（ヘテロサイクリル）、アルキレ
ン（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−
ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、
アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（
アルキレン−ヘテロサイクリル）、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアラル
キル）、アルキレンーＣ（Ｏ）（アルキル）、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキ
ル）、ＯＲ^１４、ＳＲ^１４またはＮＲ^１５Ｒ^１６であって、式中Ｒ^１４はＨ、（
ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８、またはＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｒ^８からなる群より選択さ
れ、ｍは１、２、３、または４であり、ｒは０、１、２、または３であり、Ｒ^８はＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）_３Ｌ、またはＣＯ_２Ｒ^９であり、それ
ぞれのＲ^９はＨ、またはアルキルから独立して選択され、Ｌは対イオンであり、
Ｒ^１５はＨ、またはアルキルであり、かつＲ^１６はＨ、アルキルまたはＣＯ_２Ｒ ^１０であってＲ^１０がＨ、またはアルキルであり；Ｒ^２はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任
意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたカルボシクロアルキル、Ｒ ^ａ −Ｏ−、及びＲ^ｂＲ^ｃ−Ｎ−からなる群より選択され、式中Ｒ^ａ及びＲ^ｂはア
ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置換された
ヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群より
独立して選択され、Ｒ^ｃはＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテ
ロサイクリル、任意に置換されたヘテロアラルキル、及び任意に置換されたカル
ボシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ^ｂ及びＲ^ｃが結合して
いる窒素とともにヘテロサイクリルを形成し；Ｙ^１は（ＣＨ_２）_ｐ、ＣＨＲ^１７（ＣＨ_２）_ｏ、ＨＣ＝ＣＨ、またはエチニル
であって、式中Ｒ^１７はアルキルまたは任意に置換されたアリール、任意に置換
されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロサイクリル及び任意に置換され
たカルボシクロアルキルからなる群より選択され、ｐは０、１、２または３であ
り、かつｏは０、１、または２であり；Ｘ^１はＣ＝Ｏ、または（ＣＨ_２）_ｎであって、式中ｎは０、１、または２であ
り；Ｒ^４はＨ、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任
意に置換されたヘテロサイクル、任意に置換されたヘテロサイクリル、任意に置
換されたカルボシクロアルキル、またはアルキレン−（置換されたアミノ）であ
り；並びに、Ｙ^１が（ＣＨ_２）_ｐ、かつｐが０の場合、Ｒ^２はＨではない。