JP2002371039A

JP2002371039A - 新規ヒノキチオール誘導体、およびそれを含む皮膚外用組成物

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Publication number: JP2002371039A
Application number: JP2001183781A
Authority: JP
Inventors: Tsutomu Furuya; 力古谷; Yoichi Matsuura; 洋一松浦; Sumio Takahara; 純夫高原
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2001-06-18
Publication date: 2002-12-26

Abstract

(57)【要約】【課題】ヒノキチオールのもつ抗菌・抗かび、美白、
抗酸化などのさまざまな作用を、その欠点である昇華
性、金属に対する腐食性、対光不安定性などを抑えて利
用する途を開くこと。とくに、皮膚外用組成物を提供す
ること。【解決手段】ヒノキチオールを、一般式（Ｉ）または
（II）で表される、けい皮酸またはその誘導体とのエス
テルとし、（上式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なるも
のであって、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、
フルオロアルコキシ基またはアルキルカルボニルオキシ
基を表す。）これを有効成分として適量含有する皮膚外
用組成物として、溶液、エマルジョン、ペースト、固形
剤などに製剤して使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒノキチオールとけい
皮酸またはその誘導体とのエステルに関し、そのエステ
ルを、化粧品または医薬としての皮膚外用剤に使用する
ことを包含する。

【０００２】

【従来の技術】ヒノキチオールは下記の構造を有する化
合物であって、抗菌、抗かび、防腐、美白、発毛促進、
抗フケ、鮮度保持、防害虫、植物生長促進および抗酸化
等、多くの作用をもつことが知られている。したがっ
て、現在は、化粧品、医薬品、農薬、食品添加物および
日常雑貨などに利用されている。

【０００３】

【化３】

【０００４】ヒノキチオールには、互変異性の異性体と
して、下記の構造をもつものがあることが知られてい
る。

【０００５】

【化４】

【０００６】一方、けい皮酸またはその誘導体を構成成
分とするエステルには、アスコルビン酸（特許２７１９
８９５号）、コウジ酸（特許２６４８５８１号）、トコ
フェロール（特開平１０−１２０５４２）などを含有す
るものが知られ、これらのエステルは、化粧品などにき
わめて有用であることが紹介されている。

【０００７】ヒノキチオールは、昇華性および光分解性
を有し、容易に揮発または分解してしまう。そのため、
ヒノキチオール自身は優れた作用を有するものの、保存
性、安定性などに欠け、取り扱いが面倒であるという問
題をもっていた。

【０００８】ヒノキチオールはまた、金属に対して強い
腐食性をもち、容易に各種金属イオンと結合して、有色
のヒノキチオール塩や錯体等の有機金属化合物を生成す
る。これは、ヒノキチオールの母核となる７員環の置換
基として、共鳴構造にあるケト−エノール構造を有する
ためである。この金属イオンとの結合による着色は、ヒ
ノキチオールの用途を限定し、配合対象に制約があると
いう、いまひとつの問題を与えていた。

【０００９】このような問題を解決するひとつの方策と
して、ヒノキチオールをシクロデキストリン包接化（特
開平１１−２２２４５５）、グルコシル化（特開平７−
１７９９３）、アルキル化（特開昭５６−２６８４２）
などすることが試みられている。しかし、こうした変性
は、ヒノキチオールが本来もつ活性を低下させたり、か
えって安定性を損なったりし、また、製造収率が低かっ
たりして、ヒノキチオールの工業的な利用が展開されて
はいない。

【００１０】発明者らは、上述した諸問題を解決するこ
とを意図して研究を重ねた結果、ヒノキチオールとけい
皮酸またはその誘導体とのエステルが、昇華性、キレー
ト生成による着色、および金属に対する腐食性という問
題がなく、光安定性に関しても著しく改善されることを
見出した。また、このエステルはチロシナーゼ活性阻害
活性があり、美白剤として有効であることを見出した。

【００１１】さらに研究を進めたところ、この化合物は
抗酸化作用があり、とくにヒドロキシル基をもつタイプ
のものは強い抗酸化性、とりわけフリーラジカル消去活
性がヒノキチオールよりはるかに強く、その抗酸化作用
によって、皮膚の脂質酸化防止、色素沈着の防止ができ
ることもわかった。この化合物を表皮や頭皮に適用した
ときには、これが親油性を有しているので角質層に浸透
しやすく、表皮中のエステラーゼのような加水分解酵素
の存在下で加水分解されて、ヒノキチオールを放出する
ことも確認した。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の目
的は、発明者らが得た上記の広い範囲にわたる知見を活
用し、新規にして有用な一群の化合物を提供するととも
に、この化合物の少なくとも１種を有効成分として含有
し、さまざまな薬効を示す、皮膚外用組成物を提供する
ことにある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明のエステルは、下
記の一般式（Ｉ）または（II）で表される、ヒノキチオ
ールとけい皮酸またはその誘導体とのエステルである。

【化５】

【化６】（上式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なるも
のであって、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、
フルオロアルコキシ基またはアルキルカルボニルオキシ
基を表す。）

【００１４】本発明の皮膚外用組成物は、上記のヒノキ
チオールとけい皮酸またはその誘導体とのエステルを少
なくとも１種、有効成分として含有することを特徴とす
る組成物である。

【００１５】

【発明の実施形態】上記の式において、Ｒ_１、Ｒ_２およ
びＲ_３のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ
基およびブトキシ基からなるグループから選ばれた少な
くとも１種が適切である。アルキルカルボニルオキシ基
としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基および
ブチリルオキシ基からなるグループから選ばれた少なく
とも１種が適切である。フルオロアルコキシ基は、トリ
フルオロメトキシ基が好ましい。

【００１６】本発明のエステルの具体例は、ヒノキチル
シンナメート、ヒノキチルフェルレート、ヒノキチルカ
フェーエート、ヒノキチル−ｐ−クマレート、ヒノキチ
ルシナペート、ヒノキチル−４’−メトキシシンナメー
トおよびヒノキチル−４’−アセトキシフェルレートで
ある。

【００１７】ヒノキチオールはケト−エノール構造をも
ち、互変異性を示すため、本発明の化合物であるヒノキ
チオール誘導体もまた２種類の構造を有するが、どちら
もその作用は同じである。

【００１８】本発明の化合物は、これに酸やアルカリ、
または加水分解酵素を作用させることにより、ヒノキチ
オールと酸成分との間のエステル結合を分解させ、ヒノ
キチオールを放出させることができる。この分解の速度
は、作用させる分解剤の種類や量、また分解反応の進行
する条件を選択することにより調節可能であって、所望
の徐放性製剤とすることができる。放出されたヒノキチ
オールは、抗菌・防かび作用、チロシナーゼ活性阻害な
どによる美白作用、頭皮にする発毛促進作用などを示
す。

【００１９】さらに本発明のエステルは、主にけい皮酸
またはその誘導体に由来すると思われる紫外線吸収作用
を有し、皮膚を紫外線から保護するはたらきもある。こ
の作用は、ヒノキチオールを放出した後も期待すること
ができる。

【００２０】本発明の化合物を製造するには、けい皮酸
またはその誘導体と、ヒノキチオールまたはその塩とを
反応させ、エステル結合を生じさせればよい。具体的に
は、まず、下記の一般式（Ｖ）で表されるけい皮酸、ま
たはその誘導体を原料とするが、

【化７】（上式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は前記した意味を有す
る。）その芳香族環の置換基Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の少なくと
も１個がヒドロキシル基である場合には、これをアセチ
ル化することによって、ヒドロキシル基を保護する。ア
セチル化は、常用の手段により、ピリジンのような塩基
の存在下に無水酢酸を作用させることによって行なえ
る。

【００２１】次に、けい皮酸またはその誘導体を（ヒド
ロキシル基をもつものは、上述のようにヒドロキシル基
を保護して）、塩化チオニルと、トルエンのような有機
溶媒中で５０〜１２０℃の温度で反応させることによ
り、酸クロリドを用意する。用意した酸クロリドを、ヒ
ノキチオールまたはその塩と、トルエンのような有機溶
媒中で、塩基たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
の存在下で反応させて、ヒノキチオールのけい皮酸エス
テル誘導体を得る。

【００２２】合成に当たって芳香族環のヒドロキシル基
を保護したアセチル基のような保護基は、たとえばアセ
トン中で０．１〜３Ｎの塩酸を加えて撹拌することによ
り、容易に除去することができる。保護基をつけたまま
の化合物も、はずした化合物も、ともに本発明の化合物
である。芳香族環のヒドロキシル基の保護は、アセチル
基以外の基で行なってもよい。保護せずにエステル化反
応を行なってもよい。エステル化反応も、酸触媒やイオ
ン交換樹脂を使用するなど、別の手法を利用して行なう
ことができる。

【００２３】本発明の皮膚外用組成物は、化粧品または
医薬品であって、前記の式（Ｉ）または（II）で表され
るけい皮酸またはその誘導体とヒノキチオールとのエス
テルまたはその塩を、組成物の全重量に対し、０．００
０１〜１０％の範囲の量で、好ましくは０．００１〜５
％からの範囲で配合してなる。この組成物は、他の既知
の抗酸化剤や美白剤と併用できることはもちろんであ
る。

【００２４】本発明の皮膚外用組成物は、局所適用用と
して通常使用されている種々の薬剤の形態をとることが
でき、とくに、水溶液、水−アルコール溶液、油溶液、
水中油系または油中水系エマルジョン、マルチプルエマ
ルジョン、水性または油性ゲル、液状、ペースト状、ま
たは固形無水プロダクト、イオン性および非イオン性の
脂質小胞体、またはナノ球体およびナノカプセル等のポ
リマーナノ粒子の形態で提供され、使用することが可能
である。

【００２５】この皮膚外用組成物は、比較的流動性があ
ってもよく、白色または着色したクリーム、軟膏、乳
液、ローション、シーラム、ペースト、またはフォーム
の形態であってもよい。固形、たとえばスティック形態
であってもよい。これらは、スキンケア用、ヘアケア
用、化粧用または化粧落し用、日焼け止め、バスオイル
用として使用可能である。

【００２６】本発明による組成物は、化粧品または医薬
品の皮膚用製品分野において通常使用される種々の成分
を、通常の濃度で含有することが可能である。その成分
は、とくに脂肪物質、防腐剤、ビタミン、ゲル化剤、香
料、界面活性剤、水、酸化防止剤、充填剤、紫外線遮蔽
剤、湿潤剤、およびそれらの混合物から選択されるもの
である。本発明において使用可能な脂肪物質としては、
動物または植物由来の油、鉱油、合成油、シリコン油、
およびフッ化油が挙げられる。脂肪族アルコール、脂肪
酸、およびワックスも使用可能である。本発明の組成物
に使用する界面活性剤としては、ステアリン酸ナトリウ
ム等の脂肪酸エステル、およびポリエチレングリコール
ステアレート等のポリエチレングリコールの脂肪酸エス
テルが好適なものとして挙げられる。

【００２７】

【実施例】以下に、化合物の製造例、試験例および組成
物の調剤例を示す。［製造例１］ヒノキチルシンナメートの製造ヒノキチオール１．６４ｇ（１０mmol）とＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン１．２２ｇ（１０mmol）をトルエン
１００mlに溶解し、撹拌しながら、トルエン５０mlに溶
解したけい皮酸クロリド１．２２ｇ（１０mmol）を滴下
した。室温で２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸で、次いで１
Ｎ炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水で十分に洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで脱水、沈殿をろ過後、減圧下
で溶媒を留去し、メタノールから再結晶させて白色の結
晶、ヒノキチルシンナメート１．３８ｇを得た。

【００２８】融点：８６℃ ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒペレット法）：１７３０，１６３
３，１６０４，１５７９，１１２５mm^−１ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；７５ＭＨｚ）：１６４．
１，１４７．３，１３４．１，１３０．７，１
２８．９，１２８．３，１１６．６，３８．３，
２２．８，ppm

【００２９】［製造例２］ヒノキチル−４’−アセト
キシフェルレートの製造（１）４−アセトキシフェルレートの製造フェルラ酸１３．７ｇ（７１mmol)に無水酢酸５５mlお
よびピリジン０．６mlを添加し４．５時間撹拌した。反
応液を水に注ぎ、８時間撹拌した。生成物をろ過して数
回水で洗浄し、乾燥させて、４−アセトキシフェルレー
ト１６．５ｇを白色粉末として得た。

【００３０】（２）４−アセトキシフェルラ酸クロリド
の製造４−アセトキシフェルラ酸４．２５ｇ（１８mmol）をト
ルエン８５mlに添加し、撹拌しながら塩化チオニル１
０．７ｇ（９０mmol）を滴下した後、溶媒還流条件で２
時間、加熱、撹拌した。次に、溶媒を減圧下で留去し
て、淡黄色の固体を得た。トルエンから再結晶させて、
３．７４ｇの４−アセトキシフェルラ酸クロリドを淡黄
色の針状結晶として得た。

【００３１】（３）ヒノキチル−４’−アセトキシフェ
ルレートの製造ヒノキチオール２．４６ｇ（１５mmol）とＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン２．２０ｇ（１８mmol）とをトルエ
ン１５０mlに溶解し、そこへ、４−アセトキシフェルラ
酸クロリド４．５７ｇ（１８mmol）を溶解したトルエン
１００mlを滴下した。室温で１夜撹拌した後、溶媒を減
圧下に留去し、酢酸エチルで抽出した液を、１Ｎ塩酸お
よび１Ｎ炭酸水素ナトリウムで、最後に水で、洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで有機層を脱水し、沈殿をろ過
した後、減圧下にろ液を濃縮してから、エタノールを加
えて再結晶を行なった。白色の結晶、ヒノキチル−４’
−アセトキシフェルレートを、３．０６ｇ得た。

【００３２】融点：１２３℃ ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒペレット法）：１７６５，１７２
５，１６３５，１６０７，１５８５，１２１０，１１５
１，１１２４mm^−１ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；７５ＭＨｚ）：１６８．
７，１６３．９，１５１．４，１４６．５，１
４１．８，１３３．１，１２３．３，１２１．６，
１１６．８，１１１．４，５５．９，３８．３，
２２．８，２０．６ppm

【００３３】［製造例３］ヒノキチルフェルレートの
製造製造例２で製造したヒノキチル−４’−アセトキシフェ
ルレート１．１５ｇ（３mmol）をアセトニトリル１０ml
に溶解し、その溶液に３Ｎ塩酸１０mlを添加して、１昼
夜撹拌した。反応液を中和した後、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を１Ｎ炭酸水素ナトリウム、次いで水で洗浄
し、最後は分取ＨＰＬＣによって、淡黄色の粉末、ヒノ
キチルフェルレート０．１６ｇを得た。

【００３４】融点：１４０℃ ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒペレット法）：１７２４，１６４
０，１６０６，１５８８，１１７４，１１２９mm^−１ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；７５ＭＨｚ）：１７０．
８，１６７．０，１６４．８，１５３．５，１
４５．９，１３５．４，１２３．７，１２１．８，
１１９．２，１１６．２，１１３．４，５５．
５，３８．３，２３．１ppm

【００３５】［作用の試験］上記のようにして得た本発
明の化合物の諸作用を、美白作用はチロシナーゼ活性阻
害活性を、抗酸化作用はＤＰＰＨラジカル消去活性およ
びにリノール酸自動酸化抑制活性を測定することによっ
て明らかにした。試験方法および結果を、以下に示す。

【００３６】（チロシナーゼ活性阻害活性）０．１Ｍり
ん酸緩衝液（ｐＨ７．０）を用いて、基質溶液としては
Ｌ−ＤＯＰＡの２mM溶液を、酵素溶液はマッシュルーム
由来のチロシナーゼ（６，６８０単位/mg）の０．０２m
g/ml溶液を調製した。５％ＤＭＳＯに溶解した試料溶液
１mlと基質溶液１mlとを混ぜ合せ、これに酵素溶液０．
２mlを加えて、１０分間、室温で反応させた。反応前後
の４７５nmにおける吸光度を測定し、チロシナーゼ活性
阻害率を求めた。［参考文献：H.S.Mason & E.W.Peters
on, Biochim. Biophys.Acta.,111,134-140(1965)］

【００３７】試料濃度が１００μMであるときのチロシ
ナーゼ活性阻害率を、美白作用が知られている物質のそ
れとともに、下に示す。コウジ酸５１．３％アスコルビン酸６．２％ヒノキチオール９３．４％ヒノキチルシンナメート５７．５％ヒノキチル−４’−アセトキシフェルレート７３．９％ヒノキチルフェルレート７８．２％

【００３８】（ＤＰＰＨラジカル消去活性）試料の濃度
２mMメタノール溶液１mlに、０．１５mMＤＰＰＨメタノ
ール溶液を１ml加え、３０分後に５２０nmにおける吸光
度を測定し、ＤＰＰＨラジカル消去率を求めた。［参考
文献：T.Yamaguchi,H.Takamura,T.Matoba & J.Terao, B
iosci.Biotechnol.Biochem.,62,1201-1204(1998)］

【００３９】試料濃度が１mMにおけるＤＰＰＨラジカル
消去率を下に示す。ｄｌ-α-トコフェロール９０．４％アスコルビン酸９５．９％ヒノキチオール６．６％ヒノキチルシンナメート１．６％ヒノキチル−４’−アセトキシフェルレート２．６％ヒノキチルフェルレート９２．６％

【００４０】（リノール酸自動酸化抑制活性）濃度１０
０mMのリノール酸のエタノール溶液１ml、５０mMりん酸
緩衝液（ｐＨ７．０）２ml、蒸留水１mlおよびエタノー
ル１mlを混合した溶液に、試料を濃度０．０１％になる
ように溶解し、４０℃でリノール酸の自動酸化を行なっ
た。７日後、ロダン鉄法でリノール酸の酸化抑制率を求
めた。［参考文献：T.Osawa &M.Namiki, Agric. Biol.
Chem., 45(3), 735-739(1981)］

【００４１】試料濃度が０．０１％であるときのリノー
ル酸自動酸化抑制活性を下に示す。ｄｌ-α-トコフェロール８９．９％アスコルビン酸６７．９％ヒノキチオール９８．１％ヒノキチルシンナメート９３．５％ヒノキチル-4'-アセトキシフェルレート９６．５％ヒノキチルフェルレート９７．９％

【００４２】［組成物例１］下記の成分を混合して、水
中油系エマルジョンを製造した。ヒノキチル−４’−アセトキシフェルレート０．１部（重量）ポリエチレングリコール３部ジグリセロールモノステアレート３部ワセリン油２４部セチルアルコール５部水を加えて１００部とした。

【００４３】［組成物例２］下記の成分を混合して、水
中油系エマルジョンを製造した。ヒノキチルフェルレート０．１部（重量）オクチルパルミテート１０部グリセロールモノイソステアレート４部ワセリン油２４部ビタミンＥ１部グリセロール３部水を加えて１００部とした。

【００４４】［組成物例３］下記の成分を混合し、クリ
ーム状の組成物を製造した。ヒノキチルシンナメート０．１部（重量）ホホバ油１３部メチルパラベン０．０５部ソルビン酸カリウム０．３部シクロペンタジメチルシロキサン１０部ステアリルアルコール１部ステアリン酸４部ポリエチレングリコール３部グリセロール３部水を加えて１００部とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 69/732 Ｃ０７Ｃ 69/732 Ｚ 69/734 69/734 Ｚ // Ａ６１Ｋ 31/216 Ａ６１Ｋ 31/216 (71)出願人 502004364 高橋和久兵庫県明石市大明石町１丁目７番27−302 号 (72)発明者古谷力東京都練馬区南大泉４−20−33 (72)発明者松浦洋一兵庫県洲本市桑間468−１−204 (72)発明者高原純夫兵庫県洲本市塩屋３−１−１−201 Ｆターム(参考） 4C083 AA122 AC012 AC072 AC122 AC242 AC271 AC352 AC422 AC482 AD042 AD172 AD551 AD552 AD642 AD661 AD662 CC05 DD33 EE12 EE16 EE17 4C206 AA01 AA02 AA03 DB20 DB50 MA01 MA04 NA14 ZA89 4H006 AA01 AA03 AB12 BJ20 BJ50 BN30 BP30 BR70

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（Ｉ）または（II）で表さ
れる、ヒノキチオールとけい皮酸またはその誘導体との
エステル。【化１】【化２】（上式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なるも
のであって、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、
フルオロアルコキシ基またはアルキルカルボニルオキシ
基を表す。）
【請求項２】アルコキシ基が、メトキシ基、エトキシ
基およびブトキシ基からなるグループから選ばれた少な
くとも１種である請求項１のエステル。
【請求項３】アルキルカルボニルオキシ基が、アセト
キシ基、プロピオニルオキシ基およびブチリルオキシ基
からなるグループから選ばれた少なくとも１種である請
求項１のエステル。
【請求項４】フルオロアルコキシ基がトリフルオロメ
トキシ基である請求項１のエステル。
【請求項５】エステルが、ヒノキチルシンナメート、
ヒノキチルフェルレート、ヒノキチルカフェーエート、
ヒノキチル−ｐ−クマレート、ヒノキチルシナペート、
ヒノキチル−４’−メトキシシンナメートまたはヒノキ
チル−４’−アセトキシフェルレートである請求項１の
エステル。
【請求項６】請求項１ないし５のいずれかに記載した
ヒノキチオールとけい皮酸またはその誘導体とのエステ
ルを少なくとも１種、有効成分として含有することを特
徴とする皮膚外用組成物。