JP2002308762A

JP2002308762A - ビソプロロール含有製剤

Info

Publication number: JP2002308762A
Application number: JP2001112171A
Authority: JP
Inventors: Tatsuo Kanai; 達夫金井
Original assignee: Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-04-11
Filing date: 2001-04-11
Publication date: 2002-10-23

Abstract

(57)【要約】【課題】保存安定性に優れたビソプロロール含有製剤
を提供する。【解決手段】ビソプロロール含有製剤であって(a)ビ
ソプロロール又はその塩、(b)乳糖、及び(c)ヒドロキシ
プロピルセルロース及びメチルセルロースからなる群か
ら選ばれるセルロース誘導体を非溶融状態で含む造粒物
を含む製剤。例えば湿式造粒法により調製された造粒物
（例えば１〜１０重量％のフマル酸ビソプロロール、６
０〜９５重量％の乳糖、及び１〜１０重量％の上記セル
ロース誘導体からなる）を含む製剤として製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は心臓、循環系及び脈管系疾患の治
療及び予防薬として有用なビソプロロールを含有する安
定な製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】フマル酸ビソプロロールは強力なβ-受
容体遮断作用を有し、心臓、循環系及び脈管系疾患の治
療・予防薬として臨床で用いられているが（商品名「メ
インテート錠」）、加水分解を受け易いという欠点を有
している。通常の製剤化工程で用いられる賦形剤（乳糖
や結晶セルロースなど）や結合剤（ポリビニルピロリド
ンなど）をフマル酸ビソプロロールに配合すると、吸湿
水分によって該化合物が加水分解され、製剤中の有効成
分の含有量が低下するという問題があった。

【０００３】上記の問題を解決するために、当該化合物
に賦形剤としてマンニット、結合剤としてポリエチレン
グリコールを配合した製剤が提案されており（特開平4-
202131号公報）、ポリエチレングリコールの熱溶融を利
用した溶融造粒法による錠剤の製造方法が開示されてい
る。しかしながら、このようにして製造された錠剤は必
ずしも十分な安定性を有しておらず、また防湿効果の少
ない包装形態、例えばＰＴＰ包装や無包装状態の錠剤を
加温加湿条件下に放置すると錠剤表面の荒れや錠剤硬度
の低下が認められる。このため、製剤の製造時のみなら
ず、流通段階や薬局等における管理環境に十分配慮しな
ければならないという問題がある。防湿性の高いフィル
ムコーティングを施すことにより上記の問題をある程度
回避することもできるが、付加的な製造工程が必要にな
り、製造コストの上昇をまねくという問題がある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の課題は、ビソプロロールを含有する安
定な製剤を提供することにある。より具体的には、流通
段階や薬局において格別の保存条件を必要とせず、長期
にわたって安定なビソプロロール含有製剤を提供するこ
とが本発明の課題である。本発明者らは上記の課題を解
決すべく鋭意研究を行った結果、フマル酸ビソプロロー
ル、乳糖及び特定のセルロース誘導体を非溶融状態で含
む組成物が極めて優れた保存安定性を有しており、この
組成物を含む製剤では低防湿包装形態下においても有効
成分の含有量が低下せず、製剤表面の荒れや製剤硬度の
低下が生じないことを見出した。本発明はこれらの知見
を基にして完成されたものである。

【０００５】すなわち、本発明は、ビソプロロール含有
製剤であって (a)ビソプロロール又はその塩、(b)乳糖、及び(c)ヒド
ロキシプロピルセルロース及びメチルセルロースからな
る群から選ばれるセルロース誘導体を非溶融状態で含む
造粒物を含む製剤を提供するものである。

【０００６】この発明の好ましい態様によれば、１〜１
０重量％のビソプロロール、６０〜９５重量％の乳糖、
及び１〜１０重量％の上記セルロース誘導体を含む造粒
物を含む上記の製剤が提供される。この製剤は錠剤とし
て調製されることが好ましく、フマル酸ビソプロロール
を有効成分として含有することが好ましい。また、湿式
造粒法により調製された造粒物を含む錠剤の形態である
上記の製剤も本発明の好ましい態様として提供される。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の製剤に有効成分として含
まれるビソプロロールは遊離形態であってもよいが、生
理学的に許容される塩の形態であることが好ましい。塩
の種類は特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩
などの鉱酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩な
どの有機酸塩などを挙げることができる。これらのう
ち、フマル酸塩が最も好ましい。ヒドロキシプロピルセ
ルロース及びメチルセルロースはそれぞれ医薬品添加物
として汎用されており、市販品を容易に入手することが
可能である。セルロース誘導体は２種以上を組み合わせ
て用いてもよい。

【０００８】本発明の製剤において、(a)ビソプロロー
ル又はその塩、(b)乳糖、及び(c)ヒドロキシプロピルセ
ルロース及びメチルセルロースからなる群から選ばれる
セルロース誘導体は、実質的に非溶融状態の組成物とし
て造粒物中に含まれる。上記造粒物中に含まれる上記成
分の割合は特に限定されないが、例えばビソプロロール
を１〜１０重量％、乳糖を６０〜９５重量％、及びヒド
ロキシプロピルセルロース及びメチルセルロースからな
る群から選ばれるセルロース誘導体を１〜１０重量％の
割合とすることが好ましい（割合は組成物全重量に対す
る重量％である）。

【０００９】本発明の製剤の形態は特に限定されない
が、経口投与用の固形製剤として調製することが望まし
く、とくに好ましいのは錠剤の形態である。本発明の製
剤の製造は、上記の造粒物に加えて、必要に応じて他の
製剤用添加物を用いることができる。製剤用添加物の種
類は特に限定されず、当業者が製剤の種類や所望の性質
などに応じて適宜選択できるが、例えば、賦形剤、崩壊
剤、滑沢剤などを使用することができる。これらの製剤
用添加物は、上記の造粒物中には配合しないことが好ま
しい。

【００１０】賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などの製剤用添加
物の種類は特に限定されず、固体製剤、好ましくは錠剤
の調製に通常用いられるものはいずれも使用することで
きる。例えば賦形剤としてマンニトール、デンプン類、
リン酸水素カルシウムなどを用いることができ、組成物
重量に対して１０〜２０重量％の範囲で用いるのが好ま
しい。崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロー
ス、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビ
ニルピロリドンなどが挙げられる。これら崩壊剤は１〜
１０重量％の範囲で用いるのが好ましい。滑沢剤として
は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸、タルク、ワックス類などが挙げられ
る。滑沢剤は０．５〜５重量％の範囲で用いるのが好ま
しい。

【００１１】本発明の製剤の製造方法は特に限定され
ず、造粒物に含まれる組成物において上記成分(a)〜(c)
が非溶融状態で存在するように製造できるものであれば
いかなる方法を採用してもよい。例えば、上記組成物か
らなる造粒物を湿式造粒法で製造して、該造粒物を含む
製剤を製造することが好ましい。湿式造粒法としては、
例えば流動層造粒法、高速攪拌造粒法、押し出し造粒
法、攪拌流動造粒法などが挙げられる。流動層造粒法で
はフローコーター(フロイント産業)、高速攪拌造粒法で
はハイスピードミキサー（深江産業）、バーチカルグラ
ニュレーター(パウレック)、押し出し造粒法ではツイン
ドーム（不二パウダル）、攪拌流動造粒法ではスパイラ
ーフロー（フロイント産業）、マルチプレックス(パウ
レック)など、固形剤の製造に一般的に用いられる造粒
機を使用することが可能である。

【００１２】例えば、有効成分としてフマル酸ビソプロ
ロールを用い、乳糖及びセルロース誘導体を用いて湿式
造粒法により上記(a)〜(c)成分からなる造粒物を調製
し、さらにこの造粒物を圧縮成形して錠剤の形態の製剤
を製造することができる。混合や造粒などの操作は、い
ずれもこの技術分野において汎用されており、当業者は
適宜実施することができる。例えばフマル酸ビソプロロ
ール及び乳糖の混合粉末をヒドロキシプロピルセルロー
スの５％溶液で流動層造粒することにより好適な造粒物
が得られる。造粒の際に使用する溶媒の種類は特に限定
されないが、例えばメタノール、エタノール、塩化メチ
レン、水、あるいはこれらの混液等が挙げられる。この
ように得られた造粒物は所望の粒子径に整粒後、さらに
崩壊剤、滑沢剤などを必要に応じて添加し、打錠機等に
より圧縮成型することで錠剤を得ることができる。

【００１３】本発明の製剤は、低防湿条件の包装形態
（一般に錠剤を包装する際に外気水分の透過性に特に配
慮しない形態のことを意味する）において長期保存して
も安定である。例えば、ポリエチレン製のフィルムをヒ
ートシールした袋に錠剤を入れ包装した形態や、ＰＴＰ
包装の形態、アルミニウムピロー包装を開封した形態、
硬質塩化ビニル単層シート（例えばスミライトVSS110
1、1104、いずれも住友ベークライト製）を用いたＰＴ
Ｐ包装の形態などの低防湿条件の包装形態において、本
発明の製剤は６０℃で1ヶ月間保存しても有効成分含有
量の低下はほとんど認められない。また、４０℃、７５
％ＲＨ下に1ヶ月間保存した場合においても錠剤の硬度
低下及び外観変化は認めらないという特徴がある。従っ
て、本発明の製剤、好ましくは本発明の錠剤は防湿性の
高いフィルムコーティングを施すことなく、裸錠の剤形
で長期間の安定性を確保できる。

【００１４】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。実施例１フマル酸ビソプロロール２００ｇ、乳糖３５６０ｇを混
合後、流動層造粒機（ＷＳＧ−５：パウレック製）に入
れ、これにヒドロキシプロピルセルロース（商品名ＨＰ
Ｃ−Ｌ）５％エタノール溶液を２０００ｇスプレーし
た。スプレー終了後、流動層乾燥し２２メッシュ篩にて
篩過整粒した。整粒品３８６０ｇに対して、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース１００ｇ、ステアリン酸マ
グネシウム４０ｇを混合し、ロータリー打錠機（ＡＱＵ
Ａ０５１８：菊水製作所製）にて、直径６．５ｍｍ、１
錠１００ｍｇの錠剤を得た。

【００１５】実施例２フマル酸ビソプロロール１０ｇ、乳糖１７８ｇを混合
後、流動層造粒機（フローコーターミニ：フロイント産
業製）に入れ、これにメチルセルロース（商品名ＳＭ−
１５）５％エタノール・塩化メチレン混合溶液（混合比
率５：５）を１００ｇスプレーした。スプレー終了後、
流動層乾燥し２２メッシュ篩にて篩過整粒した。整粒品
１９３ｇに対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｇを混合し、単
発式打錠機（６Ｂ−２：菊水製作所）にて、直径６．５
ｍｍ、1錠１００ｍｇの錠剤を得た。

【００１６】実施例３フマル酸ビソプロロール１００ｇ、乳糖３２８０ｇを混
合後、流動層造粒機（ＷＳＧ−５：パウレック製）に入
れ、これにヒドロキシプロピルセルロース５％エタノー
ル溶液を２０００ｇスプレーした。スプレー終了後、流
動層乾燥し２２メッシュ篩にて篩過整粒した。整粒品３
４８０ｇに対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース８０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇを混合
し、ロータリー打錠機（ＡＱＵＡ０５１８：菊水製作所
製）にて、直径６．０ｍｍ、１錠９０ｍｇの錠剤を得
た。

【００１７】実施例４フマル酸ビソプロロール１０ｇ、乳糖１７８ｇを混合
後、乳鉢に入れ、これにヒドロキシプロピルセルロース
５％エタノール溶液を１００ｇ添加した。乳鉢中で約５
分間混練後、流動層乾燥し２２メッシュ篩にて篩過整粒
した。整粒品１９３ｇに対して、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｇ
を混合し、単発式打錠機（６Ｂ−２：菊水製作所）に
て、直径６．５ｍｍ、１錠１００ｍｇの錠剤を得た。

【００１８】

【表１】

【００１９】比較例１フマル酸ビソプロロール１０ｇ、マンニット１５２ｇ、
ポリエチレングリコール６０００３０ｇを混合しフロ
ーコーターミニに入れた。これを吸気温度９０℃で約１
５分間流動し、溶融造粒した。その後ヒーターを切り、
冷却後、造粒物を取り出して２２メッシュ篩にて整粒し
た。整粒品１９２ｇに対してステアリン酸マグネシウム
２ｇ、タルク６ｇを加えて混合後、単発式打錠機にて直
径６．５ｍｍ、１錠１００ｍｇの錠剤を得た。

【００２０】比較例２フマル酸ビソプロロール１０ｇ、乳糖１５４ｇ、結晶セ
ルロース（商品名アビセルＰＨ１０１）２８ｇを混合し
フローコーターミニに入れた。これにポリビニルピロリ
ドン６ｇを含むエタノール溶液を吸気温度５０℃でスプ
レーした。流動層乾燥後２２メッシュ篩にて整粒した。
整粒品１９８ｇに対してステアリン酸２ｇを加えて混合
した後、単発式打錠機にて直径６．５ｍｍ、１錠１００
ｍｇの錠剤を得た。

【００２１】比較例３フマル酸ビソプロロール１０ｇ、乳糖１５４ｇ、結晶セ
ルロース２８ｇを混合して乳鉢に入れた。これにポリビ
ニルピロリドン６ｇを含むエタノール溶液を添加し、乳
鉢中で約５分間混練後、流動層乾燥した。流動層乾燥後
２２メッシュ篩にて整粒した。整粒品１９８ｇに対して
ステアリン酸２ｇを加えて混合後、単発式打錠機にて直
径６．５ｍｍ、１錠１００ｍｇの錠剤を得た。

【００２２】比較例４フマル酸ビソプロロール１０ｇ、乳糖１７８ｇを混合
後、流動層造粒機（フローコーターミニ：フロイント産
業製）に入れ、これにポリビニルピロリドン（商品名Ｐ
ＶＰＫ−３０）５％エタノール溶液を１００ｇスプレ
ーした。スプレー終了後、流動層乾燥し２２メッシュ篩
にて篩過整粒した。整粒品１９３ｇに対して、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース５ｇ、ステアリン酸マグ
ネシウム２ｇを混合し、単発式打錠機（６Ｂ−２：菊水
製作所）にて直径６．５ｍｍ、1錠１００ｍｇの錠剤を
得た。

【００２３】比較例５フマル酸ビソプロロール１０ｇ、乳糖１７８ｇを混合
後、流動層造粒機（フローコーターミニ：フロイント産
業製）に入れ、これにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（商品名ＴＣ−５ＲＷ）５％エタノール・水混合溶
液（１：１）を１００ｇスプレーした。スプレー終了
後、流動層乾燥し２２メッシュ篩にて篩過整粒した。整
粒品１９３ｇに対して、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｇを混合
し、単発式打錠機（６Ｂ−２：菊水製作所）にて直径
６．５ｍｍ、1錠１００ｍｇの錠剤を得た。

【００２４】

【表２】

【００２５】試験例実施例１〜４で得た錠剤及び比較例１〜５で得た錠剤
を、それぞれポリエチレン袋に入れ、６０℃下で1ヶ月
間保存した後、フマル酸ビソプロロールの含有量を測定
し、保存前の含量を１００％として残存率を求めた。ま
た、４０℃で７５％ＲＨ下に1ヶ月間保存した後の錠剤
硬度及び外観変化を確認し、保存前と比較した。結果を
表３に示す。

【００２６】実施例１〜４の錠剤中の有効成分の残存率
はいずれの高い値を示したが、比較例１〜５の錠剤では
残存率はいずれも低下した。実施例１〜４の錠剤ではい
ずれも保存前と比較して硬度変化が少なかったが、ポリ
エチレングリコールを使用して溶融造粒法で製造した錠
剤（比較例１）では硬度が大きく低下した。また、実施
例１〜４の錠剤ではいずれも保存前と比較して錠剤の外
観に変化は認められなかったが、ポリエチレングリコー
ルを使用して溶融造粒法で製した錠剤（比較例１）は錠
剤表面が荒れた状態に変化した。

【００２７】

【表３】

【００２８】

【発明の効果】本発明の製剤は保存安定性に優れてお
り、低防湿包装形態下においても有効成分の含有量が低
下せず、製剤表面の荒れや製剤硬度の低下が生じないと
いう特徴を有している。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 25/02 １０５ 25/02 １０５Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 CC11 CC12 CC13 DD41 DD66 EE32 FF36 FF65 GG02 GG14 4C206 AA01 FA21 KA01 KA15 MA03 MA05 MA28 MA55 MA72

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ビソプロロール含有製剤であって (a)ビソプロロール又はその塩、(b)乳糖、及び(c)ヒド
ロキシプロピルセルロース及びメチルセルロースからな
る群から選ばれるセルロース誘導体を非溶融状態で含む
造粒物を含む製剤。
【請求項２】１〜１０重量％のフマル酸ビソプロロー
ル、６０〜９５重量％の乳糖、及び１〜１０重量％の上
記セルロース誘導体を含む造粒物を含む請求項１に記載
の製剤。
【請求項３】湿式造粒法により調製された造粒物を含
む錠剤の形態である請求項１又は２に記載の製剤。