JP2002138085A

JP2002138085A - アルキルオキシアミノフラノン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2002138085A
Application number: JP2000334139A
Authority: JP
Inventors: Yuuki Takuma; 勇樹詫摩; Yuuzou Kasuga; 優三春日
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 2000-11-01
Filing date: 2000-11-01
Publication date: 2002-05-14

Abstract

(57)【要約】【課題】オキシアミノフラノン誘導体を工業的に製造
するための効率的なルートを提供する。【解決手段】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹ 及びＲ²は、それぞれ独立して置換されて
いてもよいアルキル基を示し、Ｒ³は置換されていても
良いアルキル基又はアリール基を示す。）で示されるβ
−アミノ酸エステルあるいはその酸付加塩を、リン酸、
亜リン酸、次亜リン酸及び縮合リン酸化合物からなる群
より選ばれるリン酸化合物の存在下で反応させることを
特徴とする下記一般式（２）【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ³は、一般式（Ａ）と同義である。）で
示されるアルキルオキシアミノフラノン誘導体の製造方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、インターロイキン
−１−ベーターの変換酵素の阻害物質合成に必要なアル
キルオキシアミノフラノン誘導体の新しい製造方法に関
するものである。光学活性アルキルオキシアミノフラノ
ン誘導体は、例えば、ＷＯ９９／０３８５２号公報に記
載されているインターロイキン−１−ベーターの変換酵
素の阻害物質の合成原料として有用な化合物であり、上
記インターロイキン−１−ベーターの変換酵素の阻害物
質はリュウマチ様関節炎剤としての薬効が期待されてい
る。

【０００２】

【従来の技術】上記アルキルオキシアミノフラノン誘導
体を得る方法としては、ＷＯ９９／０３８５２号公報
に、エトキシフラノンから出発することにより製造する
方法が記載されている。

【０００３】

【化４】

【０００４】また、Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣ
ｈｅｍ．，２７，８１５（１９９０）には、４，４−ジ
メトキシブタン酸エステル誘導体を２Ｎ塩酸を含有する
ジオキサン溶液中で環化することにより、５−メトキシ
フラノン誘導体を製造する方法が記載されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記ＷＯ９９／０３８
５２号公報に記載の製造方法は、原料がエトキシフラノ
ンであり、それを１）マイケル付加、２）ジアステレオ
マー分離、３）エピメリ化という３つの合成段階により
光学活性アルキルオキシアミノフラノン誘導体を製造す
るものであるが、原料のエトキシフラノンがフルフラー
ルから光反応により合成されるため、高価で工業的に製
造することが困難であるばかりか、ジアステレオマー混
合物中に含まれる単一のジアステレオマーを酸付加塩と
して単離する場合の収率は２７％と低い等の問題がある
ため、目的とする光学活性アルキルオキシアミノフラノ
ン誘導体を工業的に製造するための製造ルートとしては
問題がある。

【０００６】これに対し、本発明者らは、下記光学活性
アルキルオキシアミノフラノン誘導体を工業的に製造す
るための効率的な製造ルート

【０００７】

【化５】

【０００８】を検討中であったが、４，４−ジメトキシ
ブタン酸エステル誘導体を塩酸により環化する方法を
（３Ｓ）−４，４−ジエトキシ−３−［（１Ｒ）−１−
フェニルエチル］アミノ］ブタン酸エチルに適用したと
ころ、該化合物にはアミノ基がある為か、目的とする環
化体が得られない事がわかった。

【０００９】

【課題を解決する手段】本発明者らは、上記課題を解決
するため、鋭意検討した結果、β−アミノ酸エステルあ
るいはその酸付加塩をリン酸あるいは縮合リン酸化合物
により環化することで、アルキルオキシアミノフラノン
誘導体を製造できることを見いだし、本発明を完成する
に至った。これにより、目的とするアルキルオキシアミ
ノフラノン誘導体を製造するに当たり、上記ＷＯ９９／
０３８５２号公報に記載の製造ルート以外の工業的に効
率よい製造ルートで製造することが可能となった。

【００１０】すなわち、本発明の要旨は、下記一般式
（１）

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒ¹ 及びＲ²は、それぞれ独立し
て置換されていても良いアルキル基を示し、Ｒ³は置換
されていても良いアルキル基、アリール基を示す。）で
示されるβ−アミノ酸エステルあるいはその酸付加塩を
リン酸、亜リン酸、次亜リン酸及び縮合リン酸化合物か
らなる群より選ばれるリン酸化合物の存在下で反応させ
ることを特徴とする下記一般式（２）

【００１３】

【化７】

【００１４】（式中、Ｒ¹、Ｒ³は、一般式（Ａ）と同義
である。）で示されるアルキルオキシアミノフラノン誘
導体の製造方法に存する。

【００１５】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明方法の原料として用いられるβ−アミノ酸エステ
ルは、公知の方法で合成しても構わないが、例えば、下
記一般式（３）

【００１６】

【化８】

【００１７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は一般式（１）
と同義である）で示される化合物とＣＨ₃ＣＯＯＲ²とを
縮合させ、下記一般式（４）

【００１８】

【化９】

【００１９】で示される化合物を得た後、さらにＲ³Ｎ
Ｈ₂で示されるアミンを脱水縮合して得られる下記一般
式（５）

【００２０】

【化１０】

【００２１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、一般式
（１）と同義である）で表される化合物を還元すること
により得ることができる。ここで上記式中、Ｒ¹及びＲ²
はそれぞれ同一でも異なっていても良く、ハロゲン原
子、アルコキシ基、及びアリール基等の反応に不活性な
置換基で置換されていても良い直鎖、分岐または環状の
アルキル基であり、その炭素数は１〜１０までが好まし
い。その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ベンジル基、フェニルエチル基等が挙
げられる。このうちメチル基、エチル基が好ましい。

【００２２】Ｒ³は、ハロゲン原子、アルコキシ基及び
アリール基等の反応に不活性な置換基で置換されていて
も良い、直鎖、分岐または環状のアルキル基又はアリー
ル基であり、その具体例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、ベンジル基、フェネチル基
等が挙げられる。β−アミノ酸エステルの酸付加塩とし
ては、特に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸等のハロゲン化水素類；硫酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ペンタン
スルホン酸、ヘキサンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン
酸、２−ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸類；リン
酸、ポリリン酸等のリン酸類；蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢
酸、トリクロロ酢酸、安息香酸等のカルボン酸類の塩が
挙げられる。

【００２３】また、原料で用いるβ−アミノ酸エステル
あるいはその酸付加塩は、カラムクロマトグラフィー、
蒸留などで精製したものを使用しても、粗生成物のまま
使用しても構わず、さらに、ジアステレオマーの混合比
率が任意のものでも構わない。本発明の方法は、反応を
リン酸、亜リン酸、次亜リン酸及び縮合リン酸化合物か
らなる群より選ばれるリン酸化合物を用いて行われ、
又、縮合リン酸化合物は、８５％リン酸と５酸化２リン
により公知の方法により容易に調製することができる。
このうち、リン酸化合物のＰ₂Ｏ₅換算の濃度が８０重量
％以下のものが好ましく、さらに好ましくは５０〜７５
重量％であり、特に好ましくは６５〜７３重量％のもの
である。

【００２４】リン酸化合物の使用量は、通常、β−アミ
ノ酸エステルに対して０．５〜１００重量倍が用いら
れ、好ましくは２〜１０重量倍量である。本発明の反応
においては、通常は無溶媒で行われるが、溶媒を使用し
ても良い。溶媒を用いる場合、通常は非プロトン性の溶
媒が用いられる。このような溶媒の具体例としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２
−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、
ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチル
エーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、
１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトン、エチル
メチルケトン、イソブチルメチルケトン等のケトン類；
酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢
酸ｎ−ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニト
リル類が挙げられる。またこれらの溶媒は、２つ以上の
混合物として使用しても良い。

【００２５】溶媒の使用量は、通常は、β−アミノ酸エ
ステル（１）あるいはその酸付加塩に対して、１〜１０
０重量倍量が用いられ、好ましくは２〜３０重量倍量で
ある。反応温度は、通常０℃以上、好ましくは０〜５０
℃であり、反応時間については、β−アミノ酸エステル
（１）及び溶媒の種類により異なるが、通常１０分から
１２時間の間である。また反応圧力については、通常常
圧であるが、必要に応じて、常圧下でも減圧下でも差し
支えない。尚、反応は空気中で行っても、窒素等の不活
性ガス中の中で行っても良い。

【００２６】反応により生成したアルキルオキシアミノ
フラノン誘導体は、反応液を水に溶解した後、アルカリ
で中和し、有機溶媒で抽出した後、抽出液から有機溶媒
を濃縮除去する事により容易に単離する事が出来る。ま
た、抽出液に酸を添加し、酸付加塩として取り出す事も
出来る。

【００２７】

【実施例】以下、実施例を挙げて、本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、実施
例に限定されるものではない。（実施例１）７０％縮合リン酸化合物９ｇ（Ｐ₂Ｏ₅換
算で６．３ｇ）を反応器に仕込んだ後、室温下（３Ｓ）
−４，４−ジエトキシ−３−［（１Ｒ）−１−フェニル
エチル］アミノブタン酸エチル・ｐ−トルエンスルホン
酸塩３．０ｇ（５．９４ミリモル、化学純度９８％、光
学純度９８％ｄ．ｅ．）を添加した。３時間反応を続行
して反応を終了した。反応液を水４０ｍｌに溶解し、ト
ルエンを２０ｍｌ添加した後、炭酸水素ナトリウムでｐ
Ｈを６．０にして抽出した。水相を分離除去し、有機相
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し
た。有機相を液体クロマトグラフィーで分析した結果、
５−エトキシ−４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］
アミノ−ジヒドロ−フラン−２−オンが１．０７ｇ
（４．２９ミリモル、収率７２％）、（４Ｓ，５Ｒ）：
（４Ｓ：５Ｓ）＝９２：８の比で生成している事がわか
った。（実施例２）実施例１において、６５％縮合リン酸化合
物（Ｐ₂Ｏ₅換算で５．８５ｇ）を使用した以外は、実施
例１と同様に反応を行った。目的物の収率は４９％であ
った。（実施例３）実施例１において、７５％縮合リン酸化合
物（Ｐ₂Ｏ₅換算で６．７５ｇ）を使用した以外は、実施
例１と同様に反応を行った。目的物の収率は１０％であ
った。（実施例４）実施例１において、８５％リン酸（Ｐ₂Ｏ₅
換算で５．５４ｇ）を使用した以外は、実施例１と同様
に反応を行った。目的物の収率は３８％であった。（比較例１）２Ｎ塩酸溶液０．４ｍｌ（０．８ミリモ
ル）を含む４０ｍｌのジオキサン溶液に、室温下（３
Ｓ）−４，４−ジエトキシ−３−［（１Ｒ）−フェニル
−エチルアミノ］ブタン酸エチル３．０ｇ（９．２８ミ
リモル）を添加し、１８時間反応を続行した。反応液を
液体クロマトグラフィーで分析した結果、５−エトキシ
−４−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ジ
ヒドロ−フラン−２−オンは検出されなかった。

【００２８】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、医薬中間体
として有用であるアルキルオキシアミノフラノン誘導体
を工業的に有利に製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹ 及びＲ²は、それぞれ独立して置換されて
いてもよいアルキル基を示し、Ｒ³は置換されていても
良いアルキル基又はアリール基を示す。）で示されるβ
−アミノ酸エステルあるいはその酸付加塩を、リン酸、
亜リン酸、次亜リン酸及び縮合リン酸化合物からなる群
より選ばれるリン酸化合物の存在下で反応させることを
特徴とする下記一般式（２）【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ³は、一般式（Ａ）と同義である。）で
示されるアルキルオキシアミノフラノン誘導体の製造方
法。
【請求項２】リン酸化合物中のＰ₂Ｏ₅換算の濃度が５
０〜７５重量％であることを特徴とする請求項１記載の
製造方法。
【請求項３】一般式（１）で示される化合物が、ｐ−
トルエンスルホン酸の酸付加塩であることを特徴とする
請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】一般式（２）で示される化合物が、下記
一般式（２’）【化３】（式中、Ｒ¹及びＲ³は、一般式（１）と同義である）で
示されることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記
載の製造方法。
【請求項５】反応温度が０〜５０℃であることを特徴
とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】リン酸、亜リン酸、次亜リン酸及び縮合
リン酸化合物からなる群より選ばれるリン酸化合物の使
用量が化合物（１）に対し、２〜１０重量倍であること
を特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の製造方
法。