JP2002138070A

JP2002138070A - 光学活性β−アミノ酸エステルの製造方法

Info

Publication number: JP2002138070A
Application number: JP2000333047A
Authority: JP
Inventors: Yuuki Takuma; 勇樹詫摩; Manabu Katsurada; 学桂田; Yuuzou Kasuga; 優三春日; Takeshi Murakami; 健邑上
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 2000-10-31
Filing date: 2000-10-31
Publication date: 2002-05-14

Abstract

(57)【要約】【課題】光学活性なβ−アミノ酸エステルを効率よく
得る方法を提供する。【解決手段】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して置換されてい
てもよいアルキル基を示し、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独
立して置換されていてもよいアルキル基又はアリール基
である。但し、Ｒ³とＲ⁴は同じ基ではない。）で表され
るβ−アミノ酸エステルのジアステレオマー混合物を含
む溶液と酸とを接触させることにより、単一のジアステ
レオマーを酸付加塩として析出させることを特徴とする
光学活性β−アミノ酸エステルの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性β−アミ
ノ酸エステルの製造方法に関する。詳しくは、β−アミ
ノ酸エステルのジアステレオマー混合物を含む溶液に酸
を加えることにより、単一のジアステレオマーを酸付加
塩として得ることを特徴とする光学活性β−アミノ酸エ
ステルの製造方法に関する。光学活性β−アミノ酸エス
テルは、薬理活性物質である光学活性β−アミノ酸およ
びその誘導体、β−ラクタム等の合成中間体として有用
である。

【０００２】

【従来の技術】光学活性β−アミノ酸エステルの環化物
であるアルキルオキシアミノフラノン誘導体は、リュウ
マチ様関節剤として薬効が期待されているインターロイ
キン−１−β変換酵素阻害物質の合成中間体として有用
であることが知られており、ＷＯ９９／０３８５２号公
報には、その製造ルートが記載されている。その中で、
ジアステレオマー分離の工程としては、下記に示すよう
なアミノフラノン誘導体のジアステレオマー混合物を酸
付加塩にして、単一のジアステレオマーを単離精製する
方法が記載されている。

【０００３】

【化３】

【０００４】また、アルコキシアミノフラノン誘導体及
び光学活性β−アミノ酸エステル類の製造方法として、
Tetrahedron Asymmetry,Vol2,No8,779-780(1991)には、
下記に示すような方法が記載されている。

【０００５】

【化４】

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記１
番目の方法は、アミノフラノン誘導体のジアステレオマ
ー混合物を酸付加塩にして、単一のジアステレオマーの
単離精製する方法であるが、ジアステレオマー混合物中
に含まれる単一のジアステレオマーを酸付加塩として単
離する場合の収率は、２７％と低く、工業的な方法とし
ては問題がある上に、最終工程に近いところでのジアス
テレオマー分離は、工業的な観点から見ると、コストが
高くなるため、より上流で分離工程を行うのが好まし
い。

【０００７】一方、上記２番目の方法では、原料のメン
チルオキシフラノン誘導体の合成が光反応を用いるため
工業的に製造が難しい事と、この方法で合成されたβ−
アミノ酸エステルの収率も低く、工業的に実用的でな
い。従って、公知の製造ルートをもとに目的とする光学
活性アルキルオキシアミノフラノン誘導体を工業的に製
造するのは問題があるため、本発明者らは、光学活性ア
ルキルオキシアミノフラノン誘導体を工業的に製造する
ための効率的な製造ルート

【０００８】

【化５】

【０００９】を検討中であったが、この場合において
も、工業的な観点から見ると、コストが高くなるため、
製造ルート中のより上流で分離工程を行うことが望まれ
るものである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、鋭意検討した結果、閉環前の化合物で
あるβ−アミノ酸エステルのジアステレオマー混合物を
含む溶液と酸とを接触させることにより、単一のジアス
テレオマーを酸付加塩として析出させることができ、こ
れにより簡便に高収率で光学活性なβ−アミノ酸エステ
ルを製造できることを見いだし、本発明を完成するに至
った。

【００１１】すなわち、本発明の要旨は、下記一般式
（１）

【００１２】

【化６】

【００１３】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して
置換されていても良いアルキル基を示し、Ｒ³は及びＲ⁴
は、それぞれ独立して置換されていても良いアルキル基
又はアリール基である。但し、Ｒ³とＲ⁴は同じ基ではな
い。）で表されるβ−アミノ酸エステルのジアステレオ
マー混合物を含む溶液と酸とを接触させることにより、
単一のジアステレオマーを酸付加塩として析出させるこ
とを特徴とする光学活性β−アミノ酸エステルの製造方
法及び上記一般式（１）で示され、ジアステレオマー過
剰率が９３％以上である光学活性β−アミノ酸エステル
の酸付加塩に存する。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の方法は、β−アミノ酸エステルのジアステレオ
マー混合物を含む溶液と酸とを接触させることにより、
単一のジアステレオマーを酸付加塩として得るものであ
る。

【００１５】（β−アミノ酸エステル）本発明に用いら
れる式（１）のβ−アミノ酸エステルは、公知の方法で
合成しても構わないが、例えば、下記一般式（２）

【００１６】

【化７】

【００１７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、一般式（１）と同義
である）で表される化合物とＣＨ₃ＣＯ₂Ｒ²とを縮合さ
せ、下記一般式（３）

【００１８】

【化８】

【００１９】で表される化合物を得た後、さらに下記一
般式（４）

【００２０】

【化９】

【００２１】で表されるアミンを脱水縮合して得られる
下記一般式（５）

【００２２】

【化１０】

【００２３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、一般式
（１）と同義である）で表される化合物を還元すること
により得ることも出来る。ここで上記式中、Ｒ¹及びＲ²
はそれぞれ同一でも異なっていても良く、ハロゲン原
子、アルコキシ基及びアリール基等の反応に不活性な置
換基で置換されていても良い直鎖、分岐または環状のア
ルキル基であり、その炭素数は１〜１０までが好まし
い。その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ベンジル基、フェニルエチル基等が挙
げられる。このうちメチル基、エチル基が好ましい。

【００２４】Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基及びアリール基等の反応に不活性
な置換基で置換されていても良い直鎖、分岐または環状
のアルキル基、又はハロゲン原子、アルコキシ基、アル
キル基及びアリール基等の反応に不活性な置換基で置換
されていても良いアリール基である。但し、Ｒ³とＲ⁴は
同じ基ではない。

【００２５】上記中、Ｒ³Ｒ⁴ＣＨで表されるアミノ基の
置換基の具体例としては、フェネチル基、ナフチルエチ
ル基等が挙げられる。この中でも、工業的に入手が容易
な光学活性フェネチルアミンより誘導される光学活性な
フェネチル基が特に好ましい。さらに、アミノ基のα位
の炭素上の光学活性中心の立体配置を変えることによ
り、β−アミノ酸エステル（１）の３位の炭素上の立体
配置が逆のジアステレオマーも容易に単離できる。

【００２６】また、β−アミノ酸エステルは、カラムク
ロマトグラフィー、蒸留などで精製した物でも、粗生成
物のままでも構わず、さらにジアステレオマーの混合比
率も任意のもので構わない。（酸）本発明に用いられる酸は、特に限定されないが、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素
類；硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタ
ンスルホン酸、ペンタンスルホン酸、ヘキサンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１
−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸等
のスルホン酸類；リン酸、ポリリン酸等のリン酸類；蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、モノクロ
ロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、安息香酸等の
カルボン酸類等の各種無機酸及び有機酸が挙げられる。
これらの中でも、安価で入手可能であり、且つ生成する
酸付加塩の結晶性が良い等の理由で無機酸又は有機スル
ホン酸等の強酸が好ましく、特にｐ−トルエンスルホン
酸が好ましい。

【００２７】酸の使用量はβ−アミノ酸エステル、酸の
種類、溶媒の組み合わせによって最適値が異なるが、ｐ
−トルエンスルホン酸を用いた場合、通常、β−アミノ
酸エステル（１）に対して、０．１〜５モル倍量、好ま
しくは０．５〜１．５モル倍量の範囲である。（溶媒）本発明に用いられる溶媒は、β−アミノ酸エス
テル（１）と使用する酸を溶解するものであれば、特に
限定されないが、通常は非プロトン性の溶媒が用いられ
る。このような溶媒の具体例としては、ベンゼン、トル
エン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベ
ンゼン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、オ
クタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類；ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン
等のエーテル類；アセトン、エチルメチルケトン、イソ
ブチルメチルケトン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸ｎ
−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル等のエ
ステル類；アセトニトリル等のニトリル類等が挙げられ
る。またこれらの溶媒は、単独でも２つ以上の混合物と
して使用しても良い。このうち、エーテル類が好まし
く、中でも、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルエチルエーテルが特に好ましい。

【００２８】溶媒の使用量は、β−アミノ酸エステル
（１）と酸が溶解し、且つ攪拌可能な量があれば良い。
通常は、β−アミノ酸エステル（１）に対して、１〜１
００重量倍量が用いられ、好ましくは２〜３０重量倍量
である。（酸付加塩の生成条件）酸付加塩は、反応器にβ−アミ
ノ酸エステル（１）、溶媒を仕込み、好ましくは、攪拌
下で酸を加え、所定の温度で所定の時間反応させること
により得られる。またこの操作とは逆に酸に対して、β
−アミノ酸エステル（１）を加えても良い。

【００２９】反応温度については、通常、−７８℃〜２
００℃、好ましくは−２０℃〜１２０℃、特に好ましく
は０〜５０℃の範囲であり、反応時間については、β−
アミノ酸エステル酸（１）、溶媒の種類により異なる
が、通常１０分から１２時間の間であり、また反応圧力
については、通常、常圧であるが、必要に応じて、常圧
下でも減圧下でも差し支えない。なお、反応は空気中で
行っても、窒素等の不活性ガス中で行っても良い。

【００３０】（酸付加塩の単離方法）上記酸付加塩は、
生成反応の進行とともに析出するが、その後必要に応じ
て、反応液をそのまま冷却するか、あるいは反応溶液
に、例えばヘプタン等の炭化水素系溶媒のような酸付加
塩に対する貧溶媒を添加しても良い。得られる結晶をろ
過することにより、酸付加塩を結晶として単離すること
ができる。また得られた酸付加塩は、再結晶、再沈殿等
の方法によって、さらに精製し高純度の付加塩を得るこ
ともできる。

【００３１】本方法により得られる光学活性β−アミノ
酸エステル類は、少なくともジアステレオマー過剰率
（ｄ．ｅ．）が８５％以上、とりわけ９３％以上、さら
には、９５％以上のものである。又、本方法により得ら
れる光学活性β−アミノ酸エステルの酸付加塩は、平均
粒径が１０〜５００μｍ、特には５０〜３００μｍであ
り、工業的に取り扱い易いものである。

【００３２】

【実施例】以下、実施例を挙げて、本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、実施
例に限定されるものではない。（実施例１）４，４−ジエトキシ−３−［（１Ｒ）−１
−フェニルエチル］アミノブタン酸エチルのジアステレ
オマー混合物８６５ｍｇ（３Ｓ：３Ｒ＝６４：３６）
を２５℃で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４．０ｍ
Ｌに溶かした後、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物５
０８ｍｇを加えた。そのまま３０分間攪拌すると白色結
晶が析出した。さらに０〜５℃まで冷却して３０分間攪
拌した。この白色結晶を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル４．０ｍＬで洗浄、減圧下で乾燥を行い、
（３Ｓ）−４，４−ジエトキシ−３−［（１Ｒ）−１−
フェニルエチル］アミノブタン酸エチル・ｐ−トルエン
スルホン酸塩７２２ｍｇ（化学純度９５％、混合物中
に含まれる３Ｓ体に対して、収率８１％）を得た。ＨＰ
ＬＣでジアステレオマー過剰率を分析すると、得られた
３Ｓ体は９８％ｄ．ｅ．であることが分かった。

【００３３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．１１
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．
３６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１
７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１
７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４４
〜３．６８（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３０〜７．６０（ｍ，５Ｈ），７．７
８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｂｒ，１
Ｈ），９．５０（ｂｒ，１Ｈ）

【００３４】

【発明の効果】本発明によれば、医薬中間体として有用
であるβ−アミノ酸エステルを簡便且つ高純度、高収率
で製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者春日優三神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者邑上健神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地三菱化学株式会社横浜総合研究所内Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC83 AD30 BC31 BE01 BE02 BE03 BE04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して置換されてい
てもよいアルキル基を示し、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独
立して置換されていてもよいアルキル基又はアリール基
である。但し、Ｒ³とＲ⁴は同じ基ではない。）で表され
るβ−アミノ酸エステルのジアステレオマー混合物を含
む溶液と酸とを接触させることにより、単一のジアステ
レオマーを酸付加塩として析出させることを特徴とする
光学活性β−アミノ酸エステルの製造方法。
【請求項２】酸が無機酸又は有機スルホン酸であるこ
とを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】酸がｐ−トルエンスルホン酸であること
を特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】 β−アミノ酸エステルのジアステレオマ
ー混合物１モルに対して、酸を０．５〜１．５モル使用
することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の
製造方法。
【請求項５】下記一般式（１）【化２】で示され、ジアステレオマー過剰率が９３％以上である
光学活性β−アミノ酸エステルの酸付加塩。