JP2002069004A - 末梢性活性抗痛覚過敏オピエート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 末梢痛覚過敏治療用の組成物および該組成物
の使用方法を提供すること。 【解決手段】 該組成物は、末梢麻酔剤受容体と直接も
しくは間接的に相互作用するが、局所投与や局部投与で
は中枢神経系への効果をほとんど誘発しない１以上の化
合物を、抗痛覚過敏上有効な量で含有し、該組成物およ
び方法での使用には、止瀉化合物４−（ｐ−クロロフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−
ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩が好ま
しい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】関連出願 米国国内段階については、本願は、“末梢性活性抗痛覚
過敏オピエート”と題する１９９６年９月１２日に出願
されたＴｏｎｙ Ｙａｋｓｈの米国出願０８／５２８，
５１０号の一部継続である。国際出願については、本願
は、この米国出願０８／５２８，５１０号に対する優先
権を主張する。米国出願０８／５２８，５１０号の主題
は参照することによりその全体がここに組込まれる。

【０００２】ここに引用される全ての特許及び刊行物
は、他に注記されない限り、参照することによりその全
体が組込まれる。

【０００３】発明の分野 本発明は、痛覚過敏状態の治療及び／又は予防のための
組成物及び方法に関する。局所及び局部的投与のために
処方されるこの組成物は、実質的に中枢神経系効果がな
く、したがって、乱用の可能性が、例えあったとして
も、非常に少ない抗痛覚過敏薬を含む。

【０００４】発明の背景 痛み及び鎮痛 痛みは様々な方法で定義されている。例えば、痛みは、
それを受けた者の離脱反応を引き起こす侵害性の刺激を
被る者の知覚として定義することができる。最も普通に
経験する痛みの形は、大脳への衝撃の伝達を生じる神経
終末に対する刺激の効果として定義することができる。
痛覚又は侵害性の痛みと呼ばれるこの痛みの体性感覚及
び正常機能は、その生物体に差し迫った組織の損傷を知
らせる。侵害受容器と呼ばれる体細胞及び内臓の自由神
経終末が、このような痛みの信号を最初に処理する。

【０００５】多くの定義にもかかわらず、痛みの認知を
支配する脳経路は完全には理解されていない。しかしな
がら、脊髄への感覚性求心性シナプス結合、いわゆる
“侵害性経路”はある程度詳細に文書化されている。
（火傷に応答して感じる痛みのような）生物体の保護の
ために存在するこの侵害性経路は非活動状態である。活
動は、強度の高い潜在的に損傷性の刺激によって引き起
こされる。この刺激は、Ｃ線維と呼ばれる、小さな無髄
性範疇に入る特定のクラスの求心性（感覚性）軸索の脱
分極をもたらす。

【０００６】このＣ線維によって運ばれる信号は末梢神
経を上行して脊髄に入り、そこでは二次及びより高次の
ニューロン上にシナプスが形成され、次にこれがその痛
みの信号を、視床で終わる脊髄視床路で脊髄の上方に伝
達させる。脊髄の後角における多シナプス性接合部が、
中脳水道周囲灰白質を含む脳の様々な領域への痛みの感
覚のリレー及び調節に関与する。腹側外側及び腹側正中
視床核が皮質に張出しており、ここで痛みが局在化及び
他の統合性に関して処理される。

【０００７】オピオイド鎮痛 鎮痛、すなわち痛みの知覚の減少は、このような侵害性
経路に沿った伝達を減少させることにより直接達成する
ことが可能である。鎮痛性オピエートは、Ｃ線維の末端
でシナプス前性的にシナプス接合し、かつ、それらが興
奮した場合、Ｃ−線維からの物質Ｐの放出を阻害するエ
ンドルフィン又はエンケファリンペプチド含有ニューロ
ンの効果を模倣することにより作用するものと考えられ
る。脳からの下降性経路もＣ線維の興奮に対して抑制性
である。したがって、ＣＮＳが介在する鎮痛は痛みの伝
達の全体的な抑制をもたらす。

【０００８】一般的な挙動及び運動機能を不活発にする
ことなく強い刺激に対する動物の応答を選択的にブロッ
クする薬剤は鎮痛剤と呼ばれる。オピエートは、脳及び
脊髄における特定の受容体との相互作用により、中枢末
端からの伝達物質の放出をブロックすることが可能であ
る（Ｙａｋｓｈ ｅｔ ａｌ．（１９８８） Ｉｎ：Ｐ
ｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ，Ｖｏｌ．７７， Ｃｈａｐｔｅｒ ２８，Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂ．，Ｂ．Ｖ．ｐｐ．
３７１−９４］）。このため、それらは、所定の痛みの
状態を惹起するのに必要な末梢刺激の強さを増大させ得
る。したがって、これらの薬剤は鎮痛剤と呼ばれる。

【０００９】オピエート受容体及びオピエート副作用 全身投与されたオピエートの効果には（脳及び脊髄中
の）中枢性オピエート受容体が介在するように思われ
る。３種類の主なクラスのオピエート受容体が同定され
ている；μ、κ及びδ（Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．：Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ． １：２０１−２
４３，１９８４）。選択的アゴニスト及びアンタゴニス
トを用いることにより、これらの受容体は末梢性オピオ
イド効果にも介在するように思われることが示されてい
る。オピエートの中枢性及び末梢性作用活性は、それら
の治療上の有用性の重要な構成要素である。モルヒネの
ようなオピエートの全身性送達の後、その主な効果には
両活性部位が介在しうるように思われる。

【００１０】他方、全身性オピエートの欠点の多くは、
脳内でのそれらの作用の結果である。これらの作用に
は、鎮静、呼吸の抑制、便秘、吐き気及び嘔吐、乱用の
傾向並びに習慣性の出現が含まれる。これらの効果は、
受傷後の痛みの制御に対するオピエートの有用性を制限
するのに役立つ。習慣性の傾向は、中枢性効果が耽溺及
び依存状態をもたらす場合、その薬物の医用上の使用に
対して二次的に生じることがある。

【００１１】オピエートの作用の中に便秘があるため、
抗下痢活性について選択される多くの薬剤はこれらのオ
ピオイド受容体の１つ以上を介して作用する。また、多
様な作用にオピオイド受容体が介在するため、このよう
な薬剤は望ましくない中枢神経系効果及び乱用の可能性
も有する。これらの多様な活性及び乱用の可能性のた
め、抗下痢オピオイド薬の開発は、潜在的に有益な活性
が乱用及び依存性をもたらす活性と隔てられている化合
物の同定に向けられている。

【００１２】１９６０年代の中期から後期にかけて、オ
ピオイド活性を有することが知られている分子のクラス
から誘導される幾つかの薬剤が合成された。これらの薬
剤は、平滑筋生物検定においてナロキソン可逆性抑制効
果を有することが示され、受容体結合検定においてオピ
オイドリガンドを容易に置き換えることが可能であっ
た。これらの結果は、それらがオピオイド受容体との直
接もしくは間接的な作用によって作用することを示し
た。これらの化合物は、実質的に鎮痛及び習慣性活性を
持たない、選択的抗下痢オピオイド受容体（μ受容体で
あると信じられる）アゴニストとなるように設計された
（例えば、Ｓｈｒｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８７）
“Ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ” ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃａｌａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏ
ｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＤｒｕｇＳｕｂｓｔａｎｃｅ
ｓ， Ｖｏｌ．３，Ｇｌｏｄｂｅｒｇ，Ｍ．Ｅ．，ｅ
ｄ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｗａｓｈｉｎｇ
ｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，ｐ．４６２を参照のこと）。

【００１３】ロペラミド［４−（ｐ−クロロフェニル）
−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェ
ニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩］及びその類
似体のような化合物はこれらの合成されたものの１つで
あった。ロペラミドは、比較的高用量であっても、鎮痛
効果及びＣＮＳ効果を完全に欠くことが広く報告されて
いた［例えば、Ｊａｆｆｅ ｅｔ ａｌ．（１９８０）
Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ． ８０：
８１２−８１９を参照のこと］。引き続く研究では、マ
ウスに腹腔内投与されたロペラミドが鎮痛効果をもたら
すかどうかが調べられた［例えば、Ｔａｋａｓｕｎａ
ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ
Ｐｈａｒｍ． ５：１８９−１９５を参照のこと］。具
体的には、Ｔａｋａｓｕｎａらは、ロペラミドを投与し
た場合に酢酸誘発性のもがきの抑制が観察されたことを
報告している。しかしながら、著者らは、もがきの応答
が感覚運動の統合に依存し、この薬物が、化学的刺激物
の投与の結果生じる感覚的事象に影響を及ぼすことな
く、被検体の応答の運動能力を弱らせることによりもが
きを抑制しうることに言及している（Ｔａｋａｓｕｎａ
ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ
Ｐｈａｒｍ． ５：１８９−１９５を参照のこと）。
著者らは、ロペラミドが鎮痛特性を有するかどうかは決
定されるべきものとして残ると述べている。

【００１４】しかしながら、通常のオピエートと対照的
に、ロペラミド及びそれらの類似体並びに他のそのよう
な薬剤は、全身性投与された場合、テイル・クリップ及
びホットプレートでの尾の引っ込め試験のような急性の
痛みモデルでの測定で、鎮痛効果をほとんどもしくは全
く示さない［例えば、 Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．（１
９７７） Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４
６：１９９−２０５；Ｓｈｒｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．
（１９８１）“Ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ” ｉｎＰｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔ
ａｎｃｅｓ Ｖｏｌ．３，Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｅ
ｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ａｓｓｎ．Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．４６１−４７６を参
照；また、米国特許３，７１４，１５９号及び米国特許
３，８８４，９１６号も参照のこと］。この鎮痛効果を
含むＣＮＳ効果がないことは、このような化合物が血液
脳関門を効果的に通過することができないことに関連す
るものと信じられる。これは、部分的には、これらの化
合物の非常に高い脂質分配係数によるものである。高い
分配係数は、脂質膜中におけるその化合物の隔離を生じ
る。この局所的吸収は、それが血液脳関門を通過できな
いことに寄与するものと考えられる。この結論を支持す
るものとして、脳への直接送達の後に抗侵害性鎮痛効果
が観察されている［Ｓｔａｈｌ ｅｔａｌ．（１９７
７） Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４６：
１９９−２０５］。

【００１５】末梢性傷害及び痛覚過敏 局部組織の損傷に対して末梢感覚終端の環境の変化が二
次的に生じる。皮膚受容野又は関節における（擦過傷又
は火傷のような）穏やかな損傷は、ポリモーダル傷害受
容器［Ｃ線維］及び高閾値機械的受容器の興奮性を大き
く高める［Ｈａｎｄｗｅｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９
９１） Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆｔｈｅ ＶＩｔｈ
Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ，
Ｂｏｎｄ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ ＢＶ，ｐ
ｐ．５９−７０；Ｓｃｈａｉｂｌｅ ｅｔ ａｌ．（１
９９３） Ｐａｉｎ ５５：５−５４］。この興奮性の
高まりは自発的な活性［他の方法では無症状の感覚求心
路］を増大させ、他の最小限の刺激に対する応答を異常
に大きなものとする。

【００１６】これらの現象は幾つかの結果をもたらす。
第１に、ヒト及び動物における痛みの状態の強さはこれ
らの感覚求心路における放電速度に比例する［Ｒａｊａ
ｅｔ ａｌ．（１９８８） Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ
ｏｇｙ ６８：５７１−５９０］。局所的な末梢傷害に
対して二次的な応答の促進は、単に求心路の活性の増大
により、痛みの状態の異常な増大をもたらす可能性があ
る。第２に、小感覚求心路における自発的な活性が脊髄
中に中枢ニューロンを生じ、引き続く入力に対する過剰
の応答を引き起こす［Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（１９
９１） Ｐａｉｎ ４４：２９３−２９９；Ｎｅｕｇｅ
ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉ． ７０：１３６５−１３７７］。末梢傷害によ
って生じる小感覚求心路における自発的活性及び反応性
の増大に対して二次的なこれらの現象の両者は、痛覚過
敏と呼ばれる行動状態をもたらす（Ｙａｋｓｈ （１９
９３） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅ
ｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄＮｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ
６：２５０−２５６）。

【００１７】したがって、痛みの応答が所定の刺激に対
する過剰の応答の結果である場合、その生物体は痛覚過
敏である。受傷後の痛みの状態における痛覚過敏状態の
重要性は繰り返し示されており、この亢進された処理は
傷害／火傷後の痛みの状態の大部分を説明するように思
われる［例えば、Ｗｏｏｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９９
３） Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅｓ
ｉａ ７７：３６２−７９；Ｄｕｂｎｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．（１９９４） Ｉｎ， Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ
Ｐａｉｎ，Ｍｅｌｚａｃｋ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，
Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ−Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｌｏｎ
ｄｏｎ，ｐｐ．２２５−２４２を参照のこと］。

【００１８】特定の薬物の作用が生物体の感受性の正常
化に役立つことがある。実験的な調査により、受傷及び
炎症組織の末梢終端近傍において作用するオピエートが
炎症皮膚を支配する求心路における活性を正常化させ
［Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９８７） Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ ７６：１０７−１１２；Ａｄｎ
ｒｅｅｖ ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ． ５８：７９３−７９８］、痛覚過敏閾値を正常化
する［Ｓｔｅｉｎ （１９８８） Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃ． １５５：２５５−２６４ Ｓｔｅｉｎ
（１９９３） Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ． ７６：１
８２−１９１］ことが示されている。しかしながら、モ
ルヒネのようなオピエートは、末梢に適用された場合作
用の持続時間が短く、かつ、十分な水準で適用された場
合には意識及び呼吸に影響を及ぼす可能性がある。これ
らの可能性のある全身性効果、ＣＮＳ効果及び乱用の可
能性は、通常のオピオイドを局所投与に不適切なものと
し、かつ末梢性抗痛覚過敏薬として不適切なものとす
る。したがって、末梢性感作を直接ブロックするもの
の、乱用の可能性を含む併発中枢神経系［ＣＮＳ］効果
を持たない有効な抗痛覚過敏薬に対する必要性が存在す
る。

【００１９】したがって、ここでは、ＣＮＳ効果が最小
であり、もしくはそれが全くない、局所及び局部投与の
ための抗痛覚過敏薬を提供することが目的である。

【００２０】発明の要約 末梢の局所的炎症状態を治療及び／又は予防する方法が
提供される。この末梢の局所的炎症状態には、局所的感
染、水泡、せつ腫（boil）又は擦過傷のような急性皮膚
傷害に続く炎症、熱、放射線、日焼け及び化学火傷のよ
うな火傷、風焼け、凍瘡、表層切創、外科的切開、挫
傷、刺激作用、アメリカツタウルシ、アレルギー性の発
疹及び皮膚炎を含むがこれに限定されるものではない炎
症性皮膚状態、昆虫による刺され及び噛まれ、関節炎
症、術後の痛覚過敏状態、並びに痛覚過敏性の痛みの状
態を生じるあらゆる状態が含まれるが、これらに限定さ
れるものではない。このような状態及び徴候には；ａ）
皮膚の状態；ｂ）口腔、喉頭及び気管支の状態及び徴
候；ｃ）眼の徴候及び状態；ｄ）術後の状態及び徴候；
ｅ）直腸−肛門の炎症；及びｆ）感染性作用因子に関連
付けられる炎症が含まれるが、これらに限定されるもの
ではない。

【００２１】これらの方法は、末梢オピエート受容体を
介して抗痛覚過敏活性を発揮するものの、局部もしくは
局所施用される用量でＣＮＳ、ＣＮＳ−介在鎮痛又は全
身性効果［特にはＣＮＳ効果］を示さない化合物の１種
以上を含有する組成物の局部もしくは局所投与を含む。
目的とする施用部位には、局所もしくは局部処置に馴染
むあらゆる体表面又はその一部が含まれるが、これらに
限定されるものではない。このような身体の一部には皮
膚、関節、眼、唇及び粘膜が含まれるが、これらに限定
されるものではない。

【００２２】これらの方法は、ここに定義されるよう
に、特には末梢性抗痛覚過敏用量で、局部もしくは局所
投与の際に、ＣＮＳ効果を喚起しないオピオイド抗下痢
化合物又は他のオピエート受容体アゴニストを含有する
組成物を用いる。オピオイド抗下痢化合物又は他のオピ
エート受容体化合物を含有する組成物も提供される。

【００２３】典型的には、ここでの組成物及び方法にお
ける使用を目的とする化合物は、ここに定義されるよう
に、末梢性抗痛覚過敏活性を有するがＣＮＳ活性は実質
的には持たない。これは、いかなる理論とも結び付けら
れるものではないが、それらが効果的に脳血管関門を通
過しないためである。脳血管関門を通過できないことは
ＣＮＳ全身性効果の出現を妨げ、その結果、乱用の可能
性が制限される。脳血管関門を容易に通過するモルヒネ
のような他のオピオイドは、抗痛覚過敏薬として有効で
あり得るが、それらの血液脳関門を通しての浸透性は乱
用の傾向を生じる。ドラッグ・エンフォースメント・エ
イジェンシィ（Ｄｒｕｇ Ｅｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ Ａ
ｇｅｎｃｙ）によるそれらのスケジュールは、それらの
適用性を制限する。

【００２４】対照的に、ここに提供される組成物は、局
部及び局所投与の際、ここに説明される検定による評価
で実質的に脳血液関門を通過しないオピオイドを含む。
ここに提供される方法及び組成物における使用を目的と
する化合物には、末梢オピオイド受容体との直接もしく
は間接的な相互作用により末梢性痛覚過敏状態を好転さ
せるものの、全身性ＣＮＳ介在鎮痛活性［すなわち、Ｃ
ＮＳオピオイド受容体との相互作用による鎮痛活性］又
は四肢の気だるさ、紅潮した、もしくは蒼白な顔貌、鼻
の詰まり及び瘻孔の通過、目眩、抑鬱、呼吸困難、鎮静
並びに便秘を含むＣＮＳ副作用を示さないあらゆる化合
物が含まれる。これらの化合物には、μ、δもしくはκ
受容体、特にはμ及びδ受容体との相互作用により抗下
痢薬として作用する抗下痢薬、及びメトケファミド及び
関連エンケファリン類似体のようなオピエートアゴニス
トが含まれる。このような化合物の例には、 （ｉ）ロペラミド［４−（ｐ−クロロフェニル）−４−
ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−
１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩］、ここに定義され
るロペラミド類似体及び関連化合物［式（Ｉ）を参照；
また、米国特許３，８８４，９１６号及び米国特許３，
７１４，１５９号も参照；また、米国特許４，１９４，
０４５号、米国特許４，１１６，９６３号、米国特許
４，０７２，６８６号、米国特許４，０６９，２２３
号、米国特許４，０６６，６５４号も参照］、ロペラミ
ドのＮ−酸化物及び類似体、それらの代謝物及びプロド
ラッグ及びここに定義される関連化合物［米国特許４，
８２４，８５３号も参照］、並びに下記（ａ）、（ｂ）
及び（ｃ）のような関連化合物： （ａ）４−（アロイルアミノ）ピペリジン−ブタンアミ
ド誘導体及びここに定義されるそれらのＮ−酸化物［ま
た、米国特許４，９９０，５２１号も参照］； （ｂ）５−（１，１−ジフェニル−３−（５−もしくは
６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ−（２．２．２）オ
クト−２−イル）プロピル）−２−アルキル−１，３，
４−オキサジアゾール、５−（１，１−ジフェニル−４
−（環状アミノ）ブト−２−トランス−エン−１−イ
ル）−２−アルキル−１，３，４−オキサジアゾール、
２−［５−（環状アミノ）−エチル−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５
−イル］−５−アルキル−１，３，４−オキサジアゾー
ル］及び関連化合物［米国特許４，０１３，６６８号、
米国特許３，９９６，２１４号及び米国特許４，０１
２，３９３号を参照］； （ｃ）２−置換−１−アザビシクロ［２，２，２］オク
タン［米国特許４，１２５，５３１号を参照］； （ｉｉ）ｄ，ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メ
チルモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ
−メチル−モルヒナン、ｄ，ｌ−３−ヒドロキシ−７−
オキソモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソモ
ルヒナン、ｄ，ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−
メチルイソモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキ
ソ−Ｎ−メチル−イソモルヒナン、ｄ，ｌ−３−ヒドロ
キシ−７−オキソイソモルヒナン及びｌ−３−ヒドロキ
シ−７−オキソイソモルヒナン等の、３−ヒドロキシ−
７−オキソモルヒナン及び３−ヒドロキシ−７−オキソ
イソモルヒナンを含むがこれらに限定されるものではな
い、３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン及び３−ヒ
ドロキシ−７−オキソイソモルヒナン［例えば、米国特
許４，２７７，６０５号を参照］； （ｉｉｉ）ここに提供されるアミジノ尿素［また、米国
特許４，３２６，０７５号、米国特許４，３２６，０７
４号、米国特許４，２０３，９２０号、米国特許４，０
６０，６３５号、米国特許４，１１５，５６４号、米国
特許４，０２５，６５２号も参照］及び２−［（アミノ
フェニル及びアミドフェニル）アミノ］−１−アザシク
ロアルカン［米国特許４，５３３，７３９号を参照］； （ｉｖ）メトケファミド［Ｈ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ
−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｎ（Ｍｅ）Ｍｅｔ−ＮＨ_２；例
えば、米国特許４，４３０，３２７号；Ｂｕｒｋｈａｒ
ｔ ｅｔ ａｌ．（１９８２） Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
３：８６９−８７１；Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ ｅｔ
ａｌ．（１９９１） Ｓｃｉｅｎｃｅ２１１：６０３
−６０５を参照］及び脳血液関門を通過しない他の合成
オピオイドペプチド、例えば、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｖａ
−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨ_２、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｌｅ−
Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨ_２、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐ
ｈｅ−Ａ_２ｂｕ−ＮＨ_２、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐ
ｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ_２、及びＨ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−
Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ_２［米国特許５，３１
２，８９９号を参照；また、Ｇｅｓｅｌｌｃｈｅｎ ｅ
ｔ ａｌ．（１９８１） Ｐｅｐｔ．：Ｓｙｎｔｈ．，
Ｓｔｒｕｃｔ．，Ｆｕｎｃｔ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐｅ
ｐｔ．Ｓｙｍｐ．，７ｔｈ，；Ｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．
（Ｅｄｓ），Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｒｏｃ
ｋｆｏｒｄ，ＩＩＩ，ｐｐ．６２１−６２も参照］； （ｖ）米国特許５，２３６，９４７号に定義されるプロ
パンアミン；並びに （ｖｉ）末梢性μもしくはκ受容体、特にμ受容体に対
して作用し得るが、局部もしくは局所投与の際に、血液
脳関門を通過せず、かつここに定義されるＣＮＳ効果を
実質的に示さない他のオピオイド化合物；が含まれる
が、これらに限定されるものではない。

【００２５】本発明の方法は上に列挙されるもののよう
な化合物を用い、さらに、（ｖｉｉｉ）Ｎ−｛（３，４
−ジメチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエ
トキシ）−３−メトキシ−フェニルアセトアミド、Ｎ−
｛（３，４−ジメチルフェニル）プロピル｝−４−（２
−アミノエトキシ）−３−ヒドロキシ−フェニルアセト
アミド、Ｎ−｛（３，４−ジメチルフェニル）プロピ
ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−アミノフェニ
ルアセトアミド、Ｎ−｛（３−メチルフェニル）プロピ
ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−フ
ェニルアセトアミド、Ｎ−｛（３−メチルフェニル）プ
ロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−ヒドロキ
シ−フェニルアセトアミド及びＮ−｛（３−ジメチルフ
ェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３
−アミノフェニルアセトアミドを含むがこれらに限定さ
れるものではない、特定のフェニルアセトアミド誘導体
［米国特許５，２４２，９４４号を参照］を使用する。

【００２６】本発明の組成物及び方法における使用に好
ましい化合物は、ロペラミド類似体及びそれらのＮ−酸
化物、好ましくはピペリジン−窒素のＮ−酸化物、又は
それらの薬学的に許容し得る誘導体及び関連化合物であ
る［上記（ｉ）を参照］。これらの好ましい化合物には
下記式（Ｉ）の化合物が含まれる。

【化１】 （ここで、ＭはＮＲ^５Ｒ^６、

【化２】 であって、ｍは０ないし３、好ましくは１ないし３、よ
り好ましくは１もしくは２、最も好ましくは２の整数で
あり；

【化３】 は、各環に少なくとも５個の原子を有する、６ないし９
個の炭素原子を有するアザビシクロアルキルであって、
該環は好ましくはピロリジノ、ピペリジノ、もしくはヘ
キサメチレンイミノであり、ここで第三アミンは

【化４】 であり、かつ非置換であるかもしくはＯＲ^１８で置換さ
れており、Ｒ^１８は水素もしくは２ないし７個、好まし
くは２もしくは３個の炭素原子を有する低級アルカノイ
ルであり、並びにＯＲ^１８は好ましくは５員環の５位又
は６員環の５もしくは６位に結合し、かつエンド及びエ
クソ配置で結合し、ここでＲ^３、Ｒ^７、Ｒ ^５及びＲ^６は
以下に定義される通りである） この第三アミンは、好ましくは、

【化５】 である。Ｍはより好ましくは以下の中から選択される。

【化６】 （ここで、ｍは１ないし３、好ましくは１もしくは２、
より好ましくは２の整数であり；かつＸ^１、Ｘ^２及びＸ
^３は−Ｃ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）−、−Ｃ（Ｒ^２４）＝Ｃ
（Ｒ ^２５）−、−Ｃ（Ｒ^２４）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ
^２４）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ
（Ｒ^２４）−であり、ただしＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３のうち
の唯１つがＯ、Ｓ又はＮＲ^２４であってもよく；かつＲ
^２４及びＲ^２５は水素又は低級アルキルである） Ａｒ^１及びＡｒ^２は下記（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれか
である： （ｉ）各々が、環系、好ましくは６ないし１０員環系、
より好ましくはアリール環系、又は１個以上のヘテロ原
子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸
素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロ原子含有環
系、好ましくは５ないし１０員ヘテロ原子含有環系、よ
り好ましくはヘテロアリール環系から独立に選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリール環系は各々任意に
１個以上、好ましくは３個までの［ここに定義される］
アリール基置換基で置換され、かつＡｒ^１及びＡｒ^２は
各々好ましくは独立にフェニル又はピリジルであり、こ
れらはハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、好ましくはハ
ロ低級アルキル、特にはトリフルオロメチル、アルキ
ル、アルキルオキシ、アミノスルホニル、アルキルカル
ボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェニル
カルボニル（これは、ハロ、ハロアルキル及びアルキル
から選択される１つ以上、好ましくは３個までの置換基
で任意に置換されている）又はチエニル（これは、ハ
ロ、ハロアルキルもしくはアルキルで任意に置換されて
いる）で任意に置換されており、ここで、アルキル基は
直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは１ないし６
個の炭素、より好ましくは１ないし３個の炭素を有す
る；又は （ｉｉ）Ａｒ^１及びＡｒ^２は各々独立にフェニル又はピ
リジル基であり、これらは非置換であるか、もしくは、
好ましくはここに定義されるアリール置換基、好ましく
はフェニルで置換され、及びそれらが共通に結合する炭
素と共に、式（Ｉ）の化合物が下記構造を有し、

【化７】 好ましくは下記式の化合物であるように縮合環系を形成
する。

【化８】 （ここで、Ａ及びＢはフェニル及びピリジルから独立に
選択され、好ましくはフェニルであり、これらは非置換
であるか、もしくは好ましくは３個までのアリール基置
換基で置換されており；Ｘ^４は直接の結合、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、
−（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐＳ
（Ｏ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^２１（Ｃ
Ｈ_２）_ｑ−又は

【化９】 であり；ｎは０ないし３、好ましくは１ないし３、より
好ましくは２もしくは３の整数であり；ｐ及びｑの各々
は０もしくは１であって、ｐ及びｑの合計は２以下であ
り；ｒは０ないし２であり；Ｒ^２は直接の結合、アルキ
レン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン基、好ま
しくは、１ないし１２個、好ましくは１ないし６個、よ
り好ましくは１ないし３個炭素原子を有し、最も好まし
くは−（ＣＨ_２）_２−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）
−であるアルキレン、２ないし６個の炭素原子、好まし
くは２ないし３個の炭素原子を有し、且つ及び１つもし
くは２つ、好ましくは１つの二重結合を有するアルケニ
レン、又はアルキニレン基が直鎖もしくは分岐鎖である
アルキニレン、好ましくは、２ないし１２個、好ましく
は２ないし６個、より好ましくは２ないしの３個の炭素
を有するアルケニレンであって、全ての場合においてこ
の鎖は非置換であるか又は置換されており、置換されて
いる場合には、好ましくは１以上のヒドロキシ基で置換
されており；Ｒ^３はＡｒ^３、−Ｙ−Ａｒ^３（ここで、Ｙ
は、好ましくは２ないし４個の炭素原子を有する、アル
キレンもしくはアルケニレンである）；２ないし４個の
炭素を有するアルケニル；３ないし８個の炭素を有する
シクロアルキル；複素環、好ましくは１−ピロリジニ
ル、１−ピペリジニル、１−ヘキサメチレンイミニル、
１−モルホリニルもしくは−Ｎ（Ａｒ^４）−Ｒ^２３（こ
こでＲ^２３はアルキルである）；アルケニル；任意に、
好ましくはハロ、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換
されているアルカノイル、好ましくは低級アルカノイ
ル；３ないし１０個の炭素及び１つないし３つの二重結
合を有するアルケノイル；任意に置換されているアロイ
ル、好ましくはベンゾイル；ヘテロアロイル、好ましく
はピリドイル、フロイル及びチエノイル；アルコキシカ
ルボニル、好ましくは低級アルコキシカルボニル；３な
いし１０個の炭素及び１つないし３つの二重結合を有す
るアルケニルオキシカルボニル；アリールオキシカルボ
ニル、好ましくはフェノキシカルボニル；ホルミル（−
ＣＨＯ）；シアノ；アミノカルボニル（−ＣＯＮ
Ｈ_２）；アルキルアミノカルボニル；ジアルキルアミノ
カルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールア
ミノカルボニルもしくはアリールアルキルアミノカルボ
ニル；又は

【化１０】 であり；Ｒ^８は水素、又は好ましくは１ないし６個、よ
り好ましくは１ないし３個の炭素原子を有する、直鎖も
しくは分岐鎖のアルキル；Ａｒ^３は環系、好ましくは６
ないし１０員環系、より好ましくはアリール環系、又は
１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテ
ロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘ
テロ原子含有環系、好ましくは５ないし１０員ヘテロ原
子含有環系、より好ましくはヘテロアリール環系から選
択され、ここで、アリール及びヘテロアリール環系は各
々任意に１個以上、好ましくは３個までの［ここに定義
される］アリール基置換基で置換され；より好ましく
は、これは、アリール環系、好ましくは６ないし１０員
アリール環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは
１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしく
は窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５な
いし１０員ヘテロアリール環系であって、ここでアリー
ル及びヘテロアリール環系の各々は非置換であるか、も
しくは１個以上、好ましくは３個までの置換基、好まし
くはアリール基置換基、ハロ、ハロ低級アルキルもしく
は低級アルキルで置換されており、Ａｒ^３は、好ましく
は、非置換の、もしくはハロ、ハロ低級アルキルもしく
は低級アルキルで置換されているフェニル又はピリジル
であり；Ａｒ^４は、（ｉ）１つの環又は２つ以上の縮合
環、好ましくは１つの環もしくは２ないし３つの縮合環
を有する複素環であって、各環は１個以上、好ましくは
１ないし３個のヘテロ原子を有し、かつ好ましくは４な
いし１０個の構成要素、より好ましくは５ないし７個の
構成要素を含み、かつ１個以上、好ましくは３個までの
アリール基置換基、好ましくはハロ、ハロ低級アルキル
もしくは低級アルキルで任意に置換され、及びＡｒ
^４は、好ましくは、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチエニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンズイミ
ダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリ
ル及びイミダゾリルを含むがこれらに限定されるもので
はない複素環から選択され、これらの各々は、任意に、
好ましくは、ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アル
キル、好ましくはハロで置換されており、並びにこの複
素環はより好ましくはチエニル、フラニル、ピリジニ
ル、チアゾリル及びイミダゾリルから選択され；又は
（ｉｉ）下記式の基

【化１１】 （ここで、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２は、各々独立に、
水素、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ヒ
ドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、
ジ（アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカ
ルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキル
カルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホ
ニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ア
ルキルチオ、メルカプト、Ｃ_３−６アルケニルオキシ、
Ｃ_３−６アルキニルオキシ、アリールアルキルオキシ、
アリールオキシ及びアルキルから選択され、ここで、Ｒ
^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２によって定義されるアルキル、
アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は非置換で
あるか、又はハロ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級
アルキル、もしくはアルキル、好ましくは低級アルキル
から選択される１個以上、好ましくは１ないし４個の置
換基で置換され、これらのアルキル基は、好ましくは低
級アルキル（Ｃ_１−６）、より好ましくはＣ_１ー３であ
る直鎖もしくは分岐鎖である）；又は（ｉｉｉ）各々１
個以上のアリール基置換基で任意に置換されている、１
−もしくは２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒ
ドロナフチル、インデニル又はジヒドロインデニル、の
いずれかであり、Ｒはハロ、ハロアルキル、好ましくは
低級ハロアルキル、又は３ないし１２個の炭素原子を有
するアルケニル、好ましくは低級アルケニル又はヒドロ
キシであり、かつ、好ましくは、［Ｎに対して］３位に
位置し、より好ましくは３−ハロもしくは３−低級アル
キルであり、あるいはＲは、好ましくは３位に位置し、
その結果ピペリジニル環が下記式を有するＯＲ^９であ
り；

【化１２】 Ｒ^９は水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルカ
ルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキルから選択され、ここで、これ
らのアルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ま
しくは鎖中に１ないし１２個、より好ましくは１ないし
６個の炭素、より好ましくは１−３個の炭素を有し；Ｒ
^４は、 （ｉ）アリール環系、好ましくは６ないし１０員アリー
ル環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ない
し３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素
原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１
０員ヘテロアリール環系であって、ここでこれらのアリ
ール及びヘテロアリール環系は、各々任意に、１個以
上、好ましくは３個までのアリール基置換基で置換され
ており、及びＲ^４は、好ましくは、低級アルキル、ハロ
もしくはハロ低級アルキルで任意に置換されているフェ
ニル又はピリジル、より好ましくはフェニルであり、又
は （ｉｉ）１ないし３個のヘテロ原子を有する複素環であ
って、これは非置換又はハロ、ハロ低級アルキルもしく
は低級アルキルで置換され、かつ、好ましくはピロリジ
ニル、オキサジアゾリル又はトリアゾリル基、より好ま
しくはオキサジアゾリル、最も好ましくは１，３，４−
オキサジアゾリル、特には置換基がハロ、ハロ低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキ
ルである５−置換１，３，４−オキサジアゾリルであ
り、又は （ｉｉｉ）ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキ
シ（−ＯＣＯＲ）で任意に置換されている、１ないし８
個の炭素、好ましくは１ないし６個の炭素、より好まし
くは１ないし３個の炭素を有するアルキル；３ないし６
個の炭素を有するアルケニル；シクロアルキルが３ない
し８個の炭素を有し、かつアルキルが１ないし３個の炭
素を有するシクロアルキルアルキル；シクロアルケニル
が３ないし８個の炭素を有し、かつアルキルが１ないし
３個の炭素を有するシクロアルケニルアルキル；又は （ｉｖ）

【化１３】 （ここで、Ｘ^１は前記に定義される通りであり；Ｘ^５は
ＯもしくはＳであり；Ｒ^５及びＲ^６は、（ａ）水素、１
ないし１２個、好ましくは１ないし６個、より好ましく
は１−３個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキ
ル、２ないし１２個、好ましくは３−６個の炭素原子及
び１つもしくは２つの二重結合を有する直鎖もしくは分
岐鎖のアルケニル、２ないし１２個、好ましくは３−６
個の炭素原子及び１つもしくは２つの二重結合を有する
直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル、又はアリール、好ま
しくは、１個以上、好ましくは３個までのアリール基置
換基で任意に置換されている６ないし１０員アリール環
系、又はアリールアルキルから独立に選択され、かつ各
々は好ましくは２−プロペニル、エチル、メチルもしく
はアリール、好ましくはフェニルもしくはフェニルメチ
ルであるか、又は（ｂ）Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立に、
炭素鎖、ヘテロ原子、及び１個以上のヘテロ原子を有す
る炭素鎖から選択され、各々が結合する窒素原子と共
に、１ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし１０
員、好ましくは４−７員、より好ましくは５ないし６員
複素環を形成し、これは、好ましくは、非置換又はハ
ロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシも
しくは低級アルキルで置換されているピペリジニル、ア
ルキルピペリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリ
ル、トリアゾリル又はピロリジニル基であり、より好ま
しくは１，３，４−オキサジアゾリル、４−モルホリニ
ル、又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−モルホリニル、好
ましくは２，６−ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−４−モル
ホリニル基であるのいずれかであり； （ｖ）シアノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリー
ルカルボニル； （ｖｉ）−ＮＲ^５ＣＯＲ^５；又は （ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｒアルキル又は−Ｓ（Ｏ）_ｒアリ
ール（ここで、ｒは１もしくは２である）から選択さ
れ；及びＲ^７は−Ｈ；ＯＨ；−Ｒ^１４ＯＲ^１３（ここ
で、Ｒ^１３は水素、好ましくは１ないし４個の炭素原子
を有する低級アルキル、又は２ないし５個、好ましくは
２もしくは３個の炭素原子を有するアルカノイルであ
り、かつＲ^１４は低級アルキレン、好ましくは２ないし
４個の炭素原子を有するアルキレン、より好ましくはメ
チレンもしくはエチレンであるか、又はＲ^１４は２ない
し６個の炭素原子を有するアルケニレン、２ないし４個
の炭素原子を有するアルキニレンである）；−ＣＨ_２Ｎ
Ｒ^１５Ｒ^１６（ここで、Ｒ^１５は水素、低級アルキル、
低級アルカノイル、アリールもしくはアロイルであり、
かつＲ^１６は水素もしくは低級アルキルであるか、又は
Ｒ^１５及びＲ^１６は、それらが結合する窒素原子と共
に、酸素、窒素もしくはイオウから選択されるさらなる
ヘテロ原子を任意に含む３ないし７員環を形成する）；
−ＯＲ^１５；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
^５Ｒ^６（ここで、Ｒ^５及びＲ^６は前記に定義される通り
である）；アルキル、好ましくは低級アルキル；アリー
ル、好ましくはフェニル；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７（ここ
で、Ｒ^１７は水素、１ないし７個の炭素原子を有するア
ルキル、３ないし７個の炭素原子を有するアルケニル、
任意に置換されているアリール環系（好ましくは、６な
いし１０員アリール環系）、１個以上のヘテロ原子、好
ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオ
ウもしくは窒素原子を有する任意に置換されているヘテ
ロアリール環系（好ましくは、５ないし１０員ヘテロア
リール環系）、アルキルアリール、アリールアルキル、
好ましくはベンジル、フェネチル、フェニルプロピルも
しくはフェニルブチル、ヘテロアリールアルキル、好ま
しくはフリルメチル、チエニルエチルもしくはピリジル
プロピル、特にはピリジル、フェニル、トリル、エチル
フェニル、ブチルフェニルもしくはハロフェニル、又は
薬学的に許容し得るカチオン、例えばナトリウム、カリ
ウム、カルシウムを含むアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属及びアンモニウムカチオンである）から選択さ
れ；任意のアリール基置換基は、ハロ、アルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ
ル、１つないし２つの二重結合を有するアルケニル、１
つもしくは２つの三重結合を有するアルキニル、ハロア
ルキル及びポリハロアルキル、特には、トリフルオロメ
チル、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボ
ニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミ
ノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリール
アミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニ
ル、アルコキシ、アリールオキシ、ペルフルオロアルコ
キシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリール
アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキ
ル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリ
ールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボ
ニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アジド、ニト
ロ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフ
ルオロアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、ア
ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールス
ルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、
アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニ
ル及びアリールアミノスルホニルから選択される）

【００２７】ここでの特定の態様において、Ａｒ^３が１
−（３−プロピオニル−２−イミダゾリノン）イルであ
る場合、Ｒ^４は−ＣＮ以外のものである。また、ここで
の特定の態様において、Ｒ^４が−Ｃ（＝Ｘ^５）−ＮＲ^５
Ｒ^６、Ｘ^５がＯ並びにＲ^５及びＲ^６がそれらが結合する
窒素原子と共にピロリジニルを形成する場合、Ｍは４−
モルホリニル以外のものである。さらに別の態様におい
て、ＭがＮＲ^５Ｒ^６であり、かつＲ^５及びＲ^６がメチル
である場合、Ｒ^４は１−ヒドロキシプロピル（ＣＨ_３Ｃ
Ｈ_２ＣＨ（ＯＨ）−）又はエチルカルボニル（ＣＨ_３Ｃ
Ｈ_２Ｃ（＝Ｏ）−）以外のものである。さらに別の態様
において、Ｍが４−モルホリニル又は１−ピペリジニル
である場合、Ｒ^４はエチルカルボニル（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ
（＝Ｏ）−）以外のものである。別のある態様におい
て、Ｍが４−モルホリニルである場合、Ｒ^４はエトキシ
カルボニル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）−）以外のもの
である。

【００２８】同様にここでの使用を目的とするものは、
薬学的に許容し得る酸との塩及び四級アンモニウム塩を
含む式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物のＮ−酸
化物並びに薬学的に許容し得る酸との塩及び四級アンモ
ニウム塩の立体異性形態を含む四級アンモニウム塩を含
むそれらの塩、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、並び
に、例えばグルクロン酸塩を含む、式（Ｉ）の化合物の
代謝物である。

【００２９】式（Ｉ）の化合物の適切な四級アンモニウ
ム塩の中には以下の式を有する化合物がある。

【化１４】 （ここで、Ｒ^１は、１ないし６個のハロ原子、１ないし
３個のヒドロキシ基もしくは１ないし３個のアルコキシ
基で任意に置換されている１ないし１２個の炭素を有す
るアルキル；１つないし３つの二重結合を有し、かつ１
ないし６個のハロ原子で任意に置換されている３ないし
１２個の炭素を有するアルケニル；１つないし３つの三
重結合を有し、かつ１ないし６個のハロ原子で任意に置
換されている３ないし１２個の炭素を有するアルキニ
ル；アルキル鎖が１ないし６個の炭素を有し、アリール
基が６ないし１０個の炭素を有し、好ましくはフェニル
であり、かつ１ないし３個のアリール基置換基で任意に
置換されているアリールアルキル；アルケニル鎖が３な
いし６個の炭素及び１つないし３つの二重結合を有し、
アリール基が６ないし１０個の炭素を有し、好ましくは
フェニルであり、かつ１ないし３個のアリール基置換基
で任意に置換されているアリールアルキニル；アルキニ
ル鎖が３ないし６個の炭素及び１つないし３つの三重結
合を有し、アリール基が６ないし１０個の炭素を有し、
好ましくはフェニルであり、かつ１ないし３個のアリー
ル基置換基で任意に置換されているアリールアルキニ
ル；３ないし８個の炭素を有するシクロアルキル；３な
いし８個の炭素を有するシクロアルケニル；シクロアル
キル基が３ないし８個の炭素を有し、アルキル鎖が１な
いし６個の炭素を有するシクロアルキルアルキル；シク
ロアルケニル基が３ないし８個の炭素を有し、アルキル
鎖が１ないし６個の炭素を有するシクロアルケニルアル
キルであり；Ａは、ハロ、ヒドロキシ、１ないし１２個
の炭素を有するアルコキシ、１ないし１２個の炭素を有
するアルカノイルオキシ又はアロイルオキシ、好ましく
はベンゾイルオキシ、又は四級アンモニウム塩において
対イオンを形成し得る薬学的に許容し得る他のあらゆる
基であり；及びｍ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ、Ｒ^２、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ａｒ^１及びＡｒ^２は前
記に定義される通りである） 上式の化合物は［又はここで説明されるいかなる化合物
も］１個以上の不斉中心を有する可能性があることが理
解される。上記化合物の純粋な鏡像異性体を得ることが
可能であり、ジアステレオ異性体を物理的な分離法によ
って単離することができる。これらの分離法には結晶化
及びクロマトグラフ法が含まれるが、これらに限定され
るものではない。シス及びトランスジアステレオ異性体
ラセミ化合物はさらにそれらの異性体に分離することが
できる。分離した場合、活性異性体はここに定義される
それらの活性によって同定することができる。しかしな
がら、このような精製は、本発明の組成物の調製及び方
法の実施に必要なものではない。

【００３０】上記クラスの化合物及び式（Ｉ）の化合物
のうち、本発明の方法及び組成物において用いられる化
合物は、局部及び局所投与の際に末梢性抗痛覚過敏薬と
しての活性を示すものの、局所及び局部投与の際に以下
に定義されるＣＮＳ活性を実質的に欠くものである。そ
のような化合物は、典型的には、標準的な検定で評価し
た場合、ＣＮＳ活性を評価する検定において活性をほと
んど、もしくは全く示さない抗下痢（又は、止痢）化合
物である。以下で定義されるように、ここで意図するも
ののため、そのような抗下痢及びＣＮＳ活性は、ジフェ
ノキシレートの総称で知られる１−（３−シアノ−３，
３−ジフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリ
ジンカルボン酸エチルエステル［２，２−ジフェニル−
４−［（４−カルボエトキシ−４−フェニル）ピペリジ
ノ］ブチロニトリルとしても知られる］に対する標準的
な検定において、評価される。ここでの方法及び組成物
における使用について選択される化合物は、（１）認定
されたあらゆるイン・ビボ又はイン・ビトロモデル又は
検定における評価での末梢性抗痛覚過敏薬としての活性
を有し、かつＣＮＳ介在効果を実質的に持たず、このＣ
ＮＳ介在効果は、好ましくは、（２）（ａ）ジフェノキ
シレート以上のＢ／Ａ比及びジフェノキシレートの２倍
を上回るＢ値、又は（ｂ）少なくともジフェノキシレー
トと同じであり、好ましくはその約２倍を上回るＢ／Ａ
比のいずれかを有する化合物を選択することによって評
価され、ここで、Ｂは、その化合物のＣＮＳ活性を測定
する、当該技術分野において認定されている検定［以下
に説明されるホットプレートでの尾の引っ込め試験（ho
tplate tail withdrawal test）及びテイル・クリップ
試験（tail clip test）、テイル・フリック（tail fli
ck）又は同等もしくは実質的に同等の結果を生じる検
定］における化合物のＥＤ_５０であり、かつＡは、その
化合物の抗下痢活性を測定する、当該技術分野において
認定されている検定［以下に説明されるヒマシ油試験
（Castor Oil test）もしくはマウスにおけるＰＧＥ_２
誘発性の下痢の拮抗作用、又は同等の結果を生じる検
定］における化合物のＥＤ_５０である。関心のある化合
物のこれらの活性の比を同じ検定でのジフェノキシレー
トの活性の比と比較する。好ましい化合物の中にはＢ／
Ａ比がジフェノキシレートを約３倍上回るものがある
が、Ｂ／Ａ比がジフェノキシレート以上である化合物も
用いることができる。

【００３１】式（Ｉ）の化合物のうちで好ましいもの
は、下記式（ＩＩ）のもの又はそれらのＮ−酸化物であ
り、

【化１５】 ここで、好ましくは、Ｒ^４は

【化１６】 であり、より好ましくは、Ｒ^７はＯＨ、Ｒは水素もしく
はメチル、かつＲ^３はＡｒ^３、好ましくはフェニル、よ
り好ましくは４−ハロ−フェニルである。Ｒ^５及びＲ^６
がメチルもしくはエチルであり、又はそれらが結合する
窒素と共にピロリジンもしくはピペリジン環を形成する
化合物がより好ましい。

【００３２】これらの化合物のうちでより好ましいもの
は、ロペラミド［４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１
−ピペリジンブチルアミド塩酸塩］及びロペラミドを上
回るＢ／Ａ比を示すそれらの類似体［式ＩＩＩを参照］
である［例えば、米国特許３，８８４，９１６号及び米
国特許３，７１４，１５９号を参照］。このような化合
物には、 （ｉ）Ａｒ^１及びＡｒ^２がフェニルであり、Ｒが水素で
あり、Ｒ^２が（ＣＨ_２）_２であり、Ｒ^５及びＲ^６が、各
々が結合する窒素と共に、ピロリジンを形成し、かつＲ
^３が４−クロロフェニル又は３，４−ジ−クロロフェニ
ルであるもの； （ｉｉ）Ａｒ^１及びＡｒ^２がフェニルであり、Ｒが水素
であり、Ｒ^２が（ＣＨ _２）_２であり、Ｒ^５及びＲ^６が、
各々が結合する窒素と共に、ピペリジニルを形成し、か
つＲ^３がフェニルであるもの； （ｉｉｉ）Ａｒ^１及びＡｒ^２がフェニルであり、Ｒ^２が
（ＣＨ_２）_２であり、Ｒが水素であり、Ｒ^５及びＲ^６が
各々メチルであり、かつＲ^３が４−ブロモフェニルであ
るもの； （ｉｖ）Ａｒ^１及びＡｒ^２がフェニルであり、Ｒ^２が
（ＣＨ_２）_２であり、Ｒが水素であり、Ｒ^５及びＲ^６が
それぞれメチル及びエチルであり、かつＲ^３が４−クロ
ロフェニルであるもの； （ｖ）Ａｒ^１及びＡｒ^２がフェニルであり、Ｒ^２がＣＨ
_２ＣＨＣＨ_３であり、Ｒが水素であり、Ｒ^５及びＲ^６が
各々メチルであり、かつＲ^３が４−フルオロフェニルで
あるもの；並びに （ｖｉ）Ａｒ^１及びＡｒ^２がフェニルであり、Ｒ^２がＣ
Ｈ_２ＣＨ_２であり、Ｒが４−メチルであり、Ｒ^５及びＲ
^６が各々メチルであり、かつＲ^３が３−トリフルオロメ
チルフェニルもしくはフェニルであるもの、が含まれ
る。

【００３３】特定の他の好ましい態様において、式
（Ｉ）の化合物は上記式（ＩＩ）のものであり、ここ
で、好ましくは、Ｒ^４はシアノであり、かつＲ^７は−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ ^１７であって、ここでＲ^１７は好ましくは水
素もしくは低級アルキル、より好ましくはメチルもしく
はエチルである。これらの化合物のうちでより好ましい
ものは、ジフェノキシレート（２，２−ジフェニル−４
−［（４−カルボエトキシ−４−フェニル）ピペリジ
ノ］−ブチロニトリル）及びデフェノキシン（１−（３
−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）−４−フェニ
ル−４−ピペリジンカルボン酸）である。

【００３４】容易に利用可能であり、安全性が示されて
いることから、ロペラミドＨＣｌが現在最も好ましい。

【００３５】痛覚過敏の治療及び／又は予防のための局
部及び局所投与用に処方される組成物も提供される。こ
こに提供される組成物は一回もしくは複数回投薬の投与
用に処方することが可能であり、抗痛覚過敏有効量（こ
こで、量は一回投与量として送達されるものを指す）の
選択された化合物の１種以上を局部及び局所投与用に処
方されたビヒクル中に含む。一般には、これらの化合物
は懸濁液又はエマルジョンの形態で提供され、その濃度
は約０．１％、好ましくは約１％を上回る濃度、特に鼻
腔通路又は肺への適用のために水性媒体中に処方される
場合には５０％以上までの濃度である。

【００３６】これらの組成物は、クリーム、水性もしく
は非水性懸濁液、ローション、エマルジョン、懸濁液も
しくは微細化粒子を含むエマルジョン、ゲル、フォー
ム、エアロゾル、固体及び皮膚、眼、唇及び粘膜への施
用に適切な他のビヒクル、膣投与のための座剤もしくは
クリーム、並びに絆創膏、パッチ、生体貼着品及び手当
用品との組み合わせとして処方される。これらの化合物
は他の薬剤、例えば、局所麻酔薬、血管収縮薬及び他の
治療剤と組み合わせて処方してもよい。これらの他の薬
剤は粗製物中に混合しても、あるいは別々に提供しても
よく、ここでの方法に提供される組成物の投与の前、そ
れと同時、もしくはそれに続いて投与することができ
る。このような薬剤には、セファロスポリン、β−ラク
タム、テトラサイクリン、バンコマイシン、サルファ及
びアミノグリコシドを含む抗生物質；アシロビル（ａｃ
ｙｌｏｖｉｒ）を含む抗ウイルス剤；クロトリマゾール
を含む抗真菌剤；血管収縮薬；非ステロイド抗炎症薬
（ＮＳＡＩ）及びステロイドが含まれるがこれらに限定
されるものではない。

【００３７】痛覚過敏状態を回復もしくは取り除くのに
有効な量のここに提供される化合物を施用することによ
り痛覚過敏症を治療及び／又は予防する方法が提供され
る。したがって、局所的感染、水疱、せつ腫又は擦過傷
のような急性皮膚傷害に続く炎症、火傷、表層切創、外
科的切開、歯痛、挫傷、刺激作用、アメリカツタウルシ
及びアレルギー性発疹を含むがこれに限定されるもので
はない炎症性皮膚状態及び皮膚炎並びに痛覚過敏性の痛
みの状態を生じるあらゆる状態及び他のそのような状態
に関連付けられる痛み及び刺激を治療及び／又は予防す
る方法が提供される。

【００３８】包装材料、この包装材料中の、末梢性痛覚
過敏症を回復させるのに有効なここに提供される化合物
［１種もしくは複数］、及びこの化合物、それらの酸、
塩もしくは他の誘導体が痛覚過敏状態の治療及び／又は
予防に用いられることを示すラベルを含む製造物品が提
供される。

【００３９】好ましい態様の詳細な説明 定義 他に定義されない限り、ここで用いられる技術的及び科
学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者に
よって通常理解されるものと同じ意味を有する。ここに
引用される全ての特許及び刊行物は、他に注記されない
限り、参照することによりその全体が組込まれる。

【００４０】ここで用いられる場合、痛覚過敏又は痛覚
過敏状態は、温血動物が、その状態がなければ痛みを覚
えない機械的、化学的又は熱的刺激に対して非常に感受
性である状態を指す。近年、局所的炎症状態を誘発した
後には、他には非常に強い刺激によってのみ活性化する
末梢性求心路終端が自発的な活性を生じることが見出さ
れている［Ｈａｎｄｗｅｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９
９１） Ｐａｉｎ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏ
ｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ＶＩｔｈ
Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ，Ｂｏ
ｎｄ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ ＢＶ，ｐｐ．５９−
７０］。そのような痛覚過敏状態の典型的なモデルに
は、炎症が生じたラットの肢圧迫モデル［Ｓｔｅｉｎ，
ｅｔ ａｌ．（１９８９） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２４８：１２６９−１２７５］及
び炎症が生じた膝関節の圧迫［Ｓａｔｏ，ｅｔ ａｌ．
（１９８６） Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ ３７５：６１１−
６２４］が含まれる。これらのモデルにおいて、ｍｕオ
ピオイドの局所注射により痛覚過敏状態の正常化が誘発
されることが示されている。増感閾値の正常化に役立つ
薬剤は、鎮痛薬としてよりも抗痛覚過敏薬として振る舞
う。

【００４１】痛覚過敏は、身体に対する特定の物理的傷
害、例えば、手術によって必然的に引き起こされる傷害
を伴うことが知られている。また、痛覚過敏は、関節炎
及びリウマチ疾患のようなヒトにおける特定の炎症状態
を伴うことも知られている。プロスタグランジンＥ_１又
はプロスタグランジンＥ_２［以下、それぞれＰＧＥ_１及
びＰＧＥ_２］のようなプロスタグランジンは、痛みの受
容体を機械的又は化学的な刺激に対して感受性にする作
用をする。これらのプロスタグランジンは低用量で痛覚
過敏状態を誘発することが可能である。ＰＧＥ_１がヒト
に注入された場合には長期間持続する痛覚過敏が生じ、
ＰＧＥ_１とブラジキニンのようなさらなる化学的刺激物
質とを同時に投与することにより、ＰＧＥ_１がなければ
存在しない顕著な痛みが生じる。

【００４２】したがって、痛覚過敏は穏やかなものから
中くらいの痛み［及び、ことによると、ひどい痛み］、
例えば、炎症状態［例えば、関節リウマチ及び骨関節
炎］に関連付けられるがこれに限定されるものではない
痛み、術後の痛み、分娩後の痛み、歯の状態［例えば、
虫歯及び歯肉炎］に関連付けられる痛み、日焼けを含む
がこれに限定されるものではない火傷、擦過傷、挫傷等
に関連付けられる痛み、スポーツ傷害及び捻挫に関連付
けられる痛み、アメリカツタウルシを含むがこれに限定
されるものではない炎症性皮膚状態、及びアレルギー性
発疹及び皮膚炎、並びに穏やかな刺激に対する感受性を
増大させるような他の痛みを指す。局所もしくは局部施
用又は投与された抗痛覚過敏薬は必ずしも痛みの感覚を
無くすものではなく、痛覚過敏以前の痛みの閾値を回復
する［又は閾値をその近くまで低下させる］ことだけを
必要とする。

【００４３】ここで用いられる場合、プロスタグランジ
ンのような痛覚過敏介在作用物質の活性と拮抗すること
により、直接、又は介在の原因となる、もしくは末梢性
痛覚過敏に関与する受容体（１つもしくは複数）を介し
て間接的に作用する薬剤が、それがまたここに定義され
るＣＮＳ効果を示さない場合、ここで用いようとする薬
剤である。このような薬剤は末梢性抗痛覚過敏薬であ
る。ここに意図される場合、抗痛覚過敏薬の活性は中枢
作用性鎮痛薬［血液脳関門を通過することにより作用す
る薬剤］の活性とは区別される。抗痛覚過敏薬は知覚過
敏をブロックするように作用する。ここでの組成物及び
方法は、痛覚過敏を低減もしくは排除することにより、
又はその発症を妨げることにより、痛覚過敏の症状を予
防［すなわち、前治療］及び／又は回復［すなわち、治
療］することを目的とする。抗痛覚過敏薬は、痛みの刺
激を含む接触及び他の刺激に対する感受性を無くすこと
により知覚麻痺を生じる薬剤である局所麻酔薬とは区別
される。局所麻酔薬は、末梢神経系における神経軸索の
伝達をブロックすることにより、痛みを含む感覚を消滅
させる。他方、抗痛覚過敏薬は、痛みに対する患者の閾
値を上昇させることにより痛みを緩和させる。したがっ
て、麻酔薬とは異なり、抗痛覚過敏薬は、接触及び／又
は他の刺激に対する正常な感受性に実質的に影響を与え
ることなく、感受性が高まった状態［痛覚過敏］の間痛
みに対する感覚を低減する。

【００４４】抗痛覚過敏薬は、正常な状況下においては
痛みの応答を喚起しない接触及び他の刺激に対する知覚
過敏を低減し得る薬剤である。痛覚過敏応答は異常な大
きさの応答、例えば、接触、僅かな労作、温暖等に由来
する痛みに対する過剰の敏感性又は感受性である。痛覚
過敏状態は、通常は気にならない刺激が痛みを生じる状
況を作り出す。特に著しい例は日焼けした肌であり、こ
れは背中を軽く叩いたり、暖かいシャワーでひどい痛み
が生じるうる。抗痛覚過敏薬は、例えば、ホルマリン、
カラゲナン及び酵母誘発炎症法の他に、ランダール−セ
リット（Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ）法［例え
ば、Ｒａｎｄａｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９５７） Ａｒ
ｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ． １１１：４
０９−４１９を参照］によって同定することができる。
抗痛覚過敏活性に加えて、ここに提供される抗痛覚過敏
薬は鎮痛効果を同時に提供し得る。

【００４５】抗痛覚過敏薬は鎮痛薬と区別することがで
きる。鎮痛薬は、正常な状況下において激しく痛む刺激
によって喚起される患者の痛みの知覚を低減しうる薬剤
である。したがって、鎮痛薬は、ガンの痛みもしくは頭
痛のような末梢の増感に通常関連付けられない慢性の痛
みの他に、外傷に関連付けられる急性かつ直接の痛み
［例えば、刺症、火傷、もしくは挫傷］の軽減において
有効であり得る。鎮痛薬は、典型的には、温熱法［例え
ば、ホットプレート、尾の引っ込め又はテイル・フリッ
ク試験］のような実験において、強い熱に晒した際の動
物モデルにおける痛みの応答の喚起を抑制もしくは低減
させる化合物として同定される。また、鎮痛薬は、特定
の機械的方法［例えば、テイル・クリップもしくはテイ
ル・ピンチ試験］により、強い機械的圧力に晒した際の
被検体［実験マウス］における痛みの応答の喚起を抑制
もしくは低減させる化合物としても同定される。これら
の標準試験において、鎮痛薬は、本質的に痛みを伴う強
い痛みに対する正常な感受性を低減させる化合物として
同定することができる。

【００４６】中枢性鎮痛薬は、典型的には、一般にオピ
エート受容体を介して、中枢神経系に影響を及ぼす。好
ましい形態において、ここに説明される抗痛覚過敏薬は
実質的に中枢神経系に影響を与えない。

【００４７】ここで用いられる場合、末梢性という用語
は、抗痛覚過敏薬という用語との関わりで用いられる際
には、中枢神経系とは対照的に末梢神経系の侵害性（痛
みの）経路における感覚神経線維上のオピオイド受容体
に対して作用する抗痛覚過敏薬を示す。

【００４８】ここで用いられる場合、ここで用いられる
化合物の有効用量もしくは有効量は、局所投与の際に、
痛覚過敏状態を低減（予防を含む）又は回復させ、それ
により痛みの閾値を正常に近い水準又は正常［すなわ
ち、痛覚過敏状態がない水準］にまで低下させるのに有
効な濃度又は量を指す。典型的には、化合物は、一回服
用量又は複数服用量投与用に処方されうる組成物の形態
で提供される。有効濃度は、一回用量［又は推奨される
用量の回数］での有効量の送達に関係するものである。

【００４９】ここで用いられる場合、式（Ｉ）のものを
含め、ここに提供される化合物には、それらの薬学的に
許容し得る塩、酸及びそのエステル、立体異性体も含ま
れ、さらに抗痛覚過敏薬としての活性を有するものの、
局部もしくは局所的に投与又は施用された場合に［ここ
に定義される］実質的なＣＮＳ効果を引き起こさないそ
れらの代謝物又はプロドラッグも含まれる。代謝物には
この化合物の投与及びそれらの代謝によって生じるあら
ゆる化合物が含まれる。したがって、ロペラミドは、４
−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−
ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチル
アミド塩酸塩及びそれらの活性代謝物を指す。

【００５０】ここで用いられる場合、ロペラミド及びそ
れらの類似物は、式（Ｉ）を有する化合物、下記のも
の、並びにそれらの活性Ｎ−酸化物及び薬学的に許容し
得る塩である。

【００５１】ここで用いられる場合、局所（ｌｏｃａ
ｌ）施用又は投与は、痛覚過敏状態を示し、かつ血液脳
関門を通過するオピオイドの全身投与に関連付けられる
中枢鎮静効果もしくはＣＮＳ効果を発揮しない、炎症を
起こした関節のような部位への抗痛覚過敏薬の投与を指
す。このような局所施用には、注射による関節内、例え
ば関節内施用、カテーテルによる施用又は生体適合性装
置の一部としての送達が含まれる。したがって、局所施
用は、身体の別個の内部領域、例えば、関節、軟組織領
域（例えば、筋肉、腱、靭帯、眼内もしくは他の肉質内
部領域）、又は他の身体内部領域への施用を指す。特に
は、ここで用いられる場合、局所施用は、本発明の組成
物中の活性成分の全身性送達及び／又は全身性投与を実
質的に生じない施用を指す。また、ここで用いられる場
合、局所施用は、身体の個別領域、すなわち、様々な大
体腔以外（例えば、腹腔及び／又は胸腔）への施用を指
すことが意図されている。

【００５２】ここで用いられる場合、局部（ｔｏｐｉｃ
ａｌ）施用は、表皮、他のあらゆる真皮、又は他の体組
織を含むがこれらに限定されるものではない身体のあら
ゆる部分の内部にあってもその表面にあってもよい体表
面、例えば、皮膚、眼、粘膜及び唇への施用を指す。局
部投与又は施用は、抗痛覚過敏薬と、皮膚又は膜、特に
は角膜又は口腔、膣もしくは頬粘膜のような組織との直
接の接触を意味する。また、局部投与には、歯及び皮膚
の附属器、例えば爪及び髪のような硬組織への施用も含
まれる。したがって、ここで意図するところでは、局部
施用は、接近可能な体表面の組織、例えば、皮膚（外皮
もしくは包皮）及び粘膜（粘膜生成、分泌及び／又は含
有表面）への施用を指す。特には、局部投与は、本発明
の組成物中の活性成分の全身性送達及び／又は全身性投
与を全くもしくは実質的に生じない施用を指す。例示的
な粘膜性表面には、眼、口（例えば、唇、舌、歯茎、
頬、舌下及び口の根元）、喉頭、食道、気管支、鼻道、
膣及び直腸／肛門の粘膜性表面が含まれ；態様の幾つか
においては、好ましくは、口、喉頭、食道、膣及び直腸
／肛門の粘膜性表面が含まれ；別の態様においては、好
ましくは、眼、喉頭、食道、気管支、鼻道、膣及び直腸
／肛門の粘膜性表面が含まれ；さらに別の態様において
は、好ましくは、膣及び直腸／肛門の粘膜性表面が含ま
れる。

【００５３】局部投与用に処方される組成物は液状もし
くは半固体（例えば、ゲル、ローション、エマルジョ
ン、クリーム、軟膏、スプレーもしくはエアロゾル）で
あってもよく、又は“有限”担体、例えば、その形態を
保持する広がらない材料（例えば、パッチ、生体貼着
品、手当用品もしくは絆創膏）と組み合わせて提供され
てもよい。これは、溶液、エマルジョン、分散液、懸濁
液又は他のあらゆる混合物として処方することができ
る。

【００５４】ここで用いられる場合、組成物はあらゆる
混合物を指し、これには分散液、エマルジョン、懸濁
液、及び他のあらゆる混合物が含まれるがこれらに限定
されるものではない。これは、溶液、懸濁液、液体、粉
末、ペースト、水溶液、非水溶液又はそれらのあらゆる
組み合わせが可能である。

【００５５】ここで用いられる場合、組み合わせは２種
以上のものの間のあらゆる関連を指す。

【００５６】ここで用いられる場合、とりわけＣＮＳ効
果及びＣＮＳ介在効果を含む、ＣＮＳ効果又は全身性効
果の欠如（又はそれらの生起がないこと）は、その薬剤
が、好ましくは、そのような効果についての検定又は動
物モデル［特には、ここに定義され、説明されるもの］
において、下記式

【化１７】 を有する、一般にはジフェノキシレートとして知られる
２，２−ジフェニル−４−［（４−カルボエトキシ−４
−フェニル）ピペリジノ］ブチロニトリルよりも活性が
少なくとも約２倍劣ることを意味する。

【００５７】ここで用いられる場合、特定の化合物の生
物学的活性又は生物活性には、イン・ビボ又はイン・ビ
トロでその化合物によって誘発、増強され、又はその影
響を受けるあらゆる活性が含まれる。また、特定の受容
体に結合して機能的な応答を誘発する特定の分子の能力
のような能力も含まれる。これは、イン・ビボ検定又は
イン・ビトロ検定、例えばここに例示されるもの、によ
り評価することができる。

【００５８】ここで用いられる場合、化合物の薬学的に
許容し得る塩、エステル又は他の誘導体には、そのよう
な誘導体の公知の方法を用いて当業者が容易に調製する
ことが可能であり、かつ実施的な毒性効果を伴わずに動
物もしくはヒトに投与することが可能であって、薬学的
に活性であるかもしくはプロドラッグである化合物を生
じるあらゆる塩、エステル又は誘導体が含まれる。例え
ば、ヒドロキシ基はエステル化もしくはエーテル化する
ことができる。

【００５９】ここで用いられる場合、Ｎ−酸化物は、１
以上の窒素、好ましくはピペリジン環上の窒素の酸化物
を指す［例えば、式（Ｉ）を参照］。

【００６０】ここで用いられる場合、実質的に純粋は、
当業者が純度の評価に用いる薄層クロマトグラフィ［Ｔ
ＬＣ］、質量スペクトル（ＭＳ）、サイズ排除クロマト
グラフィ、ゲル電気泳動、特にはアガロース及びポリア
クリルアミドゲル電気泳動［ＰＡＧＥ］並びに高速液体
クロマトグラフィ［ＨＰＬＣ］のような標準分析法によ
る測定で、容易に検出し得る不純物を含まないと思われ
る程度に十分均一であるか、あるいは、さらなる精製に
よってその物質の生物学的活性に加えて物理的及び化学
的活性が検出し得るように変化しない程度に十分純粋で
あることを意味する。この化合物を精製して実質的に化
学的に純粋な化合物を生成する方法は当業者に公知であ
る。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は鏡
像体の混合物であってもよい。そのような場合、さらな
る精製によってその化合物の比活性が増大することがあ
る。

【００６１】ここで用いられる場合、適度に純粋又は
“純粋”それ自体は、その適度に純粋な化合物の意図さ
れる用途に対して十分に純粋であることを意味する。

【００６２】ここで用いられる場合、生物学的活性は、
化合物のイン・ビボ活性、又は化合物、組成物もしくは
他の混合物のイン・ビボ投与によって生じる生理学的応
答を指す。したがって、生物学的活性は、そのような化
合物、組成物及び混合物の治療効果及び薬学的活性を包
含する。

【００６３】ここで用いられる場合、プロドラッグは、
イン・ビボ投与の際に、その生物学的に、薬学的に、も
しくは治療上活性の形態に代謝され、又は他の方法で変
換される化合物である。プロドラッグを生成するには、
薬学的に活性の化合物を、その活性化合物が代謝プロセ
スによって再生されるように修飾する。プロドラッグ
は、副作用もしくは毒性を阻止するために薬物の代謝安
定性又は移送特性を変更し、薬物の風味を改良し、又は
薬物の他の特徴もしくは特性を変更するように設計する
ことができる。薬動力学的プロセス及びイン・ビボでの
薬物代謝の知識により、一度薬学的に活性な化合物が知
られると、当業者がその化合物のプロドラッグを設計す
ることが可能である［例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ （１９
８５） Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆ
ｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ ３８８−３９２を参照］。

【００６４】ここで用いられる場合、ＩＣ_５０は、最大
応答の５０％阻害をそのような応答を測定するイン・ビ
ボ検定において達成する特定の試験化合物の量、濃度又
は用量を指す。

【００６５】ここで用いられる場合、ＥＣ_５０は、イン
・ビボにおいて特定の試験化合物によって誘発、刺激も
しくは増強される特定の用量依存性応答の最大発現の５
０％を誘発するその特定の試験化合物の用量、濃度もし
くは量を指す。

【００６６】ここで用いられる場合、“ハロゲン”又は
“ハライド”又は“ハロ”は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを
指し、さらに擬似ハライド（pseudohalide）も指す。好
ましい態様において、ハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを指
す。

【００６７】ここで用いられる場合、擬似ハライドは、
ハライドと実質的に同様に振る舞う化合物である。この
ような化合物は、ハライド（Ｘ⁻、ここでＸはＣｌもし
くはＢｒのようなハロゲンである）と同じ様式で用い、
同じ様式で処理することが可能である。擬似ハライドに
はシアン化物、シアネート、チオシアネート、セレノシ
アネート、アジド及びトリフルオロメチルが含まれる
が、これらに限定されるものではない。ここで用いられ
る場合、炭素鎖及びヘテロ原子を有する炭素鎖は直鎖で
あっても分岐鎖であってもよく、それらが３個以上の構
成要素を含む場合には環状であってもよい。

【００６８】ここで用いられる場合、アルキル、アルケ
ニル及びアルキニル炭素鎖は、指定されていない場合、
１ないし２０個の炭素、好ましくは１ないし１２個の炭
素を有し、直鎖もしくは分岐鎖である。１ないし２０個
の炭素を有するアルケニル炭素鎖は好ましくは１つない
し８つの二重結合を有し、１ないし１２個の炭素を有す
るアルケニル炭素鎖は好ましくは１つないし４つの二重
結合を有する。１ないし２０個の炭素を有するアルキニ
ル炭素鎖は好ましくは１つないし８つの三重結合を有
し、１ないし１２個の炭素を有するアルキニル炭素鎖は
好ましくは１つないし４つの三重結合を有する。これら
のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、１以上の
基、好ましくは同じであっても異なっていてもよいアル
キル基置換基で任意に置換されていてもよい。

【００６９】ここで用いられる場合、アルキル基置換基
にはハロ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキ
ル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキ
シ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ア
ラルキルオキシ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、オキソ及びシクロアルキルが含まれ
る。

【００７０】ここで用いられる場合、低級アルキル、低
級アルケニル、及び低級アルキニルは１ないし約６個の
炭素を有する炭素鎖を指す。アルキル、アルケニル、も
しくはアルキニル部分を有する、ここに提供される化合
物の好ましい態様においては、低級アルキル、低級アル
ケニル、及び低級アルキニル部分が含まれる。低級炭素
鎖のうち好ましいものは１−３個の炭素を有するもので
ある。

【００７１】ここで用いられる場合、アリールは、好ま
しくは約１６個までの炭素原子、より好ましくは約６な
いし約１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環基を指
す。このアリール基は、同じであっても異なっていても
よい、１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基
置換基で任意に置換されていてもよい。

【００７２】ここで用いられる場合、“アリール基置換
基”には、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アリール、ヘテロアリール（これは、ハロ、
ハロアルキル及びアルキルから選択される１個以上、好
ましくは１ないし３個の置換基で任意に置換されてい
る）、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ア
ルケニル（これは、１つないし２つの二重結合を有す
る）、アルキニル（これは、１つないし２つの三重結合
を有する）、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル及びポリ
ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはト
リフルオロメチル）、ホルミル、アルキルカルボニル、
アリールカルボニル（これは、ハロ、ハロアルキル及び
アルキルから選択される１個以上、好ましくは１ないし
３個の置換基で任意に置換されている）、ヘテロアリー
ルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル
アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリ
ールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、
アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリ
ールオキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキ
シ、アルキニルオキシ、アリールアルコキシ、アミノア
ルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノア
ルキル、アリールアミノアルキル、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルア
リールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカ
ルボニルアミノ、アジド、ニトロ、メルカプト、アルキ
ルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、チ
オシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、ア
ルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールス
ルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニ
ル、ジアルキルアミノスルホニル及びアリールアミノス
ルホニルが含まれる。例示的なアリール基には、任意に
置換されたフェニル及び任意に置換されたナフチルが含
まれる。

【００７３】ここで用いられる場合、シクロアルキル
は、好ましくは３ないし１０個の炭素原子、より好まし
くは３ないし６個の炭素原子を有する飽和単環式もしく
は多環式環系を指し、シクロアルケニル及びシクロアル
キニルは、それぞれ少なくとも１つの二重結合及び少な
くとも１つの三重結合を含む単環式もしくは多環式環系
を指す。シクロアルケニル及びシクロアルキニル基は、
好ましくは、３ないし１０個の炭素原子を有し、より好
ましくは、シクロアルケニル基は４ないし７個の炭素原
子を、より好ましくはシクロアルキニル基は８ないし１
０個の炭素原子を有していてもよい。シクロアルキル、
シクロアルケニル及びシクロアルキニル基の環系は単環
を含んでなるものでも、縮合、架橋もしくはスピロ結合
の様式で互いに連結していてもよい２以上の環を含んで
なるものであってもよく、１個以上のアルキル基置換基
で任意に置換されていてもよい。

【００７４】ここで用いられる場合、ヘテロアリール
は、好ましくは約５ないし約１０個の構成要素を有する
単環式もしくは多環式環系を指し、ここで、この環系の
１個以上、より好ましくは１ないし３個の原子がヘテロ
原子、すなわち、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素及
びイオウ原子である。このヘテロアリールは、１個以
上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基で任意
に置換されていてもよい。例示的なヘテロアリール基に
は、例えば、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリ
ル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニル及びイソキノリニ
ルが含まれ、ピリジルが好ましい。

【００７５】ここで用いられる場合、複素環は、好まし
くは３ないし１０個の構成要素、より好ましくは４ない
し７個の構成要素、さらに好ましくは５ないし６個の構
成要素を有する単環式もしくは多環式環系を指し、ここ
で、この環系の１個以上、好ましくは１ないし３個の原
子がヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素、例えば窒
素、酸素及びイオウ原子である。この複素環は、１個以
上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基で任意
に置換されていてもよい。複素環基の好ましい置換基に
は、ヒドロキシ、１ないし４個の炭素原子を有するアル
コキシ、ハロ低級アルキル（これには、トリハロメチ
ル、例えばトリフルオロメチルが含まれる）、ハロゲン
が含まれる。ここで用いられる場合、複素環という用語
にはヘテロアリールへの言及も含まれ得る。例示的な複
素環には、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、アル
キルピペリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル及
びトリアゾリルが含まれる。

【００７６】ここで用いられる場合、代替態様のうちに
ある環系のＡｒ^１、Ａｒ^２、Ａｒ^３及び他の基、例えば
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^１７がいかなるものであって
も、そのような態様が特定された場合には、各々が独立
に、環系、好ましくは６ないし１０員環系、より好まし
くはアリール環系、又は１個以上のヘテロ原子、好まし
くは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウも
しくは窒素原子を含むヘテロ原子含有環系、好ましくは
５ないし１０員ヘテロ原子含有環系、より好ましくはヘ
テロアリール環系から選択され、これらのアリール及び
ヘテロアリール環系は各々１個以上、好ましくは３個ま
での［ここに定義される］アリール基置換基で任意に置
換されており、かつＡｒ^１及びＡｒ^２が各々、好ましく
は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、好まし
くはハロ低級アルキル、特にはトリフルオロメチル、ア
ルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニル、アルキル
カルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェ
ニルカルボニル（これは、ハロ、ハロアルキル及びアル
キルから選択される１個以上、好ましくは３個までの置
換基で任意に置換されている）、又はチエニル（これ
は、ハロ、ハロアルキルもしくはアルキルで任意に置換
されている）で任意に置換されているフェニル又はピリ
ジルであり、ここでアルキル基は直鎖もしくは分岐鎖で
あり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素、より好まし
くは１ないし３個の炭素を有するものが好ましい選択の
中にある。

【００７７】ここで用いられる場合、アルキル、アルコ
キシ、カルボニル等の用語は、当業者が一般に理解する
通りに用いる。例えば、ここで用いられる場合、アルキ
ルは１個以上の炭素を有する非芳香族性炭素鎖を指し、
この鎖は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、あるい
は環状を部分を含んでいても、又は環状であってもよ
い。ここで用いられる場合、脂環式は環状のアルキル基
を指す。

【００７８】ここで用いられる場合、“ハロアルキル”
は、１個以上の水素原子がクロロメチル、トリフルオロ
メチル、１−クロロ−２−フルオロエチル及び他のその
ような基を含むがこれらに限定されるものではないハロ
ゲンで置換されているアルキル基、好ましくは低級アル
キルを指す。ハロ低級アルキルは、１個以上のハロ置換
基で置換された低級アルキルを指し、これは、好ましく
は、トリクロロメチル又はトリフルオロメチルである。

【００７９】ここで用いられる場合、“ハロアルコキ
シ”はＲＯ−を指し、Ｒはハロアルキル基である。

【００８０】ここで用いられる場合、“アミノカルボニ
ル”は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２を指す。

【００８１】ここで用いられる場合、“アルキルアミノ
カルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを指し、Ｒはアルキ
ル、好ましくは低級アルキルである。

【００８２】ここで用いられる場合、“ジアルキルアミ
ノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒを指し、Ｒ’及び
Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルから独立に選択
され；“カルボキサミド”は式ＲＣＯＮＨ_２の基を指
し、ここでＲはアルキルもしくはアリールである。

【００８３】ここで用いられる場合、“ジアリールアミ
ノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、Ｒ及び
Ｒ’はアリール、好ましくは低級アリール、より好まし
くはフェニルから独立に選択される。

【００８４】ここで用いられる場合、“アリールアルキ
ルアミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、Ｒ
及びＲ’の一方はアリール、好ましくは低級アリール、
より好ましくはフェニルであり、Ｒ及びＲ’の他方はア
ルキル、好ましくは低級アルキルである。

【００８５】ここで用いられる場合、“アリールアミノ
カルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを指し、Ｒはアリー
ル、好ましくは低級アリール、より好ましくはフェニル
である。

【００８６】ここで用いられる場合、“アルコキシカル
ボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、ここでＲはアルキ
ル、好ましくは低級アルキルである。

【００８７】ここで用いられる場合、“アリールオキシ
カルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、ここでＲはアリ
ール、好ましくは低級アリール、より好ましくはフェニ
ルである。

【００８８】ここで用いられる場合、“アルコキシ”及
び“チオアルコキシ”はＲＯ−及びＲＳ−を指し、ここ
でＲはアルキル、好ましくは低級アルキルである。

【００８９】ここで用いられる場合、“アリールオキ
シ”及び“チオアリールオキシ”はＲＯ−及びＲＳ−を
指し、ここでＲはアリール、好ましくは低級アリール、
より好ましくはフェニルである。

【００９０】ここで用いられる場合、“アルキレン”
は、直鎖、分岐鎖もしくは環状の、好ましくは直鎖もし
くは分岐鎖の二価脂肪族炭水化物基を指し、これは、好
ましくは１ないし約２０個の炭素原子、より好ましくは
１ないし１２個の炭素を有し、さらに好ましくは低級ア
ルキレンである。このアルキレン基は、１個以上の“ア
ルキル基置換基”で任意に置換されている。このアルキ
レン基に沿って、１個以上の酸素、イオウ又は置換もし
くは非置換の窒素が任意に挿入されていてもよく、ここ
でこの窒素置換基は前に説明されるアルキルである。例
示的なアルキレン基には、メチレン（−ＣＨ_２−）、エ
チレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−（Ｃ
Ｈ_２）_３−）、シクロヘキシレン（−Ｃ_６Ｈ_１０−）、
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ_２）_ｍ−（ここで、
ｍ及びｎは独立に０ないし３０の整数であり、かつＲは
水素もしくはアルキルである）、メチレンジオキシ（−
Ｏ−ＣＨ _２−Ｏ−）及びエチレンジオキシ（−Ｏ−（Ｃ
Ｈ_２）_２−Ｏ−）が含まれる。“低級アルキレン”とい
う用語は１ないし６個の炭素を有するアルキレン基を指
す。好ましいアルキレン基は低級アルキレンであり、１
ないし３個の炭素原子を有するアルキレンが特に好まし
い。

【００９１】ここで用いられる場合、“アルケニレン”
は直鎖、分岐鎖もしくは環状の、好ましくは直鎖もしく
は分岐鎖の二価脂肪族炭水化物基を指し、これは、好ま
しくは１ないし約２０個の炭素原子及び少なくとも１つ
の二重結合、より好ましくは１ないし１２個の炭素を有
し、さらに好ましくは低級アルケニレンである。このア
ルケニレン基は１個以上の“アルキル基置換基”で任意
に置換されている。このアルケニレン基に沿って、１個
以上の酸素、イオウ又は置換もしくは非置換の窒素が任
意に挿入されていてもよく、この窒素置換基は前に説明
されるアルキルである。例示的なアルケニレン基には−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−
が含まれる。“低級アルケニレン”という用語は２ない
し６個の炭素を有するアルケニレン基を指す。好ましい
アルケニレン基は低級アルケニレンであり、３ないし４
個の炭素原子を有するアルケニレンが特に好ましい。

【００９２】ここで用いられる場合、フェニルもしくは
ピリジルのような特定の基が指定されることは、その基
が非置換であるか、又は置換されていることを意味す
る。指定されていない場合の好ましい置換基はハロ、ハ
ロ低級アルキル、及び低級アルキルである。

【００９３】ここで用いられる場合、あらゆる保護基、
自然には生じないもの及びアミノ酸類似体を含むアミノ
酸、及び他の化合物に対する略語は、他に示されない限
り、それらの通常の慣例、認定された略語、又はＩＵＰ
ＡＣ−ＩＵＢ生化学用語委員会（ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）［（１９７２） Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ． １１：９４２−９４４を参照］と一致す
る。自然に生じる、もしくは自然には生じないＬ−アミ
ノ酸の各々は、標準三文字記号又は接頭辞“Ｌ−”を伴
う標準三文字記号によって同定される。接頭辞“Ｄ−”
は、そのアミノ酸の鏡像異性形態がＤであることを示
す。

【００９４】Ａ．化合物 動物モデルにおいて、ここでは、末梢性受容体μ及び／
又はκ及び／又はδのうちの少なくとも１つ、好ましく
はμ及び／又はκに直接もしくは間接的に作用する化合
物の局所注射が痛覚過敏状態の正常化を誘発することが
示される。痛覚過敏状態の低減におけるオピエートの末
梢性作用は価値のあるものであるが、モルヒネ、メペリ
ジン及びフェンタニルのような伝統的なオピエートは血
液−脳関門を通過し、これには全身性の、及びＣＮＳが
介在する望ましくない副作用の出現が見越される。これ
らの問題を解決するため、ここに提供される組成物は、
末梢性抗痛覚過敏薬としての活性は示すが、ここに説明
される適切な動物モデルにおける測定で実質的なＣＮＳ
効果を示さない化合物を含む。ここでの方法及び組成物
における使用が意図されるものは、間接的又は直接のμ
もしくはκもしくはδ、好ましくはμもしくはκ、より
好ましくはμアゴニスト活性により末梢性抗痛覚過敏薬
として作用するが、局所又は局部投与の際に、［ここに
定義される］ＣＮＳ介在鎮痛活性及び他の活性を実質的
に欠くあらゆる化合物である。このような化合物は、典
型的には、標準検定における評価で、ＣＮＳ活性を評価
する検定において活性をほとんど、もしくは全く示さな
い抗下痢化合物である。特には、このような化合物は、
（１）認定されたあらゆるイン・ビボ又はイン・ビトロ
モデル又は検定における評価での末梢性抗痛覚過敏薬と
しての活性を有し、かつＣＮＳ介在効果を実質的に持た
ず、このＣＮＳ介在効果は、好ましくは、（２）（ａ）
ジフェノキシレート以上のＢ／Ａ比及びジフェノキシレ
ートの少なくとも約２倍を上回るＢ値、又は（ｂ）少な
くともジフェノキシレートとほぼ同等以上であり、好ま
しくは約２倍を上回るＢ／Ａ比［好ましい化合物の間で
は約３倍を上回る比を観察することができる］のいずれ
かを有する化合物を選択することによって評価され、こ
こで、Ｂは、その化合物のＣＮＳ活性を測定する検定
［以下に説明され、かつ当業者に知られている、公知の
テイル・クリップ検定、テイル・フリック検定又はホッ
トプレート検定］における化合物のＥＤ_５０であり、か
つＡは、その化合物の抗下痢活性を測定する検定におけ
る化合物のＥＤ_５０である。抗下痢活性を測定する検定
はヒマシ油試験、又は以下に説明される、マウスにおけ
るＰＧＥ_２−誘発性の下痢の拮抗作用を測定する検定で
ある［Ｄａｊａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９７７） Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０３：５１
２−５２６，Ｄａｊａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９７５）
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
３４：１０５−１１３；米国特許４，８７０，０８４
号；米国特許４，０６６，６５４号；米国特許４，０５
７，５４９号；米国特許３，９５０，５３７号；米国特
許３，９９８，８３２号、米国特許３，９９６，２１４
号も参照］。関心のある化合物の相対活性を同じ検定に
おけるジフェノキシレートの活性と比較する。これらの
検定が、ジフェノキシレートの活性が正確な標準として
役立つような、当該技術分野において認定される検定で
あることは理解される。

【００９５】ここで特に関心のあるものは、痛覚過敏性
の痛みを低減、緩和又は排除するのに有効な濃度で処方
される、局部もしくは局所投与のための組成物であり、
これは、１種以上の下記式（Ｉ）の化合物、又はそれら
のＮ−酸化物、好ましくはピペリジン窒素のＮ−酸化
物、又はそれらの薬学的に許容し得る他の誘導体を含
む。

【化１８】 （ここで、ＭはＮＲ^５Ｒ^６、

【化１９】 であって、ｍは０ないし３、好ましくは１ないし３、よ
り好ましくは１もしくは２、最も好ましくは２の整数で
あり；

【化２０】 は、各環に少なくとも５個の原子を有する、６ないし９
個の炭素原子を有するアザビシクロアルキルであって、
該環は好ましくはピロリジノ、ピペリジノ、もしくはヘ
キサメチレンイミノであり、ここで第三アミンは

【化２１】 であり、かつ非置換であるかもしくはＯＲ^１８で置換さ
れており、Ｒ^１８は水素もしくは２ないし７個、好まし
くは２もしくは３個の炭素原子を有する低級アルカノイ
ルであり、並びにＯＲ^１８は好ましくは５員環の５位又
は６員環の５もしくは６位に結合し、かつエンド及びエ
クソ配置で結合し、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^５及びＲ^６は以下に
定義される通りである） この第三アミンは、好ましくは、

【化２２】 である。Ｍはより好ましくは以下の中から選択される。

【化２３】 （ここで、ｍは１ないし３、好ましくは１もしくは２、
より好ましくは２の整数であり；かつＸ^１、Ｘ^２及びＸ
^３は−Ｃ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）−、−Ｃ（Ｒ^２４）＝Ｃ
（Ｒ ^２５）−、−Ｃ（Ｒ^２４）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ
^２４）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ
（Ｒ^２４）−であり、ただしＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３のうち
の唯１つがＯ、Ｓ又はＮＲ^２４であってもよく；かつＲ
^２４及びＲ^２５は水素又は低級アルキルである） Ａｒ^１及びＡｒ^２は下記（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれか
である： （ｉ）各々が、アリール環系（好ましくは６ないし１０
員アリール環系）又は１個以上のヘテロ原子、好ましく
は１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもし
くは窒素原子を含むヘテロアリール環系（好ましくは５
ないし１０員ヘテロアリール環系）から独立に選択さ
れ、ここで、アリール及びヘテロアリール環系は各々任
意に１個以上（好ましくは３個までの）アリール基置換
基で置換され、Ａｒ^１及びＡｒ^２は各々好ましくは独立
にフェニル又はピリジルであり、これらはハロ、ヒドロ
キシ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特
にはトリフルオロメチル、アルキル、アルキルオキシ、
アミノスルホニル、アルキルカルボニル、ニトロ、アミ
ノ、アミノカルボニル、フェニルカルボニル（これは、
ハロ、ハロアルキル及びアルキルから選択される１つ以
上（好ましくは３個までの）置換基で任意に置換されて
いる）又はチエニル（これは、ハロ、ハロアルキルもし
くはアルキルで任意に置換されている）で任意に置換さ
れており、ここで、アルキル基は直鎖もしくは分岐鎖で
あり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素、より好まし
くは１ないし３個の炭素を有する；又は （ｉｉ）Ａｒ^１及びＡｒ^２は各々独立にフェニル又はピ
リジル基、好ましくはフェニルであり、これらは非置換
であるか、もしくは、好ましくはここに定義されるアリ
ール置換基で置換され、及びそれらが共通に結合する炭
素と共に、式（Ｉ）の化合物が下記構造を有し、

【化２４】 好ましくは下記式の化合物であるように縮合環系を形成
する。

【化２５】 （ここで、Ａ及びＢはフェニル及びピリジルから独立に
選択され、好ましくはフェニルであり、これらは非置換
であるか、もしくは好ましくは３個までのアリール基置
換基で置換されており；Ｘ^４は直接の結合、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、
−（ＣＨ_２）_ｐＯ（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐＳ
（Ｏ）_ｒ（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^２１（Ｃ
Ｈ_２）_ｑ−又は

【化２６】 であり；ｎは０ないし３、好ましくは１ないし３、より
好ましくは２もしくは３の整数であり；Ｒ^２１は水素も
しくは低級アルキルであり；ｐ及びｑの各々は０もしく
は１であって、ｐ及びｑの合計は２以下であり；ｒは０
ないし２であり；Ｒ^２は直接の結合、またはアルキル基
が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン基、好ましく
は、１ないし１２個、好ましくは１ないし６個、より好
ましくは１ないし３個炭素原子を有し、最も好ましくは
−（ＣＨ_２）_２−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−で
あるアルキレン、２ないし６個の炭素原子、好ましくは
２ないし３個の炭素原子、及び１つもしくは２つ、好ま
しくは１つの二重結合を有するアルケニレン、又は２な
いし６個の炭素原子、好ましくは２ないしの３個の炭素
及び１つもしくは２つの三重結合を有するアルキニレン
であって、全ての場合においてこれらの鎖は非置換であ
るか、もしくは、置換されている場合には、好ましくは
１以上のヒドロキシ基で置換されており；Ｒ^３はＡ
ｒ^３、−Ｙ−Ａｒ^３（ここで、Ｙは、好ましくは２ない
し４個の炭素原子を有するアルキレンもしくはアルケニ
レンである）；２ないし４個の炭素を有するアルケニ
ル；３ないし８個の炭素を有するシクロアルキル；複素
環、好ましくは１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、
１−ヘキサメチレンイミニル、１−モルホリニルもしく
は−Ｎ（Ａｒ^４）−Ｒ^２３（ここで、Ｒ^２３はアルキル
である）；アルケニル；任意に、好ましくはハロ、ヒド
ロキシもしくはアルコキシで置換されているアルカノイ
ル、好ましくは低級アルカノイル；３ないし１０個の炭
素及び１つないし３つの二重結合を有するアルケノイ
ル；任意に置換されているアロイル、好ましくはベンゾ
イル；ヘテロアロイル、好ましくはピリドイル、フロイ
ル及びチエノイル；アルコキシカルボニル、好ましくは
低級アルコキシカルボニル；３ないし１０個の炭素及び
１つないし３つの二重結合を有するアルケニルオキシカ
ルボニル；アリールオキシカルボニル、好ましくはフェ
ノキシカルボニル；ホルミル（−ＣＨＯ）；シアノ；ア
ミノカルボニル（−ＣＯＮＨ_２）；アルキルアミノカル
ボニル；ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノ
カルボニル、ジアリールアミノカルボニルもしくはアリ
ールアルキルアミノカルボニル；又は

【化２７】 から選択され；Ｒ^８は水素、又は好ましくは１ないし６
個、より好ましくは１ないし３個の炭素原子を有する、
直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり；Ａｒ^３はアリー
ル環系、好ましくは６ないし１０員アリール環系、又は
１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテ
ロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘ
テロアリール環系、好ましくは５ないし１０員ヘテロア
リール環系であって、アリール及びヘテロアリール環系
の各々は非置換であるか、もしくは１個以上、好ましく
は３個までの置換基、好ましくはアリール基置換基、ハ
ロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換され
ており、Ａｒ^３は、好ましくは、非置換の、もしくはハ
ロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換され
ているフェニル又はピリジルであり；Ａｒ^４は、下記
（ｉ）〜（ｉｉｉ）： （ｉ）１つの環又は２つ以上の縮合環、好ましくは１つ
の環もしくは２ないし３つの縮合環を有する複素環であ
って、ここで各環は１個以上、好ましくは１ないし３個
のヘテロ原子を有し、かつ好ましくは４ないし１０個の
構成要素、より好ましくは５ないし７個の構成要素を含
み、かつ１個以上、好ましくは３個までのアリール基置
換基、好ましくはハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級
アルキルで任意に置換され、及びＡｒ^４は、好ましく
は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イ
ソキノリニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、チエ
ニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル及びイミダゾ
リルを含むがこれらに限定されるものではない複素環か
ら選択され、これらの各々は、任意に、好ましくは、ハ
ロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキル、好ましく
はハロで置換されており、並びにこの複素環はより好ま
しくはチエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル及
びイミダゾリルから選択され；又は （ｉｉ）下記式の基

【化２８】 （ここで、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２は、各々独立に、
水素、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ヒ
ドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、
ジ（アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカ
ルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキル
カルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホ
ニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ア
ルキルチオ、メルカプト、Ｃ_３−６アルキニルオキシ、
アリールアルキルオキシ、アリールオキシ及びアルキル
から選択され、ここで、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２によ
って定義されるアルキル、アルケニル、アルキニルもし
くはアリール基は非置換であるか、又はハロ、ハロアル
キル、好ましくはハロ低級アルキル、もしくはアルキ
ル、好ましくは低級アルキルから選択される１個以上、
好ましくは１ないし４個の置換基で置換され、これらの
アルキル基は、好ましくは低級アルキル（Ｃ_１−６）、
より好ましくはＣ_１−３である直鎖もしくは分岐鎖であ
る）；又は （ｉｉｉ）各々１個以上のアリール基置換基で任意に置
換されている、１−もしくは２−ナフチル、ジヒドロナ
フチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はジヒド
ロインデニルである；のいずれかであり、Ｒはハロ、ハ
ロアルキル、好ましくは低級ハロアルキル、又は３ない
し１２個の炭素を有するアルケニル、好ましくは低級ア
ルケニル又はヒドロキシであり、かつ、好ましくは、
［Ｎに対して］３位に位置し、より好ましくは３−ハロ
もしくは３−低級アルキルであり、あるいはＲは、好ま
しくは３位に位置し、その結果ピペリジニル環が下記式
を有するＯＲ^９であり；

【化２９】 Ｒ^９は水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルカ
ルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキルから選択され、ここで、これ
らのアルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ま
しくは鎖中に１ないし１２個、より好ましくは１ないし
６個の炭素、より好ましくは１−３個の炭素を有し；Ｒ
^４は、（ｉ）〜（ｖｉｉ）から選択される： （ｉ）アリール環系、好ましくは６ないし１０員アリー
ル環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ない
し３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素
原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１
０員ヘテロアリール環系であって、これらのアリール及
びヘテロアリール環系は、各々任意に、１個以上、好ま
しくは３個までのアリール基置換基で置換されており、
及びＲ^４は、好ましくは、低級アルキル、ハロもしくは
ハロ低級アルキルで任意に置換されているフェニル又は
ピリジル、より好ましくはフェニルであり、又は （ｉｉ）１ないし３個のヘテロ原子を有する複素環であ
って、これは非置換又はハロ、ハロ低級アルキルもしく
は低級アルキルで置換され、かつ、好ましくはピロリジ
ニル、オキサジアゾリル又はトリアゾリル基、より好ま
しくはオキサジアゾリル、最も好ましくは１，３，４−
オキサジアゾリル、特には置換基がハロ、ハロ低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキ
ルである５−置換１，３，４−オキサジアゾリルであ
り、又は （ｉｉｉ）ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキ
シ（−ＯＣＯＲ）で任意に置換されている、１ないし８
個の炭素、好ましくは１ないし６個の炭素、より好まし
くは１ないし３個の炭素を有するアルキル；３ないし６
個の炭素を有するアルケニル；シクロアルキルが３ない
し８個の炭素を有し、かつアルキルが１ないし３個の炭
素を有するシクロアルキルアルキル；シクロアルケニル
が３ないし８個の炭素を有し、かつアルキルが１ないし
３個の炭素を有するシクロアルケニルアルキル；又は （ｉｖ）

【化３０】 （ここで、Ｘ^１は前記に定義される通りであり；Ｘ^５は
ＯもしくはＳであり；Ｒ^５及びＲ^６は、（ａ）水素、１
ないし１２個、好ましくは１ないし６個、より好ましく
は１−３個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキ
ル、２ないし１２個、好ましくは３−６個の炭素及び１
つもしくは２つの二重結合もしくは三重結合を有する直
鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニル、又
はアリール、好ましくは、１個以上、好ましくは３個ま
でのアリール基置換基で任意に置換されている６ないし
１０員アリール環系、又はアリールアルキルから独立に
選択され、かつ各々は好ましくは２−プロペニル、エチ
ル、メチルもしくはアリール、好ましくはフェニルもし
くはフェニルメチルであるか、又は（ｂ）Ｒ^５及びＲ^６
は、各々独立に、炭素鎖、ヘテロ原子、及び１個以上の
ヘテロ原子を有する炭素鎖から選択され、各々が結合す
る窒素原子と共に、１ないし３個のヘテロ原子を有する
３ないし１０員、好ましくは４−７員、より好ましくは
５ないし６員複素環を形成し、これは、好ましくは、非
置換又はハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシもしくは低級アルキルで置換されているピペリ
ジニル、アルキルピペリジニル、モルホリニル、オキサ
ジアゾリル、トリアゾリル又はピロリジニル基であり、
より好ましくは１，３，４−オキサジアゾリル、４−モ
ルホリニル、又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−モルホリ
ニル、好ましくは２，６−ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−
４−モルホリニル基であるのいずれかである）； （ｖ）シアノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリー
ルカルボニル； （ｖｉ）−ＮＲ^５ＣＯＲ^５；又は （ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｒアルキル又は−Ｓ（Ｏ）_ｒアリ
ール（ここで、ｒは１もしくは２である）；及び、Ｒ^７
は−Ｈ；ＯＨ；−Ｒ^１４ＯＲ^１３（ここで、Ｒ^１３は水
素、好ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アルキ
ル、又は２ないし５個、好ましくは２もしくは３個の炭
素原子を有するアルカノイルであり、かつＲ^１４は低級
アルキレン、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有す
るアルキレン、より好ましくはメチレンもしくはエチレ
ンであるか、又はＲ^１４は２ないし６個の炭素原子を有
するアルケニレンである）；−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｒ
^１６（ここで、Ｒ^１５は水素、低級アルキル、低級アル
カノイル、アリールもしくはアロイルであり、かつＲ
^１６は水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ^１５
及びＲ^１６は、それらが結合する窒素原子と共に、酸
素、窒素もしくはイオウから選択されるさらなるヘテロ
原子を任意に含む３ないし７員環を形成する）；−ＯＲ
^１５；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６
（ここで、Ｒ^５及びＲ^６は前記に定義される通りであ
る）；アルキル、好ましくは低級アルキル；アリール、
好ましくはフェニル；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７（ここで、Ｒ
^１７は水素、１ないし７個の炭素原子を有するアルキ
ル、３ないし７個の炭素原子を有するアルケニル、任意
に置換されているアリール環系（好ましくは、６ないし
１０員アリール環系）、１個以上のヘテロ原子、好まし
くは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウも
しくは窒素原子を有する任意に置換されているヘテロア
リール環系（好ましくは、５ないし１０員ヘテロアリー
ル環系）、アルキルアリール、アリールアルキル、好ま
しくはベンジル、フェネチル、フェニルプロピルもしく
はフェニルブチル、ヘテロアリールアルキル、好ましく
はフリルメチル、チエニルエチルもしくはピリジルプロ
ピル、特にはピリジル、フェニル、トリル、エチルフェ
ニル、ブチルフェニルもしくはハロフェニル、又は薬学
的に許容し得るカチオン、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウムを含むアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属及びアンモニウムカチオンである）から選択さ
れ；ここで任意のアリール基置換基は、ハロ、アルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ルアルキル、１つないし２つの二重結合を有するアルケ
ニル、１つもしくは２つの三重結合を有するアルキニ
ル、ハロアルキル及びポリハロアルキル、特にはトリフ
ルオロメチル、ホルミル、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジ
アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
ル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルア
ミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ペルフ
ルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキ
シ、アリールアルコキシ、アミノアルキル、アルキルア
ミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールア
ミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アル
キルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ア
ジド、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチ
オ、ペルフルオロアルキルチオ、チオシアノ、イソチオ
シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノス
ルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミ
ノスルホニル及びアリールアミノスルホニルから選択さ
れる）

【００９６】ここでの特定の態様において、Ａｒ^３が１
−（３−プロピオニル−２−イミダゾリノン）イルであ
る場合、Ｒ^４は−ＣＮ以外のものである。また、ここで
の特定の態様において、Ｒ^４が−Ｃ（＝Ｘ^５）−ＮＲ^５
Ｒ^６、Ｘ^５がＯ並びにＲ^５及びＲ^６がそれらが結合する
窒素原子と共にピロリジニルを形成する場合、Ｍは４−
モルホリニル以外のものである。さらに別の特定の態様
において、Ｍが−ＮＲ ^５Ｒ^６であり、かつＲ^５及びＲ^６
がメチルである場合、Ｒ^４は１−ヒドロキシプロピル
（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−）又はエチルカルボニル
（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−）以外のものである。さら
に別の特定の態様において、Ｍが４−モルホリニル又は
１−ピペリジニルである場合、Ｒ^４はエチルカルボニル
（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−）以外のものである。別の
特定の態様において、Ｍが４−モルホリニルである場
合、Ｒ^４はエトキシカルボニル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（＝
Ｏ）−）以外のものである。

【００９７】同様にここでの使用を目的とするものは、
薬学的に許容し得る酸との塩及び四級アンモニウム塩を
含む式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物のＮ−酸
化物並びに薬学的に許容し得る酸との塩及び四級アンモ
ニウム塩の立体異性形態を含む四級アンモニウム塩を含
むそれらの塩、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、並び
に、例えばグルクロン酸塩を含む、式（Ｉ）の化合物の
代謝物である。

【００９８】式（Ｉ）の化合物の適切な四級アンモニウ
ム塩の中には以下の式を有する化合物がある。

【化３１】 （ここで、Ｒ^１は、１ないし６個のハロ原子、１ないし
３個のヒドロキシ基もしくは１ないし３個のアルコキシ
基で任意に置換されている、１ないし１２個の炭素を有
するアルキル；１つないし３つの二重結合を有し、かつ
１ないし６個のハロ原子で任意に置換されている、３な
いし１２個の炭素を有するアルケニル；１つないし３つ
の三重結合を有し、かつ１ないし６個のハロ原子で任意
に置換されている、３ないし１２個の炭素を有するアル
キニル；アルキル鎖が１ないし６個の炭素を有し、アリ
ール基が６ないし１０個の炭素を有し、好ましくはフェ
ニルであり、かつ１ないし３個のアリール基置換基で任
意に置換されているアリールアルキル；アルケニル鎖が
３ないし６個の炭素及び１つないし３つの二重結合を有
し、アリール基が６ないし１０個の炭素を有し、好まし
くはフェニルであり、かつ１ないし３個のアリール基置
換基で任意に置換されているアリールアルケニル；アル
キニル鎖が３ないし６個の炭素及び１つないし３つの三
重結合を有し、アリール基が６ないし１０個の炭素を有
し、好ましくはフェニルであり、かつ１ないし３個のア
リール基置換基で任意に置換されているアリールアルキ
ニル；３ないし８個の炭素を有するシクロアルキル；３
ないし８個の炭素を有するシクロアルケニル；シクロア
ルキル基が３ないし８個の炭素を有し、アルキル鎖が１
ないし６個の炭素を有するシクロアルキルアルキル；シ
クロアルケニル基が３ないし８個の炭素を有し、アルキ
ル鎖が１ないし６個の炭素を有するシクロアルケニルア
ルキルであり；Ａは、ハロ、ヒドロキシ、１ないし１２
個の炭素を有するアルコキシ、１ないし１２個の炭素を
有するアルカノイルオキシ又はアロイルオキシ、好まし
くはベンゾイルオキシ、又は四級アンモニウム塩におい
て対イオンを形成し得る薬学的に許容し得る他のあらゆ
る基であり；及びｍ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ、Ｒ^２、Ｒ
^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ａｒ^１及びＡｒ^２は前記
に定義される通りである）

【００９９】式（Ｉ）の化合物のうちで好ましいもの
は、下記式（ＩＩ）のもの又はそれらのＮ−酸化物及び
他の薬学的に許容し得る誘導体である。

【化３２】 （ここで、Ａｒ^１及びＡｒ^２は、各々独立に、アリール
環系、好ましくは６ないし１０員アリール環系、又は１
個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ
原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテ
ロアリール環系、好ましくは５ないし１０員ヘテロアリ
ール環系から選択され、ここで、アリール及びヘテロア
リール環系は各々任意に１個以上、好ましくは３個まで
のアリール基置換基で置換され、及びＡｒ^１及びＡｒ^２
は好ましくはフェニル又はピリジルであり、これらはハ
ロ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特に
はトリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキル、アルキ
ルオキシ、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、ニ
トロ、アミノ、アミノカルボニル、フェニルカルボニル
（これは、ハロ、ハロ低級アルキル及びアルキルから選
択される１個以上、好ましくは１ないし３個の置換基で
任意に置換されている）又はチエニル（これは、ハロ、
ハロアルキルもしくはアルキルから選択される１個以
上、好ましくは１ないし３個の置換基で任意に置換され
ている）で任意に置換されており、ここで、アルキル基
はハロ、ハロアルキル又はアルキルで任意に置換され、
且つ１ないし１２個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖
であり、好ましくは低級アルキル、より好ましくは１な
いし３個の炭素を有する低級アルキルであり；Ｒ^３はＡ
ｒ^３又は

【化３３】 であり；Ａｒ^３はアリール環系、好ましくは６ないし１
０員アリール環系、又は１個以上、好ましくは１ないし
３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原
子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１０
員ヘテロアリール環系であって、アリール及びヘテロア
リール環系は各々任意に１個以上、好ましくは３個まで
のアリール基置換基で置換されており、Ａｒ^３は、好ま
しくは、ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキル
で任意に置換されているフェニル又はピリジルであり；
Ａｒ^４は、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリ
ル、イミダゾリルであって、これらの各々は非置換であ
るか、もしくは１個以上、好ましくは１ないし３個のア
リール基置換基、好ましくはハロもしくはハロ低級アル
キルで置換されているか、あるいはＡｒ^４は下記式の基
であり；

【化３４】 （ここで、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２は、各々独立に、
水素、アルキル、アルキルオキシ、ハロ、ハロアルキ
ル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジ（アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリ
ールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ア
ルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ
スルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アルキルチオ、メルカプト、Ｃ_３−６アルケニルオ
キシ、Ｃ_３−６アルキニルオキシ、アリールアルキルオ
キシ、アリールオキシ及びアルキルから選択され、ここ
で、各基は非置換であるか、又はハロ原子、低級アルキ
ルもしくはハロ低級アルキルから選択される４個までの
置換基で置換され、これらのアルキル基は、好ましくは
低級アルキル、より好ましくはＣ_１−３である直鎖もし
くは分岐鎖である） Ｒ^２は、アルキレン基が１ないし１２個の炭素原子を有
する直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン、好ましくは
低級アルキレン、より好ましくは１ないし３個の炭素原
子を有する低級アルキレン、最も好ましくは−（Ｃ
Ｈ_２）_２−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−である
か、又は１ないし１２個の炭素原子を有するアルキニレ
ン、好ましくは低級アルキニレン、より好ましくは１な
いし３個の炭素原子を有するアルキニレンであり；Ｒは
水素、アルキル、好ましくは低級アルキル、ハロ又はハ
ロアルキルであり、かつ、好ましくは、［Ｎに対して］
３位に位置し、より好ましくは３−低級アルキルであ
り、あるいはＲは好ましくは３位に位置するＯＲ^９であ
り；Ｒ^９は水素、アルキル、アリールアルキル、アルキ
ルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキルから選択され、ここで、
これらのアルキル基は、鎖中に好ましくは１ないし６個
の炭素原子、より好ましくは１−３個の炭素を有する直
鎖もしくは分岐鎖であり；Ｒ^４はフェニル、ピリジル、
シアノ又は

【化３５】 （ここで、Ｘ^５はＯもしくはＳであり；Ｒ^５及びＲ
^６は、（ｉ）水素、アリール、１ないし６個、好ましく
は１ないし３個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖であ
るアルキル、好ましくは２ないし６個の炭素及び１つも
しくは２つの二重結合を有し、より好ましくは１ないし
４個の炭素及び１つの二重結合を有する直鎖もしくは分
岐鎖であるアルケニルから独立に選択され、かつより好
ましくは２−プロペニル、アリール、好ましくはフェニ
ル、又はアリールアルキル、好ましくはフェニルメチル
であるか、又は（ｉｉ）Ｒ^５及びＲ^６は、各々が結合す
る窒素原子と共に、１ないし３個のヘテロ原子を有する
３ないし１０員、好ましくは４もしくは７員、より好ま
しくは５もしくは６員複素環を形成し、これは、好まし
くは、非置換又はハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級
アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてい
るピロリジニル、ピペリジニル、アルキルピペリジニ
ル、モルホリニル、オキサジアゾリル又はトリアゾリル
基であり、より好ましくは１，３，４−オキサジアゾリ
ル、特には置換基がハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシもしくは低級アルキルである５−置
換１，３，４−オキサジアゾリルであるか、４−モルホ
リニル、又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−モルホリニ
ル、好ましくは２，６−ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−４
−モルホリニル基である）であり；Ｒ^７は、−Ｈ、−Ｏ
Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７（ここで、Ｒ^１７は水素、アル
キル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチ
ル、エチルもしくはプロピル、又はアリール、好ましく
はフェニルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ又は−Ｒ^１４ＯＲ
^１３（ここで、Ｒ^１３は水素又は、好ましくは１−４個
の炭素を有する、低級アルキル、又は２ないし５個、好
ましくは２もしくは３個の炭素を有するアルカノイルで
あり、かつＲ^１４は低級アルキレン、好ましくはメチレ
ンもしくはエチレンであるか、又はＲ^１４はアルケニレ
ンである）であり；及びＲ^８は水素、又は１ないし６
個、好ましくは１ないし３個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分岐鎖であるアルキルである）より好ましい態様
において、全てのアルキル基は１ないし３個の炭素原子
を有し；Ｒは水素もしくはメチルであり；Ｒ^４は−ＣＮ
もしくは

【化３６】 （ここで、Ｘ^５は前記に定義される通りであり、Ｒ^５及
びＲ^６は、各々独立に、水素、直鎖もしくは分岐鎖アル
キル、アルケニル、好ましくはメチル、エチルもしくは
プロピル、又はフェニルであるか、あるいはＲ^５及びＲ
^６は、各々が結合する窒素原子と共に、好ましくは非置
換のピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニル
を形成する）であり、より好ましくはＲ^７はＯＨもしく
は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７（ここで、Ｒ^１７は水素又はメチ
ル、エチル又は分岐鎖もしくは直鎖のプロピルである）
であり、かつＲ^３はＡｒ^３、好ましくはフェニル、より
好ましくはハロ置換フェニルである。

【０１００】式（Ｉ）の好ましい化合物のうちにあるも
のは、下記式（ＩＩＩ）のもの又はそれらのＮ−酸化物
及び他の薬学的に許容し得る誘導体である。

【化３７】 （ここで、Ａｒ^１及びＡｒ^２は、各々独立に、アリール
環系、好ましくは６ないし１０員アリール環系、及び１
個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ
原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１
０員ヘテロアリール環系から選択され、Ａｒ^１及びＡｒ
^２は好ましくは独立にフェニル又はピリジルであり、こ
こでこれらのアリール及びヘテロアリール環系は各々非
置換であるか、又は、好ましくはハロ、ハロアルキルも
しくはアルキルから選択される、３個までのアリール基
置換基で置換され、ここで、アルキル基は直鎖もしくは
分岐鎖であり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素、よ
り好ましくは１−３個の炭素を有する低級アルキルであ
り；Ｒ^２は、アルキレン、１つの二重結合を有するアル
ケニレン（ここで、アルキレン又はアルケニレン基中の
炭素鎖は直鎖もしくは分岐鎖であり、アルキレン基は、
好ましくは、１ないし６個、より好ましくは１ないし３
個の炭素を有する）、１つの三重結合を有するアルキニ
レン（ここで、アルキレン、アルケニレン又はアルキニ
レン基中の炭素鎖は直鎖もしくは分岐鎖であり、ここで
アルキレン基は、好ましくは、１ないし６個、より好ま
しくは１ないし３個の炭素を有する）であり；Ｒは水
素、アルキル、好ましくは低級アルキル、ハロ又はハロ
低級アルキルであり、アルキル基は好ましくは２ないし
６個の炭素、より好ましくは２ないし３個の炭素を有
し；及び、最も好ましくは、Ｒは３−低級アルキル又は
水素であり；Ｒ^４は、

【化３８】 （ここで、Ｘ^５は前記に定義される通りであり；Ｒ^５及
びＲ^６は、（ｉ）水素、又は直鎖であっても分岐鎖であ
ってもよいアルキル、アルケニル、もしくはアルキルか
ら独立に選択され、かつ各々は好ましくは低級アルキ
ル、より好ましくはメチルもしくはエチルであるか、又
は（ｉｉ）Ｒ^５及びＲ^６は、各々が結合する窒素原子と
共に、３ないし７員、好ましくは５もしくは６員の炭素
環又は１もしくは２個のヘテロ原子を有する複素環を形
成し、これは、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、アルキルピペリジニル、モルホリニル、好ましくは
４−モルホリニル、又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−モ
ルホリニル、好ましくは２，６−ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ル）−４−モルホリニル基である）であり；及びＡｒ^３
はアリール環系、好ましくは６ないし１０員アリール環
系、又は１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原
子、例えば酸素、窒素もしくはイオウ原子を含むヘテロ
アリール環系、好ましくは５ないし１０員ヘテロアリー
ル環系であり、より好ましくはフェニル又はピリジルで
あって、ここでアリール及びヘテロアリール環系は各々
非置換であるか、又は、好ましくはハロ、ハロ低級アル
キル及び低級アルキルから選択される、３個までのアリ
ール基置換基で置換されている）

【０１０１】式（ＩＩ）の化合物のうち、下記式（Ｉ
Ｖ）の化合物が特に好ましい。

【化３９】 （ここで、Ａｒ^３は、非置換であるか、又は、好ましく
は、ハロもしくはハロ低級アルキル、好ましくは４−ハ
ロで置換されているフェニルである）より好ましいもの
は、Ｒ^２が−（ＣＨ_２）_２−である化合物である。

【０１０２】別の態様においては、式（Ｉ）の化合物
は、下記式（Ｖ）［例えば、米国特許４，９９０，５２
１号を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及び
薬学的に許容し得る誘導体である。

【化４０】 （ここで、Ａｒ^１及びＡｒ^２は、各々独立に、アリール
環系、好ましくは６ないし１０員アリール環系、及び１
個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば
酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロアリール環
系、好ましくは５ないし１０員ヘテロアリール環系から
選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール環系は
各々任意に１個以上、好ましくは１ないし３個のアリー
ル基置換基で置換され、かつＡｒ^１及びＡｒ^２は好まし
くはフェニル又はピリジルであり、これらはハロ、ハロ
アルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはトリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキ
シ、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、ニトロ、
アミノ、アミノカルボニル、フェニルカルボニル（これ
は、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから選択される１
個以上、好ましくは１ないし３個の置換基で任意に置換
されている）又はチエニル（これは、ハロ、ハロアルキ
ルもしくはアルキルから選択される１個以上、好ましく
は１ないし３個の置換基で任意に置換されている）で任
意に置換されており、ここで、アルキル基は直鎖もしく
は分岐鎖であり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素、
より好ましくは１ないし３個の炭素を有する低級アルキ
ルであり；Ａｒ^４は、１個以上、好ましくは１ないし３
個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素もしくはイオウ原子
を有するヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１０
員ヘテロアリール環系であり、好ましくはチエニル、フ
ラニル、ピリジニル、チアゾリル又はイミダゾリスであ
って、これらの各々は非置換であるか、又は１個以上、
好ましくは１ないし３個のアリール基置換基、好ましく
は、ハロもしくはハロ低級アルキルで置換されている
か、又はＡｒ^４は下記式の基である；

【化４１】 （ここで、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２は、各々独立に、
水素、アルキル、アルキルオキシ、ハライド、ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（ア
ルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニ
ルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボ
ニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、
アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
チオ、メルカプト、Ｃ_３ー６アルケニルオキシ、Ｃ
_３−６アルキニルオキシ、アリールアルキルオキシ、ア
リールオキシ、アルキルから選択され、ここで、各基は
非置換であるか、又は４個までのアリール基置換基、好
ましくはハロ原子で置換され、これらのアルキル基は、
好ましくは低級アルキル（Ｃ_１−６）、より好ましくは
Ｃ_１ー３である直鎖もしくは分岐鎖である） Ｒ^２は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアル
キレンであり、好ましくは、１ないし６個、好ましくは
１−３個の炭素を有する低級アルキレン、より好ましく
は−（ＣＨ_２）_２−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−
であり；Ｒ^９は水素、アルキル、アリールアルキル、ア
ルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノア
ルキル、ジアルキルアミノアルキルから選択され、ここ
で、これらのアルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、
かつ好ましくは鎖中に１−６個の炭素、より好ましくは
１−３個の炭素を有し；Ｒ^４は、

【化４２】 （ここで、Ｘ^５は前記に定義される通りであり；Ｒ^５及
びＲ^６は、（ｉ）水素、アリール、好ましくは１−６個
の炭素、より好ましくは１−３個の炭素を有する直鎖も
しくは分岐鎖であるアルキル、好ましくは２−６個の炭
素及び１つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖であ
るアルケニルから独立に選択され、かつ、より好ましく
は、２−プロペニル、アリール、好ましくはフェニル、
又はアリールアルキル、好ましくはフェニルメチルであ
るか、又は（ｉｉ）Ｒ^５及びＲ^６は、各々が結合する窒
素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから、好ましくはＯもしく
はＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含
む、４ないし７員、好ましくは５もしくは６員複素環を
形成し、これは、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、アルキルピペリジニル、モルホリニル、好ましく
は４−モルホリニルもしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）
−モルホリニル、より好ましくは２，６−ジ（Ｃ_１−Ｃ
_６アルキル）−４−モルホリニル基である、のいずれか
である）であり；Ｒ^８は水素、又は、好ましくは１ない
し６個、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する直
鎖もしくは分岐鎖のアルキルであるか、又はアルキルカ
ルボニル、好ましくは低級アルキルカルボニル、例えば
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３−である）

【０１０３】これらの化合物のうち好ましいものは、ピ
ペリジン環上の３及び４位の置換基がトランス配置を有
するものである。より好ましいものは、Ａｒ^４がフェニ
ルであり；Ｒ^１０がアリール、低級アルキルオキシ、Ｃ
_３−６アルケニルオキシ、Ｃ _３−６アルキニルオキシ、
又は１ないし４個のハロ原子で置換されているＣ_{１− ５}
アルキルであり、並びにＲ^１１及びＲ^１２が各々独立に
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロアル
キル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ及び
ジ（アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカ
ルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキル
カルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホ
ニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ア
ルキルチオ及びメルカプトから選択され、ここで各々の
基は非置換であるか、又は４個までのハロ原子で置換さ
れ、かつアルキル基は、好ましくは低級アルキル（Ｃ
_{１− ６}）、より好ましくはＣ_１−３である直鎖もしくは
分岐鎖であり；Ｒ^５及びＲ^６は水素、Ｃ_１−４アルキ
ル、フェニルメチル及び２−プロペニルから独立に選択
されるものである。

【０１０４】より好ましい化合物において、Ｒ^１０はメ
タ位で置換されているトリフルオロメチルであり、かつ
Ｒ^１１及びＲ^１２は各々独立に水素、メチル、メトキ
シ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロ
メチル、フェニルメトキシ、フェニルオキシ、及びプロ
ペニルオキシである。好ましい化合物には、トランス−
３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリメチル−α，α−ジ
フェニル−４−［［３−（トリフルオロメチル）−ベン
ゾイル］アミノ］−１−ピペリジンブタンアミドが含ま
れる。

【０１０５】他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下
記式（ＶＩ）［例えば、米国特許４，１９４，０４５号
を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及び他の
薬学的に許容し得る誘導体である。

【化４３】 （ここで、Ａｒ^１及びＡｒ^２は、各々独立に、アリール
環系、好ましくは６ないし１０員アリール環系、及び１
個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば
酸素、窒素及びイオウ原子を含むヘテロアリール環系、
好ましくは５ないし１０員ヘテロアリール環系から選択
され、ここで、アリール及びヘテロアリール環系は各々
任意に１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基
置換基で置換され、かつＡｒ^１及びＡｒ^２は好ましくは
フェニル、アルキル置換フェニル、ハロ置換フェニル又
はピリジルであり、ここで、アルキル基は直鎖もしくは
分岐鎖であり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素、よ
り好ましくは１ないし３個の炭素を有する低級アルキル
であり；Ｒ^２は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖で
あるアルキレン、好ましくは、１ないし６個、より好ま
しくは１ないし３個の炭素を有する低級アルキレンであ
るか、又は２−４個の炭素を有するアルケニレン、好ま
しくはプロペニレンもしくはエテニレン、より好ましく
は−（ＣＨ_２）_２−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ _３）
−、最も好ましくは−（ＣＨ_２）_２−であり；Ｒ^７は−
Ｒ^１４ＯＲ^１３であって、Ｒ^１３は水素もしくは好まし
くは１−４個の炭素を有する低級アルキルであるか、又
は、２ないし５個の炭素、好ましくは２もしくは３個の
炭素原子を有するアルカノイルであり、かつＲ^１４は低
級アルキレンもしくは低級アルケニル、好ましくはメチ
レンもしくはエチレンであり；及びＲ^１９は水素又は好
ましくは１−４個の炭素を有する低級アルキルであり；
及びＲ^２０は水素、ハロ、ハロアルキル、好ましくはト
リフルオロメチル、又は好ましくは１−４個の炭素を有
する低級アルキルである）

【０１０６】式（ＶＩ）の化合物のうちで好ましいもの
は、Ｒ^１３が水素又は低級アルキル又は２−５炭素原子
を有するアルカノイルであり；Ｒ^１４がメチレン又はエ
チレンであり；Ｒ^１９が水素またはメチルであり；Ｒ
^２０は水素、ハロゲン、またはメチルであり；Ｒ^２は−
（ＣＨ_２）_２−であり；並びにＡｒ^１及びＡｒ^２がフェ
ニルである化合物である。そのような好ましい化合物に
は、例えば、５−［１，１−ジフェニル−３−（４−フ
ェニル−４−メタノールピペリジノ）プロピル］−２−
メチル−１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。式
ＶＩの化合物のうちより好ましいものは下記式を有する
化合物である。

【化４４】

【０１０７】他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下
記式（ＶＩＩ）［例えば、米国特許３，９９６，２１４
号を参照］又はそれらのＮ−酸化物及び他の薬学的に許
容し得る誘導体である。

【化４５】 （ここで、Ｒ^１９は、好ましくは１−３個の炭素原子を
有する、低級アルキルであり；二重結合の配置はトラン
スであり；かつ

【化４６】 は、各環に少なくとも５個の原子を有する、６ないし９
個の炭素原子を有するアザビシクロアルキルから選択さ
れる第三アミンであり、ここで、各環は好ましくはピロ
リジノ、ピペリジノ又はヘキサメチレンイミノであり、
かつ、ここで第三アミンは好ましくは７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−２−イル、２−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−２−イル、３−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル、６−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−６−イル、３−アザビシクロ
［３．２．２］ノン−３−イル、８−アザビシクロ
［４．３．０］−ノン−８−イル、２−アザビシクロ
［３．２．２］ノン−２−イル、２−アザビシクロ
［３．３．１］ノン−２−イル、３−アザビシクロ
［３．３．１］ノン−３−イル、２−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−２−イル、７−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−７−イル、８−アザビシクロ
［４．３．１］デク−８−イル、２−アザビシクロ
［４．４．０］−デク−２−イル、及び７−アザビシク
ロ［４．４．２］デク−７−イルであり、より好ましく
は

【化４７】 （ここで、Ｒ^３及びＲ^７は前記に定義される通りであ
る）である）

【０１０８】好ましい化合物には、例えば、５−［１，
１−ジフェニル−４−（２−アザビシクロ［２．２．
２］オクト−２−イル）ブト−２−トランス−エン−１
−イル］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
が含まれる。

【０１０９】他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下
記式（ＶＩＩＩ）［例えば、米国特許４，０１２，３９
３号を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及び
他の薬学的に許容し得る誘導体である。

【化４８】 （ここで、Ｒ^１９は、好ましくは１−３個の炭素原子を
有する低級アルキル、好ましくはメチルであり、ｎは１
ないし３、好ましくは２もしくは３の整数であり； か
つ

【化４９】 は、各環に少なくとも５個の原子を有する、６ないし９
個の炭素原子を有するアザビシクロアルキルから選択さ
れる第三アミンであり、ここで、各環は好ましくはピロ
リジノ、ピペリジノ又はヘキサメチレンイミノであり、
かつ第三アミンは好ましくは７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ［２．
２．２］オクト−２−イル、２−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−２−イル、３−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル、６−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−６−イル、３−アザビシクロ［３．
２．２］ノン−３−イル、８−アザビシクロ［４．３．
０］−ノン−８−イル、２−アザビシクロ［３．２．
２］ノン−２−イル、２−アザビシクロ［３．３．１］
ノン−２−イル、３−アザビシクロ［３．３．１］ノン
−３−イル、２−アザビシクロ［４．３．０］ノン−２
−イル、７−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−イ
ル、８−アザビシクロ［４．３．１］デク−８−イル、
２−アザビシクロ［４．４．０］−デク−２−イル、及
び７−アザビシクロ［４．４．２］デク−７−イルであ
り、より好ましくは

【化５０】 （ここで、Ｒ^３及びＲ^７は前記に定義される通りであ
る）である）

【０１１０】好ましい化合物には、例えば、２−｛５−
［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−
イル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル｝−５−メチル
−１，３，４−オキサジアゾール：及び２−｛１２−
［２−（２−アザビシクロ−［２．２．２］オクト−２
−イル）エチル｝−５，６，７，１２−テトラヒドロジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロオクテン−１２−イル｝−５−
メチル−１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。

【０１１１】他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下
記式（ＩＸ）［例えば、米国特許４，０１３，６６８号
を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及び他の
薬学的に許容し得る誘導体である。

【化５１】 （ここで、Ｒ^１９は低級アルキルであり；Ｒ^１８は水素
又は２ないし７個、好ましくは２もしくは３個の炭素原
子を有する低級アルカノイルであるか、あるいは、好ま
しくは、Ｒ^１８は水素又はアセチルであり、かつ５もし
くは６位にエンドもしくはエクソ配置で結合する）

【０１１２】式（ＩＸ）の化合物のうち好ましいもの
は：５−［１，１−ジフェニル−３−（エクソ−５−ヒ
ドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２
−イル）−プロピル］２−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾール；５−［１，１−ジフェニル−３−（エクソ
−５−アセトキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オ
クト−２−イル）−プロピル］−２−メチル−１，３，
４−オキサジアゾール；５−［１，１−ジフェニル−３
−（エンド−５−アセトキシ−２−アザビシクロ［２．
２．２］オクト−２−イル）−プロピル］−２−メチル
−１，３，４−オキサジアゾール；５−［１，１−ジフ
ェニル−３−（エンド−５−ヒドロキシ−２−アザビシ
クロ［２．２．２］オクト−２−イル）−プロピル］−
２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；５−
［１，１−ジフェニル−３−（エンド−６−アセトキシ
−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）
−プロピル］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール；５−［１，１−ジフェニル−３−（エンド−６−
ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−
２−イル）−プロピル］−２−メチル−１，３，４−オ
キサジアゾール；５−［１，１−ジフェニル−３−（エ
クソ−６−アセトキシ−２−アザビシクロ［２．２．
２］オクト−２−イル）−プロピル］−２−メチル−
１，３，４−オキサジアゾール；及び５−［１，１−ジ
フェニル−３−（エクソ−６−ヒドロキシ−２−アザビ
シクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−プロピル］
−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾールである。

【０１１３】他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下
記式（Ｘ）［例えば、米国特許４，０６９，２２３号］
を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及び他の薬学的に
許容し得る誘導体である。

【化５２】 （ここで、Ａｒ^１、Ａｒ^２、及びＡｒ^３は、各々独立
に、１個以上、好ましくは１ないし３個、より好ましく
は１もしくは２個のアリール基置換基、好ましくはハ
ロ、低級アルキルもしくはハロ低級アルキルで任意に置
換されているアリール環系、好ましくは６ないし１０員
アリール環系、より好ましくはフェニルから選択され；
Ｒ^２は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアル
キレン、好ましくは、１ないし６個、好ましくは１−３
個の炭素を有する低級アルキレンであるか、あるいは２
−４個の炭素、好ましくは２もしくは３個の炭素を有す
るアルケニレンであり、より好ましくは−（ＣＨ_２）_２
−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、最も好ましくは
−（ＣＨ_２）_２−であり；Ｒ^４はアリール環系、好まし
くは６ないし１０員アリール環系、又は１個以上、好ま
しくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素及
びイオウ原子、を有するヘテロアリール環系、好ましく
は５ないし１０員ヘテロアリール環系であり、好ましく
は、１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置
換基、好ましくはハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級
アルキルで任意に置換されているフェニル又はピリジル
であり；及びＲ^７はＣ（Ｏ）ＯＲ^１７（ここで、Ｒ^１７
は水素もしくは低級アルキルである）、−Ｒ^１４ＯＲ
^１３又はＣＨ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６（ここでＲ^１５は水素、
低級アルキルもしくは低級アルカノイルであり、かつＲ
^１６は水素もしくは低級アルキルである）である。

【０１１４】式（Ｘ）の化合物のより好ましい態様にお
いては、Ａｒ^１、Ａｒ^２及びＡｒ^３は各々フェニルであ
り、Ｒ^４はフェニル又はピリジルである。

【０１１５】これらの式（Ｘ）の化合物の好ましい化合
物のうちには、例えば、４−アミノ−メチル−４−フェ
ニル−１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）ピペ
リジン及びＮ−｛［４−フェニル−１−（３，３，３−
トリフェニルプロピル）ピペリジン−４−イル［メチ
ル］アセトアミドが含まれる。

【０１１６】他の態様においては、これらの化合物は式
（Ｘ）［例えば、米国特許４，０６６，６５４号を参
照］のものであり、ここで、Ａｒ^１、Ａｒ^２及びＡｒ^３
は、各々独立に、非置換の、又は３個までのアリール基
置換基、好ましくは１つもしくは２つの位置でハロ、好
ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アルキルもし
くはハロ低級アルキルで置換されているフェニルから選
択され；Ｒ^２は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖で
あるアルキル、好ましくは、１ないし６個、好ましくは
１−３個の炭素を有する低級アルキレンであるか、又
は、好ましくは分岐鎖である、２−４個の炭素を有する
アルケニレン、好ましくは３もしくは４個の炭素を有す
るアルケニレン、より好ましくは−（ＣＨ_２）_２−もし
くは−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、最も好ましくは−（Ｃ
Ｈ_２）_２−であり；Ｒ^４はフェニル又はピリジルであっ
て、その各々は非置換であるか、又は１個以上、好まし
くは１ないし３個のアリール基置換基、例えばハロもし
くは、好ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アル
キルで置換されており；Ｒ^７はＣ（Ｏ）ＯＲ^１７であっ
て、ここで、Ｒ^１７は水素、１ないし７個の炭素を有す
るアルキルもしくは３ないし７個の炭素原子を有するア
ルケニル、アリールもしくはヘテロアリール、特にはピ
リジル、フェニル、トリル、エチルフェニル、ブチルフ
ェニル、ハロフェニル、３ないし７個の炭素を有し、か
つ式−Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ−１）}（ここで、ｎは３ないし７の
整数）を有するアルケニルであるか、又はアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、及びアンモニウムである。好ましい
態様においては、Ａｒ^１及びＡｒ^２はフェニルであり、
Ｒ^４はフェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルで
ある。

【０１１７】これらの式（Ｘ）の化合物の中で好ましい
もののうちにあるものは、例えば、１−（３，３，３−
トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジ
ンカルボン酸及びそれらの塩酸塩；１−（３，３，３−
トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジ
ンカルボン酸エチル；１−（３，３，３−トリフェニル
プロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸
カリウム；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）
−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸ナトリウ
ム；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）
プロピル］４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸塩
酸塩；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジ
ル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボ
ン酸ナトリウム；１−［３，３−ジフェニル−３−（２
−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジ
ンカルボン酸エチル；１−［３，３−ジフェニル−３−
（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペ
リジンカルボン酸カリウムである。

【０１１８】他の態様において、これらの化合物は式
（Ｘ）［例えば、米国特許４，０７２，６８６号を参
照］のものであり、ここで、Ａｒ^１、Ａｒ^２及びＡｒ^３
は、各々独立に、非置換の、又は、好ましくはハロもし
くは好ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アルキ
ルもしくはハロ低級アルキルである、３個までのアリー
ル基置換基で置換されているフェニルから選択され；Ｒ
^２は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキ
レン、好ましくは、１ないし６個、好ましくは１−３個
の炭素を有する低級アルキレンであるか、又は２−４個
の炭素を有するアルケニレン、好ましくは３もしくは４
個の炭素を有するアルケニレン、より好ましくは−（Ｃ
Ｈ_２）_２−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、最も好
ましくは−（ＣＨ_２）_２−であり；Ｒ^４はフェニル又は
ピリジルであって、その各々は非置換であるか、又は３
個までのアリール基置換基、好ましくはハロもしくは、
好ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アルキルで
置換されており；Ｒ^７は−Ｒ^{１ ４}ＯＲ^１３であって、Ｒ
^１３は水素もしくは、好ましくは１−４個の炭素を有す
る低級アルキルであるか、又は２ないし５個、好ましく
は２もしくは３個の炭素原子を有するアルカノイルであ
り、かつＲ^１４は１ないし４個の炭素を有する低級アル
キレン、好ましくはメチレンもしくはエチレンである
か、又は式−Ｃ_ｎＨ _２ｎ−１（ここで、ｎは１ないし４
の整数）を有し、２ないし４個の炭素、好ましくは３も
しくは４個の炭素を有する低級アルケニレンである。好
ましい態様においては、Ａｒ^１及びＡｒ^２はフェニルで
あり、かつＲ^４はフェニル又は２−、３−もしくは４−
ピリジルである。

【０１１９】これらの式（Ｘ）の化合物のうちの好まし
いものの中にあるものは、例えば、１−（３，３，３−
トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジ
ンメタノール；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−
ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジン
メタノール；１−（３，３，３−トリフェニルプロピ
ル）−４−フェニル−４−アセトキシメチル−ピペリジ
ン；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−
フェニル−４−メトキシメチル−ピペリジン；１−
（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−（４−ク
ロロフェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−［３
−ｐ−クロロフェニル−３，３−ジフェニルプロピル］
−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−
［３−（ｐ−トリル）−３，３−ジフェニルプロピル］
−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−
［３−（ｐ−ブロモフェニル）−３，３−ジフェニルプ
ロピル］−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノー
ル；１−［３，３−ジフェニル−３−（４−ピリジル）
−プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノー
ル；１−［３，３−ジフェニル−３−（３−ピリジル）
−プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノー
ル；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−
フェニル−４−ヘキスオキシメチル−ピペリジン；１−
（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−（ｐ−ト
リル）−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３，３
−トリフェニルプロピル）−４−（ｐ−トリフルオロメ
チルフェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−
（４，４，４−トリフェニルブチル）−４−（フェニ
ル）−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３，３−
トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−メトキシ
エチルピペリジン；１−［３，３−ジフェニル−３−
（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−メト
キシエチルピペリジン；１−（３，３，３−トリフェニ
ルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンメタノー
ル；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）
プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノー
ル；及びそれらの酸塩である。

【０１２０】他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下
記式（ＸＩ）［例えば、米国特許４，１１６，９６３号
を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及びそれ
らの他の薬学的に許容し得る誘導体である。

【化５３】 （ここで、Ａｒ^１、Ａｒ^２及びＡｒ^３は、各々独立に、
アリール環系、好ましくは６ないし１０員アリール環
系、最も好ましくは非置換の、又は１個以上、好ましく
は１ないし３個の、好ましくはハロ、好ましくは１ない
し４個の炭素を有する低級アルキルもしくはハロ低級ア
ルキルから選択されるアリール基置換基で置換されてい
るフェニルであり；Ｒ^２は、アルキレン基が直鎖もしく
は分岐鎖であるアルキレン、好ましくは、１ないし６
個、好ましくは１−３個の炭素を有する低級アルキレン
であるか、又は２−４個の炭素を有するアルケニレン、
好ましくは、２ないし４個、好ましくは３もしくは４個
の炭素を有するアルケニレン、より好ましくは−（ＣＨ
_２）_２−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、最も好ま
しくは−（ＣＨ_２）_２−であり；Ｒ^４はアリール環系、
好ましくは６ないし１０員アリール環系、最も好ましく
はフェニル、又は１個以上、好ましくは１ないし３個の
ヘテロ原子、例えば酸素、窒素及びイオウ原子を有する
ヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１０員ヘテロ
アリール環系、最も好ましくは、非置換の、又は１個以
上、好ましくは１ないし３個の、好ましくはハロ、好ま
しくは１ないし４個の炭素を有するハロ低級アルキルも
しくは低級アルキルから選択されるアリール基置換基で
置換されているピリジルフェニルであり；Ｒ^１５は水
素、１ないし１２個の炭素を有するアルキル、好ましく
は低級アルキル、又は２ないし１２個の炭素を有するア
ルカノイル、好ましくは低級アルカノイルであり；及び
Ｙは１ないし３個の炭素を有するアルキレン、好ましく
は−ＣＨ_２−である）

【０１２１】式（ＸＩ）の好ましい化合物のうちにある
ものは、例えば、１−（３，３，３−トリフェニルプロ
ピル）４−ヒドロキシ−４−ベンジルピペリジン及び１
−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−ヒドロ
キシ−４−ベンジルピペリジン塩酸塩；１−（３，３，
３−トリフェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−４−ｐ
−クロロベンジルピペリジン；１−（３，３，３−トリ
フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−４−ｐ−メチル
ベンジルピペリジン；及び１−［３，３−ジフェニル−
３−（２−ピリジル）プロピル］−４−ベンジル−４−
ヒドロキシピペリジンである。

【０１２２】他の態様においては、これらの化合物はア
ミジノ尿素［米国特許４，３２６，０７５号、米国特許
４，２０３，９２０号、米国特許４，１１５，５６４
号、米国特許４，０６０，６３５号及び米国特許４，０
２５，６５２号を参照］又は下記式ＸＩＩを有する２−
［（アミノフェニル及びアミドフェニル）アミノ］−１
−アザシクロアルカン［米国特許４，５３３，７３９号
を参照］又はそれらの非毒性酸付加塩を含む薬学的に許
容し得る誘導体である。

【化５４】 （ここで、Ｗは

【化５５】 である）

【０１２３】式（ＸＩＩ）の化合物において、ＷはＸＩ
Ｉ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）又はＸＩＩ（ｃ）である。

【０１２４】（ｉ）ＷがＸＩＩ（ａ）又はＸＩＩ（ｃ）
である場合、Ｒ、Ｒ’及びＲ”の少なくとも１つが水素
以外であるという条件の下で、同じであるか、もしくは
異なっているＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、各々
独立に、水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキ
ル、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール低
級アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、ハロ低級アルコ
キシ又は低級アルキルスルホニルから選択され；Ｒは水
素又は低級アルキルであり；Ｒ’及びＲ”は水素、アル
キル、シクロアルキルもしくはアラルキルであるか、又
はＲ’及びＲ”は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される０
ないし２個のヘテロ原子を含む５−７原子環を共に形成
し；及びＲ^ｎは水素又は低級アルキルであり、及びそれ
らの非毒性酸付加塩である。

【０１２５】ＷがＸＩＩ（ａ）又はＸＩＩ（ｃ）である
場合、好ましい化合物は、Ｒ、Ｒ’及びＲ”の全てが同
時には水素ではないという条件の下で、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ
^４、Ｒ^５及びＲ^６が水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低
級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ又は低級アルコキシで
あり；及びＲ及びＲ^ｎが水素又は低級アルキルであり、
かつＲ’及びＲ”が水素又はアルキルであるものであ
る。

【０１２６】ＷがＸＩＩ（ａ）である場合、より好まし
い化合物には、Ｒ、Ｒ’及びＲ”が同時には全てが水素
であることはないという条件の下で、Ｒ^２が水素又は低
級アルキルであり；Ｒ^３及びＲ^５が水素、ヒドロキシ又
は低級アルコキシであり；Ｒ ^４が水素、低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ又はハロであり；Ｒ^６が水
素、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ又はハロであ
り；Ｒ及びＲ^ｎが水素又は低級アルキルであり；かつ
Ｒ’及びＲ”が水素又はアルキルであるものが含まれ
る。

【０１２７】ＷがＸＩＩ（ｃ）である場合、より好まし
い化合物には、Ｒ、Ｒ’及びＲ”が同時には全てが水素
であることはないという条件の下で、Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｒ^４、Ｒ ^５及びＲ^６が水素、クロロ、ブロモ、フルオ
ロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ニトロ、メ
トキシ又はヒドロキシであり；Ｒ及びＲ^ｎが水素又は低
級アルキルであり；かつＲ’及びＲ”が水素又はアルキ
ルであるものが含まれる。

【０１２８】ＷがＸＩＩ（ａ）である場合、最も好まし
い化合物には、Ｒ、Ｒ’及びＲ”が同時には全てが水素
であることはないという条件の下で、Ｒ^２が水素、メチ
ル又はエチルであり；Ｒ^３が水素、ヒドロキシ又はメト
キシであり；Ｒ^４が水素、メチル、エチル、ヒドロキ
シ、メトキシ、クロロ又はブロモであり；Ｒ^５が水素、
ヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ^６が水素、メチル、
エチル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ
又はフルオロであり；Ｒ及びＲ^ｎが水素、メチル又はエ
チルであり；かつＲ’及びＲ”が水素、メチル、エチ
ル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル又はヘ
プチルであるものが含まれる。ＷがＸＩＩ（ｃ）である
場合、最も好ましい化合物には、Ｒ^２及びＲ^６が低級ア
ルキル又は低級アルコキシであり；かつＲ^３、Ｒ^４及び
Ｒ^５がハロ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ又はヒ
ドロキシであるものが含まれる。

【０１２９】ＷがＸＩＩ（ａ）である場合、他の好まし
い化合物には、Ｒ^２、Ｒ^６−ジ−低級アルキル置換；Ｒ
^２−低級アルキル置換；Ｒ^２、Ｒ^６−低級アルキル、ア
ルコキシ置換；Ｒ^２、Ｒ^６−低級アルキル、ハロ置換；
Ｒ^２、Ｒ^６−アルキル、ニトロ置換；Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６
−トリ−低級アルキル置換、又はＲ^２、Ｒ^４、Ｒ^６−低
級アルキル、ジ−ハロ置換を有する化合物が含まれる。
他の好ましい化合物は、Ｒ^３、Ｒ^４−ヒドロキシもしく
はアルコキシ置換；Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５−ヒドロキシもし
くはアルコキシ置換；Ｒ^２、Ｒ^５−ジ−ハロ置換又はＲ
^２、Ｒ^６−ジ−ハロ置換を有する。

【０１３０】ＷがＸＩＩ（ａ）である場合、他の好まし
い化合物には、Ｒ、Ｒ’及びＲ”が、全てが同時には水
素ではないという条件の下で、Ｒ、Ｒ’及びＲ”が水素
又は低級アルキル置換であり；又は、Ｒ及びＲ’が水素
又は低級アルキルであり、かつＲ”が３ないし７個の炭
素原子を有するアルキル基であるものが含まれる。

【０１３１】ＷがＸＩＩ（ｃ）である場合、他の好まし
い化合物には、Ｒ^３、Ｒ^４−ジハロ置換；Ｒ^３、Ｒ^４及
び／又はＲ^３、Ｒ^４及びＲ^５アルコキシ又はヒドロキシ
置換；Ｒ^２、Ｒ^６−ジ低級アルキル置換；又はＲ^２、Ｒ
^６−低級アルキル、アルコキシ置換を有する化合物が含
まれる。他の好ましい化合物は、全てが同時には水素で
はないという条件の下で、Ｒ、Ｒ’及びＲ”水素もしく
は低級アルキル置換を有し；又はＲ及びＲ’が水素もし
くは低級アルキルであり、かつＲ”が３ないし７個の炭
素原子を有するアルキルである。

【０１３２】ＷがＸＩＩ（ａ）である場合、好ましい化
合物には１−アミジノ−３−（２−メチル−６−クロロ
フェニル）尿素；１−アミジノ−３−（２−クロロ−４
−メチルフェニル）尿素；１−アミジノ−３−（２−メ
チル−６−ブロモフェニル）尿素；１−アミジノ−３−
（２−クロロ−５−ブロモフェニル）尿素；１−アミジ
ノ−３−（２，５−ジクロロフェニル）尿素；１−アミ
ジノ−３−（２−メチル−６−エチルフェニル）尿素；
１−アミジノ−３−（２−エチル−６−トリフルオロメ
チルフェニル）尿素；１−アミジノ−３−（３，４−ジ
メトキシフェニル）尿素；１−アミジノ−３−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）尿素；１−アミジノ−
３−（３，４，５−トリベンジルオキシフェニル）尿
素；１−アミジノ−３−（２，４−ジメチル−６−ニト
ロフェニル）尿素；１−アミジノ−３−（２−エチルフ
ェニル）尿素；１−アミジノ−３−（２，４−ジメチル
−６−メトキシフェニル）尿素；及び１−アミジノ−３
−（２−メチル−４−メトキシ−６−クロロフェニル）
尿素が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【０１３３】ＷがＸＩＩ（ｃ）である場合、好ましい化
合物にはｍ−クロロフェニルアミジノ尿素；ｐ−クロロ
フェニルアミジノ尿素；３，４−ジクロロフェニルアミ
ジノ尿素；ｍ−ブロモフェニルアミジノ尿素；ｐ−ブロ
モフェニルアミジノ尿素；３，４−ジブロモ−フェニル
アミジノ尿素；３−クロロ−４−ブロモフェニルアミジ
ノ尿素；３−ブロモ−４−クロロフェニルアミジノ尿
素；３−クロロ−４−フルオロフェニルアミジノ尿素；
３−ブロモ−４−フルオロフェニルアミジノ尿素；３−
フルオロ−４−クロロフェニルアミジノ尿素；２，６−
ジメチルフェニルアミジノ尿素；２，６−ジエチルフェ
ニルアミジノ尿素；２−メチル−６−エチルフェニルア
ミジノ尿素；２−メチル−６−メトキシフェニルアミジ
ノ尿素；２−メチル−６−エトキシフェニルアミジノ尿
素；２−エチル−６−メトキシフェニルアミジノ尿素；
２−エチル−６−エトキシフェニルアミジノ尿素；３，
４−ジメトキシフェニルアミジノ尿素；３，４−ジヒド
ロキシフェニルアミジノ尿素；３，４，５−トリメトキ
シフェニルアミジノ尿素；及び３，４，５−トリヒドロ
キシフェニルアミジノ尿素が含まれるが、これらに限定
されるものではない。

【０１３４】（ｉｉ）式（ＸＩＩ）の化合物及びそれら
の薬学的に許容し得る塩において、ＷがＸＩＩ（ｂ）で
あり、ｎが１ないし３、好ましくは１である場合；
Ｒ^２、Ｒ^６及びＲ^３は、同じであるかもしくは異なって
おり、Ｒ^２及びＲ^６が同時には水素ではないという条件
の下で、（ａ）水素；（ｂ）１ないし６個の炭素原子を
有するアルキル；又は（ｃ）ハロゲンの中から独立に選
択され、Ｒ^４及びＲ^５の一方は水素、１ないし６個の炭
素原子を有するアルキル又はハロゲンであり、他方は式
−ＮＲ^８Ｒ^７のものであり、ここでＲ^８及びＲ^７は同じ
であるか、もしくは異なっており、（ａ）水素；（ｂ）
１ないし６個の炭素原子を有するアルキル；（ｃ）２な
いし７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル；
（ｄ）６ないし１２個の炭素原子を有するアリールオキ
シカルボニル；（ｅ）２ないし７個の炭素原子を有する
アルキルカルボニル；（ｆ）６ないし１２個の炭素原子
を有するアリールカルボニル；（ｇ）３ないし７個の炭
素原子を有するヒドロキシアルコキシカルボニル；
（ｈ）Ｒ^８及びＲ^７が協同して（１）−（ＣＨ_２） _ｐ−
（ここで、ｐは４もしくは５）；（２）−（ＣＨ_２）_ｍ
ＣＯ−（ここで、ｍは３もしくは４）を形成する：
（ｉ）２ないし７個の炭素原子を有するハロアルキルカ
ルボニルの中から選択され、ｎは１ないし３の整数であ
る。

【０１３５】ＷがＸＩＩ（ｂ）である式（ＸＩＩ）の化
合物のうち好ましいものは、２−［（２−メチル−３−
アミノフェニル）アミノ］−１−ピロリン二塩酸塩；２
−［（２−メチル−３−アセトアミドフェニル）アミ
ノ］−１−ピロリン塩酸塩；及び２−［（２−メチル−
３−（エトキシカルボニルアミノ）フェニル）アミノ］
−１−ピロリン塩酸塩である。

【０１３６】下記式ＸＩＩＩの２−置換−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン［米国特許４，１２５，５
３１を参照］もここで関心のある式（Ｉ）の化合物のう
ちにある。

【化５６】 （ここで、Ｒ^２は、好ましくは１ないし３個の炭素を有
する低級アルキレンであり；Ａｒ^１及びＡｒ^２は、各々
独立に、アリール環系、好ましくは６ないし１０員アリ
ール環系、及び１個以上、好ましくは１ないし３個のヘ
テロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を有す
るヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１０員ヘテ
ロアリール環系から選択され、ここで、このアリール及
びヘテロアリール環系は、各々任意に、１個以上、好ま
しくは１ないし３個のアリール基置換基で置換され、か
つ各々は好ましくはフェニル又はピリジルであり、これ
らはハロ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキ
ル、特にはトリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキ
ル、アルキルオキシ、アミノスルホニル、アルキルカル
ボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェニル
カルボニル（これは、ハロ、ハロ低級アルキル及びアル
キルから選択される１個以上、好ましくは１ないし３個
の置換基で任意に置換されている）又はチエニル（これ
は、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから選択される１
個以上、好ましくは１ないし３個の置換基で任意に置換
されている）で任意に置換されており、ここで、アルキ
ル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは１−
６個の炭素、より好ましくは１−３個の炭素を有する低
級アルキルであり；及びＲ^４は１ないし８個の炭素、好
ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし３個の
炭素を有するアルキルから選択され、又は３ないし６個
の炭素原子を有するアルケニル、又は３ないし６個の炭
素を有するシクロアルキル、又はシクロアルキルが３な
いし６個の炭素を有し、かつアルキルが１ないし３個の
炭素を有するシクロアルキルアルキル、又は４ないし７
個の炭素を有するシクロアルケニルである）

【０１３７】式ＸＩＩＩの化合物のうち好ましいもの
は、２−（２，２−ジフェニルペンチル）−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン、２−（２，２−ジフェ
ニルヘキシル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン、２−（２，２−ジフェニルプロピル）−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−（２，２−ジフ
ェニルオクチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン及び２−（２，２−ジフェニルヘプチル）−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタンである。

【０１３８】ここに提供される痛覚過敏の予防又は治療
方法における使用に関心のある他の化合物には特定のフ
ェニルアセトアミド誘導体［米国特許５，２４２，９４
４号を参照］が含まれ、これにはＮ−｛（３，４−ジメ
チルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキ
シ）−３−メトキシ−フェニルアセトアミド、Ｎ−
｛（３，４−ジメチルフェニル）プロピル｝−４−（２
−アミノエトキシ）−３−ヒドロキシ−フェニルアセト
アミド、Ｎ−｛（３，４−ジメチルフェニル）プロピ
ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−アミノフェニ
ルアセトアミド、Ｎ−｛（３−メチルフェニル）プロピ
ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−フ
ェニルアセトアミド、Ｎ−｛（３−メチルフェニル）プ
ロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−ヒドロキ
シ−フェニルアセトアミド及びＮ−｛（３−ジメチルフ
ェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３
−アミノフェニルアセトアミド及び他のそのような化合
物が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【０１３９】３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン及
び３−ヒドロキシ−７−オキソイソモルヒナン［米国特
許４，２７７，６０５号を参照］も関心のあるものであ
り、これにはｄ，ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ
−メチルモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ
−Ｎ−メチルモルヒナン、ｄ，ｌ−３−ヒドロキシ−７
−オキソモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ
モルヒナン、ｄ，ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ
−メチルイソモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オ
キソ−Ｎ−メチルイソモルヒナン、ｄ，ｌ−３−ヒドロ
キシ−７−オキソイソモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ
−７−オキソイソモルヒナン及びそれらの四級アンモニ
ウム塩を含む３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン及
び３−ヒドロキシ−７−オキソイソモルヒナン並びに他
のそのような化合物が含まれるが、これらに限定される
ものではない。

【０１４０】ここで用いられる他のオピオイド化合物の
うちにあるものは、エンケファリン類似体、例えばメト
ケファミドＨ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌ−
Ｐｈｅ−Ｎ（Ｍｅ）Ｍｅｔ−ＮＨ_２［例えば、米国特許
４，４３０，３２７号；Ｂｕｒｋｈａｒｔ ｅｔ ａ
ｌ．（１９８２） Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ３：８６９−８
７１；Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９
９１） Ｓｃｉｅｎｃｅ２１１：６０３−６０５を参
照］、［Ｄ−Ｔｈｒ^２、Δ^３−Ｐｒｏ^５］−エンケファ
リンアミド、及び血液−脳関門を通過しないように、も
しくは抗下痢活性に対して最小のＣＮＳ効果を示すよう
に設計されている他の類似体、例えば、血液脳関門を通
過しないＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｖａ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｎ
Ｈ_２、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨ
_２、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａ_２ｂｕ−ＮＨ
_２、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｎ
Ｈ_２、及びＨ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−
Ｌｙｓ−ＮＨ_２を含む合成オピオイドペプチド［米国特
許５，３１２，８９９号；また、Ｇｅｓｅｌｌｃｈｅｎ
ｅｔ ａｌ．（１９８１） Ｐｅｐｔ．：Ｓｙｎｔ
ｈ．，Ｓｔｒｕｃｔ．，Ｆｕｎｃｔ．，Ｐｒｏｃ．Ａ
ｍ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．，７ｔｈ，；Ｒｉｃｈ ｅｔ
ａｌ．（Ｅｄｓ），Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，
Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＩＩ，ｐｐ．６２１−６２を参
照］である。

【０１４１】上記の全ての化合物のうち、現時点では式
（Ｉ）のものが好ましい。式（ＩＩ）−（ＩＶ）のもの
がより好ましく、以下の化合物又はそれらのＮ−酸化物
もしくは薬学的に活性な酸付加塩が特に好ましい：１−
［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジ
ノ）−２，２−ジフェニルブチリル］ピペリジン；４−
｛４−［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−ピペリジノ］−２，２−ジフェニル
ブチリル｝モルホリン；１−｛４−［４−ヒドロキシ−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリ
ジノ］−２，２−ジフェニルブチル｝ピペリジン；４−
（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−γ
−トリメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−
１−ブチルアミド；４−（ｐ−クロロフェニル）−４−
ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−
１−ピペリジン−１−ブチルアミド（ロペラミド）；４
−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
４−ヒドロキシ−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン
−１−ブチルアミド；４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジ
フェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−
（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４
−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル
−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ−フル
オロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ，γ−トリメ
チル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチ
ルアミド；４−（ｐ−ブロモフェニル）−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペ
リジン−１−ブチルアミド；１−｛４−［４−（３，４
−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−
２，２−ジフェニルブチリル｝ピロリジン；及び４−
（ｐ−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ
−Ｎ−メチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−
１−ブチルアミド。

【０１４２】ジフェノキシレートをここでの方法及び組
成物において用いることができる。より好ましくは、ジ
フェノキシン［１−（３−シアノ−３，３−ジフェニル
プロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン
酸］が用いられる。

【０１４３】ここに提供される化合物のうち、ロペラミ
ド、［４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−
Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジ
ンブチルアミド］並びにそれらの塩、水和物、Ｎ−酸化
物、及び代謝物（好ましくはグルクロニド）、特には塩
酸塩が現時点で最も好ましい。ロペラミドの構造は以下
の通りである。

【化５７】

【０１４４】以下の式を有するロペラミドのＮ−酸化物
［例えば、米国特許４，８２４，８５３号を参照］又は
それらの他の誘導体も好ましい。

【化５８】

【０１４５】ロペラミド並びにその誘導体及び類似体並
びに上記化合物［式Ｉ−ＸＩＩＩのもの、他の開示化合
物及び必須の痛覚過敏活性を有し、ここに定義されるＣ
ＮＳ活性を欠くあらゆる化合物を含む］は、それらが血
液−脳関門を通過することが不可能であり、もしくは実
質的に不可能であることにより、安全であり、かつ乱用
の可能性がない局部もしくは局所末梢性抗痛覚過敏薬と
して役に立つ。ロペラミドに関するこの発見［例えば、
Ｊａｆｆｅ ｅｔ ａｌ．（１９８０） Ｃｌｉｎ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ． ８０：８１２−８１９
を参照］は、抗下痢薬としての１０年にわたるそのＯＴ
Ｃでの使用により確認されている。

【０１４６】他の特に好ましい化合物には、ロペラミド
類似体、特には上記式（ＩＩ）の化合物が含まれ、これ
はロペラミドに類似する活性［例えば、米国特許３，７
１４，１５９号及び米国特許３，８８４，９１６号を参
照。これらは（尾の引っ込め検定での測定での）ＣＮＳ
活性に関するデータ及びそれらの化合物のＢ／Ａ比を説
明する。］又はより良い活性［ロペラミドより高いＢ／
Ａ比］を有する。

【０１４７】Ｂ．末梢性抗痛覚過敏薬として使用される
化合物の同定 一般には、以下に説明されるランダール−セリット法及
び例示される方法が試験化合物の抗痛覚過敏活性の評価
に好ましい。抗痛覚過敏活性を評価するための方法の中
で最も好ましいものは、Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ ｅｔ
ａｌ．（１９７４） Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． ２４：１６
３３−１６３６に説明されるものである。

【０１４８】１．ヒマシ油試験のような抗下痢活性の試
験におけるＥＤ_５０値［Ａ］の、尾の引っ込め試験のよ
うなＣＮＳ効果の試験におけるＥＤ_５０値［Ｂ］に対す
る比［Ｃ］の評価 方法及び組成物において用いることを目的とする薬剤
は、それらの抗下痢薬としての活性、及びそれらがＣＮ
Ｓ効果を欠くことにより同定することができる。特に
は、選択された化合物は、以下に論考もしくは例示され
るあらゆる標準モデルにおける抗痛覚過敏活性を示し、
好ましくは、（ａ）標準検定における測定でこれらの活
性の比［Ｂ／Ａ］がジフェノキシレートのそれらの活性
の比を実質的に上回るか、もしくは同等［少なくとも同
等、より好ましくは少なくとも約２倍上回る］である
か、又は（ｂ）ＣＮＳ活性を測定する検定におけるその
化合物の活性がジフェノキシレートより実質的に小さい
［少なくとも２倍、好ましくは３倍以上］。

【０１４９】２．抗痛覚過敏活性の評価 ここで用いられる薬剤は、抗痛覚過敏特性を評価する標
準検定を用いて同定することができる。特定の薬剤の抗
痛覚過敏特性は、臨床的に関わる痛覚過敏モデル、特に
は組織炎症の動物モデル［例えば、Ｆｅｒｒｅｉｒａ
ｅｔ ａｌ．（１９７９） Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎｓ ７３：１９１−２００；Ａｂｂｏｔｔ ｅｔ ａ
ｌ．（１９８８） Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
１５２：９２−１００；Ｌｅｖｉｎｅ ｅｔ ａｌ．
（１９８９） Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ３２：５７
１−５７５：Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９８９）
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２４
８：１２６９−１２７５；Ｐｏｒｒｅｃａ ｅｔ ａ
ｌ．（１９８４） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ． ２３０：３４１−３４８；Ｓｔｅｉｎ ｅ
ｔ ａｌ．（１９９３）Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．
７６：１８２−１９１を参照］を用いて評価することが
できる。例えば、ラット後肢へのプロスタグランジン注
射のような薬剤の足底内注射は、痛覚過敏の症状を示す
局所炎症応答を生じる。このモデルにおいて、重ねて加
えられる刺激、例えば炎症組織に加えられる圧迫、に対
する動物の応答の潜在性を測定する。あるいは、挙動応
答を喚起するのに要する圧迫の量を測定する。

【０１５０】別のモデルにおいては、刺激物、例えば酢
酸、プロスタグランジン、カラゲナン、殺した放線菌、
ホルマリンもしくはブラジキニンの腹腔内投与により、
痛覚過敏が苦悶によって立証される炎症性反応が生じ
る；腹部の収縮［苦悶］の回数のような挙動上の変化が
刺激物の適用に続いて測定される。

【０１５１】当業者に公知のあらゆる適切なイン・ビト
ロもしくはイン・ビボ試験（ここで意図するところでは
イン・ビボ試験が好ましい）を全身性オピオイド活性の
評価に用いることができる。ラットのホットプレート検
体及びラットの尾の引っ込め検定はそのような検定の典
型的なものである。

【０１５２】（ａ）炎症膝関節痛覚過敏モデル及び炎症
膝関節の圧迫に対する血圧応答 関節における炎症は、しばしば、痛覚過敏［正常な屈曲
及び伸展の間、並びに穏やかな非侵害性の圧迫をかけて
いる間の痛み］及び／又は持続性の痛み［安静時の痛
み；Ｓｃｈａｉｂｌｅ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｐ
ａｉｎ ５５：５−５４］を伴う。膝関節の炎症の過程
において、事象のカスケードが生じることが示されてお
り、これらには：（ｉ）関節における炎症介在物質の合
成及び放出、（ｉｉ）関節腔内の求心性からの神経ペプ
チドの放出、及び（ｉｉｉ）第ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ群感
覚線維からの主要な求心性の流出の増加が含まれる［Ｓ
ｃｈａｉｂｌｅ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｐａｉｎ
５５：５−５４］。このカスケードの重要な結果は、
低強度の刺激に対する小さな軽度の有髄化及び非有髄化
求心路の応答が増大することである。この様式において
は、炎症組織を支配する末梢神経が他の方法での非侵害
性の刺激に対する異常に大きな挙動応答、すなわち、痛
覚過敏状態を喚起し得る。したがって、膝関節の炎症
は、自発性の求心性活性の増大、膝の屈曲及び伸展に伴
う異常に大きな放出の出現［Ｓｃｈａｉｂｌｅ ｅｔ
ａｌ．（１９８５） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．
５４：１１０９−１１２２］及び痛み関連の自律性反
応の徴候［Ｓａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９８４） Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ． ５２：５５−６０］を生じ
る。

【０１５３】カオリン及びカラゲナンの混合物を膝関節
に注射することにより、実験的な関節炎が誘発される。
以下に例示されるように、この処置は、関節の体積及び
外周の確実な増大を特徴としていた。無麻酔処置ラット
において、これらの関節の変化には体重をかけることを
避ける傾向が伴い、これは痛覚過敏の存在を示す。電気
生理学的研究によると、この急性関節炎の発症の過程に
おいて、通常は極度の関節のねじれにのみ応答するＣ及
びＡδユニットが僅かな動きで活性化されるようになる
［Ｓｃｈａｉｂｌｅ ｅｔ ａｌ．（１９８５） Ｊ．
Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． ５４：１１０９−１１２
２］。脊髄の深部後角中の膝関節受容野に関わる脊髄ニ
ューロンは、関節内の急性炎症に伴う過剰興奮性の発現
を明瞭に示す［Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．
（１９９３） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ７０：１３６
５−１３７７］。この第ＩＩＩ及びＩＶ線維の増感は、
カオリン及びカラゲナンの膝関節への注射の後２−３時
間以内に、ラット膝関節圧迫モデルにおける痛覚過敏の
発症の時間経過と非常に一致する時間経過で観察され
た。

【０１５４】これらの観察は、脊髄ニューロン及び関節
主要求心性線維の感受性が高まり、この関節炎状態で観
察される痛覚過敏の根底をなす可能性があることを示
す。このような求心性の入力は、典型的には局所的炎症
状態によって生じる刺激により典型的に活性化される求
心路からの入力の処理に関連する自律性応答を働かせる
ことが可能である。上述の炎症を起こした膝関節の機序
に加えて、骨格筋内に位置する受容体からの求心路神経
活性に反応して、血圧［ＢＰ］変化が誘発されることも
ある［Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９
４） Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ４７５：３５１−３５
７］。この応答は、筋肉内の圧力及び圧迫される筋肉の
量の変化に依存する。しかしながら、この特定の機械的
反射は、痛みの応答とは独立に作用し、例証される例に
おける役割は小さいように思われる。これは、左の正常
膝関節のカフの膨張がＢＰに対して効果がないためであ
る。いずれの場合においても、関節嚢からのカラゲナン
の流出が同様に周囲組織に炎症を起こす働きをすること
があり得る。カラゲナンの浸潤により、ラット腓腹筋に
おいてＣ及びＡδユニットの増感が観察された［Ｈａｎ
ｄｗｅｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｐａｉｎ
ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄ
ｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ＶＩｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎ
ｇｒｅｓｓ ｏｎＰａｉｎ，Ｂｏｎｄ ｅｔ ａｌ．ｅ
ｄｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｅｒｓ ＢＶ，ｐｐ．５９−７０］。これらの
考察に基づくと、炎症を起こした膝関節の圧迫が侵害性
の刺激を生じ、これが次に交感神経性応答を活性化して
ＢＰが増加するものと思われる。

【０１５５】以下の実施例に説明されるように、膝の局
所的炎症は、他の場合には非侵害性である刺激が顕著な
自律神経性応答（血圧［ＢＰ］及び心拍の増加を含む）
を生じる状態を生じる［例えば、Ｓａｔａ ｅｔ ａ
ｌ．（１９８４） Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ． ５
２：５５−６０を参照］。あるいは、炎症を起こした膝
からの神経性の流出が記録される［例えば、Ｎｅｕｇｅ
ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｊ．Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ． ７０：１３６５−１３７７］。

【０１５６】局部施用による被傷皮膚における自発性放
出を測定するイン・ビトロ試験も用いることができる
［例えば、Ａｎｄｒｅｅｖ ｅｔ ａｌ．（１９９４）
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５８：７９３−７９８］。

【０１５７】（ｂ）モルモット回腸検定（イン・ビト
ロ） 単離したモルモットの回腸において化合物をオピオイド
活性について試験する［例えば、Ｊａｍｅｓ ｅｔ ａ
ｌ．（１９８７） Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ． ２４０：１３８−１４４に説明される変更を施
したＫｏｓｔｅｒｌｉｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９６８）
Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３３：２６６−２
７６を参照；例えば、米国特許５，３８７，６８８号を
参照］。頚部脱臼によって犠牲にした後、雄ハートレー
（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモットから末端回腸を取り除
く。この単離した回腸を洗浄し、９５％酸素及び５％二
酸化炭素混合物で酸素添加し、かつ３７℃に維持したク
レブス−ヘンセレイト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ）バッファ［（ミリモル濃度）：ＮａＣｌ、１１８．
１；ＫＣｌ、４．１５；ＣａＣｌ_２、２．５；ＭｇＳＯ
_４、１．２；ＫＨ_２ＰＯ_４、１．２３；ＮａＨＣＯ_３、
２５．５及びグルコース、１１．１］中に入れる。洗浄
した回腸を切片（約２．０−２．５ｃｍ）に切断し、プ
ラチナ環状電極上に載せる。その後、これらの回腸切片
を、酸素添加クレブス−ヘンセレイトバッファを収容す
る１０ｍｌの温度制御組織浴に入れる。

【０１５８】この回腸切片を、０．１ヘルツ、持続時間
０．５ミリ秒、過最大電圧で刺激して収縮を誘発させ
る。試験化合物におけるオピオイド活性を電気的に誘発
される収縮の阻害として明らかにする。試験化合物の各
々についての非累積的な濃度−効果曲線を作成し、モル
モット回腸における収縮を阻害するその化合物の能力を
評価する。

【０１５９】濃度−効果曲線を作成し終えた後、組織浴
にナロキソンを添加して、化合物が誘発した収縮の阻害
が無効となるかどうかを測定する。ナロキソンによる阻
害の拮抗作用によって、化合物の阻害効果にオピオイド
受容体が介在することが確認される。検定の結果はＩＣ
_５０値［最大応答の５０％を生じる濃度］で表す。

【０１６０】（ｃ）ランダール−セリット試験 この検定の多くの変形及び実例が当業者に知られている
［Ｒａｎｄａｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９５７） Ａｒｃ
ｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ． １１１：４０
９−４１９を参照；また、例えば、米国特許５，４３
４，２９２号、米国特許５，３６９，１３１号、米国特
許５，３４５，９４３号、米国特許５，２４２，９４４
号、米国特許５，１０９，１３５号も参照、下記実施例
を参照］。

【０１６１】この方法において、痛みの閾値を、痛覚過
敏を示す実験動物の肢、典型的には炎症を起こした肢に
かけた場合の退避反応（もがき）の誘発に要するｍｍＨ
ｇでの圧迫の量として、対照、例えば炎症を起こしてい
ない、及び／又は試験化合物が存在しない同じ、もしく
は同等の動物と比較して測定する。空気管路からの空気
圧をシリンジへのニードル弁を通してＴ管で接続された
圧力ゲージに導入する。シリンジにはプランジャーが下
向きに搭載され、これには短い弾丸状の木製ペグが接続
されている。この木製チップを介して、毎秒特定の割合
のｍｍＨｇでラットの肢の底面に圧力をかける。ラット
がもがきはじめたとき、終末点に到達したと言われる。

【０１６２】典型的には、ラット、例えば、チャールズ
・リバー・スプラーグ−ドーリー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒ
ｉｖｅｒ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系統のアル
ビノラット（１２０−１７０ｇ）又は他の実験系統が用
いられる。痛覚過敏［炎症］は、ブレワー酵母（Ｂｒｅ
ｗｅｒ’ｓ ｙｅａｓｔ）の２０％懸濁液０．１ｍｌを
ラット後肢の肢底面に注射することにより創り出す。閾
値は、Ｗｉｎｔｅｒ及びＦｌａｔａｋｅｒ［（１９６
５） Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． １４８：
３７３］に説明される変形装置を用いて測定することが
できる。痛みの閾値は、肢に圧力をかけた場合に、所望
の応答［聞き取れる鋭い鳴声及び／又はもがき］を誘発
するのに要するｍｍＨｇでの圧力として測定される。空
気管路［又は、万力のような他の源］からの空気圧を、
ニードル弁を通して２０ｍｌガラスシリンジ及び圧力ゲ
ージに導入する。圧力を選択された割合でラットの肢に
かける。試験しようとする薬剤を、典型的には酵母注射
の２時間後に投与し、閾値応答を測定する。これらの結
果を、対照、典型的には酵母処置、生理食塩水対照群か
ら得られる結果と比較する。鎮痛活性を応答の阻害のパ
ーセンテージの観点から決定した。 阻害（％）＝｛（処置群の閾値−対照群の閾値）／（対
照群の閾値）｝×１００

【０１６３】（ｄ）フロイントアジュバントによって誘
発された痛覚過敏を伴うラットにおけるテイル−ピンチ
又はテイル・クリップ試験 乾燥ミコバクテリウム・ブチリクム（Ｍｙｃｏｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）［例えば、ディフコ
・ラボラトリーズ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ）、デトロイト、ＭＩから入手可能なもの］を粉砕
機中で粉砕して液体パラフィン中に懸濁させ、オートク
レーブ内で滅菌してラット、例えば１２０ｇないし１７
０の重量のスプラーグ−ドーリーラットの尾の遠位領域
に注射する（０．１ｍＬ中０．５ｍｇ、ｓ．ｃ．）。注
射の数時間以内に、そのように処置された動物は尾に加
えられた圧迫に対して過敏性［痛覚過敏］を示し、典型
的には注射後１８ないし２４時間で、痛覚過敏の緩和に
おける化合物の有効性を試験するためのモデルとして用
いることができる［例えば、米国特許５，２４２，９４
４号を参照］。尾の過敏性は、注射領域に（指を用い
て）穏やかな圧力をかけることにより調べることができ
る。この穏やかに挟みつけること、すなわち“テイル・
ピンチ”により、動物は鳴声を発する。典型的には、そ
のような刺激を５回、４秒間隔で加える。５回の試行で
その動物が発する鳴声が１回以下である場合、痛覚過敏
ではないものとして記録し、評点０を与える。鳴声を２
回以上発した場合、その動物を痛覚過敏であるとして記
録し、評点１を割り当てる。この試験を試験化合物の投
与の前後に施し、その化合物が痛覚過敏の緩和において
活性を有するかどうかを確かめる。この活性は、総合評
点を試験した動物の数で除し［かつ、パーセンテージが
所望である場合には１００を乗じ］、この数字を試験化
合物の投与の前と約２時間後とで比較することにより定
量化することができる。

【０１６４】（ｅ）温熱法−尾の引っ込め検定 温熱モデルは、典型的には、鎮痛の評価に用いられる。
しかしながら、炎症組織が用いられる場合には、それら
を痛覚過敏の評価に用いることが可能である。加えて、
この試験が繰り返し施されて炎症を生じる場合、測定さ
れた応答には痛覚過敏の要素が含まれる。

【０１６５】これらの方法の最も単純な形態は、Ｗｏｏ
ｌｆｅ及びＭｃＤｏｎａｌｄｓによって最初に記述され
たホットプレート技法である［Ｗｏｏｌｆｅ ｅｔ ａ
ｌ．（１９４４） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ
ｌ．Ｔｈｅｒａｐ． ８０：３００を参照］。元来、こ
の方法は真下にランプを備えた亜鉛板を用いていた。後
の変形において、熱源としての電気ランプ及び熱伝導の
ための銅板が用いられている［Ｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．
（１９５３） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐｔｌ．
Ｔｈｅｒａｐ． １０７：３８５］。不快の最初の徴候
は、通常、実験動物が立とうと試みたり、前足を舐めた
りすることとして現われる。これは、予め決められた条
件の下での閾値を表すものと考えられる。非投薬動物に
よるダンス及びジャンプは耐えられない痛みを表すもの
と考えられる。これに対して、投薬動物は、より一般的
には、後肢を引っ込めてそれらを腹部の近くに保持す
る。

【０１６６】ワイヤ技法においては、熱は石綿プレート
内部に巻いたワイヤから加える。動物の尾をこのプレー
トに作製した溝に置く［Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．（１
９４６） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １：２５５］。
さらに別の温熱法は、動物の尾の先端に焦点が合わされ
たヘッドランプからの光を用いる［Ｄ’Ａｍｏｕｒｅｔ
ａｌ．（１９４１） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐｔｌ．Ｔｈｅｒａｐ． ７２：７４］。この方法は熱
を加えてから尾が急に振られるまでの時間を測定し、し
たがって、“テイル・フリック”法と呼ばれている。別
の温熱法は動物の腰部に焦点が合わされた電球を用い、
これはレンズと動物との間に出口及びシャッターを有す
るプレキシガラスシールドによって保護されている。シ
ャッターが開いたときにタイマーを始動させ、動物が反
応したときにシャッターを閉じてタイマーを停止させる
［Ｅｒｃｏｌｉ ｅｔ ａｌ．（１９４５） Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔｌ．Ｔｈｅｒａｐ． ８４：
３０１］。この方法では入射光を適用し、その強度は加
減抵抗器によって変えることができる。

【０１６７】ここで用いるのに好ましい尾の引っ込め方
法は、ラットの尾の引っ込め反射モデル［Ｄ’Ａｍｏｕ
ｒ ｅｔ ａｌ．（１９４１） Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ７２：７４−７９から変形；例え
ば、 Ｇａｍｓｅ （１９８２） Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃ
ｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ． ３２０：２０５−２１６；米国特許５，３８
７，６８８号；米国特許３，７１４，１５９号；及び米
国特許５，１１２，５９６号を参照］である。雄スプラ
ーグ−ドーリーラットを麻酔して大腿静脈カニューレを
埋め込み、一晩回復させる。回復後、試験化合物をカニ
ューレを通して静脈内投与し、尾の引っ込めの潜在期間
の効果を測定する。

【０１６８】尾の引っ込めの潜在期間は、放射性熱源に
尾を晒した後ラットが尾を動かすまでの時間として測定
する。熱源は、１５秒後に６２℃の温度を生じるように
較正する。対照動物［オピオイド薬物なし］における尾
の引っ込めの潜在期間は６ないし８秒である。オピオイ
ド活性を示す化合物は、尾の引っ込めの潜在期間を、薬
物が存在しない状態で見られるものを越えて長期化させ
る。組織の損傷を避けるため、１５秒の最大潜在期間カ
ットオフを課す。この検定は、既知のオピオイドを標準
として用いて確認する。これらの研究の結果は、最大潜
在期間（１５秒）と基線潜在期間（６ないし８秒）との
差の半分に等しい尾の引っ込め潜在期間を生じる用量と
して算出されるＥＤ_５０濃度値で表される。ＥＤ_５０値
は、典型的には、化合物ミリグラム／体重キログラムで
表される。作用の保持時間は、尾の引っ込め応答が薬物
の投与に応答して上昇した後に基線値に戻るのに必要な
（分での）時間として定義される。作用の保持時間は、
１５秒（最大）の尾の引っ込め潜在期間を生じる最低用
量で測定する。

【０１６９】（ｆ）他の機械的方法［上記ランダール−
セリット法を参照］ ランダール−セリット法以外のこれらの方法は、一般に
は、鎮痛薬の初期スクリーニングに用いられる。これら
の方法のうち最も単純なものにおいては、痛みの反応の
生成に、様々な様式で適合する手術用ブレードが用いら
れる。このブレードを段差付ピンセットで適用し、痛み
を誘発するのに要する圧力の量を実験動物に鳴声を出さ
せるのに必要な段階数として表す。ピンセットのブレー
ドによって加えられる圧力も、ピンセットの柄の間にダ
イナモメータを配置することによって測定する。ピンセ
ットの代わりに動脈鉗子又はクリップも用いられてい
る。ヒトにおいては、機械的な圧力は骨の構造全体に加
えられるか、又は腸管内もしくは食道内におけるものの
ような内臓の痛みをそこにバルーンを導入して膨張させ
ることによって誘発することにより加えられる。痛みを
生じるのに必要な圧力の量は圧力計によって測定するこ
とができるが、被験者自身が痛みの程度を報告するもの
である。

【０１７０】３．抗下痢活性の試験 （ａ）ラットにおけるヒマシ油試験［例えば、Ｎｉｅｍ
ｅｇｅｅｒｓ ｅｔａｌ．（１９７２） Ａｒｚｎｅｉ
ｍ Ｆｏｒｓｃｈ ２２：５１６−５１８；米国特許
４，８６７，９７９号；米国特許４，９９０，５２１
号；米国特許４，８２４，８５３号を参照］ ラットを一晩絶食させる。各々の動物を、試験しようと
する所望の用量の化合物で静脈投与処置する。その１時
間後、動物に１ｍｌのヒマシ油を経口投与する。各動物
を別々のケージに入れ、ヒマシ油処置の約２時間後に下
痢の有無について各動物を評価する。ＥＤ_５０値を、試
験した動物の５０％に下痢が存在しないｍｇ／体重ｋｇ
での用量として決定する。

【０１７１】例えば、若年雌ウィスター（Ｗｉｓｔａ
ｒ）ラット（体重２３０−２５０ｇ）を一晩絶食させ、
朝に各々の動物を試験しようとする用量レベルの化合物
で経口投与処置する。その１時間後、動物に１ｍｌのヒ
マシ油を経口投与する。各動物を別々のケージに入れ
る。ヒマシ油処置の後、異なる選択された時間間隔（例
えば、１、２、３、４、６及び８時間）で、下痢の有無
を観察する。５００匹の対照動物のうちの９５％を上回
るものにおいて、ヒマシ油での処置の１時間後に下痢が
観察される。この全てか無かの基準を用いて、ヒマシ油
処置の１時間後に下痢が観察されない場合、有意の陽性
効果がその試験化合物とともに生じる。薬物当り最小で
５用量レベルを用い、各用量レベルを１０匹のラットに
それぞれ異なる日に投与する。式（ＩＩ）の化合物のよ
うな化合物に対するＥＤ_５０値、すなわち、そのような
効果が動物の５０％に観察される用量レベルは、一般に
は、約０．０１ないし約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。

【０１７２】（ｂ）マウスにおけるヒマシ油試験［例え
ば、米国特許４，３２６，０７５号を参照］ マウスの群に試験化合物を経口投与し、３０分後に全て
のマウスに０．３ｍｌのヒマシ油を投与する。ヒマシ油
投与の３時間後、全てのマウスを下痢についてチェック
し、マウスの５０％を下痢から保護する試験化合物の用
量はＥＤ_５０用量である。

【０１７３】（ｃ）ヒマ油試験［例えば、米国特許４，
９９０，５２１号を参照］ ラット、例えば雌ウィスターラットもしくは他の実験系
統を一晩絶食させる。各々の動物を用量レベルの試験化
合物で経口投与処置する。その１時間後、動物に特定
量、典型的には１ｍｌのヒマ油を経口投与する。各動物
を別々のケージに入れ、ヒマ油処置の１時間後に下痢の
有無を観察する。ＥＤ_５０値を、処置動物の５０％に下
痢が存在しないｍｇ／体重ｋｇでの用量として決定す
る。

【０１７４】（ｄ）マウスにおけるＰＧＥ_２誘発下痢の
拮抗作用 抗下痢活性は、マウスにおけるＰＧＥ_２誘発下痢のアン
タゴニストとしての化合物の効果を評価することにより
決定することができる［例えば、Ｄａｊａｎｉｅｔ ａ
ｌ．（１９７５） Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ． ３４：１０５−１１３；及びＤａｊ
ａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２０３：５１２−５２６を
参照；例えば、米国特許４，８７０，０８４号を参
照］。この方法は、他の方法では処置されていないマウ
スに１５分以内に確実に下痢を誘発する。下痢が起こら
ない試験薬剤で予め処置されている動物は、その試験薬
剤で保護されているものと考えられる。試験薬剤の便秘
効果を“全てか無か”の応答として測定し、下痢を、適
確な塊で硬く、かつ比較的乾燥した正常な便とは非常に
異なる水気の多い不定形の便として定義する。

【０１７５】標準的な実験マウス、例えばチャールズ・
リバーＣＤ−１系のアルビノマウスを用いる。それら
を、典型的には、グループ・ケージに入れる。試験時の
動物の重量範囲は２０−２５ｇである。試験の１８時間
前までペレット化したラットの餌を随時摂取可能とし、
時間になったら餌を引き上げる。動物を秤量し、識別の
ために印を付ける。通常、薬物処置群の各々で５匹の動
物を用い、対照と比較する。体重２０−２５ｇのマウス
をグループ・ケージに入れ、試験前に一晩絶食させる。
水は摂取可能とする。試験薬物処置の１時間後に動物に
ＰＧＥ_２を投与し［０．３２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．５％
ＥｔＯＨ中］、直ちに、例えば透明アクリルボックスに
入れる。１５分の最後に、このボックスの底の使い捨て
カードボードシートを下痢について全てか無かの基準で
チェックする。

【０１７６】上に詳細に論じられるように、本発明の方
法及び組成物において用いられる適切な抗痛覚過敏化合
物の同定は、試験化合物のＢ／Ａ値を標準化合物（ジフ
ェノキシレート）のＢ／Ａ値と比較することを含む。当
業者には明らかなように、試験化合物のＢ／Ａ比とジフ
ェノキシレートのＢ／Ａ比との比較における正確性を最
も確実なものとするため、試験化合物及びジフェノキシ
レートを実質的に同じ条件下で評価するべきである。

【０１７７】Ｃ．イン・ビボでの使用のための組成物の
処方及び使用方法 有効濃度の１種以上の抗痛覚過敏化合物又はそれらの薬
学的に許容し得る誘導体を局部又は局所投与のための適
切な薬学的担体又はビヒクルと混合する。化合物は、治
療しようとする痛覚過敏状態を低減させるのに有効な量
が含められる。組成物中の活性化合物の濃度は、当業者
に公知の他の因子に加えて、吸収、不活性化、活性化合
物の排出速度、投与スケジュール、及び投与量に依存す
る。一般には、投与量は、下痢について経口もしくは直
腸投与される場合、又は呼吸器疾患の治療のために投与
される場合に送達される量よりも多く、典型的には少な
くとも約５ないし１０倍であり、必要であれば、経験的
に決定することができる。

【０１７８】ここに提供される化合物の投与及び方法に
適切な薬学的担体又はビヒクルには、特定の投与様式に
適切であることが当業者における熟練者に知られている
あらゆる担体が含まれる。加えて、これらの化合物は、
単独の薬学的に活性の成分として組成物中に処方するこ
とが可能であり、又は他の活性成分と組み合わせること
ができる。

【０１７９】典型的には、有効投与量は、少なくとも約
０．１％から約５０％以上までの濃度［重量基準］、並
びにその中での全ての組み合わせ及び副次的組み合わせ
を含むように処方される。好ましくは、これらの組成物
は、活性化合物（１種もしくは複数）を約０．１ないし
約５０％未満、例えば約４９、４８、４７、４６、４
５、４４、４３、４２、４１もしくは４０％の濃度、よ
り好ましくは約０．１％を上回るもの、例えば約０．
２、０．３、０．４もしくは０．５％、ないし約４０％
未満の濃度で含むように処方され、例えば約３９、３
８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１もしく
は３０％の濃度で含むように処方されるのが望ましい。
さらに好ましい態様においては、組成物は約０．５％な
いし約３０％未満、例えば約２９、２８、２７、２６、
２５、２４、２３、２２、２１もしくは２０％、さらに
好ましくは約０．５％を上回るもの、例えば約０．６、
０．７、０．８、０．９もしくは１％、ないし約２０％
未満の濃度を含み、例えば約１９、１８、１７、１６、
１５、１４、１３、１２、１１もしくは１０％の濃度を
含むのが好ましい。さらに好ましい態様においては、こ
れらの組成物は約１％を上回るもの、例えば約２％、な
いし約１０％未満、例えば約９もしくは８％、さらに好
ましくは約２％を上回るもの、例えば約３もしくは４
％、ないし約８％未満の濃度を含み、例えば約７もしく
は６％の濃度を含むのが好ましい。特定の特に好ましい
態様においては、活性薬剤は約５％の濃度で存在する。
全ての態様において、実際に治療される組織に送達され
る活性成分の量の相違を補うように量を調節してもよ
い。

【０１８０】活性成分は一度に投与してもよく、あるい
は間隔をおいて投与されるより幾つかの少ない用量に分
けてもよい。正確な投与量及び治療の持続時間は治療さ
れる組織の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて
経験的に、又はイン・ビボもしくはイン・ビトロ試験の
データからの推定により決定することができることが理
解される。濃度及び投与量の値が治療を受ける個人の年
齢によっても変化し得ることに注意すべきである。さら
に、あらゆる特定の被験者に対して、特定の投与措置を
その個人の必要性並びにその組成物の投与を施行及び管
理する人物の専門的な判断に従って全時間にわたって調
節すべきであり、かつここに説明される濃度範囲が例示
するだけのものであって、請求される組成物の範囲又は
実施の制限を意図するものではないことが理解される。

【０１８１】この化合物は微小化もしくは他の適切な形
態で懸濁させることが可能であり、あるいは誘導体化し
てより可溶性の活性生成物を生成させ、又はプロドラッ
グを生成させ、又は、その化合物がプロドラッグである
場合には、その活性形態を用いることができる。得られ
る混合物の形態は幾つかの因子に依存し、これには目的
とする投与様式及び選択される担体もしくはビヒクルに
おけるその化合物の溶解度が含まれる。有効濃度は痛覚
過敏状態の緩和に十分なものであり、経験的に決定して
もよい。

【０１８２】化合物は、典型的には、０．００１％［重
量基準］又は１％を上回るもので５０％以上までの濃度
で含められる［ここで意図するところでは、濃度はロペ
ラミドに関して説明される；他の化合物については、濃
度は、ロペラミドを比較したそれらの抗痛覚過敏薬とし
ての相対効力に依存して増減し得る］。濃度は、一般に
は、その化合物の抗下痢薬としての全身性投与の濃度よ
りも高い。好ましい濃度［重量基準］は０．０１％ない
し約２５％、より好ましくは１％ないし２５％、さらに
好ましくは約１％を上回るものから約１０％、最も好ま
しくは１％を上回るものから約５％までの範囲である。
水性懸濁液及び組成物は１％以上を含む。

【０１８３】得られる組成物は溶液、懸濁液、エマルジ
ョン等であることが可能であり、クリーム、ゲル、軟
膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸
濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアロゾル、湿
布、スプレー、座剤、絆創膏、又は局部もしくは局所投
与に適切な他のあらゆる処方として処方される。

【０１８４】ここで意図される投与経路は局部もしくは
局所投与であり、組成物は投与経路の各々に適切な様式
で処方される。好ましい投与様式には、皮膚、眼もしく
は粘膜への局部施用、及び関節への局所施用、例えば関
節内注射によるものが含まれる。したがって、典型的な
ビヒクルは、体表面への薬学的もしくは化粧のための施
用又は局所注射に適するものである。ここに提供される
組成物は、患者の身体の様々な領域に局部的もしくは局
所的に施用することが可能である。上述のように、局部
施用は、接近可能な体表面、例えば、皮膚（外皮もしく
は包皮）及び粘膜（粘膜生成、分泌及び／又は含有表
面）への施用を指すことが意図されている。したがっ
て、ここで用いられる場合、局部施用は本発明の組成物
中の活性成分の全身性送達及び／又は全身性投与を全く
もしくは実質的に生じない施用を指す。例示的な粘膜性
表面には、眼、口（例えば、唇、舌、歯茎、頬、舌下及
び口の根元）、喉頭、食道、気管支、鼻道、膣及び直腸
／肛門の粘膜性表面が含まれ；幾つかの態様において
は、好ましくは、口、喉頭、食道、膣及び直腸／肛門の
粘膜性表面が含まれ；別の態様においては、好ましく
は、眼、喉頭、食道、気管支、鼻道、膣及び直腸／肛門
が含まれ；さらに別の態様においては、好ましくは、膣
及び直腸／肛門が含まれる。上述のように、局所施用
は、ここでは、身体の別個の内部領域、例えば、関節、
軟組織領域（例えば、筋肉、腱、靭帯、眼内もしくは他
の肉質内部領域）、又は他の身体内部領域への施用を指
す。したがって、ここで用いられる場合、局所施用は、
本発明の組成物中の活性成分の全身性送達及び／又は全
身性投与を実質的に生じない施用を指す。また、局所施
用は、身体の個別の領域、すなわち、様々な大体腔（例
えば、腹腔及び／又は胸腔）以外への施用を指すことが
意図されている。

【０１８５】ここに提供される化合物の投与に適切な薬
学的及び化粧用担体又はビヒクルには、特定の投与様式
に適切であることが当業者に知られているあらゆる担体
が含まれる。加えて、これらの化合物は、単独の薬学的
に活性な成分として組成物中に処方することが可能であ
り、又は他の活性成分と組み合わせることができる。こ
の活性化合物は、治療を受ける個人に対する深刻な毒性
効果が存在しない状態で治療上有用な効果［すなわち、
痛覚過敏の予防もしくは緩和］を発揮するに十分な量が
担体中に含められる。有効濃度は、ここに説明される動
物モデルを含むイン・ビトロ及びイン・ビボ系を用いて
それらの化合物を試験することにより、経験的に決定し
てもよい。

【０１８６】局部施用に対しては、この化合物はゲル、
クリーム、ローション、固体、溶液もしくは懸濁液、又
はエアロゾルの形態の組成物中に処方することができ
る。ヒトの皮膚を治療するための組成物は、局部施用用
に、抗痛覚過敏有効量のここに説明される通りに選択さ
れる１種以上の化合物、好ましくは上に定義される式
（Ｉ）のものの１種を用いて、約０．１％ないし８０
％、好ましくは０．１ないし５０％、より好ましくは約
１％を上回るものから約５０％以上までの有効濃度範囲
で、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、溶液もしくは
固体ベース又は非毒性であり、かつ粘膜への施用に皮膚
科学的に許容可能であるか、もしくは適切であることが
当該技術分野において公知のビヒクル中に処方される。
水性懸濁液は、好ましくは約１％を上回る濃度、より好
ましくは２％の濃度で処方される。

【０１８７】組成物を処方するためには、分量した化合
物を、痛覚過敏状態を軽減もしくは緩和させるような有
効濃度で、選択されたビヒクル中に溶解、懸濁、分散又
は他の方法で混合する。一般には、皮膚の水和を助ける
軟化性もしくは潤滑性ビヒクルが皮膚を乾燥させるエタ
ノールのような揮発性ビヒクルよりも好ましい。ヒトの
皮膚に関して用いられる組成物の調製に適切なベース又
はビヒクルの例は、ワセリン、ワセリンと揮発性シリコ
ーン、ラノリン、コールドクリーム［ＵＳＰ］、及び親
水性軟膏［ＵＳＰ］である。

【０１８８】許容可能なビヒクルの選択は、投与様式及
び治療しようとする組織によってほとんど決まる。一般
には、局部及び／又は局所投与のための組成物の特徴
は、適切なビヒクル（１種もしくは複数）を選択するこ
とにより、その組成物が投与される身体の特定の表面及
び／又は局部の他に、治療を受ける特定の状態に合わせ
ることができる。適切なビヒクルの選択は、通常の当業
者が、ここでの開示に照らして、過度に実験を行うこと
なく達成することができる。

【０１８９】一般には、ここに提供される組成物は、好
ましくは、特定の所望の、かつ有益な特徴を有するよう
に処方される。これに関連して、これらの組成物は、好
ましくは、所望の効力を提供する。本発明の局部及び／
又は局所投与に関して［これらの用語はここで定義され
ている］、所望の効力には、例えば、式（Ｉ）の化合物
のような活性成分が皮膚及び／又は組織に浸透して痛覚
過敏部位に実質的に到達し、所望の抗痛覚過敏性の痛み
の軽減を生じることが含まれる。本発明の組成物の効力
は、例えば中枢性オピエート鎮痛薬で達成されるものと
ほぼ同じものであり得る。しかしながら、ここに詳細に
論じられるように、本発明の組成物で達成される効力
は、好ましくは、抑鬱、鎮静及び便秘を含む典型的には
中枢性オピエートに関連する望ましくない効果なしに得
られる。

【０１９０】また、ここに説明される組成物は、投与部
位（１もしくは複数）近傍の皮膚又は他の組織に対して
非刺激性及び／又は非感作性でもある。加えて、ここに
提供される組成物は、好ましくは活性成分の持続性の送
達も提供し、好ましくは少なくとも約６時間、より好ま
しくは少なくとも約１２時間、さらに好ましくは少なく
とも約２４時間（すなわちほぼ１日）の、延長期間を含
む期間にわたって抗痛覚過敏効力を提供する。これらの
組成物は、好ましくは、ここに説明される方法に従って
これらの組成物が患者に投与される時期と同時に、もし
くはほぼ同時に患者に施される他の局部及び／局所処置
に適合するものである。このようなさらなる局部もしく
は局所処置には、例えば、第２度及び／又は第３度の火
傷を負った患者に関連して用いることができる局部処置
が含まれる。加えて、本発明の組成物は好ましくは生理
学的に適合するものであり、すなわち、本発明の組成物
は好ましくは実質的に等張であり、及び／又はほぼ中性
のｐＨを有する。ここに説明される組成物は、好ましく
は、容易に局部及び／又は局所投与される。具体的に
は、これらの組成物は好ましくは実質的に流体で投与の
容易さを提供するが、流れ落ちることなく施用部位に留
まる。また、これらの組成物は、望ましくは、（所望で
ある場合）皮膚及び／又は組織からの浄化及び除去を容
易にするため、水で洗浄可能でもある。上述のものに加
えて、ここに説明される組成物の他の所望かつ有益な特
徴は、ひとたび本開示を身につければ、当業者には明ら
かであろう。

【０１９１】局部施用に適切な薬学的及び皮膚科学的に
許容し得るビヒクルには、ローション、クリーム、溶
液、ゲル、テープ等を含む用途に適切なものが含まれ
る。一般には、ビヒクルは天然の有機物又は水性エマル
ジョンであり、かつ選択された化合物（１種もしくは複
数）を含むことが可能であり、これらの化合物はそれら
の中に微小化され、分散され、懸濁され又は溶解されて
いてもよい。このビヒクルは、軟化剤、乳酸、乳酸アン
モニウム及び尿素を含む加湿剤、皮膚浸透増強剤、着色
剤、芳香剤、乳化剤、増粘剤及び溶剤を含んでいてもよ
い。

【０１９２】水性ビヒクルを含むここでの特定の好まし
い態様に関連して、ビヒクルは、好ましくは、リン酸
（Ｈ_３ＰＯ_４）の塩も含有する。このようなリン酸の塩
には、一塩基性塩（ＭＨ_２ＰＯ_４）、二塩基性塩（Ｍ_２
ＨＰＯ_４）及び三塩基性塩（Ｍ _３ＰＯ_４）が含まれ、こ
こで、Ｍは金属性元素、例えば、ナトリウム（Ｎａ）も
しくはカリウム（Ｋ）のようなアルカリ金属、又はマグ
ネシウム（Ｍｇ）もしくはカルシウム（Ｃａ）のような
アルカリ土類金属である。好ましくは、これらの組成物
は、リン酸の一塩基性、二塩基性及び三塩基性塩のうち
の少なくとも２種を含有する。より好ましくは、これら
の組成物は、リン酸の一塩基性及び二塩基性塩を含有す
る。これらの組成物中で用いられるリン酸の塩（１種も
しくは複数）の濃度は変化し得るものであり、例えば、
選択される特定の塩、組成物の他の成分、組成物の形態
（例えば、エマルジョン、懸濁液、クリーム及び／又は
ローション）、及び局部もしくは局所用途を含む意図さ
れる用途に依存する。

【０１９３】リン酸の一塩基性及びに塩基性塩を含有す
る組成物を含む好ましい態様において、組成物は、好ま
しくは、リン酸の一塩基性塩を０を上回るものから約１
０重量％（組成物の総重量を基準にして）、より好まし
くは０を上回るものから約５重量％含有する。さらに好
ましくは、組成物は、約０．１ないし約０．５重量％、
より好ましくは約０．２重量％のリン酸の一塩基性塩を
含有する。同様に好ましい態様において、組成物は、リ
ン酸の二塩基性塩を０を上回るものから約１０重量％
（組成物の総重量を基準にして）、より好ましくは約
０．１ないし約５重量％含有する。さらに好ましくは、
組成物は、約１ないし約２重量％、より好ましくは約
１．３重量％のリン酸の二塩基性塩を含有する。

【０１９４】上述のように、これらの組成物はリン酸の
三塩基性塩を含んでいてもよい。これらの態様におい
て、組成物は、好ましくは、リン酸の三塩基性塩を０を
上回るものから約１０重量％（組成物の総重量を基準に
して）、より好ましくは０を上回るものから約５重量％
含有する。より好ましくは、組成物は約０．１ないし約
１重量％、さらに好ましくは約０．６重量％のリン酸の
三塩基性塩を含有する。

【０１９５】同様に、水性ビヒクルに関与する態様を含
む特定の好ましい態様において、組成物はグリコール、
すなわち、２以上のヒドロキシ基を有する化合物を含ん
でいてもよい。これらの組成物における使用に特に好ま
しいグリコールはプロピレングリコールである。これら
の好ましい態様において、グリコールは、好ましくは、
組成物中に、組成物の総重量を基準にして０を上回るも
のから約５重量％の濃度で含まれる。より好ましくは、
組成物は、約０．１ないし約５重量％未満、さらに好ま
しくは約０．５ないし約２重量％のグリコールを含有す
る。さらにより好ましくは、組成物は約１重量％のグリ
コールを含有する。

【０１９６】以下に、及びここでのいずれかに説明され
るように、他の処方の変形も所望に応じて用いることが
できる。

【０１９７】関節内投与のような局所的内部投与のため
には、化合物は、好ましくは、水性ベースの媒体、例え
ば等張性緩衝生理食塩水中の溶液もしくは懸濁液として
処方され、又は内部投与を目的とする生体適合性の支持
体もしくは生体接着材料と組み合わされる。

【０１９８】１．ローション 例えば、懸濁液、分散液もしくはエマルジョンの形態で
あり得るローションは、好ましくは、有効濃度の１種以
上の化合物を含む。この有効濃度は、好ましくは、抗痛
覚過敏量、典型的には約０．１−５０％［重量基準］以
上の濃度のここに提供される化合物の１種以上を送達す
るのに有効なものである。また、ローションは、［重量
基準で］１％ないし５０％、好ましくは３％ないし１５
％の軟化剤及び残余の水、適切なバッファ、Ｃ_２もしく
はＣ_３アルコール、または水もしくはバッファとアルコ
ールとの混合物も含む。ヒトの皮膚への施用に適するも
のとして当業者に公知のあらゆる軟化剤を用いることが
できる。これらには以下のものが含まれるが、これらに
限定されるものではない： （ａ）鉱物油、ワセリン、パラフィン、セレシン、臭
蝋、微結晶性蝋、ポリエチレン、及び過水素スクアレン
を含む炭水化物油及び蝋。 （ｂ）ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシ
ロキサン、水溶性及びアルコール可溶性シリコーン−グ
リコール共重合体を含むシリコーン油。 （ｃ）植物、動物及び海洋資源から誘導されるものを含
むトリグリセリド脂肪及び油。例にはヒマシ油、ベニバ
ナ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、タラ肝油、アー
モンド油、アボガド油、ヤシ油、ゴマ油、及び大豆油が
含まれるが、これらに限定されるものではない。 （ｄ）アセチル化モノグリセリドのようなアセトグリセ
リド。 （ｅ）エトキシル化グリセリルモノステアリン酸塩のよ
うなエトキシル化グリセリド。 （ｆ）１０ないし２０個の炭素原子を有する脂肪酸のア
ルキルエステル。ここでは、脂肪酸のメチル、イソプロ
ピル及びブチルエステルが有用である。例には、ラウリ
ン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸
イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン
酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデ
シル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシ
ル、イソステアリン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソ
プロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジピン酸ジヘ
キシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリ
ル、乳酸ミリスチル、及び乳酸セチルが含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。 （ｇ）１０ないし２０個の炭素原子を有する脂肪酸のア
ルケニルエステル。それらの例には、ミリスチン酸オレ
イル、ステアリン酸オレイル及びオレイン酸オレイルが
含まれるが、これらに限定されるものではない。 （ｈ）９ないし２２個の炭素原子を有する脂肪酸。適切
な例には、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒド
ロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノ
ール酸、アラキドン酸、ベヘン酸及びエルカ酸が含まれ
るが、これらに限定されるものではない。 （ｉ）１０ないし２２個の炭素原子を有する脂肪アルコ
ール、例えば、これらに限定されるものではないが、ラ
ウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリ
ル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイ
ル、リシノレリル、ベヘニル、エルシル、及び２−オク
チルドデシルアルコール。 （ｊ）１０ないし２０個の炭素原子を有するエトキシル
化脂肪アルコール、例えば、これらに限定されるもので
はないが、１ないし５０のエチレンオキシド基もしくは
１ないし５０のプロピレンオキシド基又はそれらの混合
物が結合するラウリル、セチル、ステアリル、イソステ
アリル、オレイル、及びコレステロールアルコール、を
含むがこれらに限定されるものではない脂肪アルコール
エーテル。 （ｋ）エーテル−エステル、例えば、エトキシル化脂肪
アルコールの脂肪酸エステル。 （ｌ）ラノリン、ラノリン油、ラノリン蝋、ラノリンア
ルコール、ラノリン脂肪酸、ラノリン酸イソプロピル、
エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコー
ル、エトキシル化コレステロール、プロポキシル化ラノ
リンアルコール、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノ
リンアルコール、ラノリンアルコールリノール酸エステ
ル、ラノリンアルコールリシノール酸エステル、ラノリ
ンアルコールリシノール酸エステルの酢酸塩、エトキシ
ル化アルコール−エステルの酢酸塩、ラノリンの水素化
分解物、エトキシル化水素化ラノリン、エトキシル化ソ
ルビトールラノリン、並びに液状及び半固体状ラノリン
吸収ベースを含むがこれらに限定されるものではないラ
ノリン及び誘導体。 （ｍ）プロピレングリコール、ジプロピレングリコー
ル、ポリプロピレングリコール［Ｍ．Ｗ．２０００−４
０００］、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレング
リコール、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレング
リコール、グリセロール、エトキシル化グリセロール、
プロポキシル化グリセロール、ソルビトール、エトキシ
ル化ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、
ポリエチレングリコール［Ｍ．Ｗ．２００−６００
０］、メトキシポリエチレングリコール３５０、５５
０、７５０、２０００、５０００、ポリ（エチレンオキ
シド）ホモポリマー［Ｍ．Ｗ．１００，０００−５，０
００，０００］ポリアルキレングリコール及び誘導体、
ヘキシレングリコール（２−メチル−２，４−ペンタン
ジオール）、１，３−ブチレングリコール、１，２，６
−ヘキサントリオール、エトヘキサジオールＵＳＰ（２
−エチル−１，３−ヘキサンジオール）、Ｃ_１５−Ｃ
_１８ビシナルグリコール及びトリメチロールプロパンの
ポリオキシプロピレン誘導体を含むがこれらに限定され
るものではない多価アルコール及びポリエーテル誘導
体。 （ｎ）エチレングリコールモノ及びジ脂肪酸エステル、
ジエチレングリコールモノ及びジ脂肪酸エステル、ポリ
エチレングリコール［Ｍ．Ｗ．２００−６０００］モノ
及びジ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ及び
ジ脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００
モノオレイン酸エステル、ポリプロピレングリコール２
０００モノステアリン酸エステル、エトキシル化プロピ
レングリコールモノステアリン酸エステル、グリセリル
モノ及びジ脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪
酸エステル、エトキシル化グリセリルモノステアリン酸
エステル、１，３−ブチレングリコールモノステアリン
酸エステル、１，３−ブチレングリコールジステアリン
酸エステル、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エス
テル、ソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステルを含むがこれらに限定
されるものではない多価アルコールエステル。 （ｏ）蜜蝋、鯨蝋、ミリスチン酸ミリスチル及びステア
リン酸ステアリル、並びに蜜蝋とエチレンオキシド含量
を変化させるエトキシル化ソルビトールとの反応生成物
（これはエーテル−エステルの混合物を形成する）であ
るポリオキシエチレンソルビトール蜜蝋を含むがこれに
限定されるものではない蜜蝋誘導体を含むがこれらに限
定されるものではない蝋エステル。 （ｐ）カルナバ蝋及びカンデリラ蝋を含むがこれらに限
定されるものではない植物性蝋。 （ｑ）リン脂質、例えば、レシチン及び誘導体。 （ｒ）コレステロール及びコレステロール脂肪酸エステ
ルを含むがこれらに限定されるものではないステロー
ル。 （ｓ）アミド、例えば、脂肪酸アミド、エトキシル化脂
肪酸アミド、及び固体脂肪酸アルカノールアミド。

【０１９９】ローションは、好ましくは、［重量基準
で］１％ないし１０％、より好ましくは２％ないし５％
の乳化剤をさらに含有する。乳化剤は非イオン性であっ
ても、アニオン性であっても、あるいはカチオン性であ
ってもよい。満足のいく非イオン性乳化剤の例には、１
０ないし２０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、２
ないし２０モルのエチレンオキシドもしくはプロピレン
オキシドと縮合する１０ないし２０個の炭素原子を有す
る脂肪アルコール、２ないし２０モルのエチレンオキシ
ドと縮合する、アルキル鎖に６ないし１２個の炭素原子
を有するアルキルフェノール、エチレンオキシドのモノ
及びジ脂肪酸エステル、脂肪酸部分が１０ないし２０個
の炭素原子を有する、エチレングリコールのモノ及びジ
脂肪酸エステル、ジエチレングリコール、分子量２００
ないし６０００のポリエチレングリコール、分子量２０
０ないし３０００のプロピレングリコール、ソルビトー
ル、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポ
リオキシエチレンソルビタン及び親水性蝋エステルが含
まれるが、これらに限定されるものではない。適切なア
ニオン性乳化剤には、脂肪酸部分が１０ないし２０個の
炭素原子を含む脂肪酸石鹸、例えば、ナトリウム、カリ
ウム及びトリエタノールアミン石鹸が含まれるがこれら
に限定されるものではない。他の適切なアニオン性乳化
剤には、アルカリ金属、アンモニウムもしくは置換アン
モニウムアルキル硫酸塩、アルキルアリールスルホン酸
塩、及びアルキル部分に１０ないし３０個の炭素原子を
有するアルキルエトキシエーテルスルホン酸塩が含まれ
るがこれらに限定されるものではない。アルキルエトキ
シエーテルスルホン酸塩は１ないし５０のエチレンオキ
シド単位を有する。満足のいくカチオン性乳化剤の中に
あるものは、四級アンモニウム、モルホリニウム及びピ
リジニウム化合物である。先の段落に説明される軟化剤
の特定のものも乳化特性を有する。ローションがそのよ
うな軟化剤を含めて処方される場合には、さらなる乳化
剤は、それを組成物に含めることは可能ではあるものの
必要ではない。

【０２００】ローションの残余は水又はＣ_２もしくはＣ
_３アルコール、又は水及びそれらのアルコールの混合物
である。ローションは、単に全ての成分を一緒に混合す
ることにより処方される。好ましくは、ロペラミドのよ
うな化合物は、混合物中に溶解、懸濁又は他の方法で均
一に分散される。

【０２０１】このようなローションの他の通常を成分を
含めることが可能である。そのような添加物の１つは、
組成物の重量を基準にして１％ないし１０％のレベルの
増粘剤である。適切な増粘剤の例には、架橋カルボキシ
ポリメチレンポリマー、エチルセルロース、ポリエチレ
ングリコール、トラガカントゴム、カラヤゴム、キサン
タンガム及びベントナイト、ヒドロキシエチルセルロー
ス、及びヒドロキシプロピルセルロースが含まれるが、
これらに限定されるものではない。

【０２０２】２．クリーム クリームは、抗痛覚過敏有効量の化合物を治療組織に送
達するのに有効な濃度、典型的には約０．１％、好まし
くは１％を上回るものから５０％まで及びそれ以上、好
ましくは約３％ないし５０％、より好ましくは約５％な
いし１５％のここに提供される化合物の１種以上を含む
ように処方される。また、クリームは、５％ないし５０
％、好ましくは１０％ないし２５％の軟化剤を含み、残
余は水又は他の適切な非毒性担体、例えば、等張性バッ
ファである。ローションについて上に説明される軟化剤
をクリーム組成物中で用いることもできる。また、クリ
ームは上述の適切な乳化剤を含んでいてもよい。この乳
化剤は、３％ないし５０％、好ましくは５％ないし２０
％のレベルで組成物に含められる。

【０２０３】３．局部及び局所投与のための溶液及び懸
濁液 溶液は、抗痛覚過敏量を送達するのに有効な量の１種以
上の化合物、典型的には約０．１−５０％、好ましくは
少なくとも１％を上回り、より好ましくは２％を上回る
濃度［重量基準］のここに提供される化合物の１種以上
を含むように処方される。残余は、水、適切な有機溶媒
又は他の適切な溶媒もしくはバッファである。溶媒又は
溶媒系の一部として有用な適切な有機材料は、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール［Ｍ．Ｗ．２０
０−６００］、ポリプロピレングリコール［Ｍ．Ｗ．４
２５−２０２５］、グリセリン、ソルビトールエステ
ル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イ
ソプロパノール、酒石酸ジエチル、ブタンジオール、及
びそれらの混合物である。このような溶媒系は、水を含
んでいてもよい。

【０２０４】局所施用に用いられる溶液又は懸濁液は以
下の成分のいかなるものをも含み得る：無菌の希釈剤、
例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチ
レングリコール、グリセリン、プロピレングリコールも
しくは他の合成溶媒；坑菌剤、例えば、ベンジルアルコ
ール及びメチルパラベンのようなアルキルパラベン；酸
化防止剤、例えば、アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナト
リウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸
［ＥＤＴＡ］；バッファ、例えば酢酸塩、クエン酸塩及
びリン酸塩；並びに緊張度を調節するための薬剤、例え
ば塩化ナトリウムもしくはデキストロース。液体調製品
は、ガラス、プラスチック又は他の適切な材料で製造さ
れたアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回用量バイア
ルに封入することができる。適切な担体には生理食塩水
又はリン酸緩衝生理食塩水［ＰＢＳ］が含まれ、懸濁液
及び溶液は増粘剤及び可溶化剤、例えば、グルコース、
ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコー
ル並びにそれらの混合物を含んでいてもよい。リポソー
ム懸濁液も薬学的に許容し得る担体として適切であり得
る。これらは当業者に公知の方法に従って調製すること
ができる。

【０２０５】溶液又は懸濁液として処方されるこれらの
組成物は皮膚に施用することが可能であり、又はエアロ
ゾルもしくはフォームとして処方し、噴霧して皮膚に施
用することができる。エアロゾル組成物は、典型的に
は、２５％ないし８０％、好ましくは３０％ないし５０
％の適切な噴霧剤を含む。このような噴霧剤の例は、塩
素化、フッ素か及びクロロフッ素化低分子量炭水化物で
ある。亜酸化窒素、二酸化炭素、ブタン、及びプロパン
も噴霧ガスとして用いられる。これらの噴霧剤は、当該
技術分野において理解されるように、容器の内容物の放
出に適する量及び圧力下で用いられる。

【０２０６】適切に調製された溶液及び懸濁液は、眼及
び粘膜に局部施用することができる。溶液、特に眼にお
ける使用を目的とするものは、適切な塩を有する０．０
１％−１０％等張溶液、ｐＨ約５−７として処方するこ
とが可能であり、好ましくは、ここでの化合物の１種以
上を約０．１％、好ましくは１％を上回るものから５０
％まで、もしくはそれ以上の濃度で含有する。適切な眼
用溶液は公知である［例えば、米国特許５，１１６，８
６８号を参照。これは、眼用洗浄溶液及び局部施用のた
めの溶液の典型的な組成物を記述する］。約７．４に調
節されたｐＨを有するこのような溶液は、例えば、９０
−１００ｍＭ塩化ナトリウム、４−６ｍＭ二塩基性リン
酸カリウム、４−６ｍＭ二塩基性リン酸ナトリウム、８
−１２ｍＭクエン酸ナトリウム、０．５−１．５ｍＭ塩
化マグネシウム、１．５−２．５ｍＭ塩化カルシウム、
１５−２５ｍＭ酢酸ナトリウム、１０−２０ｍＭ Ｄ．
Ｌ．−ナトリウムβ−ヒドロキシブチレート及び５−
５．５ｍＭグルコースを含む。

【０２０７】また、活性物質を、所望の作用を損なうこ
とのない他の活性物質、又は所望の作用を補う物質と混
合することも可能であり、これらには粘弾性材料、例え
ば、ＨＥＡＬＯＮ［ヒアルロン酸ナトリウムの高分子量
（約３００万のＭＷ）画分の溶液；Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ，Ｉｎｃ製、例えば、米国特許５，２９２，３６２
号、５，２８２，８５１号、５，２７３，０５６号、
５，２２９，１２７号、４，５１７，２９５号 及び
４，３２８，８０３号を参照］、ＶＩＳＣＯＡＴ［フッ
素含有（メタ）アクリレート、例えば、１Ｈ，１Ｈ，２
Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート；
例えば、米国特許５，２７８，１２６号、５，２７３，
７５１号及び５，２１４，０８０号を参照；Ａｌｃｏｎ
Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．が販売］、ＯＲＣＯＬＯ
Ｎ［例えば、米国特許５，２７３，０５６号を参照；Ｏ
ｐｔｉｃａｌ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎが販売］の商標で販売されるメチルセルロース、
ヒアルロン酸メチル、ポリアクリルアミド及びポリメタ
クリルアミド［例えば、米国特許５，２７３，７５１号
を参照］が含まれる。粘弾性材料は、一般には、この接
合材料約０．５ないし５．０重量％、好ましくは１ない
し３重量％の範囲の量存在し、治療組織の被覆及び保護
の役目を果たす。この組成物は、眼に注入し、又は手術
中に手術部位に接触した場合にこの組成物を視認するこ
とができるように、染料、例えばメチレンブルー又は他
の不活性染料を含んでいてもよい。

【０２０８】４．ゲル ゲル組成物は、単に適切な増粘剤を前に説明される溶液
又は懸濁液組成物に混合することにより処方することが
できる。適切な増粘剤の例は、ローションに関連して前
に説明されている。

【０２０９】ゲル化組成物は、有効量の１種以上の抗痛
覚過敏量、典型的には、約０．１−５０重量％以上の濃
度のここの提供される化合物の１種以上；５％ないし７
５％、好ましくは１０％ないし５０％の前に説明される
有機溶媒；０．５％ないし２０％、好ましくは１％ない
し１０％の増粘剤を含み；残余は水又は他の水性もしく
は非水性担体、例えば、有機液体、又は担体の混合物で
ある。

【０２１０】５．固体 固体形態の組成物は、唇又は身体の他の部分への施用を
目的とするスティック型の組成物として処方することが
できる。このような組成物は、有効量のここに提供され
る化合物の１種以上を含む。その量は、典型的には、抗
痛覚過敏量を送達するに有効な量、典型的には、約０．
１−５０％もしくはそれ以上の濃度のここに提供される
化合物の１種以上である。また、これらの固体は、約４
０％ないし９８％、好ましくは約５０％ないし９０％の
前に説明される軟化剤も含む。この組成物は、１％ない
し２０％、好ましくは５％ないし１５％の適切な増粘
剤、並びに、所望もしくは必要であれば、乳化剤及び水
もしくはバッファをさらに含んでいてもよい。ローショ
ンに関連して前に説明される増粘剤が固体形態の組成物
中に適切に用いられる。

【０２１１】所望の安定性、香りもしくは色又は他の所
望の特性、例えば太陽の化学線からの保護を皮膚に施用
するための組成物に付与することが当該技術分野におい
て知られている他の成分、例えば、メチルパラベン及び
エチルパラベンのようなアルキルパラベンを含む保存
剤、芳香剤、染料等も、そのような局部施用のための組
成物に用いることができる。

【０２１２】６．さらなる成分 他の活性成分には、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌
剤、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤を含む抗
炎症剤、エピネフリンのような血管収縮剤、麻酔薬及び
それらの混合物が含まれるが、これらに限定されるもの
ではない。このようなさらなる成分には以下のあらゆる
ものが含まれ、さらにそれらの塩も含まれる。

【０２１３】ａ．坑菌剤 アミノグリコシド、例えば、アミカシン、アプラマイシ
ン、アルベカシン、バムバーマイシン、ブチロシン、ジ
ベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン
（１種もしくは複数）、フラジオマイシン、ゲンタミシ
ン、イスパミシン、カナマイシン、ミクロノミシン、ネ
オマイシン、ネオマイシンウンデシルネート、ネチルミ
シン、パロモミシン、リボスタマイシン、シソマイシ
ン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレ
プトニコジド、及びトブラマイシン；アンフェニコー
ル、例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコ
ール、クロラムフェニコールパルミレート、クロラムフ
ェニコールパントテネート、フロルフェニコール、チア
ムフェニコール；アンサマイシン、例えば、リファミ
ド、リファブチン、リファムピン、リファマイシン、及
びリファキシミン；β−ラクタム；カルバペネム、例え
ば、イミペネム；セファロスポリン、例えば、１−カル
バ（デチア）セファロスポリン、セファクロア、セファ
クトール、セファドロシキル、セファマンドール、セフ
ァトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシ
ム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフォジザイ
ム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セ
フォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキ
シチン、セフピミゾール、セフピリミド、セフポドキシ
ム、プロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セ
フスロジン、セフタジジム、セルテラム、セフテゾー
ル、セルチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソ
ン、セフロキシム、セフゾナム、セアセトリルナトリウ
ム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジ
ン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナ
トリウム、セファラジン及びピブセファレキシン；セフ
ァマイシン、例えば、セフブペラゾン、セフメタゾー
ル、セフミノックス、セフェタン及びセフォキシチン；
モノバクタム、例えば、アズトレオナム、カルモナム及
びチゲモナム；オキサセフェム、例えば、フロモキセフ
及びモキソラクタム；ペニシリン、例えば、アミジノシ
リン、アミジノシリンピボキシル、アモキシシリン、ア
ンピシラン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジド
シラン、アズロシラン、バカムピシリン、ベンジルペニ
シリン酸、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カル
フェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキ
サシリン、シクラシリン、ジシクロキサシリン、ジフェ
ニシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキシシ
リン、ヘタシリン、フェナムピシリン、メタムピシリ
ン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシ
リン、ペナメシリン、ペネタメートヨウ化水素酸塩、ペ
ニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニ
シリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウ
ム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウ
ム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリ
ンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシ
リンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシ
リン、ピペラシリン、ピバピシリン、プロピシリン、キ
ナシリン、スルベニシリン、タラムピシリン、テモシリ
ン及びチカルシリン；リコサミド、例えば、クリンダマ
イシン及びリンコマイシン；マクロリド、例えば、アジ
スロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、
ジリスロマイシン、エリスロマイシン（１種もしくは複
数）及び誘導体、ヨサマイシン、ロイコマイシン、ミデ
カマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、ピ
リマイシン、ロキタマイシン、ロサラミシン、ロキスロ
マイシン、スピラマイシン及びトロレアンドマイシン；
ポリペプチド、例えば、アンホマイシン、バシトラシ
ン、カプレオマイシン、コリスチン、エンデュラシジ
ン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジン
（１種もしくは複数）、グラミシジンＳ、ミカマイシ
ン、ポリミキシン、ポリミキシンβ−メタンスルホン
酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニ
ン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシ
ジン、チロスリシン、バンコマイシン、ビオマイシン
（１種もしくは複数）、バージニアマイシン及び亜鉛バ
シトラシン；テトラサイクリン、例えば、アピサイクリ
ン、アズトレオナム、クロロテトラサイクリン、クロモ
サイクリン、コリスチメテート、デメクロサイクリン、
ドキシサイクリン、エリンダマイシン、リンダマイシ
ン、グアメサイクリン、リンコマイシン、ロラカルベ
フ、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリ
ン、ミノサイクリン、ノボビオシン、オキシテトラサイ
クリン、ペニメピサイクリンピパサイクリン、ロリテト
ラサイクリン、サンサイクリン、セノシクリン及びテト
ラサイクリン；並びにその他、例えば、シクロセリン、
ムピロシン、ツベリン。

【０２１４】ｂ．合成坑菌剤 ２，４−ジアミノピリミジン、例えば、ブロジモプリ
ム、テトロキソプリム及びトリメトプリム；ニトロフラ
ン、例えば、フラルタドン、フラゾリウム、ニフラデ
ン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニ
フルプラジン、ニフルトイノール及びニトロフラントイ
ン；キノロン及びそれらの類似体、例えば、アミフロキ
サシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキ
サシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、
ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナリジクス酸、ノル
フロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、ペフロ
キサシン、ピペミジン酸、ピロミジン酸、ロソキサシ
ン、テマフロキサシン及びトスフロキサシン；スルホン
アミド、例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、
アセチルスルフィソキサゾール、アゾスルファミド、ベ
ンジルスルファミド、クロラミン−Ｂ、クロラミン−
Ｔ、ジクロラミンＴ、ホルモスルファチアゾール、Ｎ^２
−ホルミル−スルフィソミジン、Ｎ^４−β−Ｄ−グルコ
シルスルファニルアミド、マフェニド、４’−（メチル
−スルファモイル）スルファニラニリド、ｐ−ニトロス
ルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルス
ルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾ
スルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、ス
ルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロ
ロピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチ
ン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファ
ジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドー
ル、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルフ
ァレン、スルファロキシン酸、スルファメラジン、スル
ファメター、スルファメタジン、スルファメチゾール、
スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルフ
ァメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファ
ミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニル
アミド、スルファニルアミドメタンスルホン酸トリエタ
ノールアミン塩、４−スルファニルアミドサリチル酸、
Ｎ^４−スルファニルアミド、スルファニル尿素、Ｎ−ス
ルファニル−３，４−キシラミド、スルファニトラン、
スルファぺリン、スルファフェナゾール、スルファプロ
キシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スル
ファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾー
ル、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフィソ
ミジン及びスルフィソキサゾールスルホン、例えば、ア
セダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホン、ダプ
ソン、ジアチモスルホン、グルコスルホン、ソラスルホ
ン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニ
ルベンジルアミン、ｐ，ｐ’−スルホニルジアニリン−
Ｎ，Ｎ’−ジガラクトシド、スルホキソン及びチアゾー
ルスルホン；その他、例えば、ベンゾイル過酸化物、ク
ロホクトール、ヘキセジン、メガイニン、メテンアミ
ド、メテンアミド無水メチレン−クエン酸塩、メテンア
ミン馬尿酸塩、メテンアミンマンデレート、メテンアミ
ンスルホサリチル酸塩、ニトロキソリン、硝酸銀、スク
アラミン、及びキシボルノール。

【０２１５】ｃ．抗真菌剤（抗生物質） ポリエン、例えば、アンホテリシン−Ｂ、カンジシジ
ン、ダーモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハ
チマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルト
リシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペシロシン、ペリ
マイシン；並びにその他、例えば、アザセリン、グリセ
オフルビン、オリゴマイシン、ピロルニトリン、シクカ
ニン、ツベルシジン及びビリジン。

【０２１６】ｄ．抗真菌剤（合成） アリルアミン、例えば、ナルチフィン及びテルビナフィ
ン；イミダゾール、例えば、ビホナゾール、ブトコナゾ
ール、クロロダントイン、クロロミダゾール、クロコナ
ゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナ
ゾール、フェンチコナゾール、イソイコナゾール、ケト
コナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコ
ナゾール硝酸塩、スルコナゾール及びチオコナゾール；
トリアゾール、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾ
ール、テルコナゾール；その他、例えば、アクリソルシ
ン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルク
ロラニリド、ブクロサミド、クロフェネシン、シクロピ
ロックス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタ
ゾール、ジヒドロクロライド、エキサラミド、フルシト
シン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、
ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオネート、プロピ
オン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スルベンチ
ン、テノニトロゾール、トルシクレート、トリンデー
ト、トルナフテート、トリセチン、ウヨチオン、及びウ
ンデシレン酸。

【０２１７】ｅ．抗緑内障薬 抗緑内障薬、例えば、ダピプラゾーク、ジクロロフェン
アミド、ジピベフリン及びピロカルピン。

【０２１８】ｆ．抗炎症剤 副腎皮質ステロイド、例えば、アルクロメタゾン、ベタ
メタゾン、クロベタゾール、クロコルトロロン、デソニ
ド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾ
ン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルランドレノ
リド、フルチカゾン、フロロメタロン、ハルシノニド、
ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノー
ル、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、
及びトリアムシノロン；アミノアリールカルボン酸誘導
体、例えば、エトフェナメート、メクロフェナム酸、メ
ファナム酸、ニフラム酸；アリール酢酸誘導体、例え
ば、アセメタシン、アンフェナク、シンメタシン、クロ
ピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェン
クロラク、フェンクロジック酸、フェンチアザク、グル
カメタシン、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン
酸、ナプロキシン、オキサメタシン、プログルメタシ
ン、スリンダク、チアラミド及びトルメチン；アリール
酪酸誘導体、例えば、ブチブフェン及びフェンブフェ
ン；アリールカルボン酸、例えば、クリダナク、ケトロ
ラク及びチノリジン；アリールプロピオン酸誘導体、例
えば、ブクロキ酸、カルプロフェン、フェノプロフェ
ン、フルノキサプロフェン、イブプロフェン、イブプロ
キサム、オキサプロジン、フェニルアルカノン酸誘導
体、例えば、フルルビプロフェン、ピケトプロフェン、
ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸及び
チアプロフェン酸；ピラノカルボン酸、例えば、エトド
ラク；ピラゾール、例えば、メピリゾール；ピラゾロ
ン、例えば、クロフェゾン、フェプラゾン、モフェブタ
ゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェ
ニルピラゾリジニノン、スキシブゾン及びチアゾリノブ
タゾン；サリチル酸誘導体、例えば、アスピリン、ブロ
モサリゲニン、ジフルシナール、フェンドザール、グリ
コールサリチレート、メサラミン、１−ナフチルサリチ
レート、サリチル酸マグネシウム、オルサラジン及びサ
リチルアミド、サルサレート、及びスルファサラジン；
チアジンカルボキサミド、例えば、ドロキシカム、イソ
キシカム及びピロキシカム；その他、例えば、ε−アセ
タミドカプロン酸、アセタミノフェン、Ｓ−アデノシル
メチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキ
セトリン、ベンダザク、ブコロム、カルバゾン、クロモ
リン、ジフェンピラミド、ジタゾール、ヒドロキシクロ
ロキン、インドメタシン、ケトプロフェン及びその活性
代謝物、６−メトキシ−２−ナフチル酢酸；グアイアズ
レン、ミコフェノール酸の複素環アミノアルキルエステ
ル及び誘導体、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイ
ン、オキサセプロール、オキサゾール誘導体、パラニリ
ン、ピホキシム、２−置換−４，６−ジ−ｔ−ブチル−
Ｓ−ヒドロキシ−１，３−ピリミジン、プロカゾン及び
テニダプ。

【０２１９】ｇ．防腐剤 グアニジン、例えば、アレキジン、アンバゾン、クロロ
ヘキジン及びピクロキシジン；ハロゲン／ハロゲン化合
物、例えば、塩化ボルニル、ヨウ化カルシウム、ヨウ
素、ヨウ素一塩化物、ヨウ素三塩化物、ヨードホルム、
ポビドン−ヨウ素、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ化ナト
リウム、シンクロセン、ヨウ化チモール、トリクロカル
バン、トリクロサン及びトロクロセンカリウム；ニトロ
フラン、例えば、フラゾリドン、２−（メトキシメチ
ル）−５−ニトロフラン、ニドロキシゾン、ニフロキシ
ム、ニフルジド及びニトロフラゾン；フェノール、例え
ば、アセトメロクトール、クロロキシレノール、ヘキサ
クロロフェン、１−ナフチルサリチレート、２，４，６
−トリブロモ−ｍ−クレゾール及び３’，４’，５−ト
リクロロサリチルアニリド；キノリン、例えば、アミノ
キヌリド、クロロキシン、クロロキナルドール、クロキ
シキン、エチルヒドロクプレイン、ハルキノール、ヒド
ラスチン、８−ヒドロキシキノリン及び硫酸塩；並びに
その他、例えば、ホウ酸、クロロアゾジン、ｍ−クレシ
ルアセテート、クプリックスルフェート及びイクタモー
ル。

【０２２０】ｈ．抗ウイルス剤 プリン／ピリミジノン、例えば、２−アセチル−ピリジ
ン５−（（２−ピリジルアミノ）チオカルボニル）チオ
カルボノヒドラゾン、アシクロビル、ジデオキシアデノ
シン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、エド
クスジン、ファミシクロビル、フロクスリジン、ガンシ
クロビル、イソクスリジン、ＭＡＤＵ、ピリジノン、ト
リフルリジン、バラシクロビル、ビドラルビン及びジド
ブジン；その他、例えば、アセチルロイシンモノエタノ
ールアミン、アクリジンアミン、アルキルイソオキサゾ
ール、アマンタジン、アミジノマイシン、クミンアルデ
ヒドチオセミカルブゾン、ホスカルネトナトリウム、イ
ンターフェロンα−Ｎ３、ケトキサール、リソザイム、
メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバ
ビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、
チモシン、トロマンタジン及びキセナゾイック酸。

【０２２１】ｉ，抗ヒスタミン剤 抗ヒスタミン剤、例えば、クロロシクリアイン、及びド
キセピン。

【０２２２】ｊ．血管収縮薬 血管収縮薬、好ましくは、例えば、エピネフリン、ノル
エピネフリン、シュードエフェオリン、フェニルエフリ
ン、オキシメタゾリン、プロピルヘキセドリン、ナファ
ゾリン、テトラヒドロロジン、キシロメタゾンリン、エ
チルノルエピネフリン、メトキサミン、フェニルヘキセ
ドリン、メフェンテルミン、メタラミノール、ドーパミ
ン、ジピベフリン、ノルフェドリン及びシラクスゾリン
を含むα−アゴニストを、ここでの組成物及び方法にお
いて有利に用いることができる。それらの使用は、活性
抗痛覚過敏薬の全身性送達を低減する助けとなるはずで
ある。

【０２２３】ｋ．局所麻酔薬 単独もしくは混合物中のジクロニン、リドカイン及びプ
リロカイン；ベンゾカイン、トレトラカイン、ブピラカ
イン、メピバシン及びエチドカイン。

【０２２４】例示組成物は、ここでの実施例において説
明されている。ここに提供される化合物を含む、上述の
さらなる成分のあらゆるものの適切な組成物も意図され
るものであることは理解される。

【０２２５】Ｄ．組み合わせ及びキット 化合物又はこの化合物を含む組成物は、絆創膏上に被覆
し、生体接着材料と混合し、又は手当用品に含めること
が可能である。したがって、絆創膏、生体接着材料、手
当用品及び他のそのような材料とここに説明される通り
に処方される組成物との組み合わせが提供される。これ
らの組み合わせを含むキットも提供され、これには上に
列挙される薬剤を含む組成物が含まれていてもよい。

【０２２６】Ｅ．製造物品 ここに提供される化合物及び組成物は、包装材料、この
包装材料中の、末梢性痛覚過敏の緩和に有効なここに提
供される化合物の１種以上、及びその化合物、それらの
Ｎ−酸化物、酸、塩もしくは他の誘導体が痛覚過敏状態
の治療及び／又は予防に用いられることを示すラベルを
具備する製造物品として包装することができる。

【０２２７】Ｆ．治療の指示及び方法 ここでの組成物及び方法は、多くの炎症状態及び傷害に
関連付けられる痛覚過敏の予防及び治療を目的とする。
ここに提供される組成物及び方法は、熱火傷、放射線火
傷、化学火傷、日焼け及び風焼けを含むがこれらに限定
されるものではない火傷、例えば角膜剥離を含む擦過
傷、打撲、挫傷、凍瘡、例えばアレルギー性、熱性及び
接触性皮膚炎、例えばアメリカツタウルシ及びおむつか
ぶれを含む発疹、挫傷、昆虫による噛まれ／刺され、糖
尿病性及び臥位潰瘍を含むがこれらに限定されるもので
はない皮膚潰瘍、粘膜炎、炎症、例えば歯周炎、歯科矯
正の炎症、結膜炎、痔角及び性病性の炎症、歯肉炎、気
管支炎、喉頭炎、咽頭炎、帯状疱疹、真菌性刺激作用、
例えば運動選手の足及び運動選手の痒み、発熱疱疹、腫
脹、プランター疣、及び、例えば糸状菌及び性感染症に
感染した膣病変を含む膣病変に関連付けられる様々な痛
覚過敏状態の治療に用いることができる。皮膚に関連付
けられる痛覚過敏状態には、熱火傷、放射線火傷、化学
火傷、日焼け及び風焼けを含むがこれらに限定されるも
のではない火傷、擦過傷、例えば角膜剥離、打撲、挫
傷、凍瘡、アレルギー性、熱性及び接触性皮膚炎（例え
ばアメリカツタウルシ及びおむつかぶれ）を含む発疹、
挫傷、昆虫による噛まれ／刺され及び皮膚潰瘍（糖尿病
性及び臥位潰瘍を含む）が含まれるが、これらに限定さ
れるものではない。口、喉頭及び気管支の痛覚過敏状態
には、粘膜炎、抜歯後、歯周炎、歯肉炎、歯科矯正の炎
症、気管支炎、喉頭炎及び咽頭炎が含まれる。眼の痛覚
過敏状態には、角膜剥離、放射状角膜切除術後及び結膜
炎が含まれる。直腸／肛門の痛覚過敏状態には、痔角及
び性病性の炎症が含まれる。感染性作用物質に関連する
痛覚過敏状態には、帯状疱疹、真菌性刺激作用（運動選
手の足及び運動選手の痒みを含む）、発熱疱疹、腫脹、
プランター疣及び膣病変（糸状菌及び性感染症に関連付
けられる病変を含む）が含まれる。痛覚過敏状態は、術
後の回復、例えば、乳房腫瘍除去手術、会陰切開、腹腔
鏡検査、関節鏡検査、放射状角膜切除及び抜歯後の回復
に関連付することもある。

【０２２８】ヒトの皮膚及び粘膜に関して用いられる組
成物は、好ましくは、１日当り少なくとも１回、又は、
所望の結果を達成するのに必要であれば、より頻繁に、
治療が求められる皮膚の領域に施用される。正確な治療
措置が治療を受ける個人に依存し、処方及び、特には、
治療を受ける個人の年齢に依存して経験的に確かめられ
得ることは理解される。いかなる措置も、実質的に有害
であるか、もしくは持続する望ましくない副作用なしに
所望の抗痛覚過敏効果を達成する限りにおいて許容する
ことができる。

【０２２９】ヒトの皮膚を治療する方法は、ヒトの皮膚
の治療又は膣、直腸、口、眼及び他の組織を含む粘膜性
の膜及び他の体表面組織の治療に適する組成物を皮膚
に、好ましくは毎日、施用することにより実施する。こ
れらの組成物は、関節又は他の炎症領域に注入すること
も可能である。

【０２３０】組成物は、絆創膏、生体接着材料及び他の
手当用品と組み合わせ、それらと組み合わせて身体に施
用することができる。

【０２３１】Ｇ．末梢性抗痛覚過敏薬として有用な化合
物の調製 ここに提供される方法及び組成物において末梢性抗痛覚
過敏薬として有用な化合物は、本開示に照らして当業者
に明らかな標準的な有機合成技術を用いて調製すること
ができる。式（Ｉ）の化合物、特にはＭが

【化５９】 （ここで、ｍは２、Ｒは水素、Ａｒ^１及びＡｒ^２はフェ
ニル、Ｒ^４は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^５Ｒ^６、Ｒ^２は約２個
の炭素を有する置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ^３は
Ａｒ、及びＲ^７はヒドロキシである）である化合物（以
下、これを式（ＩＡ）の化合物と呼ぶ）は、例えば、以
下の例示反応図式Ｉ及びＩＩに例示される方法論を用い
て調製することができる。 図式Ｉ

【化６０】 図式ＩＩ

【化６１】 特に図式Ｉに関して、式（ＩＡ）の化合物の合成は、Ａ
ｃＯＨ中のＨＢｒで２，２−ジフェニル−４−ヒドロキ
シ酪酸γ−ラクトン（１）を開環して４−ブロモ−２，
２−ジフェニル酪酸（２）を得ることを含み得る。続く
ＳＯＣｌ_２での（２）の処理及び中間体酸塩化物と第２
アミンとの反応により対応するテトラヒドロ−３，３−
ジフェニル−２−フリリデンアンモニウム塩（４）が生
じる。式（３）の化合物は、この反応条件下で、（４）
に自発的に転位する。アンモニウム塩（４）の構造はス
ペクトルデータ及びその反応性から立証することができ
る。化合物（４）は４−アリール−４−ピペリジノール
（５）と急速に反応し、式（ＩＡ）の化合物が得られ
る。

【０２３２】特に図式ＩＩに関して、ジメチル（テトラ
ヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）アンモ
ニウムブロミド（６ａ）を水性塩基で処理することによ
り、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフ
ェニルブチルアミド（７）が得られる。化合物（７）は
ＳＯＣｌ_２で化合物（８ｃ）に変換することができる。
不活性溶媒中で暖めると、化合物（８ｃ）は対応するア
ンモニウム塩（４）にゆっくりと転位する。化合物（８
ｃ）を化合物（５）と反応させることにより、式（Ｉ
Ａ）の化合物が得られる。

【０２３３】式（ＩＡ）の第１及び第２ブチルアミド化
合物は、式（５）の４−アリール−４−ピペリジノール
での化合物（８ａ）及び（８ｂ）の置換反応により調製
することができる。化合物（８ａ）及び（８ｂ）は、対
応する３，３−ジフェニル−２−イミノテトラヒドロフ
ラン（９ａ）及び（９ｂ）のＨＣｌでの開環によって合
成することができる。（９ｂ）のＭｅＩでの４級化によ
ってアンモニウムヨウ化物（６ｂ）が得られ、（９ａ）
のＬｉＮＨ_２及びＭｅＩでのアルキル化によってモノメ
チル化化合物（９ｂ）が生じる。

【０２３４】式（ＩＡ）のβ−及びγ−メチル置換化合
物は、置換（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−
フリリデン）アンモニウム塩（１３）及び（１６）と式
（５）の４−アリール−４−ピペリジノール化合物との
縮合により調製することができる。化合物（１２）及び
（１６）の合成は、以下の例示反応図式ＩＩＩ及びＩＶ
に概要が記されている。 図式ＩＩＩ

【化６２】 図式ＩＶ

【化６３】 ３−シアノ−３，３−ジフェニルイソ酪酸（１０）をＳ
ＯＣｌ_２で処理し、次いで中間体酸塩化物をＤＭＦ中の
ＮａＢＨ_４で還元することにより、対応するアルコール
（１１）が得られる。（１１）の酸環化により、テトラ
ヒドロ−４−メチル−３，３−ジフェニル−２−フラン
イミン（１２）が得られる。（１２）のアルキル化、次
いで４級化により、アンモニウムヨウ化物（１３）が生
じる。キシレン中のＮａＮＨ_２でのＮ，Ｎ−二置換２，
２−ジフェニルアセトアミド（１４）のアルキル化によ
り、対応する２，２−ジフェニル−４−ペンテンアミド
（１５）が得られる。ＡｃＯＨ中のＨＢｒでの（１５）
の環化により、５−メチル置換アンモニウム臭化物（１
６）が得られる。

【０２３５】式（Ｉ）の化合物、特には式（ＩＡ）の化
合物を含む、ここに提供される方法及び組成物において
用いられる化合物の調製方法は公知である［例えば、
Ｓｔｏｋｂｒｏｅｋｘ ｅｔ ａｌ．（１９７３）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １６：７８２−７８６を参
照；また、例えば、米国特許３，７１４，１５９号及び
米国特許３，８８４，９１６号も参照］。ここに提供さ
れる方法及び組成物において用いることができる化合物
の他の調製方法は、本開示に照らして、当業者に明らか
であろう。

【０２３６】以下の実施例は例示のためだけに含まれる
ものであり、本発明の範囲を制限することを意図するも
のではない。

【０２３７】実施例１ 炎症の間に観察される末梢介在性抗侵害効果にはμ及び
κオピオイドが介在するように思われる Ａ．材料及び方法 この研究はカリフォルニア大学の学術的動物ケア及び使
用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ
Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）、
サンジエゴの認可を得て行われた。

【０２３８】１．準備 炎症を誘発するため、ラット［雄スプラーグ−ドーリ
ー、３００−３４０ｇ］の各々に、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ
アクリルプラスチック導入チャンバー内において、酸素
に富む室内空気中２％のハロタンで麻酔をかけた。ハロ
タン麻酔の間、４％カオリン及び４％カラゲナン［ Ｓ
ｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．］の混合物０．２
ｍｌを、２１ゲージの針を用い、膝蓋関膜を通して右膝
関節腔内にゆっくりと注入した。炎症を誘発した後、ラ
ットを麻酔から回復させた。炎症の誘発の３時間半後、
顔面マスクを通して搬送する５０％Ｏ_２／空気混合物中
のハロタン［２．０％］でラットを再度麻酔した。ＢＰ
を監視するため、尾の動脈にカニューレを挿入した。外
科的な準備が完了したとき、１．０％吸入ハロタンでハ
ロタン麻酔を継続した。ＢＰを連続して記録した［Ｇｒ
ａｓｓモデル７ポリグラフ］。体温［直腸］を監視し、
サーボ制動加熱ブランケットで３７℃に維持した。くも
膜下腔内注射のため、常用腰部くも膜下腔内カテーテル
を有するラットを用意した［ Ｙａｋｓｈ ｅｔ ａ
ｌ．（１９７６） Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ． １
７：１０３１−１０３６］。５−７日後、それらの研究
を開始した。

【０２３９】膝関節に信頼のおける圧迫を加えるため、
小児科用血圧カフを炎症を起こした膝の周囲に配置し
た。刺激のために、このカフをシリンジポンプにより急
速に２００ｍｍＨｇに上昇させた。各々の膨張は２分間
維持した。典型的には、試験は５分、並びに１５、３
０、６０、９０及び１２０分で行った。

【０２４０】２．関節の体積及び周囲の測定 炎症の標準状態を確実なものとするため、カオリン及び
カラゲナン注射の３時間半後に、炎症を起こした膝関節
及び起こしていない膝関節の体積及び周囲を測定した。
体積は、ラットの後半身を鼠径部まで浸した後の流体の
置換によって見積った。周囲は、膝関節曲部の位置で膝
関節周囲に巻いた柔軟なコードによって測定した。最初
の８５匹のラットの後、炎症は十分に信頼がおけるもの
であり、この様式でのさらなるスクリーニングは必要で
はないことが見出された。

【０２４１】３．薬物の送達 薬物注入の経路は、左後肢腱の筋肉に筋肉内［ＩＭ］、
常用カテーテルを介してくも膜下腔内［ＩＴ］、又は３
０ゲージの針を用いての右膝関節への関節内［ＩＡ］で
あった。また、４時間目に既に炎症を起こしている膝関
節に生理食塩水［ビヒクル］を単にＩＡ注射することで
さらなる促進された応答が生じることも見出された。し
たがって、ＩＴ及びＩＭ送達経路の効力をＩＡ経路と比
較するため、全てのＩＴ及びＩＭ処置で、ＩＴもしくは
ＩＭ注射に加えて、生理食塩水のＩＡ注射を同時に行っ
た。ＩＴ及びＩＭビヒクル注射は応答に対して効果がな
く、したがって、ＩＡ薬物と平行してＩＴもしくはＩＭ
ビヒクル注射を行う必要はなかった。ＩＭ及びＩＡ薬物
注射の容積は、０．６ｍｌのＵ５０４８８Ｈ１０ｍｇを
除いて、全て０．２ｍｌであった。全てのＩＴ投与薬物
は１０μｌの容積で注入し、続いてカテーテルを浄化す
るために１０μｌの生理食塩水を注入した。

【０２４２】４．薬物 注射に用いた薬物は以下のものであった： ｍｕ［μ］アゴニスト：硫酸モルヒネ［ＭＷ：３３４；
Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐｅ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ、ウェ
ストポイント、ＰＡ］；酢酸スフェンタニル［ＭＷ：５
７１ Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ、ベルギー］： カッパ［κ］アゴニスト：ＰＤ１１７３２０［（＋／
−）トランス−Ｎ−メチル−Ｎ［２−（１−ピロリジニ
ル）−シクロヘキシル］−ベンゾ−［ｂ］−チオフェン
−４−アセトアミド］［ＭＳ：４１２：Ｐａｒｋｅ Ｄ
ａｖｉｓ］及びＵ５０４８８Ｈ（トランス−３，４−ジ
クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）
−シクロヘキシル］−ベンゼンアセトアミド）［ＭＷ：
４６５；Ｕｐｊｏｈｎ、カラマズー、ＭＩ］；スピラド
リンメシレート［ＭＷ：５２２；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂ
ｉｏｃｈｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．］； デルタ［δ］アゴニスト：ＤＡＤＬ［Ｄ−ａｌａ^２Ｄ−
ｌｅｕ^５−エンケファリン；ＭＷ：５５６；Ｄｒ．Ｍｕ
ｒｒａｙ Ｇｏｏｄｍａｎのご厚意、ＵＣＳＤ］；ＤＰ
ＤＰＥ：［Ｄ−Ｐｅｎ^２，Ｄ−Ｐｅｎ^５］エンケファリ
ン［ＭＷ：６４６、Ｄｒ．Ｖｉｃｔｏｒ Ｈｒｕｂｙの
ご厚意、アリゾナ大学保健科学センター、ツーソン、Ａ
Ｚ］；及びナロキソンＨＣｌ［ＭＷ＝３６４；Ｅｎｄｏ
Ｌａｂｓ、ガーデンシティ、ＮＪ］。

【０２４３】５．ナロキソン拮抗作用 ＩＡモルヒネ及びＵ５０４８８Ｈの効果を無効にするナ
ロキソンの効力を決定するため、ＩＡモルヒネ［１ｍ
ｇ］ ＩＡ Ｕ５０４８８Ｈ［１ｍｇ］の１０分前にラ
ットにナロキソンを注射した［腹腔内注射、ｍｇ／ｋ
ｇ］。この時間間隔は予備観察に基づいた。ナロキソン
の用量がアゴニストの効果を完全に無効にする場合、そ
れをアンタゴニストとして評価した。ラットを順次用い
て、前のナロキソンの用量が効力の決定に無効又は有効
［例えば、ディクソン・アップ−ダウン法］のいずれか
であった場合、ナロキソンの用量を係数３［約１／２ｌ
ｏｇ単位：０．０１、０．０３、０．１、０．３、１．
０、３．０もしくは１０．０ｍｇ／ｋｇ］で増加もしく
は減少させた［Ｄｉｘｏｎ，ＷＪ（１９６５） Ａｍ．
Ｓｔａｔ．Ａｓｓ．Ｊ． ６０：６７−９７８］。

【０２４４】６．統計 ＢＰは平均ＢＰ［（収縮期ＢＰ−拡張期ＢＰ）／３＋拡
張期ＢＰ］として評価した。圧迫刺激に対する応答はΔ
平均ＢＰ［（膝関節圧迫の間に観察された最大平均血圧
応答）−（膝関節圧迫の直前に観察された平均血圧応
答）］で表した。用量応答分析のため、データを％ΔＢ
Ｐ［（投薬後に測定された最大Δ平均ＢＰ／投薬前に測
定された最大Δ平均ＢＰ）×１００］で表した。統計的
な比較を、必要に応じて対応もしくは非対応スチューデ
ントｔ検定を用いて行った。統計的分析及びグラフ表示
のため、薬物注射後６０分以内に観察された誘発応答に
おける最大減少［％ΔＢＰ］を用いてＢＰ用量応答曲線
を作成した。最小二乗直線回帰の計算により、これらの
用量応答データを分析した。ＥＤ_５０及び９５％の信頼
間隔[ＣＩ]を有する傾斜を算出した［Ｔａｌｌａｒｉｄ
ａ ｅｔ ａｌ．（１９８６） Ｍａｎｕａｌ ｏｆＰ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ
ｗｉｔｈ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｐｒｏｇｒａｍｓ，２
ｎｄ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−
Ｖｅｒｌａｇ］。

【０２４５】Ｂ．結果 １．一般的な観察 全ての実験において、カオリン及びカラゲナンの注射は
関節の膨張及び浮腫状の変形を伴う炎症を誘発した。最
初の８５匹のラットで注射した右後肢の体積を測定し、
カオリン及びカラゲナン注射の前後でそれぞれ６．６±
０．１対１４．６±０．５ｍｌであることが見出された
［ｎ＝８５；Δ＝＋１．８±０．１ｍｌ、ｐ＜０．０
１、対応ｔ検定］。生理食塩水単独の注射は、注射した
膝関節の周囲の、小さいが統計的には有意ではない増加
を生じた。注射していない左の膝はカオリン及びカラゲ
ナン前の右膝と変わらず、この研究の間変化しなかった
［ｐ＞０．１０、対応ｔ検体、示さず］。血圧応答試験
の前に、全てのラットが注射した足に体重をかけないよ
うにする傾向を示すことが観察された。１．０％ハロタ
ンの吸入で麻酔状態に維持されている非刺激ラット［ｎ
＝１９３］は安定した安静時ＢＰ［１２１±６ｍｍＨ
ｇ］を示した。炎症を起こした膝間節状のカフを膨張さ
せることにより、膨張［Δ＝１４．６±０．２ｍｍＨ
ｇ］の２分の間隔の間に、信頼できる刺激依存性のＢＰ
の増加が生じた。膝関節の圧迫に伴い、圧迫によって誘
発されるＢＰの増加の時間経過は均一であり、刺激の開
始から約２０−３０秒後に最大応答に到達した。ＢＰの
変化は２分間の刺激を通して持続し、刺激の終了の後１
−２分以内に対照レベルに徐々に戻った。

【０２４６】薬物処置がない状態においては、圧迫に対
する応答は試験の２時間の休止期間にわたって持続し
た。

【０２４７】２．くも膜下腔内オピオイドアゴニスト 用いられた用量でのμ、δ及びκアゴニストのＩＴ投与
には安静時血圧に対する統計的に有意の効果はなかった
が、ＢＰのカフ誘発性の増加の早期の阻害が生じた。抗
侵害性効果は用量依存性であった。カフ誘発性ＢＰ応答
に対する薬物の活性の順序は、スフェンタニル＞ＰＤ１
１７３０２＞スピラドリン、モルヒネ＞ＤＡＤＬ、ＤＰ
ＤＰＥ＞Ｕ−５０，４８８Ｈ＞ナロキソン＝０であっ
た。

【０２４８】３．筋肉内オピオイドアゴニスト−心血管
応答 ＩＡ効果が“全身性”送達経路によって同様に達成され
るのかどうかを決定するため、これらの薬剤の筋肉内
［ＩＭ］投与も調べた。ＩＭμオピオイドアゴニストは
圧迫誘発性のＢＰの増加の阻害を生じた。活性の順序
は、スフェンタニル＞ＰＤ１１７３０２、スピラドリ
ン、モルヒネ＞ＤＡＤＬ、ＤＰＤＰＥ＞Ｕ−５０，４８
８Ｈ＝ナロキソン＝０であった。

【０２４９】４．ナロキソン拮抗作用 ＩＡモルヒネ［１ｍｇ］及びＩＡ Ｕ５０４８８Ｈの抑
制効果に対するＩＭナロキソンの効果を測定した。ナロ
キソン単独にはＢＰの圧迫誘発性の変化に対する効果は
なかった。ナロキソンの効果が関節空間内の局所的なも
のであるのかどうかを決定するため、ナロキソン［３０
μｇ］をモルヒネと共に４匹のラットに投与した。この
注射は、アゴニストの注射の３０分後に他の方法で観察
されるモルヒネの抗痛覚過敏効果を弱めるのに適当なも
のであった。

【０２５０】Ｃ．論考 １．脊髄オピオイドアゴニスト及び抗侵害受容 ＢＰの圧迫誘発性の増加は、モルヒネ、スフェンタニル
［μ］並びにＤＰＤＰＥ及びＤＡＤＬ［δ］、ＰＤ１１
７３０４、スピラドリン及びＵ５０４８８［κ］のくも
膜下腔内送達によって有効にブロックされた。脊髄に送
達されたオピオイドμ及びδアゴニストは、侵害性刺激
によって誘発される挙動上及び電気生理学的応答を抑制
することが見出されている。対照的に、κアゴニスト
は、しばしば急性痛覚の挙動モデル［例えば、テイル・
フリック又はホットプレートモデル］における効果があ
まり大きくないように思われるが、典型的には、［本モ
デルにおけるもののような炎症性の刺激によって典型的
に誘発される］持続性の痛みのモデルにおいてより有効
であるように思われる。脊髄性の薬剤で安静時血圧の有
意の変化が見られないことを考慮すると、これらの薬剤
は、炎症を起こした膝の圧迫によって生じる小さな求心
性入力を阻害することにより応答をブロックするものと
思われる。

【０２５１】２．関節内オピオイドアゴニスト及び抗侵
害受容 これらの実験は、ＩＡ投与されたμ及びκ選択アゴニス
トが膝の炎症によって発生した痛覚過敏の用量依存性の
阻害を生じるが、δ選択アゴニストは生じないことを示
した。用量応答曲線によって明示されるように、部位へ
の注射によって生じる効果が、それぞれの薬剤を筋肉内
で送達した場合よりも強くて効力が高いことは重要であ
る。この観察は、ＩＡμ及びκアゴニストの効果に注射
部位での局所作用が介在するものと思われることを示
す。この局所作用は、局所ナロキソンが非常に低い用量
でＩＡモルヒネの効果を弱めることが可能であったとい
う観察によってさらに支持される。この阻害の誘発に要
する局所的用量は、脊髄送達後に要する用量をはるかに
越える。この２つの“局所”経路による効力の相違は、
関節の薬物への接近可能性を反映する可能性がある。あ
るいは、高用量が、伝達のブロックに高レベルの占有率
を要するという事実を招く可能性もある。

【０２５２】ＩＡモルヒネ及びＵ５０４８８Ｈの効果の
拮抗作用はμ受容体よりも低いκ受容体に対するナロキ
ソンの既知の親和性と一致し、両群の受容体がこの作用
に関与するものと思われることを示す。ＤＰＤＰＥ及び
ＤＡＤＬが比較し得る作用を誘発できないことは、この
部位にδ受容体が存在しないこと、又は生体適合性の相
違によるものである可能性がある。

【０２５３】実施例２ 関節内ロペラミドの効果はラットの炎症を起こした膝関
節内に送達されたモルヒネに匹敵するものであった Ａ．モデル 関節の炎症において、炎症組織を支配する末梢神経は他
の方法では気にならない刺激に対して異常に大きな挙動
応答を誘発する（すなわち、痛覚過敏の状態）。この筋
書は膝の関節において十分に立証されている。膝関節の
炎症が、他の応答と共に、ＢＰの増大を含む痛みに関連
する自律性反応の徴候を生じることが示されている。

【０２５４】Ｂ．方法 １．炎症の誘発 雄ラット［スプラーグ−ドーリー、３００−３４０ｇ]
を酸素に富む室内の空気中に２％のハロタンで麻酔し
た。炎症を誘発するため、ハロタン麻酔の間に、４％カ
オリン及び４％カラゲナン［Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｃｏ．］の混合物０．２ｍｌを、２１ゲージの針
を用いて、膝蓋間膜を通して右膝関節腔内に注射した。
これにより実験的な関節炎及び痛覚過敏のモデルが誘発
される。

【０２５５】炎症を誘発した後、ラットを麻酔から回復
させた。炎症の誘発の３時間半後、ラットを酸素に富む
空気中のハロタン［２．０％］で再度麻酔した。ＢＰを
監視するため、尾の動脈にカニューレを挿入した。外科
的な準備が完了したとき、ハロタン麻酔を１．０％吸入
ハロタンで継続させた。ＢＰを連続して記録した［Ｇｒ
ａｓｓモデル７ポリグラフ］。体温［直腸］を監視し、
サーボ制動加熱ブランケットで３７℃に維持した。膝関
節に信頼のおける圧迫を加えるため、小児科用血圧カフ
を炎症を起こした膝の周囲に配置した。刺激のために、
このカフをシリンジポンプにより急速に２２ｍｍＨｇに
上昇させた。各々の膨張は２分間維持した。この圧迫が
信頼のおける刺激依存性の高血圧［Δ≒１３ｍｍＨｇ］
を生じることが示されている。

【０２５６】２．薬物及び薬物の送達 薬物は、左腱の筋肉に筋肉内［ＩＭ］、又は３０ゲージ
の針を用いての右膝関節への関節内［ＩＡ］のいずれか
で送達した。ＩＭ及びＩＡ薬物注射の用量は全て０．２
ｍｌであった。注射に用いた薬物は、硫酸モルヒネ［Ｍ
ｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐｅ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ、ウェス
トポイント、ＰＡ］、及びロペラミドＨＣｌ［Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ナティック、Ｍ
Ａ］であった。薬物は全てジメチルスルホキシド［ＤＭ
Ｓ、スペクトル級］に溶解し、５％メチルセルロース
［Ｓｉｇｍａ］で希釈した。腹腔内［ＩＰ］送達のた
め、ナロキソンＨＣｌ［ＤｕＰｏｎｔ］を生理食塩水中
に調製した。

【０２５７】Ｃ．結果 以下は、ｉ）炎症を起こした膝関節での、血圧の圧迫誘
発性の変化のブロックにおけるＩＭ対ＩＡロペラミドの
効果、及びｉｉ）上脊髄性効果を明らかにすることを目
的とする実験を示す。

【０２５８】１．安静時及び圧迫誘発時血圧に対する効
果 モルヒネ［３ｍｇ］及びロペラミド［０．３ｍｇ］のＩ
Ａ投与には、安静時血圧に対する効果はなかった。しか
しながら、ＩＡモルヒネ及びＩＡロペラミドは、ＢＰの
カフ誘発性の増加の用量依存性阻害を生じた。[表参照]
ＩＡ注射の効果とは対照的に、対側肢への同用量の注射
には圧迫誘発性の応答に対する最小の抑制効果しかなか
った。ＩＡロペラミドの効果はナロキソンでの予備処置
により無効となった。ＩＡモルヒネはこのモデルと同様
に無効となった［データは示さず］。

【表１】

【表２】

【表３】 ＊ ％Δ投薬後：薬剤送達後に測定される、膝関節の圧
迫によって誘発される血圧の変化のパーセント［（膝関
節圧迫後−膝関節圧迫前）×１００］ ％Δ投薬前：薬物送達前に測定される、薬物送達前の膝
関節の圧迫によって誘発される血圧の変化のパーセント
［（膝関節圧迫後−膝関節圧迫前）×１００］ † ３ｍｇ †† ０．３ｍｇ ††† （１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）

【０２５９】２．ＩＭロペラミド及びモルヒネの副作用 無麻酔ラットの別々の群にＩＭモルヒネ［３ｍｇ］及び
／又はロペラミド［０．５ｍｇ］を注射した。動物が高
さ４ｃｍのバーの前でバランスを保って立っている時間
を測定し、カタレプシーと定義した、下記表に示される
ように、モルヒネは有意にカタレプシー性が高かった
が、ロペラミド処置ラットではそのようなことはなかっ
た。ロペラミド動物はカタレプシーの徴候は示さなかっ
た。

【表４】

【０２６０】Ｄ．結論 これらのデータは以下のことを示す。 ｉ）炎症を起こした膝関節に投与されたロペラミド及び
モルヒネは、膝関節の圧迫によって誘発される痛みの応
答を低減させる。 ｉｉ）対側肢への同じ注射に効果がなかったことから、
これらの効果には局所作用が介在する［例えば、これら
の効果には非経口送達によって達成された薬物レベルが
介在しない］。 ｉｉｉ）ロペラミドの効果は、［無麻酔ラットにおける
ＩＭ注射によって達成される］最大全身性濃度でさえ、
中枢介在挙動［カタレプシー］に対する効果がない。 ｉｖ）この用量でのロペラミドの効果はオピエート受容
体アンタゴニストであるナロキソンによって無効となっ
た。これは、ロペラミドがオピエート受容体を介して作
用したことを示唆する。

【０２６１】実施例３ ワセリンベースの水で洗浄可能な軟膏の調製 ワセリンベースの水で洗浄可能な軟膏を、不活性成分を
一緒に溶融し、ロペラミド塩酸塩を添加し、生成軟膏が
固化するまで十分に混合することにより調製する。 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ０．５ ラノリンアルコール ０．１ 乳化蝋ＮＦ ７．５ Ｐｅｇ−２０コーングリセリド ５．０ ワセリン ８６．０

【０２６２】実施例４ 水中油クリームの調製 Ａ． 水中油クリームを、成分（１）から、水、プロピ
レングリコール、及びツィーン２０［ポリソルベート２
０］を７０−８０℃に加熱した後、メチルパラベン及び
ロペラミド塩酸塩を溶解することにより調製する。次
に、（２）の成分を７０−８０℃で一緒に溶融し、混合
物（１）を混合物（２）に添加する。得られた組成物
を、クリームが固化するまで混合する。 （１） 重量（％） ロペラミド塩酸塩 １．７５ プロピレングリコール ３８．５ メチルパラベン ０．３０ ツィーン２０（ポリソルベート） ３．５０ 水 ２９．９５ （２） 白色ワセリン １８．２０ ステアリルアルコール ５．００ ミリスチン酸イソプロピル ２．５０ リポソルブＳ（ステアリン酸ソルビタン） １．２０ リポソルブＳ２０（ポリソルベート６０） ３．１０

【０２６３】Ｂ． あるいは、水中油クリームを、水、
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール４０
０を７０−８０℃に加熱し、［同様に７０−８０℃で混
合した］白色ワセリン、ステアリルアルコール及び表面
活性剤の混合物を添加することにより調製する。次に、
ベンジルアルコール中のロペラミド塩酸塩を添加し、最
後にヒドロキシエチルセルロース［任意］を添加して、
適切なバッファでｐＨを７．５に調節する。 （１） 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ２．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール４００ ５．０ 白色ワセリン １０．０ ステアリルアルコール ５．０ ヒドロキシエチルセルロース − 表面活性剤^＊ ５．０ 水 ｑｓ １００ ｐＨ７．５にするためのバッファ （２） 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ２．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール４００ ５．０ 白色ワセリン １０．０ ステアリルアルコール ５．０ ヒドロキシエチルセルロース − 表面活性剤^＊ ５．０ 水 ｑｓ １００ ｐＨ７．５に調整するためのバッファ ＊ 表面活性剤は以下の３種類の系から選択することができるが、これらに限定 されるものではない：ステアレス２＋ステアレス２１、又はソルビタンモノオレ エート＋ポリオキシル４０ステアレート、又はポロキサマー。

【０２６４】実施例５ 水で洗浄可能なゲルの調製 水で洗浄可能なゲルを、トランスクトール［ジエチレン
グリコールモノエチルエーテル］をプロピレングリコー
ルに添加した後、パラベン及びロペラミド塩酸塩を溶解
することにより調製する。次いで、水及びナトロソール
を添加し、混合物がゲルになるまで十分に混合する。 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ４．００ プロピレングリコール ５５．００ トランスクトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル） ５．００ ナトロソール２５０ＨＨＸ（ヒドロキシエチルセルロース） ２．００ メチルパラベン ０．１８ プロピルパラベン ０．０２ 水 ３３．８０

【０２６５】実施例６ 水性ゲルの調製 水性ゲルを、ロペラミド塩酸塩、ベンジルアルコール
［並びに、任意に、成分リストに指示されるプロピレン
グリコール及びポリエチレングリコール４００］を混合
し、緩衝水を添加した後、ヒドロキシエチルセルロース
を混合物がゲルになるまで攪拌しながら添加することに
より調製する。 Ａ． 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ２．０ プロピレングリコール − ポリエチレングリコール４００ − ヒドロキシエチルセルロース １．５ 水 ｑｓ １００ ｐＨ６．５にするためのバッファ Ｂ． 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ２．０ プロピレングリコール − ポリエチレングリコール４００ − ヒドロキシエチルセルロース １．５ 水 ｑｓ １００ ｐＨ７．５にするためのバッファ Ｃ． 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ２．０ プロピレングリコール − ポリエチレングリコール４００ − ヒドロキシエチルセルロース １．５ 水 ｑｓ １００ ｐＨ８．５にするためのバッファ Ｄ． 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ２．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール４００ − ヒドロキシエチルセルロース １．５ 水 ｑｓ １００ ｐＨ７．５にするためのバッファ Ｅ． 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ２．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール４００ ５．０ ヒドロキシエチルセルロース １．５ 水 ｑｓ １００ ｐＨ７．５にするためのバッファ

【０２６６】実施例７ ポリエチレングリコール水洗浄可能軟膏の調製 ポリエチレングリコール水洗浄可能軟膏を、ベンジルア
ルコール中のロペラミド塩酸塩とプロピレングリコール
とを混合し、ポリエチレングリコール４００及び３３５
０を添加して、バッファでｐＨ７．５に調整することに
より調製する。 実施例７Ａ 重量％ ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ５．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール３３５０ ４０．０ ポリエチレングリコール４００ ｑｓ １００ ｐＨ７．５にするためのバッファ

【０２６７】 実施例７Ｂ 重量％ ロペラミド塩酸塩 ２．５ ベンジルアルコール ５．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール３３５０ ４０．０ ポリエチレングリコール４００ ｑｓ １００ ｐＨ７．５にするためのバッファ

【０２６８】 実施例７Ｃ 重量％ ロペラミド塩酸塩 １．０ ベンジルアルコール ５．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール３３５０ ４０．０ ポリエチレングリコール４００ ｑｓ １００ ｐＨ７．５にするためのバッファ

【０２６９】実施例７Ｄ

【表５】

【０２７０】実施例７Ｅ

【表６】

【表７】

【０２７１】実施例７Ｆ

【表８】

【表９】

【表１０】

【０２７２】実施例７Ｇ

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【０２７３】実施例７Ｈ

【表１４】

【表１５】

【０２７４】実施例７Ｉ

【表１６】

【表１７】

【０２７５】実施例７Ｊ

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【０２７６】実施例７Ｋ

【表２１】

【表２２】 ＊ 水酸化ナトリウムはｐＨを７．５に調節するのに
必要なだけ添加した。 ＊＊ 精製水、ＵＳＰは合計を１００．０％とするのに
必要なだけ添加した。

【０２７７】実施例７Ｌ

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【０２７８】実施例７Ｍ この例は、実施例７Ｊ５及び７Ｌに記述される組成物の
調製を指向する。 ｉ．容器に、精製水、リン酸ナトリウム一塩基塩及びリ
ン酸ナトリウム二塩基塩を秤量した。この混合物に、プ
ロピレングリコール及び水酸化ナトリウムを添加した。
得られた混合物を、透明溶液が得られるまで高速プロペ
ラミキサーで混合した。混合を続けながらヒドロキシエ
チルセルロースを添加した。ゲルが形成されるまで混合
を続けた。 ｉｉ．別の容器に、ステアリルアルコール、白色ワセリ
ン及びポリオキシエチレンステアリルエーテルを秤量し
た。工程ｉ及びｉｉからの混合物を各々約７０℃に加熱
した。 ｉｉｉ．混合しながら、工程ｉｉからの混合物を工程Ａ
からの混合物に添加した。得られた混合物を約１０分間
均質化した。混合を続けながらベンジルアルコールを添
加し、得られた混合物を約５分間均質化した。 ｉｖ．別の容器にポリエチレングリコール４００及びロ
ペラミドを秤量した。この混合物を、滑らかなペースト
が得られるまで混合した。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎミキサー
を用いて混合を続けながら、このロペラミド／ＰＥＧ混
合物に工程ｉｉｉからの混合物を添加した。得られた混
合物を約１０分間混合した。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ混合及
び側部の掻き落としをしながら水浴冷却することによ
り、実施例７Ｊ５及び７Ｌの組成物を得た。

【０２７９】実施例８ 酵母誘発性の炎症 ランダール−セリット検定［Ｒａｎｄａｌｌ ｅｔ ａ
ｌ．（１９５７） Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｄｙｎ． １１１：４０９−４１９を参照］を行い、
酵母を注射した雄スプラーグ−ドーリーラットの左後肢
の痛みの閾値に対するロペラミドの効果を測定した。

【０２８０】各々のラットの左後肢の足底面に２０％酵
母溶液１００μｌを注射した。４時間後、ロペラミド
を、１０％ＤＭＳＯのビヒクル中１０、５０もしくは２
５０μｇ／１００μｌ／ラットで投与した［ｎ＝１０／
投与群］。対照ラットは１０％ＤＭＳＯ単独で処置した
［ｎ＝２０］。炎症を起こした肢及び炎症を起こしてい
ない肢の痛みの閾値を、肢に圧迫刺激を加え、肢の圧迫
閾値をグラム［ｇ］で記録することにより測定した。

【０２８１】下記表に示されるように、ロペラミドは肢
圧迫閾値の用量依存性の増加を生じた。

【０２８２】実施例９ この例は、実施例７Ｊにおいて調製された５種類の組成
物の“ストリップ処理”及び無処理ヒト屍体皮膚におけ
るイン・ビトロ浸透を測定するために行われた実験の説
明を含む。この研究は２４時間にわたる累積的な浸透及
び２４時間での皮膚組織分布を測定した。

【表２６】 ＊ 括弧内は繰り返し回数。

【０２８３】^１４Ｃ−ロペラミド（ｓ．ａ．１３．２０
ｍＣｉ／ミリモル）をＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃ
ｌｅａｒ（ビレリカ、ＭＡ）から得た。

【０２８４】組成物に^１４Ｃ−ロペラミドを添加し、ス
パーテルで完全に混合した。組成物を調製し、皮膚の区
画に施用する直前に添加した。組成物を、液体シンチレ
ーション計数により、均一な比活性について試験した。

【０２８５】準備 フランツ静置拡散チャンバーを４％ＢＳＡ等張緩衝生理
食塩水（６−１０ｍＬ貯蔵容積）で充填し、循環水ポン
プによって３７℃の温度で均衡を保った。切除したヒト
の屍体の皮膚（約２００ミクロン分割厚）を各々のチャ
ンバー上に配置した。各チャンバーの皮膚表面積は約
１．７７ｃｍ^２であった。上記表に示されるように、各
群について５回もしくは６回繰り返した。１人のヒトド
ナーからの皮膚をこの研究に用いた。

【０２８６】実験の設計 ０、１、３、６、及び２４時間に、累積浸透のために試
料を得た。組織の回復を２４時間に測定した。

【０２８７】組成物の施用 グリソン・マイクロマン・ポジティブ・ディスプレース
メント・ピペットを用いて３０ｍｇ（１６．９ｍｇ／ｃ
ｍ^２）の試験処方を各チャンバーに施用した。

【０２８８】時点 １．０ｍＬの試料を、グリソン・ピペットマンを用い
て、０、１、３、６及び２４時間の時点で採取した。こ
れらの試料を、Ｅｃｏｓｃｉｎｔシンチレーションフル
オーを収容するバイアルに入れた。各時点で、１．０ｍ
ｌの容積をＢＳＡ生理食塩水と入れ替えた。

【０２８９】洗浄及びガーゼでの拭き取り 皮膚表面からの過剰の処方を回収するため、まず、皮膚
を１．０ｍＬ容積の水中２％のオレス−２０で３回洗浄
し、カウントのために保持した。その後、皮膚を３枚の
別々の木綿ガーゼで穏やかに拭い、それらは保存してカ
ウントした。

【０２９０】皮膚の区画決定 チャンバーから取り除いた皮膚を“光沢が出る”までセ
ロハンテープでテープ−ストリップ処理した（約２２ス
トリップ）。角質層の外面に付着する過剰のロペラミド
を除去したストリップの最初の２つを別々にカウントし
た。これらのカウントは総回収には含めたが、角質層区
画回収からは排除した。各々５つの連続するテープスト
リップからなる４つの群を、シンチレンを収容するシン
チレーションバイアルに入れた。マイクロ波技術により
真皮と表皮とを分離し、組織を消化するためにレディプ
ロットカクテルを収容するバイアルに入れた。全ての試
料をＢｅｃｋｍａｎ ＬＳＣカウンターでカウントし、
クエンチングについて補正した。貯蔵部、洗浄水、拭き
取ったガーゼ、及びそれぞれの皮膚区画における回収
を、施用した総シンチレーションカウント（ＳＣ）のう
ちの回収されたもののパーセンテージを決定することに
より算出した。各試験組成物の比活性（ＳＡ）に基づい
て回収ミリグラムを算出した。回収ミリグラムの平均％
を算出し、各群における平均±３標準偏差を超える値を
棄却した。

【０２９１】試験処方の全有効性を表Ａ−Ｄにまとめ
る。これらは、パーセント（表Ａ及びＢ）及びマイクロ
グラム（μｇ）（表Ｃ及びＤ）；貯蔵部、真皮及び表皮
を合わせた回収（表Ａ及びＣ）；並びに貯蔵部、真皮、
表皮及び角質層（表Ｂ及びＤ）を示す。底部貯蔵部への
累積浸透はパーセント（表Ｅ）及びマイクログラム（μ
ｇ）（表Ｆ）として示す。

【０２９２】表Ａ

【表２７】

【０２９３】表Ｂ

【表２８】

【０２９４】表Ｃ

【表２９】

【０２９５】表Ｄ

【表３０】

【０２９６】表Ｅ

【表３１】

【表３２】

【０２９７】表Ｆ

【表３３】

【０２９８】実施例１０ この例は、ヒトミュー（μ）オピエート受容体への［^３
Ｈ］ジプレノルフィンの結合のロペラミド及びモルヒネ
による阻害を評価するために行われたイン・ビトロ研究
の説明を含む。

【０２９９】ヒトμオピエート受容体を発現するＣＨＯ
細胞の膜を、［^３Ｈ］ジプレノルフィン（１．０ｎＭ）
と共に、室温で６０分間、プロテアーゼ阻害剤を含む５
０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．８中の濃度が増加する
アゴニストの存在下においてインキュベートした。イン
キュベーションの後、これらの混合物を、ポリエチレン
イミン及びウシ血清アルブミンで前処理したＧＦ／Ｂフ
ィルタに通した。フィルターを冷トリス−ＨＣｌバッフ
ァで洗浄し、シンチレーション分光により放射能を測定
した。

【０３００】３回の実験を行った（ｎ＝３）。特異的［
^３Ｈ］ジプレノルフィン結合の置換によって測定される
ように、ロペラミドはヒトμオピエート受容体に対する
高い親和性を有する（平均Ｋ_ｉは３ｎＭ）；これに対し
て、モルヒネの平均Ｋ_ｉ波１９ｎＭであった。また、ヒ
トδ受容体（平均Ｋ_ｉ４８ｎＭ）及びヒトκ受容体（平
均Ｋ_ｉ１１６０ｎＭ）の両者に対するロペラミドの親和
性は低い。１５の非オピエート受容体を用いる結合実験
により、ロペラミドはμオピエート受容体に対して高度
に選択的であることが確かめられた。μオピエート受容
体に関与するこれらの実験のうちの１つの結果を図１に
示す。

【０３０１】実施例１１ ホルマリン誘発性の痛覚を有する肢に投与されたロペラ
ミドの効果の評価 Ａ．モデル ホルマリンを肢に投与することにより、局所炎症及び自
発的にたじろぐ挙動が生じる。この応答は痛みを示すも
のである。たじろぎ応答には足を持ち上げること及び肢
を振ることが含まれ、身体の下に引き込んだ後の肢の素
早い振動を特徴とする。たじろぎ応答は確実に定量化す
ることが可能であって、活性の２つのピークを示し、こ
れらは急性及び持続性の痛みを示す。早期もしくは急性
期はホルマリン後０−５分間持続し、約１５分持続する
静止期がそれに続く。持続期はホルマリン注射の後２０
−３５分で生じ、たじろぎ応答の数が最大となる期間で
ある。このモデルは幾つかの種において特徴付けられて
おり、肢への直接局所投与を含む様々な経路によって投
与されるオピエートの鎮痛効果に対して感受性である。

【０３０２】Ｂ．方法 １．炎症の誘発 体重７０−９０ｇの雄スプラーグ−ドーリーラットを用
いた。５％ホルマリン溶液５０μｌを右後肢の背面に皮
下注射することにより炎症を誘発した。

【０３０３】ホルマリン注射の後２０−３５分持続する
持続期の間に生じる応答の数を数えることにより、たじ
ろぎ応答を定量化した。結果を、以下の式を用いて、個
々の薬物治療、ホルマリン注射ラットについて算出され
たホルマリン誘発性のたじろぎの平均拮抗作用パーセン
トとして表す： ［｛（平均ホルマリン応答−平均生理食塩水応答）−個
々の応答｝／（平均ホルマリン応答−平均生理食塩水応
答）］×１００ ここで、平均ホルマリン応答は、ビヒクル処置、ホルマ
リン注射ラットの平均挙動評点である。平均生理食塩水
応答は、５０μｌの生理食塩水を肢に注射したラットか
らのプールした挙動評点である。

【０３０４】２．薬物及び薬物の送達 ロペラミド［ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＢｉｏＣｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｉｎｃ．、ナティック、ＭＡ］を、１、３、１
０、３０、１００もしくは３００μｇ／２０％クレモホ
ルＥＦビヒクル［ＢＡＳＦ、ラーウェイ、ＮＪ］５０μ
ｌの用量で、ラットの群［投与群当り７−９匹］に投与
した。薬物の注射はホルマリン注射の１０分前に肢の背
面に行い、処置群全体にわたってバランスをとった。

【０３０５】Ｃ．結果 下記表に示されるように、炎症誘発性の持続性の痛みが
肢へのホルマリン注射によって生じた場合、たじろぎ挙
動の減少によって測定されるように、ロペラミドは用量
依存性の抗侵害受容を生じる。最も高い３００μｇの用
量で、事実上たじろぎ挙動は観察されない。

【表３４】

【０３０６】Ｄ．結論 これらのデータは以下のことを示す。 １）肢に直接投与されたロペラミドはホルマリン誘発性
の炎症に関連する痛みを軽減する。 ２）ロペラミドの効果は用量依存性であり、高用量でよ
り高い抗侵害受容が生じる。

【０３０７】実施例１２ この例は、ロペラミド及びモルヒネによる後期ホルマリ
ン誘発たじろぎの拮抗作用を評価するために行われたイ
ン・ビボ研究を説明する。

【０３０８】５％ホルマリン溶液５０μｌを右後肢の背
面に皮下注射することによりラットに炎症を誘発した。
ロペラミド及びモルヒネを右後肢の背面にｓ．ｃ．注射
した。以下、これを肢内（ｉ．ｐａｗ）注射と呼ぶ。ロ
ペラミドは２０％クレモホルＥＬビヒクル中に様々な用
量で投与した。ロペラミドはホルマリン注射の１０分前
にｉ．ｐａｗ注射した。ホルマリン注射の後それぞれ２
０ないし３５分持続する持続期の間に生じるたじろぎ応
答の数を数えることにより、たじろぎ挙動を定量化し
た。結果を、個別に処置したホルマリン注射ラットにつ
いて算出されたホルマリン誘発性のたじろぎの平均拮抗
作用パーセント（％Ａ）として、図２にグラフ表示す
る。

【０３０９】肢へのホルマリン注射によって炎症誘発性
の持続性の痛みが生じた場合、モルヒネの７２μｇのＡ
_５０と比較して６μｇのＡ_５０というたじろぎ応答の減
少によって測定されるように、ロペラミドはたじろぎの
第２期において用量依存性の抗侵害受容を生じた。完全
な効力は最も高い用量である３００μｇで達成され、こ
のとき、事実上たじろぎ挙動は観察されなかった。図２
において、各データ点は、５分間の観察間隔当りのたじ
ろぎの平均数の平均±ＳＥＭである。

【０３１０】１００μｇの用量でのロペラミドのｉ．ｐ
ａｗ投与により、長期間持続する抗侵害受容が生じる
（図３）。この研究においては、５％ホルマリン５０μ
ｌのｉ．ｐａｗ注射の前の様々な時間（図３における負
の時間）又はその１０分後に、ロペラミドを注射した。
ロペラミドによって生じる抗侵害受容は、ホルマリン注
射の１０分後及び観察の１０分前に投与した場合、実質
的に即時であった。ロペラミドは、ホルマリン注射の前
６時間までに投与された場合に有効であった。また、図
３に示されるように、対照ラットにはビヒクルを注射し
た。各データ点は、５分の観察間隔当りのたじろぎの平
均数の平均±ＳＥＭである。

【０３１１】可能性のある局所麻酔効果を評価し、かつ
ロペラミドによって生じる抗痛覚過敏の末梢での性質を
確認するため、０．３、３、３０及び３００μｇでのロ
ペラミドの早期たじろぎに対する効果を研究した。この
研究を図４にグラフ表示する。図４を調べることによ
り、試験したいかなる用量においても早期たじろぎに対
してロペラミドに有意の効果がないことが明らかであ
る。また、対照ラットにはビヒクル中のホルマリン（ｖ
ｅｈ−Ｆｏｒｍ）及びビヒクル単独（ｖｅｈ−ｖｅｈ）
を注射したことも図４に示される。各データ点は、５分
の観察間隔当りのたじろぎの平均数の平均±ＳＥＭであ
る。

【０３１２】ロペラミドの同側注射をホルマリンと同じ
肢に行い、かつ対側注射をホルマリンと反対の肢で行う
研究において、ホルマリン検定においてロペラミドによ
って生じた抗痛覚過敏の末梢選択性も示された。これを
図５に示す。図５は、１００μｇ ｉ．ｐａｗの用量の
ロペラミドが、ホルマリンに対して同側に注射した場合
には抗痛覚過敏活性を示すが、ホルマリンに対して対側
側の肢に注射した場合には抗侵害受容を生じることがで
きなかったことを示す。 ｉ．ｐａｗ注射の結果として
ロペラミドが中枢性又は全身性鎮痛活性を有する場合、
ロペラミドをホルマリンを注射した肢と反対の肢に注射
した場合でも抗侵害受容が観察される。図５における各
データ点は、５分の観察間隔当りのたじろぎの平均数の
平均±ＳＥＭである。

【０３１３】上に説明され、図２ないし５にグラフ表示
される研究は、肢に直接投与されたロペラミドがホルマ
リン誘発性の痛覚過敏に関連する痛みを軽減することを
示す。ロペラミドは早期のたじろぎには作用せず、対側
側の肢に注射された場合には抗侵害受容を生じない。こ
れは、この化合物の末梢性抗痛覚過敏の選択性を裏付け
る。

【０３１４】実施例１３ この例は、フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）誘発
性の痛覚過敏の試験を含む。

【０３１５】炎症に応答しての痛覚過敏は、ラットの炎
症及び非炎症肢のグラムで測定される肢圧迫閾値（ＰＰ
Ｔ）を決定することにより測定した。１５０μＬの変性
ＦＣＡの足底内（ｉ．ｐｌ．）注射の２４時間後にロペ
ラミドをｉ．ｐｌ．注射した。これは、ＦＣＡ注射によ
る炎症及び痛覚過敏が最大に到達する時間に相当する。
１００μｇの用量でのロペラミドはＦＣＡによって生じ
る痛覚過敏の減弱を生じ、これは１回の注射の後１５分
ないし４時間持続する（図６を参照）。図６において、
各データ点はそれぞれの時間間隔でのグラムでの平均±
ＳＥＭ ＰＰＴである。薬物投与前の基準ＰＰＴ値は、
炎症を起こした肢で４６±２ｇ、炎症を起こしていない
肢で９１±５ｇであった（ｎ＝５ないし１１）。このモ
デルにおけるロペラミドのＥＤ_５０は、ロペラミドによ
って誘発される抗痛覚過敏のピーク時間である、注射の
後２時間で評価した場合、２０μｇであった（図７を参
照）。３００μｇまでで、炎症を起こしていない肢に抗
侵害受容は観察されなかった。図７にグラフ表示される
データに関して、ロペラミドは１、１０、３０、１００
及び３００μｇの用量で（ｎ＝４ないし１１）、ＦＣＡ
注射の２４時間後にｉ．ｐｌ．注射により投与した。薬
物注射の２時間後にグラムでのＰＰＴを測定した。対照
ラットには適切なビヒクルを注射した。データを、基準
ＰＰＴ値を上回る増加のパーセントとして図７に示す。
別の試験において、ロペラミドは、カラゲナン又は酵母
を炎症性の刺激として用いる研究における抗痛覚過敏活
性も示した。

【０３１６】実施例１４ この例は、テープストリップ処理誘発性の痛覚過敏に対
するロペラミドの抗痛覚過敏効果を示す研究の説明を含
む。

【０３１７】麻酔したラットの右後肢を、市販の脱毛剤
で脱毛し、続いてスコッチ・ブランド８１０テープを合
計２０回貼着及び除去して角質層を除去し、痛覚過敏を
生じさせることにより処置した。テープストリップ処理
の２４時間後、覚醒マウスにおいてロペラミドの注射前
後の肢圧迫閾値（ＰＰＴ）を測定することにより、痛覚
過敏を定量化した。ロペラミドを１００μｇの用量で
ｉ．ｐａｗ注射し、注射後の様々な時間にＰＰＴを測定
した。注射の１５分、３０分及び１時間後に抗侵害受容
を観察した（図８を参照）。図８において、各データ点
は平均±ＳＥＭＰＰＴである。ロペラミド投与前の基準
ＰＰＴ値は、炎症を起こした肢で３５±５ｇ、炎症を起
こしていない肢で８８±５ｇであった。

【０３１８】テープストリップ処理が誘発したもののロ
ペラミドによる拮抗作用の用量応答関係を図９に示す。
テープストリップ処理の２４時間後にロペラミドを１
０、３０、１００及び３００μｇの用量でｉ．ｐａｗ注
射し、注射の各々の１５分後にＰＰＴを測定した。デー
タを、可能性のある効果の最大％（％ＭＰＥ）の平均±
ＳＥＭで示す。ロペラミドのＥＤ_５０は、足底内注射の
１５分後に測定した場合、７２μｇであった。（図９を
参照）

【０３１９】実施例１５ 実施例１５ないし１８に説明される手順は、実質的に、
Ｓｔｏｋｂｒｏｅｋｘｅｔ ａｌ．（１９７３） Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １６：７８２−７８６［また、例
えば、米国特許３，７１４，１５９号も参照］に説明さ
れる方法に相当する。

【０３２０】痛覚過敏の治療に対する臨床効果の実例 この例は、組成物の抗痛覚過敏活性を示すヒトイン・ビ
ボ研究の説明を含む。 Ａ．擦過傷の治療 別々の実験において、５４歳及び５２歳の２人の白人男
性に以下の手順で擦過傷をつけた：１００グリットの紙
やすりを、それぞれ紙やすりの約５０×１５ｍｍ又は１
３０×４０ｍｍの矩形表面を皮膚に接触して配置できる
ように、人差し指又は小さな木ブロックの上で折り畳ん
だ。被験者が、前腕の内側、手首と肘の間のほぼ中間の
皮膚の全領域を、約３０秒間、紙やすりを前後に合計６
０回（各方向に３０回）引いた。このプロセスを通して
適度の刺痛の感覚が生じるように適切な下方への圧力を
紙やすりにかけた。この処置により赤味を帯びた擦過領
域が生じたが、出血は観察されなかった。この擦過プロ
セスによって生じた刺痛は１もしくは２時間以内に引い
たが、８ないし１２時間後には擦過領域の痛覚過敏が取
って代わった。これは、各々の被験者がこの領域の上に
指を軽く走らせることにより評価した。これは、赤くな
るまで続けられ、炎症を起こしているものと思われた。

【０３２１】擦過傷を誘発してから約１２時間後、擦過
領域を、約１ｃｍ幅の領域で分離された２つのほぼ等し
い領域に分割した。一方の領域には約０．２ｇのプラセ
ボクリームを施用し、他方の領域にはロペラミドＨＣｌ
の５％クリーム処方約０．２ｇを施用した。これらの２
つの等しい施用領域を分離する１ｃｍ領域には何も施用
しなかった。この施用は、（１）第１の個人が文字で暗
号化されているプラセボクリーム及びロペラミドクリー
ムを秤量し、それらをその文字暗号の意味を知らない第
２の個人に渡し；かつ（２）第２の個人が、それらのク
リームを、同様に文字暗号の意味を知らない被験者に施
用する“二重盲験”で行った。

【０３２２】処置した領域はガーゼ絆創膏で別々に被覆
した。この閉塞方法は、２つの処置領域を分離する未処
置領域と共に、クリームが互いに混合するのを有効に防
ぐ。クリームの施用の３時間後、閉塞性の覆いを取り除
き、過剰のクリームを除去して、これらの２つ領域を触
覚及び／又は温熱刺激により痛覚過敏について試験し
た。被験者は、これらの２つの領域における痛覚過敏の
程度を明瞭に区別することができた。暗号を解いたと
き、痛覚過敏が少ないものとして選択されていた領域は
ロペラミドクリームを施用した領域であった。

【０３２３】Ｂ．日焼けの治療 ４９歳の白人女性被験者に、以下の手順によって制御さ
れた日焼けを起こした：２枚の接着性絆創膏（２インチ
×３インチ）を、１インチ幅の皮膚が露出した領域で分
離して、被験者の腹部に配置した。これらの絆創膏は、
長い寸法（３インチ）が身体の縦軸と平行になるように
配置した。次に、腹部の露出領域（２枚のパッチの間の
１インチ幅の領域を含む）を市販の“日焼け止め”クリ
ームで自由に覆った後、過剰のクリームを除去した。こ
の施用の効果は、接着性絆創膏で保護された２つの矩形
領域を除く全ての領域において太陽への露出を遮断する
ことであった。その後、接着性絆創膏を取り除き、被験
者を仰向けに横たえて約２時間太陽に完全に晒した。

【０３２４】日焼け止めによって保護されなかった２つ
の領域は典型的な日焼け誘発性の紅斑及び痛覚過敏を発
症した。この痛覚過敏は１２時間以降極めて顕著になっ
た。１８時間目に、約０．８ｇのプラセボクリーム及び
ロペラミドＨＣｌの５％クリーム処方０．８ｇを２つの
痛覚過敏領域に別々に施用した。この施用は、（１）第
１の個人が文字暗号化されたプラセボ及びロペラミド含
有クリームを秤量し、それらをそれらの暗号の意味を知
らない第２の個人に渡し、（２）第２の個人がそれらの
暗号化された試料を同様に暗号の意味を知らない第３の
個人に渡す“二重盲験”で行った。最後に、それらのク
リームを同様に暗号の意味を知らない実験被験者に施用
した。これらの暗号は、その実験が完了した２４時間後
まで解かなかった。

【０３２５】２種類のクリームの施用に続いて、２つの
２インチ×３インチの試験部位を、別々のプラスチック
ラップ片でそれらを覆い、そのプラスチックラップの端
部を接着テープで密封することにより閉塞した。この閉
塞方法は、クリームが互いに混合することを有効に防
ぐ。クリームの施用の３時間後、閉塞性の覆いを取り除
き、過剰のクリームを除去して、２つの領域を触覚刺激
によって痛覚過敏の程度について試験した。実験被験者
は、これらの２つの隣接領域における痛覚過敏の程度を
明瞭に区別することが可能であった。後日、暗号が解か
れたとき、痛覚過敏が少ないものとして選択された領域
は、ロペラミドクリームが施用された領域であったこと
が決定された。

【０３２６】Ｃ．凍瘡の治療 ４９歳のアジア起源の男性に、以下の手順によって凍瘡
様の状態を起こした。直径約１０ないし１５ｍｍのドラ
イアイスのペレットを、被験者の右手の２本の指の各々
の先端に約３０ないし３５秒間置いた。この処置によ
り、刺痛感覚及び痛みを伴う約５０ｍｍ^２の面積にわた
る皮膚の白化が生じた。

【０３２７】約１８ないし２０時間後、これらの指の先
端は視覚的には赤色であり、軽い圧迫を加えると刺痛が
生じた。これらの指の一方に約０．１ｇのプラセボクリ
ームを施用し、他方の指にはロペラミドＨＣｌの５％ク
リーム約０．１ｇを施用した。この施用は、（１）第１
の個人が文字暗号化されたプラセボ及びロペラミド含有
クリームを秤量し、それらをそれらの暗号の意味を知ら
ない第２の個人に渡し、（２）第２の人物が、同様に暗
号の意味を知らない被験者にそれらのクリームを施用す
る“二重盲験”で行った。

【０３２８】処置領域は絆創膏で覆った。処置の約２時
間後、被験者は、これらの指の先端における痛覚過敏の
程度を、特にこれらの領域に軽い圧迫を加えた場合、明
瞭に区別することが可能であった。暗号が解かれたと
き、痛覚過敏が少ない指の先端はロペラミドクリームを
施用したものであった。

【０３２９】実施例１６ この例は、ロペラミド（４−（ｐ−クロロフェニル）−
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニ
ル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩）の調製を指向
する。 Ａ．４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸の調製 ２，２−ジフェニル−４−ヒドロキシ酪酸γ−ラクトン
（６００ｇ、２．５モル）及びＡｃＯＨ（１２００ｍ
ｌ）中４８％のＨＢｒの混合物を４８時間攪拌した。濾
過により沈澱を集めてＨ_２Ｏ及びトルエンで洗浄し、ｉ
−Ｐｒ_２Ｏから結晶化して４−ブロモ−２，２−ジフェ
ニル酪酸（６７０ｇ、８４％）、ｍｐ１３５−１３７℃
を得た。

【０３３０】Ｂ．ジメチル（テトラヒドロ−３，３−ジ
フェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロミドの調
製 ＣＨＣｌ_３（１５００ｍｌ）中の工程Ａからの４−ブロ
モ−２，２−ジフェニル酪酸（２２７ｇ、０．７０ｍ
ｌ）の懸濁液にＳＯＣｌ_２（１６０ｍｌ）を滴下により
添加した。この混合物を４時間還流させて冷却し、真空
中で溶媒を除去した。この粗製４−ブロモ−２，２−ジ
フェニルブチロイルクロリド（２２７ｇ、９３％）をさ
らに精製することなく用いた。Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ）中
のジメチルアミン（５４ｇ、０．１２モル）及びＮａ_２
ＣＯ_３（２５．４ｇ、０．２４モル）の溶液に、トルエ
ン（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−２，２−ジフェニル
ブチロイルクロリド（３３．８ｇ、０．１モル）の溶液
を、温度を０ないし５℃に維持しながら滴下により添加
した。この混合物をさらに２時間攪拌し、ＣＨＣｌ_３で
抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で
溶媒を除去した。その残渣をｉ−ＢｕＣＯＭｃから結晶
化して純粋なジメチル−（テトラヒドロ−３，３−ジフ
ェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロミドを得た
（１７．３ｇ、５０％）：ｍｐ１８１−１８２℃：ＵＶ
_ｍａｘ（９５％ＥｔＯＨ）２５５ｎｍ（５４０）及び２
６１（４２５）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６７５−１６８０ｃ
ｍ^−１（Ｃ＝Ｎ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．０３
（ｓ、３）、３．５０（ｔ、２）、３．８（ｓ、３）、
４．８９（ｔ、２）、及び７．５１ｐｐｍ（ｓ、１
０）。

【０３３１】Ｃ．４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１
−ピペリジンブチルアミド塩酸塩の調製 ｉ−ＢｕＣＯＭｅ（２５０ｍｌ）中のｐ−クロロフェニ
ル−４−ピペリジノール（４．２ｇ、０．０２モル）及
びＮａ_２ＣＯ_３（８ｇ、０．０７５モル）の懸濁液か
ら、ディーン−スタークトラップを用いてＨ_２Ｏを除去
した。次に、工程Ｂからのジメチル（テトラヒドロ−
３，３−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブ
ロミド（７．６ｇ、０．０２２モル）を添加し、その混
合物を２時間還流して濾過し、真空中で溶媒を除去し
た。その残渣をｉ−ＰｒＯＨに溶解し、ＨＣｌガスで中
和した。ｉ−ＰｒＯＨからの結晶化により、純粋な４−
（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルア
ミド塩酸塩（６ｇ、５８％）を得た；ｍｐ２２２−２２
３℃。

【０３３２】実施例１７ 下記表中の化合物を、以下の変更を加えた実施例１６に
説明される手順を用いて調製した：ジメチルアミンをメ
チルエチルアミンで置き換えた（化合物１７Ａ）；ジメ
チルアミンをピロリジンに置き換えた（化合物１７
Ｂ）；及びジメチルアミンをピペリジンに置き換え、か
つｐ−クロロフェニル−４−ピペリジノールを４−フェ
ニル−４−ピペリジノールに置き換えた（化合物１７
Ｃ）。

【化６４】

【０３３３】実施例１８ この例は、以下の式を有する４−（ｐ−クロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−α，α−ジフェニ
ル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩の調製を指向す
る。

【化６５】

【０３３４】Ａ．Ｎ−（テトラヒドロ−３，３−ジフェ
ニル−２−フリリデン）メチルアミン臭化水素酸塩の調
製 Ｈ_２Ｏ（１０００ｍｌ）及びトルエン（８００ｍｌ）中
の３５％水性メチルアミン（１００ｇ、１．１３モル）
及びＮａ_２ＣＯ_３（１０６ｇ、１モル）の混合物に、ト
ルエン（２００ｍｌ）中の４−ブロモ−２，２−ジフェ
ニルブチロイルクロリド（３３７．５ｇ、１．１３モ
ル）を、温度を０ないし５℃に維持しながら添加した。
この混合物を室温に暖め、濾過により沈澱を集めた。次
に、この固体沈澱をＣＨＣｌ_３に取り、その溶液を乾燥
させて（ＭｇＳＯ_４）真空中で溶媒を除去した。その残
渣をｉ−ＢｕＣＯＭｅ（イソブチルメチルケトン）から
結晶化して純粋なＮ−（テトラヒドロ−３，３−ジフェ
ニル−２−フリリデン）メチルアミン臭化水素酸塩（２
２３ｇ、６７％）を得た。

【０３３５】Ｂ．４−クロロ−Ｎ−メチル−２，２−ジ
フェニルブチルアミドの調製 工程ＡからのＮ−（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル
−２−フリリデン）メチルアミン臭化水素酸塩（３３．
２ｇ、０１．モル）を標準方法論を用いて塩基に変換さ
せ、ｉ−ＢｕＣＯＭｅに溶解した。この混合物を、乾燥
ＨＣｌガスで泡立てながら３０分間還流した。真空中で
溶媒を除去し、得られた残渣をｉ−Ｐｒ _２Ｏから結晶化
して純粋な４−クロロ−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニ
ルブチルアミド（２０．２ｇ、７０％）を得た、ｍｐ１
５０−１５２℃。

【０３３６】Ｃ．４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチル−α，α−ジフェニル−１−ピペ
リジンブチルアミド塩酸塩の調製 ｉ−ＢｕＣＯＭｅ（５０ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−メ
チル−２，２−ジフェニルブチルアミド（１．４ｇ、
０．００５モル）、４−ｐ−クロロフェニル−４−ピペ
リジノール（２．１２ｇ、０．０１モル）及び微少量の
ＫＩの懸濁液を１２時間還流した。この反応混合物を実
施例１６に説明されるように処理して４−（ｐ−クロロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−α，α−ジ
フェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩（０．８
ｇ、３５％）を得た、ｍｐ２３６−２３８℃。

【０３３７】実施例１９ この例は、ロペラミドのメチルｐ−トルエンスルホネー
ト塩（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジ
ンブタンアミド＝メチルｐ−トルエンスルホネート）の
調製を指向する。

【０３３８】アセトン（２０ｍＬ）中のロペラミドの遊
離塩基（対応する塩酸塩及び炭酸カリウム水溶液から調
製したもの、０．９５ｇ、２ミリモル）の懸濁液に、窒
素雰囲気下において、メチルｐ−トルエンスルホネート
（１．８ｇ、９．９４ミリモル）を添加した。次いで、
この反応混合物を２５℃で２４時間攪拌し、攪拌しなが
ら４８時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却
し、減圧下で溶媒を除去してゴム状物を得た。このゴム
状物を４−メチル−２−ペンタノン（ｉ−ＢｕＣＯＭ
ｅ）と共にトリチュレートして白色固体を得、これを４
−メチル−２−ペンタノンから再結晶化してロペラミド
メチルｐ−トルエンスルホネート（０．７５ｇ、５６
％）を得た、ｍｐ２１３−２１５℃。

【０３３９】実施例２０ この例は、ここに提供される方法及び組成物において用
いることができる化合物及び従来技術の化合物を用いて
行った比較イン・ビトロ及びイン・ビボ研究の要約を含
む。

【０３４０】変形は当業者に明らかであるため、本発明
は添付の請求の範囲によってのみ限定されることが意図
される。

【表３５】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ここに提供される化合物とモルヒネ
にも関するイン・ビトロでの結合研究のグラフ。

【図２】 図２は、ここに提供される化合物及び方法を
用いる、ここに説明されるイン・ビボでの薬理学的試験
の研究のグラフ。

【図３】 図３は、ここに提供される化合物及び方法を
用いる、ここに説明されるイン・ビボでの薬理学的試験
の研究のグラフ。

【図４】 図４は、ここに提供される化合物及び方法を
用いる、ここに説明されるイン・ビボでの薬理学的試験
の研究のグラフ。

【図５】 図５は、ここに提供される化合物及び方法を
用いる、ここに説明されるイン・ビボでの薬理学的試験
の研究のグラフ。

【図６】 図６は、ここに提供される化合物及び方法を
用いる、ここに説明されるイン・ビボでの薬理学的試験
の研究のグラフ。

【図７】 図７は、ここに提供される化合物及び方法を
用いる、ここに説明されるイン・ビボでの薬理学的試験
の研究のグラフ。

【図８】 図８は、ここに提供される化合物及び方法を
用いる、ここに説明されるイン・ビボでの薬理学的試験
の研究のグラフ。

【図９】 図９は、ここに提供される化合物及び方法を
用いる、ここに説明されるイン・ビボでの薬理学的試験
の研究のグラフ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 501252928 アドラー コーポレーション アメリカ合衆国19341ペンシルベニア州エ クストン、ペンシルベニア・ドライブ620 番 (72)発明者 トニー・エル・ヤクシユ アメリカ合衆国、カリフオルニア・92103、 サン・デイエゴ、セント・ジエイムズ・プ レイス・4219 (72)発明者 ジヨン・ジエイ・フアラー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19425、 チエスター・スプリングス、ボデイン・ロ ード・1066 (72)発明者 アラン・エル・メイコツク アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19355、 モールバーン、スタンデイフオード・ドラ イブ・1908 (72)発明者 マイケル・イー・ルイス アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19382、 ウエスト・チエスター、サバー・ロード・ 1007 (72)発明者 ゴードン・ジエイ・ダウ アメリカ合衆国、カリフオルニア・95409、 サンタ・ローザ、チヤパラル・コート・ 4189 Ｆターム(参考） 4C084 AA16 NA06 ZA212 ZC612 4C086 AA01 AA02 BC21 MA01 MA04 NA06 NA14 ZA21

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒト以外の哺乳動物における痛覚過敏の
   予防又は治療への止瀉化合物の使用において、 該化合物が、中枢神経系（ＣＮＳ）オピエート受容体介
   在効果を実質的に引き起こすことなく、末梢オピエート
   受容体を介して抗痛覚過敏活性を示すものであり； 及
   び該化合物が痛覚過敏の予防又は治療に有効であること
   を特徴とする、前記使用。