JP2002060351A - 水酸基を有する薬物を含むｄｄｓ化合物 - Google Patents
水酸基を有する薬物を含むｄｄｓ化合物Info
- Publication number
- JP2002060351A JP2002060351A JP2001080188A JP2001080188A JP2002060351A JP 2002060351 A JP2002060351 A JP 2002060351A JP 2001080188 A JP2001080188 A JP 2001080188A JP 2001080188 A JP2001080188 A JP 2001080188A JP 2002060351 A JP2002060351 A JP 2002060351A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- amino
- gly
- residue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 203
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title claims abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 83
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 78
- -1 DDS compound Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 48
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 52
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 43
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 32
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 11
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- UFGUUZVZUIXKQZ-DEOSSOPVSA-N (2S)-2-[[2-[[2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(C1=2)COC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 UFGUUZVZUIXKQZ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNNDYRKEVGQXGL-NSCUHMNNSA-N 4-chloro-6-[4-[(e)-3-[4-(3,5-difluorophenyl)piperazin-1-yl]prop-1-enyl]-5-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NN(C=2N=C(N)N=C(Cl)C=2)C(C)=C1\C=C\CN(CC1)CCN1C1=CC(F)=CC(F)=C1 HNNDYRKEVGQXGL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZTWUDDGLIDXSE-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxyellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 QZTWUDDGLIDXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical class CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWJXXJTWCMKBCI-WPRPVWTQSA-N 2-[[(2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O OWJXXJTWCMKBCI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- FBKUOPULLUJMOC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FBKUOPULLUJMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWBAHOVOSOAFLE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O HWBAHOVOSOAFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYCXCBCDXVFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(Cl)C(O)=O MYCXCBCDXVFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanoic acid Chemical compound CCC(Cl)C(O)=O RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XEEMVPPCXNTVNP-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutanoic acid Chemical compound CC(Cl)CC(O)=O XEEMVPPCXNTVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 5'-Deoxy-5-fluorocytidine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 5-fluorocytidine Chemical class C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- PONPPNYZKHNPKZ-RYBWXQSLSA-N Chartreusin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 PONPPNYZKHNPKZ-RYBWXQSLSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PONPPNYZKHNPKZ-UHFFFAOYSA-N Lambdamycin Natural products OC1C(OC)C(O)C(C)OC1OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 PONPPNYZKHNPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVPNVYPSXQYIA-VVAZLUNPSA-N Oximidine I Natural products O=C(N/C=C\C[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]2/C=C\C=C\c2c(c(O)ccc2)C(=O)O1)/C=C\C=N/OC WOVPNVYPSXQYIA-VVAZLUNPSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 101100219325 Phaseolus vulgaris BA13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- MXJSQPACGKUSQB-UHFFFAOYSA-N chartreusin Natural products COC1C(O)C(C)OC(OC2C(O)C(O)C(C)OC2Oc3cccc4c(O)c5C(=O)Oc6ccc(C)c7C(=O)Cc(c5c67)c34)C1O MXJSQPACGKUSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical class N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002187 poly[N-2-(hydroxypropyl) methacrylamide] polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 1
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 血清中での安定性に優れ、かつ有効成分であ
る医薬化合物を腫瘍部位などに対して部位選択的に移行
させることができるＤＤＳ化合物を提供する。 【解決手段】 式(I)：A-W-N(R1)-C(R2)(R3)-O-Q （Ａ
は薬物担体である高分子を示し；Ｗは式中の窒素原子に
Ｃ末端で結合する１個のアミノ酸残基を含むスペーサー
又は該窒素原子にＣ末端で結合するペプチド結合した２
から８個のアミノ酸残基で構成されるオリゴペプチド残
基を含むスペーサーを示し；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は水素
原子、アルキル基、アリール基、カルボキシル基、又は
アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の
うちいずれか２つが互いに結合して４から８員環を形成
してもよく；Ｏ−Ｑは水酸基を有する医薬化合物の残基
を示す）で表されるＤＤＳ化合物。
る医薬化合物を腫瘍部位などに対して部位選択的に移行
させることができるＤＤＳ化合物を提供する。 【解決手段】 式(I)：A-W-N(R1)-C(R2)(R3)-O-Q （Ａ
は薬物担体である高分子を示し；Ｗは式中の窒素原子に
Ｃ末端で結合する１個のアミノ酸残基を含むスペーサー
又は該窒素原子にＣ末端で結合するペプチド結合した２
から８個のアミノ酸残基で構成されるオリゴペプチド残
基を含むスペーサーを示し；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は水素
原子、アルキル基、アリール基、カルボキシル基、又は
アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の
うちいずれか２つが互いに結合して４から８員環を形成
してもよく；Ｏ−Ｑは水酸基を有する医薬化合物の残基
を示す）で表されるＤＤＳ化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、多糖誘導体などの
薬物担体と抗腫瘍剤などの医薬化合物とをスペーサーを
介して結合させたドラッグデリバリーシステム（ＤＤ
Ｓ）化合物に関するものである。
薬物担体と抗腫瘍剤などの医薬化合物とをスペーサーを
介して結合させたドラッグデリバリーシステム（ＤＤ
Ｓ）化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】肺癌や消化器癌などの固形癌や白血病な
どの血液癌の治療に際して用いられる抗腫瘍剤は、静脈
内投与や経口投与などの投与経路により全身的に投与さ
れた後、特定の腫瘍部位に移行して癌細胞の増殖を阻害
ないし抑制することにより治療効果を発揮する。しかし
ながら、全身投与された抗腫瘍剤は、血中から肝臓、細
網内皮系臓器に速やかに取り込まれたり、あるいは速や
かに尿中排泄されるために、血中濃度が低下して腫瘍部
位への移行が制限される場合がある。また、通常の抗腫
瘍剤自体の腫瘍部位への移行選択性（腫瘍選択性）が低
いために、抗腫瘍剤が全身の様々な細胞や組織に広く分
布してしまい、正常な細胞や組織に対しても細胞毒とし
て作用し、下痢、発熱、嘔吐、あるいは脱毛などの副作
用をきわめて高率に発生させるという問題がある。従っ
て、抗腫瘍剤を効率的かつ選択的に腫瘍部位に移行させ
る手段の開発が求められている。
どの血液癌の治療に際して用いられる抗腫瘍剤は、静脈
内投与や経口投与などの投与経路により全身的に投与さ
れた後、特定の腫瘍部位に移行して癌細胞の増殖を阻害
ないし抑制することにより治療効果を発揮する。しかし
ながら、全身投与された抗腫瘍剤は、血中から肝臓、細
網内皮系臓器に速やかに取り込まれたり、あるいは速や
かに尿中排泄されるために、血中濃度が低下して腫瘍部
位への移行が制限される場合がある。また、通常の抗腫
瘍剤自体の腫瘍部位への移行選択性（腫瘍選択性）が低
いために、抗腫瘍剤が全身の様々な細胞や組織に広く分
布してしまい、正常な細胞や組織に対しても細胞毒とし
て作用し、下痢、発熱、嘔吐、あるいは脱毛などの副作
用をきわめて高率に発生させるという問題がある。従っ
て、抗腫瘍剤を効率的かつ選択的に腫瘍部位に移行させ
る手段の開発が求められている。
【０００３】このような手段の一つとして、多糖誘導体
を薬物担体として用い、該多糖誘導体に対して抗腫瘍剤
を結合させて抗腫瘍剤の血中における消失を遅延させる
とともに、癌組織への指向性を高める方法が提案されて
いる。カルボキシル基を有する多糖のカルボキシル基に
ペプチド鎖を介して薬剤を結合させたもの（国際公開Ｗ
Ｏ０９４／１９３７６号）、カルボキシルメチル化され
たマンノグルカン誘導体にシッフ塩基やアミド結合を介
して薬剤を導入したもの（特公平７−８４４８１号）、
ポリアルコール化多糖誘導体を薬物担体として用い、ペ
プチド鎖を介して、さらにはペプチド鎖およびパラアミ
ノベンジルオキシカルボニル基を介して薬剤を結合させ
たもの（国際公開ＷＯ９９／６１０６１号）等が開示さ
れている。
を薬物担体として用い、該多糖誘導体に対して抗腫瘍剤
を結合させて抗腫瘍剤の血中における消失を遅延させる
とともに、癌組織への指向性を高める方法が提案されて
いる。カルボキシル基を有する多糖のカルボキシル基に
ペプチド鎖を介して薬剤を結合させたもの（国際公開Ｗ
Ｏ０９４／１９３７６号）、カルボキシルメチル化され
たマンノグルカン誘導体にシッフ塩基やアミド結合を介
して薬剤を導入したもの（特公平７−８４４８１号）、
ポリアルコール化多糖誘導体を薬物担体として用い、ペ
プチド鎖を介して、さらにはペプチド鎖およびパラアミ
ノベンジルオキシカルボニル基を介して薬剤を結合させ
たもの（国際公開ＷＯ９９／６１０６１号）等が開示さ
れている。
【０００４】しかしながら、これらの手段は、薬物担体
等に薬剤を結合させる際、主に医薬化合物のアミノ基を
介して結合させることが志向されたものであったため、
医薬化合物の水酸基を介して上記担体等への結合を行っ
た場合、ＤＤＳ化合物本来の部位選択性が発揮されない
場合があった。すなわち、医薬化合物の水酸基を介して
上記薬物担体等への結合を行った場合、該ＤＤＳ化合物
の血清中での安定性が著しく低く、血中で医薬化合物が
遊離してしまうため、部位選択的な薬物移行が達成され
ないという問題が生じていた。
等に薬剤を結合させる際、主に医薬化合物のアミノ基を
介して結合させることが志向されたものであったため、
医薬化合物の水酸基を介して上記担体等への結合を行っ
た場合、ＤＤＳ化合物本来の部位選択性が発揮されない
場合があった。すなわち、医薬化合物の水酸基を介して
上記薬物担体等への結合を行った場合、該ＤＤＳ化合物
の血清中での安定性が著しく低く、血中で医薬化合物が
遊離してしまうため、部位選択的な薬物移行が達成され
ないという問題が生じていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、抗腫
瘍剤や抗炎症剤など水酸基を有する医薬化合物と薬物担
体とを１から８個のアミノ酸を含むスペーサーを介して
結合させたＤＤＳ化合物であって、血清中での安定性に
優れ、かつ有効成分である医薬化合物を腫瘍部位などに
対して部位選択的に移行させることができるＤＤＳ化合
物を提供し、さらには水酸基を有する抗腫瘍剤等の副作
用の低減を可能とすることにある。
瘍剤や抗炎症剤など水酸基を有する医薬化合物と薬物担
体とを１から８個のアミノ酸を含むスペーサーを介して
結合させたＤＤＳ化合物であって、血清中での安定性に
優れ、かつ有効成分である医薬化合物を腫瘍部位などに
対して部位選択的に移行させることができるＤＤＳ化合
物を提供し、さらには水酸基を有する抗腫瘍剤等の副作
用の低減を可能とすることにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意努力した結果、抗腫瘍剤や抗炎症剤な
どの水酸基を有する医薬化合物と薬物担体とを１から８
個のアミノ酸を含むスペーサーを介して結合させたＤＤ
Ｓ化合物において、該スペーサーと医薬化合物との間に
さらに置換又は無置換のアミノメチレンリンカーを挿入
すると、血清中での安定性に優れ、かつ医薬化合物を腫
瘍部位などに対して確実かつ部位選択的に移行させるこ
とができるＤＤＳ化合物を提供できることを見出した。
さらに、本発明のＤＤＳ化合物は、医薬化合物単独で用
いた場合に比べ、下痢等の副作用が低減されることを見
出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたも
のである。
を解決すべく鋭意努力した結果、抗腫瘍剤や抗炎症剤な
どの水酸基を有する医薬化合物と薬物担体とを１から８
個のアミノ酸を含むスペーサーを介して結合させたＤＤ
Ｓ化合物において、該スペーサーと医薬化合物との間に
さらに置換又は無置換のアミノメチレンリンカーを挿入
すると、血清中での安定性に優れ、かつ医薬化合物を腫
瘍部位などに対して確実かつ部位選択的に移行させるこ
とができるＤＤＳ化合物を提供できることを見出した。
さらに、本発明のＤＤＳ化合物は、医薬化合物単独で用
いた場合に比べ、下痢等の副作用が低減されることを見
出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたも
のである。
【０００７】すなわち、本発明は、下記の式(I) ： A-W-N(R1)-C(R2)(R3)-O-Q （式中、Ａは薬物担体である高分子を示し；Ｗは式(I)
中の窒素原子にＣ末端で結合する１個のアミノ酸残基を
含むスペーサー又は式(I)中の窒素原子にＣ末端で結合
するペプチド結合した２から８個のアミノ酸残基で構成
されるオリゴペプチド残基を含むスペーサーを示し；Ｒ
1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立に水素原子、置換基を
有することもあるアルキル基、置換基を有することもあ
るアリール基、カルボキシル基、又はアルコキシカルボ
ニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のうちいずれか２つ
が互いに結合して４から８員環を形成してもよく；Ｏ−
Ｑは水酸基を有する医薬化合物の残基を示す）で表され
るＤＤＳ化合物を提供するものである。
中の窒素原子にＣ末端で結合する１個のアミノ酸残基を
含むスペーサー又は式(I)中の窒素原子にＣ末端で結合
するペプチド結合した２から８個のアミノ酸残基で構成
されるオリゴペプチド残基を含むスペーサーを示し；Ｒ
1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立に水素原子、置換基を
有することもあるアルキル基、置換基を有することもあ
るアリール基、カルボキシル基、又はアルコキシカルボ
ニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のうちいずれか２つ
が互いに結合して４から８員環を形成してもよく；Ｏ−
Ｑは水酸基を有する医薬化合物の残基を示す）で表され
るＤＤＳ化合物を提供するものである。
【０００８】上記発明の好ましい態様によれば、薬物担
体がカルボキシル基を有する多糖誘導体である上記のＤ
ＤＳ化合物；Ｗがペプチド結合した２から８個のアミノ
酸残基で構成されるオリゴペプチド残基を含むスペーサ
ーである上記のＤＤＳ化合物；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が水
素原子である上記のＤＤＳ化合物；カルボキシル基を有
する多糖誘導体がカルボキシC1-4アルキルデキストラン
ポリアルコールである上記のＤＤＳ化合物；カルボキシ
C1-4アルキルデキストランポリアルコールを構成するデ
キストランポリアルコールが、実質的に完全にポリアル
コール化可能な条件下でデキストランを処理して得られ
たデキストランポリアルコールである上記のＤＤＳ化合
物；及びカルボキシC1-4アルキルデキストランポリアル
コールがカルボキシメチルデキストランポリアルコール
である上記のＤＤＳ化合物が提供される。
体がカルボキシル基を有する多糖誘導体である上記のＤ
ＤＳ化合物；Ｗがペプチド結合した２から８個のアミノ
酸残基で構成されるオリゴペプチド残基を含むスペーサ
ーである上記のＤＤＳ化合物；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が水
素原子である上記のＤＤＳ化合物；カルボキシル基を有
する多糖誘導体がカルボキシC1-4アルキルデキストラン
ポリアルコールである上記のＤＤＳ化合物；カルボキシ
C1-4アルキルデキストランポリアルコールを構成するデ
キストランポリアルコールが、実質的に完全にポリアル
コール化可能な条件下でデキストランを処理して得られ
たデキストランポリアルコールである上記のＤＤＳ化合
物；及びカルボキシC1-4アルキルデキストランポリアル
コールがカルボキシメチルデキストランポリアルコール
である上記のＤＤＳ化合物が提供される。
【０００９】さらに好ましい態様によれば、医薬化合物
が抗腫瘍剤又は抗炎症剤である上記のＤＤＳ化合物；医
薬化合物が1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオ
ロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-1H-ピラ
ゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジノールで
ある上記のＤＤＳ化合物；及びＷが-Gly-Gly-Phe-Gly-
である上記のＤＤＳ化合物が提供される。
が抗腫瘍剤又は抗炎症剤である上記のＤＤＳ化合物；医
薬化合物が1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオ
ロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-1H-ピラ
ゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジノールで
ある上記のＤＤＳ化合物；及びＷが-Gly-Gly-Phe-Gly-
である上記のＤＤＳ化合物が提供される。
【００１０】別の観点からは、上記式(I)で表されるＤ
ＤＳ化合物を含む医薬が本発明により提供される。この
医薬は、医薬化合物の種類に応じて、腫瘍の治療や炎症
性疾患の予防及び／又は治療などに用いることができ
る。さらに本発明により、腫瘍の治療方法であって、上
記式(I)で表されるＤＤＳ化合物の治療有効量をヒトを
含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供され
る。また、炎症性疾患の予防及び／又は治療方法であっ
て、上記式(I)で表されるＤＤＳ化合物の予防及び／又
は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を
含む方法が提供される。
ＤＳ化合物を含む医薬が本発明により提供される。この
医薬は、医薬化合物の種類に応じて、腫瘍の治療や炎症
性疾患の予防及び／又は治療などに用いることができ
る。さらに本発明により、腫瘍の治療方法であって、上
記式(I)で表されるＤＤＳ化合物の治療有効量をヒトを
含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供され
る。また、炎症性疾患の予防及び／又は治療方法であっ
て、上記式(I)で表されるＤＤＳ化合物の予防及び／又
は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を
含む方法が提供される。
【００１１】別の観点からは、下記の式(II)： P-Z-N(R1)-C(R2)(R3)-O-Q （式中、Ｐは水素原子又はアミノ基の保護基を示し；Ｚ
は式(II)中の窒素原子にＣ末端で結合する１個のアミノ
酸残基又は式(II)中の窒素原子にＣ末端で結合するペプ
チド結合した２から８個のアミノ酸残基で構成されるオ
リゴペプチド残基を示し；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞ
れ独立に水素原子、置換基を有することもあるアルキル
基、置換基を有することもあるアリール基、カルボキシ
ル基、又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、
及びＲ3のうちいずれか２つが互いに結合して４から８
員環を形成してもよく；Ｏ−Ｑは水酸基を有する医薬化
合物の残基を示す）で表される化合物が提供される。
は式(II)中の窒素原子にＣ末端で結合する１個のアミノ
酸残基又は式(II)中の窒素原子にＣ末端で結合するペプ
チド結合した２から８個のアミノ酸残基で構成されるオ
リゴペプチド残基を示し；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞ
れ独立に水素原子、置換基を有することもあるアルキル
基、置換基を有することもあるアリール基、カルボキシ
ル基、又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、
及びＲ3のうちいずれか２つが互いに結合して４から８
員環を形成してもよく；Ｏ−Ｑは水酸基を有する医薬化
合物の残基を示す）で表される化合物が提供される。
【００１２】この化合物の好ましい態様によれば、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が水素原子であり、医薬化合物が1-
[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-
1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-1H-ピラゾール-1-イ
ル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジノールであり、Ｚが-G
ly-Gly-Phe-Gly- である上記の化合物が提供される。式
(II)で表される化合物は、上記式(I)で表されるＤＤＳ
化合物の製造に用いることができる。
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が水素原子であり、医薬化合物が1-
[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-
1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-1H-ピラゾール-1-イ
ル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジノールであり、Ｚが-G
ly-Gly-Phe-Gly- である上記の化合物が提供される。式
(II)で表される化合物は、上記式(I)で表されるＤＤＳ
化合物の製造に用いることができる。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明により提供されるＤＤＳ化
合物は、式(I)：A-W-N(R1)-C(R2)(R3)-O-Qで表される。
式中、Ｏ−Ｑは水酸基を有する医薬化合物の残基を示す
（式中のＯは該水酸基を構成する酸素原子を示す）が、
本発明のＤＤＳ化合物に含まれる医薬化合物の残基は、
例えば、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗菌剤などの医薬として
ヒトを含む哺乳類の病気の治療及び／又は予防に用いら
れる医薬化合物の主要な部分構造を意味している。もっ
とも、該医薬化合物の用途は上記のものに限定されるこ
とはなく、医薬化合物としては、１又は２以上の水酸基
を有するものであればいかなるものを用いてもよい。本
明細書において医薬化合物という場合には、それ自体が
医薬作用を有する化合物の主要構造をその部分構造とし
て含み生体内で該化合物を再生することができるプロド
ラッグ化合物も含まれる。
合物は、式(I)：A-W-N(R1)-C(R2)(R3)-O-Qで表される。
式中、Ｏ−Ｑは水酸基を有する医薬化合物の残基を示す
（式中のＯは該水酸基を構成する酸素原子を示す）が、
本発明のＤＤＳ化合物に含まれる医薬化合物の残基は、
例えば、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗菌剤などの医薬として
ヒトを含む哺乳類の病気の治療及び／又は予防に用いら
れる医薬化合物の主要な部分構造を意味している。もっ
とも、該医薬化合物の用途は上記のものに限定されるこ
とはなく、医薬化合物としては、１又は２以上の水酸基
を有するものであればいかなるものを用いてもよい。本
明細書において医薬化合物という場合には、それ自体が
医薬作用を有する化合物の主要構造をその部分構造とし
て含み生体内で該化合物を再生することができるプロド
ラッグ化合物も含まれる。
【００１４】本明細書において、医薬化合物の残基と
は、１又は２以上の水酸基を有する医薬化合物の１つの
水酸基から水素原子を除いて得られる残基を意味してい
る。すなわち、本明細書において、医薬化合物をＨＯ−
Ｑ（式中のＨＯ−は医薬化合物が有する１又は２以上の
水酸基のうちの１つの水酸基を示す）で表し、医薬化合
物の残基をＯ−Ｑで表す。
は、１又は２以上の水酸基を有する医薬化合物の１つの
水酸基から水素原子を除いて得られる残基を意味してい
る。すなわち、本明細書において、医薬化合物をＨＯ−
Ｑ（式中のＨＯ−は医薬化合物が有する１又は２以上の
水酸基のうちの１つの水酸基を示す）で表し、医薬化合
物の残基をＯ−Ｑで表す。
【００１５】医薬化合物の種類は特に限定されないが、
例えば、抗腫瘍剤または抗炎症薬等が好適である。抗腫
瘍剤としては、例えば、5'−デオキシ−5−フルオロウ
リジン（ドキソフルリジン）、5'−デオキシ−5−フル
オロシチジン等の５−フルオロウリジン、５−フルオロ
シチジン誘導体、エトポシド等のポドフィロトキシン誘
導体、７−エチル−９−ヒドロキシカンプトテシン等の
水酸基を有するカンプトテシン誘導体、タキソールもし
くはその誘導体、チャートリュウシン（Chartreusin）
もしくはその誘導体、９−ヒドロキシエリプチシン等の
水酸基を有するエリプチシン誘導体、ラジシコル（radi
cicol）またはオキシミジン I（oximidineI）等のフェ
ノール性水酸基を有する制癌性マクロライド等を用いる
ことができる。抗炎症薬としては、例えば、ヒドロコル
チゾン、プレドニゾロンなどのステロイド系抗炎症剤を
用いることができる。
例えば、抗腫瘍剤または抗炎症薬等が好適である。抗腫
瘍剤としては、例えば、5'−デオキシ−5−フルオロウ
リジン（ドキソフルリジン）、5'−デオキシ−5−フル
オロシチジン等の５−フルオロウリジン、５−フルオロ
シチジン誘導体、エトポシド等のポドフィロトキシン誘
導体、７−エチル−９−ヒドロキシカンプトテシン等の
水酸基を有するカンプトテシン誘導体、タキソールもし
くはその誘導体、チャートリュウシン（Chartreusin）
もしくはその誘導体、９−ヒドロキシエリプチシン等の
水酸基を有するエリプチシン誘導体、ラジシコル（radi
cicol）またはオキシミジン I（oximidineI）等のフェ
ノール性水酸基を有する制癌性マクロライド等を用いる
ことができる。抗炎症薬としては、例えば、ヒドロコル
チゾン、プレドニゾロンなどのステロイド系抗炎症剤を
用いることができる。
【００１６】式(I)及び式(II)において、Ｒ1、Ｒ2、及
びＲ3はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有すること
もあるアルキル基、置換基を有することもあるアリール
基、カルボキシル基、又はアルコキシカルボニル基を示
す。Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のうちいずれか２つが互いに結
合して４から８員環を形成してもよい。Ｒ1、Ｒ2、及び
Ｒ 3が示すアルキル基は、直鎖状、分枝鎖状、環状、又
はそれらの組み合わせのいずれでもよく、例えば、炭素
数１〜10個、好ましくは炭素数１〜６個、より好ましく
は炭素数１〜４個のアルキル基を用いることができる。
アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、n-プ
ロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチ
ル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソブチル基、
シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、n-ペンチル
基、n-ヘキシル基などを挙げることができる。Ｒ1、
Ｒ2、及びＲ3のうちいずれか２つが互いに結合して４か
ら８員環を形成してもよく、該環上には１又は２個以上
のアルキル基が置換していてもよい。Ｒ1及びＲ2が結合
して環を形成する場合、及びＲ2及びＲ3が結合して環を
形成する場合の例としては、それぞれ下記の例を挙げる
ことができる。
びＲ3はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有すること
もあるアルキル基、置換基を有することもあるアリール
基、カルボキシル基、又はアルコキシカルボニル基を示
す。Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のうちいずれか２つが互いに結
合して４から８員環を形成してもよい。Ｒ1、Ｒ2、及び
Ｒ 3が示すアルキル基は、直鎖状、分枝鎖状、環状、又
はそれらの組み合わせのいずれでもよく、例えば、炭素
数１〜10個、好ましくは炭素数１〜６個、より好ましく
は炭素数１〜４個のアルキル基を用いることができる。
アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、n-プ
ロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチ
ル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソブチル基、
シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、n-ペンチル
基、n-ヘキシル基などを挙げることができる。Ｒ1、
Ｒ2、及びＲ3のうちいずれか２つが互いに結合して４か
ら８員環を形成してもよく、該環上には１又は２個以上
のアルキル基が置換していてもよい。Ｒ1及びＲ2が結合
して環を形成する場合、及びＲ2及びＲ3が結合して環を
形成する場合の例としては、それぞれ下記の例を挙げる
ことができる。
【００１７】
【化１】
【００１８】上記アルキル基が置換基を有する場合、置
換基の種類、並びに置換基の個数及び置換位置は特に限
定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それ
らは同一でも異なっていてもよい。アルキル基上に存在
可能な置換基の例としては、例えば、水酸基、ハロゲン
原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原
子のいずれでもよい）、アルコキシル基（メトキシ基、
エトキシ基、n-プロポキシ基など）、置換若しくは無置
換のアリールオキシ基（フェノキシ基など）、アミノ
基、モノアルキルアミノ基（メチルアミノ基、エチルア
ミノ基など）、ジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基など）、
メルカプト基、アルキルチオ基（メチルチオ基、エチル
チオ基など）、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリー
ル基（置換若しくは無置換のフェニル基など）を挙げる
ことができる。
換基の種類、並びに置換基の個数及び置換位置は特に限
定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それ
らは同一でも異なっていてもよい。アルキル基上に存在
可能な置換基の例としては、例えば、水酸基、ハロゲン
原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原
子のいずれでもよい）、アルコキシル基（メトキシ基、
エトキシ基、n-プロポキシ基など）、置換若しくは無置
換のアリールオキシ基（フェノキシ基など）、アミノ
基、モノアルキルアミノ基（メチルアミノ基、エチルア
ミノ基など）、ジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基など）、
メルカプト基、アルキルチオ基（メチルチオ基、エチル
チオ基など）、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリー
ル基（置換若しくは無置換のフェニル基など）を挙げる
ことができる。
【００１９】Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が示すアリール基が置
換基を有する場合、置換基の種類、並びに置換基の個数
及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存
在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよ
い。置換基としては、上記のアルキル基について例示し
た置換基を用いることができる。
換基を有する場合、置換基の種類、並びに置換基の個数
及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存
在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよ
い。置換基としては、上記のアルキル基について例示し
た置換基を用いることができる。
【００２０】また、アルキル基について例示した上記の
置換基において、アリール環が置換基を有する場合、置
換基の種類、並びに置換基の個数及び置換位置は特に限
定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それ
らは同一でも異なっていてもよい。アリール環上の置換
基としては、例えば、アルキル基、ハロゲン化アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシル基（メトキシ
基、エトキシ基など）、アルケニル基（ビニル基、アリ
ル基など）、アルキニル基（プロパルギル基など）、水
酸基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基な
ど）、アルカノイル基（アセチル基など）、ハロアルカ
ノイル基（トリフルオロアセチル基など）、アリール基
（フェニル基、ナフチル基など）、アラルキル基（ベン
ジル基など）、アリールオキシ基（フェノキシ基な
ど）、アラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基など）、
アロイル基（ベンゾイル基など）、ヘテロアリール基
（ピリジル基、キノリル基など）、アミノ基、モノアル
キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、
ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレ
イド基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル
基、チオール基、又はアルキルチオ基などを挙げること
ができるが、これらに限定されることはない。
置換基において、アリール環が置換基を有する場合、置
換基の種類、並びに置換基の個数及び置換位置は特に限
定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それ
らは同一でも異なっていてもよい。アリール環上の置換
基としては、例えば、アルキル基、ハロゲン化アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシル基（メトキシ
基、エトキシ基など）、アルケニル基（ビニル基、アリ
ル基など）、アルキニル基（プロパルギル基など）、水
酸基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基な
ど）、アルカノイル基（アセチル基など）、ハロアルカ
ノイル基（トリフルオロアセチル基など）、アリール基
（フェニル基、ナフチル基など）、アラルキル基（ベン
ジル基など）、アリールオキシ基（フェノキシ基な
ど）、アラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基など）、
アロイル基（ベンゾイル基など）、ヘテロアリール基
（ピリジル基、キノリル基など）、アミノ基、モノアル
キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、
ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレ
イド基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル
基、チオール基、又はアルキルチオ基などを挙げること
ができるが、これらに限定されることはない。
【００２１】Ｗで表されるスペーサーとしては、１個の
アミノ酸残基を含むスペーサー又はペプチド結合した２
から８個のアミノ酸残基で構成されるオリゴペプチド残
基を含むスペーサーを用いることができる。該スペーサ
ーは、１個のアミノ酸の残基（アミノ酸のアミノ基及び
カルボキシル基からそれぞれ１個の水素原子及び１個の
水酸基を除いた残基を意味する）、又はペプチド結合し
た２ないし８個のアミノ酸残基を含むオリゴペプチドの
残基（Ｎ末端のアミノ基及びＣ末端のカルボキシル基か
らそれぞれ１個の水素原子及び１個の水酸基を除いた残
基を意味する）の形態を有しており、Ｃ末端（１個のア
ミノ酸を含むスペーサーの場合にはカルボキシル基）で
-N(R1)-C(R2)(R3)-O-Q で表される基の窒素原子にペプ
チド結合するように配置される。
アミノ酸残基を含むスペーサー又はペプチド結合した２
から８個のアミノ酸残基で構成されるオリゴペプチド残
基を含むスペーサーを用いることができる。該スペーサ
ーは、１個のアミノ酸の残基（アミノ酸のアミノ基及び
カルボキシル基からそれぞれ１個の水素原子及び１個の
水酸基を除いた残基を意味する）、又はペプチド結合し
た２ないし８個のアミノ酸残基を含むオリゴペプチドの
残基（Ｎ末端のアミノ基及びＣ末端のカルボキシル基か
らそれぞれ１個の水素原子及び１個の水酸基を除いた残
基を意味する）の形態を有しており、Ｃ末端（１個のア
ミノ酸を含むスペーサーの場合にはカルボキシル基）で
-N(R1)-C(R2)(R3)-O-Q で表される基の窒素原子にペプ
チド結合するように配置される。
【００２２】一般的には、Ａで表される薬物担体とスペ
ーサーとの結合は、薬物担体のカルボキシル基とスペー
サーのＮ末端（１個のアミノ酸を含むスペーサーの場合
にはアミノ基）とのペプチド結合により形成される。も
っとも、スペーサーと薬物担体との結合は上記のペプチ
ド結合に限定されることはなく、他の化学結合や１又は
２以上のスペーサーを利用した結合であってもよい。例
えば、スペーサー中に１個又は２個以上のジカルボン酸
化合物の残基（例えばコハク酸などのジカルボン酸の残
基など）を構成単位として含めて両末端がカルボキシル
基となるようなスペーサとした場合には、薬物担体中の
反応性アミノ基などを結合に利用できる。
ーサーとの結合は、薬物担体のカルボキシル基とスペー
サーのＮ末端（１個のアミノ酸を含むスペーサーの場合
にはアミノ基）とのペプチド結合により形成される。も
っとも、スペーサーと薬物担体との結合は上記のペプチ
ド結合に限定されることはなく、他の化学結合や１又は
２以上のスペーサーを利用した結合であってもよい。例
えば、スペーサー中に１個又は２個以上のジカルボン酸
化合物の残基（例えばコハク酸などのジカルボン酸の残
基など）を構成単位として含めて両末端がカルボキシル
基となるようなスペーサとした場合には、薬物担体中の
反応性アミノ基などを結合に利用できる。
【００２３】好ましいスペーサーは２から６個のアミノ
酸残基で構成されるオリゴペプチド残基を含むスペーサ
である。スペーサーを構成するアミノ酸の種類は特に限
定されないが、例えば、L-又はD-アミノ酸、好ましくは
L-アミノ酸を用いることができ、α−アミノ酸のほか、
β−アラニン、ε−アミノカプロン酸、γ−アミノ酪酸
などを用いてもよい。このようなα−アミノ酸以外のア
ミノ酸は、スペーサー中で薬物担体に近接した位置に配
置されることが好ましい。
酸残基で構成されるオリゴペプチド残基を含むスペーサ
である。スペーサーを構成するアミノ酸の種類は特に限
定されないが、例えば、L-又はD-アミノ酸、好ましくは
L-アミノ酸を用いることができ、α−アミノ酸のほか、
β−アラニン、ε−アミノカプロン酸、γ−アミノ酪酸
などを用いてもよい。このようなα−アミノ酸以外のア
ミノ酸は、スペーサー中で薬物担体に近接した位置に配
置されることが好ましい。
【００２４】オリゴペプチド残基を含むスペーサーを用
いる場合のアミノ酸配列は特に限定されないが、例え
ば、スペーサーが-S-T-で表されるジペプチドの残基（S
は疎水性アミノ酸の残基を示し、T は親水性アミノ酸
の残基を示し、-S-T- は疎水性アミノ酸(S) と親水性ア
ミノ酸(T) とがそれぞれＮ末端側及びＣ末端側となって
ペプチド結合したジペプチドのＮ末端のアミノ基及びＣ
末端のカルボキシル基からそれぞれ１個の水素原子及び
１個の水酸基を除いた残基を意味する）であるか、又は
該ジペプチドの残基を部分ペプチド配列として含むスペ
ーサーを好適に用いることができる。疎水性アミノ酸と
しては、例えば、フェニルアラニン、チロシン、ロイシ
ンなどを用いることができ、親水性アミノ酸としては、
例えば、グリシン、アラニンなどを用いることができ
る。スペーサーがこのようなジペプチド残基の繰り返し
配列（例えば-S-T-S-T-, -S-T-S-T-S-T-など）を有して
いてもよい。
いる場合のアミノ酸配列は特に限定されないが、例え
ば、スペーサーが-S-T-で表されるジペプチドの残基（S
は疎水性アミノ酸の残基を示し、T は親水性アミノ酸
の残基を示し、-S-T- は疎水性アミノ酸(S) と親水性ア
ミノ酸(T) とがそれぞれＮ末端側及びＣ末端側となって
ペプチド結合したジペプチドのＮ末端のアミノ基及びＣ
末端のカルボキシル基からそれぞれ１個の水素原子及び
１個の水酸基を除いた残基を意味する）であるか、又は
該ジペプチドの残基を部分ペプチド配列として含むスペ
ーサーを好適に用いることができる。疎水性アミノ酸と
しては、例えば、フェニルアラニン、チロシン、ロイシ
ンなどを用いることができ、親水性アミノ酸としては、
例えば、グリシン、アラニンなどを用いることができ
る。スペーサーがこのようなジペプチド残基の繰り返し
配列（例えば-S-T-S-T-, -S-T-S-T-S-T-など）を有して
いてもよい。
【００２５】このようなジペプチド構造を含むスペーサ
ーを用いると、スペーサーがペプチダーゼが豊富である
と考えられる腫瘍部位や炎症部位で加水分解され、当該
部位において短時間に高濃度の医薬化合物が遊離するの
で、上記ジペプチドを含むスペーサーと医薬化合物とが
結合して形成される部分構造は、本発明のＤＤＳ化合物
の好ましい部分構造である。医薬化合物の残基として、
濃度に依存した抗腫瘍作用を発現する抗腫瘍剤（より高
い濃度でより強い抗腫瘍作用を発現する抗腫瘍剤：濃度
依存型の抗腫瘍剤、例えば、ドキソルビシンなど）の残
基を用いる場合には、-X-Z- で示される上記のジペプチ
ド残基からなるスペーサー又は該ジペプチド残基を部分
ペプチド配列として含むスペーサーを用いることが好ま
しい。
ーを用いると、スペーサーがペプチダーゼが豊富である
と考えられる腫瘍部位や炎症部位で加水分解され、当該
部位において短時間に高濃度の医薬化合物が遊離するの
で、上記ジペプチドを含むスペーサーと医薬化合物とが
結合して形成される部分構造は、本発明のＤＤＳ化合物
の好ましい部分構造である。医薬化合物の残基として、
濃度に依存した抗腫瘍作用を発現する抗腫瘍剤（より高
い濃度でより強い抗腫瘍作用を発現する抗腫瘍剤：濃度
依存型の抗腫瘍剤、例えば、ドキソルビシンなど）の残
基を用いる場合には、-X-Z- で示される上記のジペプチ
ド残基からなるスペーサー又は該ジペプチド残基を部分
ペプチド配列として含むスペーサーを用いることが好ま
しい。
【００２６】一方、医薬化合物の残基として、一定の濃
度以上で作用時間の持続を必要とする抗腫瘍剤（例え
ば、メトトレキセートなど）を用いる場合にも、上記の
スペーサーを用いることによって高い抗腫瘍効果を達成
できる場合があるが、一般的には、上記のスペーサーに
限定されることなく、抗腫瘍剤の体内動態の特徴や毒性
などの観点から好ましいスペーサーを選択する必要があ
る。なお、一般的に、増殖の速い癌種に対しては、短時
間に高濃度の医薬化合物を遊離することができる上記の
スペーサーを選択することが好ましい。特に、本発明の
ＤＤＳ化合物における医薬化合物の遊離速度は、スペー
サー部分の酵素的分解が実質的な律速段階になっている
ので、適宜のスペーサーを酵素的分解速度の見地から選
択することによって医薬化合物の所望の遊離速度を容易
に達成できる。
度以上で作用時間の持続を必要とする抗腫瘍剤（例え
ば、メトトレキセートなど）を用いる場合にも、上記の
スペーサーを用いることによって高い抗腫瘍効果を達成
できる場合があるが、一般的には、上記のスペーサーに
限定されることなく、抗腫瘍剤の体内動態の特徴や毒性
などの観点から好ましいスペーサーを選択する必要があ
る。なお、一般的に、増殖の速い癌種に対しては、短時
間に高濃度の医薬化合物を遊離することができる上記の
スペーサーを選択することが好ましい。特に、本発明の
ＤＤＳ化合物における医薬化合物の遊離速度は、スペー
サー部分の酵素的分解が実質的な律速段階になっている
ので、適宜のスペーサーを酵素的分解速度の見地から選
択することによって医薬化合物の所望の遊離速度を容易
に達成できる。
【００２７】スペーサーとして利用可能なオリゴペプチ
ド残基の具体例を以下の表に示すが、本発明のＤＤＳ化
合物に用いられるスペーサーは以下のものに限定される
ことはなく、スペーサー種類の選択は、医薬化合物の至
適な遊離速度を与えるように当業者が適宜なしうること
はいうまでもない（表中、ペプチド配列は左側がＮ末端
であり、Ｃ末端側に-N(R1)-C(R2)(R3)-O-Q で表される
基の窒素原子がペプチド結合する。D-Phe はD-フェニル
アラニン残基を示し、その他のアミノ酸はL-アミノ酸を
示す。なお、遊離速度の大小はドキソルビシンを結合し
たＤＤＳ化合物のWalker 256 担癌ラットに対する薬効
の発現の程度、または Walker 256 担癌ラットの腫瘍部
位における遊離ドキソルビシン濃度によって判定し
た。）。例えば、ドキソルビシンに対しては (N 末端)-
Gly-Gly-Phe-Gly-等の短時間に高濃度の医薬化合物を遊
離することができるスペーサーを用いることが好まし
い。
ド残基の具体例を以下の表に示すが、本発明のＤＤＳ化
合物に用いられるスペーサーは以下のものに限定される
ことはなく、スペーサー種類の選択は、医薬化合物の至
適な遊離速度を与えるように当業者が適宜なしうること
はいうまでもない（表中、ペプチド配列は左側がＮ末端
であり、Ｃ末端側に-N(R1)-C(R2)(R3)-O-Q で表される
基の窒素原子がペプチド結合する。D-Phe はD-フェニル
アラニン残基を示し、その他のアミノ酸はL-アミノ酸を
示す。なお、遊離速度の大小はドキソルビシンを結合し
たＤＤＳ化合物のWalker 256 担癌ラットに対する薬効
の発現の程度、または Walker 256 担癌ラットの腫瘍部
位における遊離ドキソルビシン濃度によって判定し
た。）。例えば、ドキソルビシンに対しては (N 末端)-
Gly-Gly-Phe-Gly-等の短時間に高濃度の医薬化合物を遊
離することができるスペーサーを用いることが好まし
い。
【００２８】
【表１】
【００２９】上記式(II)で表される化合物におけるＺと
しては、上記のＷで表されるスペーサーについて説明し
たアミノ酸残基又はオリゴペプチド残基を用いることが
できる。Ｐは水素原子又はアミノ酸の保護基を示す。ア
ミノ基の保護基の種類は特に限定されないが、例えば、
プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シ
ンセシス（Protective Groups in Organic Synthesi
s）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー
・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley
& Sons Inc.）（1981 年）に具体的に記載されている
ものを好適に用いることができる。
しては、上記のＷで表されるスペーサーについて説明し
たアミノ酸残基又はオリゴペプチド残基を用いることが
できる。Ｐは水素原子又はアミノ酸の保護基を示す。ア
ミノ基の保護基の種類は特に限定されないが、例えば、
プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シ
ンセシス（Protective Groups in Organic Synthesi
s）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー
・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley
& Sons Inc.）（1981 年）に具体的に記載されている
ものを好適に用いることができる。
【００３０】Ａで表される薬物担体としては、多糖誘導
体のほか、合成高分子などを用いることができる。多糖
誘導体及び合成高分子としては、生体に対して実質的に
毒性を示さず、薬物担体として作用できるものであれば
いかなるものを用いてもよい。例えば、ＤＤＳ化合物の
製造に従来より用いられている多糖誘導体及び合成高分
子は本発明のＤＤＳ化合物にいずれも利用可能である。
例えば、カルボキシル基を有する多糖誘導体は本発明の
ＤＤＳ化合物に好適に使用でき、ポリアルコール化多糖
誘導体は特に好適である。また、合成高分子としては、
例えば、ポリエチレングリコール類；ポリグルタミン
酸、ポリアスパラギン酸、若しくはポリリジンなどのポ
リアミノ酸類；またはN-(2- ヒドロキシプロピル）メタ
クリルアミド誘導体などのポリビニル化合物の誘導体を
挙げることができる。
体のほか、合成高分子などを用いることができる。多糖
誘導体及び合成高分子としては、生体に対して実質的に
毒性を示さず、薬物担体として作用できるものであれば
いかなるものを用いてもよい。例えば、ＤＤＳ化合物の
製造に従来より用いられている多糖誘導体及び合成高分
子は本発明のＤＤＳ化合物にいずれも利用可能である。
例えば、カルボキシル基を有する多糖誘導体は本発明の
ＤＤＳ化合物に好適に使用でき、ポリアルコール化多糖
誘導体は特に好適である。また、合成高分子としては、
例えば、ポリエチレングリコール類；ポリグルタミン
酸、ポリアスパラギン酸、若しくはポリリジンなどのポ
リアミノ酸類；またはN-(2- ヒドロキシプロピル）メタ
クリルアミド誘導体などのポリビニル化合物の誘導体を
挙げることができる。
【００３１】例えば、デキストラン、イヌリン等の多糖
類、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチル
マンノグルカン等のカルボキシルアルキル基が導入され
た多糖誘導体、 WO97/46260に開示されるカルボキシ
C1-4アルキルデキストランポリアルコール誘導体等の多
糖から誘導されるポリアルコールのカルボキシアルキル
化された誘導体、N-(2-ヒドロキシプロピル)メタアクリ
ルアミドとアクリル酸の共重合高分子（HPMA）等の共重
合高分子、ポリ(L-リジン)、ポリ(L-アスパラギン酸)等
の合成ポリ(アミノ酸)、ヒト血清アルブミン等の蛋白
質、ポリエチレングリコール等の末端に水酸基を有する
ポリエーテル等を用いることができるがこれらに限定さ
れることはない。
類、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチル
マンノグルカン等のカルボキシルアルキル基が導入され
た多糖誘導体、 WO97/46260に開示されるカルボキシ
C1-4アルキルデキストランポリアルコール誘導体等の多
糖から誘導されるポリアルコールのカルボキシアルキル
化された誘導体、N-(2-ヒドロキシプロピル)メタアクリ
ルアミドとアクリル酸の共重合高分子（HPMA）等の共重
合高分子、ポリ(L-リジン)、ポリ(L-アスパラギン酸)等
の合成ポリ(アミノ酸)、ヒト血清アルブミン等の蛋白
質、ポリエチレングリコール等の末端に水酸基を有する
ポリエーテル等を用いることができるがこれらに限定さ
れることはない。
【００３２】より具体的には、カルボキシル基を有する
多糖誘導体としては、例えば、多糖類又はそれらを化学
的若しくは生物学的に修飾した誘導体であって分子中に
カルボキシル基を有するものであればいかなるものを用
いてもよい。例えば、ヒアルロン酸、ペクチン酸、アル
ギン酸、コンドロイチン、ヘパリンなどの多糖類のほ
か、プルラン、デキストラン、マンナン、キチン、イヌ
リン、レバン、キシラン、アラバン、マンノグルカン、
キトサン、プルランなどの多糖の一部又は全部の水酸基
に対してカルボキシル基を有する官能基を導入したもの
などを用いることができる。
多糖誘導体としては、例えば、多糖類又はそれらを化学
的若しくは生物学的に修飾した誘導体であって分子中に
カルボキシル基を有するものであればいかなるものを用
いてもよい。例えば、ヒアルロン酸、ペクチン酸、アル
ギン酸、コンドロイチン、ヘパリンなどの多糖類のほ
か、プルラン、デキストラン、マンナン、キチン、イヌ
リン、レバン、キシラン、アラバン、マンノグルカン、
キトサン、プルランなどの多糖の一部又は全部の水酸基
に対してカルボキシル基を有する官能基を導入したもの
などを用いることができる。
【００３３】例えば、水酸基をカルボキシC1-4アルキル
化したものや、水酸基に多塩基酸の一のカルボキシル基
をエステル結合させたものなどを好適に用いることがで
きる。また、上記の多糖類をポリアルコール化した後
に、カルボキシル基を有する官能基を導入したものを用
いてもよい。本明細書において用いられる多糖誘導体と
いう用語には、糖を構成要素として含む多糖化合物のほ
か、多糖化合物の環状糖部分を部分的又は完全に開環し
て得られる化合物（例えばポリアルコール化合物など）
を含めて、最も広義に解釈する必要がある。これらの多
糖誘導体のうち、カルボキシC1-4アルキルデキストラン
ポリアルコールやカルボキシC1-4アルキルプルランポリ
アルコールなどを用いることが好ましい。以下、本発明
のＤＤＳ化合物の製造にカルボキシC1-4アルキルデキス
トランポリアルコールを利用する場合についてより具体
的に説明するが、本発明のＤＤＳ化合物における薬物担
体はカルボキシC1-4アルキルデキストランポリアルコー
ルに限定されることはない。
化したものや、水酸基に多塩基酸の一のカルボキシル基
をエステル結合させたものなどを好適に用いることがで
きる。また、上記の多糖類をポリアルコール化した後
に、カルボキシル基を有する官能基を導入したものを用
いてもよい。本明細書において用いられる多糖誘導体と
いう用語には、糖を構成要素として含む多糖化合物のほ
か、多糖化合物の環状糖部分を部分的又は完全に開環し
て得られる化合物（例えばポリアルコール化合物など）
を含めて、最も広義に解釈する必要がある。これらの多
糖誘導体のうち、カルボキシC1-4アルキルデキストラン
ポリアルコールやカルボキシC1-4アルキルプルランポリ
アルコールなどを用いることが好ましい。以下、本発明
のＤＤＳ化合物の製造にカルボキシC1-4アルキルデキス
トランポリアルコールを利用する場合についてより具体
的に説明するが、本発明のＤＤＳ化合物における薬物担
体はカルボキシC1-4アルキルデキストランポリアルコー
ルに限定されることはない。
【００３４】本発明の薬物担体の製造に用いるカルボキ
シC1-4アルキルデキストランポリアルコールのポリアル
コール化度は特に限定されないが、カルボキシC1-4アル
キルデキストランポリアルコールを構成するデキストラ
ンポリアルコールが、実質的に完全にポリアルコール化
可能な条件下においてデキストランを処理して得られた
デキストランポリアルコールであることが好ましい。
シC1-4アルキルデキストランポリアルコールのポリアル
コール化度は特に限定されないが、カルボキシC1-4アル
キルデキストランポリアルコールを構成するデキストラ
ンポリアルコールが、実質的に完全にポリアルコール化
可能な条件下においてデキストランを処理して得られた
デキストランポリアルコールであることが好ましい。
【００３５】カルボキシC1-4アルキルデキストランポリ
アルコールを製造するために用いるデキストランの種類
は特に限定されず、α-D-1,6- 結合を任意の割合で含ん
でいてもよい。例えば、α-D-1,6- 結合の割合が 85%以
上、90% 以上、又は95% 以上のデキストランなどを用い
ることができる。デキストランの分子量は特に限定され
ないが、例えば 10,000 程度から 2,000,000程度のも
の、好ましくは 50,000 程度から 800,000程度のものを
用いることができる。カルボキシC1-4アルキルデキスト
ランポリアルコールのカルボキシC1-4アルキル基を構成
するC1-4アルキルとしては、直鎖又は分枝鎖のC1-4アル
キル、具体的にはメチル基、エチル基、n-プロピル基、
イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基などを用い
ることができるが、好ましくはメチル基を用いることが
できる。
アルコールを製造するために用いるデキストランの種類
は特に限定されず、α-D-1,6- 結合を任意の割合で含ん
でいてもよい。例えば、α-D-1,6- 結合の割合が 85%以
上、90% 以上、又は95% 以上のデキストランなどを用い
ることができる。デキストランの分子量は特に限定され
ないが、例えば 10,000 程度から 2,000,000程度のも
の、好ましくは 50,000 程度から 800,000程度のものを
用いることができる。カルボキシC1-4アルキルデキスト
ランポリアルコールのカルボキシC1-4アルキル基を構成
するC1-4アルキルとしては、直鎖又は分枝鎖のC1-4アル
キル、具体的にはメチル基、エチル基、n-プロピル基、
イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基などを用い
ることができるが、好ましくはメチル基を用いることが
できる。
【００３６】出発原料としてデキストランを用いる場合
には、デキストランに大過剰の過ヨウ素酸ナトリウムと
水素化ホウ素ナトリウムとを順次作用させてデキストラ
ンを実質的に完全にポリアルコール化したデキストラン
ポリアルコールを製造することができる。もっとも、デ
キストランのポリアルコール化の方法は上記のものに限
定されることはなく、当業者に利用可能なものであれば
いかなる方法を採用してもよい。カルボキシC1-4アルキ
ル化は、例えば、デキストランポリアルコールの水酸基
に対してクロル酢酸、ブロム酢酸、α−クロルプロピオ
ン酸、α−メチル−α−クロルプロピオン酸、β−クロ
ルプロピオン酸、α−メチル−β−クロルプロピオン
酸、α−クロル酪酸、β−クロル酪酸、γ−クロル酪酸
などのハロゲン化C1-4アルキルカルボン酸、好ましくは
クロル酢酸を反応させて水酸基を部分的又は完全にカル
ボキシC1-4アルキル化することにより行うことができ
る。
には、デキストランに大過剰の過ヨウ素酸ナトリウムと
水素化ホウ素ナトリウムとを順次作用させてデキストラ
ンを実質的に完全にポリアルコール化したデキストラン
ポリアルコールを製造することができる。もっとも、デ
キストランのポリアルコール化の方法は上記のものに限
定されることはなく、当業者に利用可能なものであれば
いかなる方法を採用してもよい。カルボキシC1-4アルキ
ル化は、例えば、デキストランポリアルコールの水酸基
に対してクロル酢酸、ブロム酢酸、α−クロルプロピオ
ン酸、α−メチル−α−クロルプロピオン酸、β−クロ
ルプロピオン酸、α−メチル−β−クロルプロピオン
酸、α−クロル酪酸、β−クロル酪酸、γ−クロル酪酸
などのハロゲン化C1-4アルキルカルボン酸、好ましくは
クロル酢酸を反応させて水酸基を部分的又は完全にカル
ボキシC1-4アルキル化することにより行うことができ
る。
【００３７】例えば、デキストランポリアルコールを反
応に関与しない不活性溶媒（例えば、水、N,N-ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）に溶解し、塩
基（例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等）の
存在下にハロゲン化C1-4アルキルカルボン酸またはその
塩を添加し、氷冷下ないし100 ℃程度の温度範囲で数分
ないし数日間反応させればよい。カルボキシC1-4アルキ
ル基の導入の程度は、例えば、カルボキシC1-4アルキル
化の反応温度や試薬として用いるハロゲン化C1-4アルキ
ルカルボン酸及び塩基の量を適宜選択することにより容
易に調節可能であり、そのような手段は当業者に周知で
ある。デキストランポリアルコールの水酸基に対するカ
ルボキシC1-4アルキル化の程度は特に限定されないが、
例えば、構成糖残基あたり0.01〜2.0 の範囲、好ましく
は 0.1〜1.0 の範囲である。このようにして、カルボキ
シC1-4アルキルデキストランポリアルコールのナトリウ
ム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩の形態の水溶
液を調製することができる。
応に関与しない不活性溶媒（例えば、水、N,N-ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）に溶解し、塩
基（例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等）の
存在下にハロゲン化C1-4アルキルカルボン酸またはその
塩を添加し、氷冷下ないし100 ℃程度の温度範囲で数分
ないし数日間反応させればよい。カルボキシC1-4アルキ
ル基の導入の程度は、例えば、カルボキシC1-4アルキル
化の反応温度や試薬として用いるハロゲン化C1-4アルキ
ルカルボン酸及び塩基の量を適宜選択することにより容
易に調節可能であり、そのような手段は当業者に周知で
ある。デキストランポリアルコールの水酸基に対するカ
ルボキシC1-4アルキル化の程度は特に限定されないが、
例えば、構成糖残基あたり0.01〜2.0 の範囲、好ましく
は 0.1〜1.0 の範囲である。このようにして、カルボキ
シC1-4アルキルデキストランポリアルコールのナトリウ
ム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩の形態の水溶
液を調製することができる。
【００３８】上記のようにして調製されるアルカリ金属
塩の形態の多糖誘導体のほか、有機アミンの塩の形態の
多糖誘導体を薬物担体の原料として用いてもよい。有機
アミンの塩の形態の多糖誘導体は、実質的に水を含まな
い有機溶媒中に高濃度に溶解できるので、この塩を用い
ると反応を非水系で行うことができ、反応効率を顕著に
高めることができる場合がある。有機アミンの塩として
は、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ト
リエタノールアミンなどの脂肪族アミン類の塩のほか、
N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルモ
ルホリン、ジメチルアミノピリジンなどの脂環式又は芳
香族アミン類の塩、塩化テトラメチルアンモニウム、塩
化テトラエチルアンモニウムなどの四級アンモニウム塩
などを用いることができる。
塩の形態の多糖誘導体のほか、有機アミンの塩の形態の
多糖誘導体を薬物担体の原料として用いてもよい。有機
アミンの塩の形態の多糖誘導体は、実質的に水を含まな
い有機溶媒中に高濃度に溶解できるので、この塩を用い
ると反応を非水系で行うことができ、反応効率を顕著に
高めることができる場合がある。有機アミンの塩として
は、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ト
リエタノールアミンなどの脂肪族アミン類の塩のほか、
N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルモ
ルホリン、ジメチルアミノピリジンなどの脂環式又は芳
香族アミン類の塩、塩化テトラメチルアンモニウム、塩
化テトラエチルアンモニウムなどの四級アンモニウム塩
などを用いることができる。
【００３９】多糖誘導体のナトリウム塩から有機アミン
の塩への変換は、イオン交換樹脂などを用いて行うこと
ができる。例えば、カルボキシメチルデキストランポリ
アルコールのナトリウム塩を水に溶解し、Bio-Rad AG50
W-X2 (200-400 メッシュ、H +型）樹脂を充填したカラ
ムに付して水で溶出した後、トリエチルアミンなどの有
機アミンを添加して凍結乾燥することができる。また、
カルボキシメチルデキストランポリアルコールのナトリ
ウム塩を水に溶解し、トリエチルアンモニウム型の樹脂
を通過させることによって一工程で変換を行うことも可
能である。
の塩への変換は、イオン交換樹脂などを用いて行うこと
ができる。例えば、カルボキシメチルデキストランポリ
アルコールのナトリウム塩を水に溶解し、Bio-Rad AG50
W-X2 (200-400 メッシュ、H +型）樹脂を充填したカラ
ムに付して水で溶出した後、トリエチルアミンなどの有
機アミンを添加して凍結乾燥することができる。また、
カルボキシメチルデキストランポリアルコールのナトリ
ウム塩を水に溶解し、トリエチルアンモニウム型の樹脂
を通過させることによって一工程で変換を行うことも可
能である。
【００４０】本発明の式(I)で表されるＤＤＳ化合物
は、例えば、下記のスキームに従って製造することがで
きる。式(III)で表されるアミノ酸残基又はオリゴペプ
チド残基のＮ末端の保護基を適当な脱保護反応により除
去して式(III-A)の化合物を得た後、薬物担体のカルボ
キシル基を酸アミド結合により結合させる方法により製
造することができる。酸アミド結合の形成には、ペプチ
ド鎖の合成に用いる通常の脱水縮合剤、例えば、N,N'-
ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)のようなN,N'-ジ
シクロアルキルカルボジイミド類、1-エチル-3-(3-ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAPC)等のカルボ
ジイミド誘導体、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOB
T)のようなベンゾトリアゾール誘導体のほか、1-エトキ
シカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキシキノリン(E
EDQ)などを用いることができる。また、活性エステル法
や酸ハライド法などにより反応を行ってもよい。
は、例えば、下記のスキームに従って製造することがで
きる。式(III)で表されるアミノ酸残基又はオリゴペプ
チド残基のＮ末端の保護基を適当な脱保護反応により除
去して式(III-A)の化合物を得た後、薬物担体のカルボ
キシル基を酸アミド結合により結合させる方法により製
造することができる。酸アミド結合の形成には、ペプチ
ド鎖の合成に用いる通常の脱水縮合剤、例えば、N,N'-
ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)のようなN,N'-ジ
シクロアルキルカルボジイミド類、1-エチル-3-(3-ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAPC)等のカルボ
ジイミド誘導体、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOB
T)のようなベンゾトリアゾール誘導体のほか、1-エトキ
シカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキシキノリン(E
EDQ)などを用いることができる。また、活性エステル法
や酸ハライド法などにより反応を行ってもよい。
【００４１】
【化２】
【００４２】多糖誘導体を用いた反応を非水系で行う場
合には、実質的に水を含まない有機溶媒であって、反応
種（多糖誘導体の有機アミンの塩及び遊離又は塩の形態
の式(III-A)の化合物） を溶解することができるものな
らばいかなるものを用いてもよい。例えば、N,N-ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトアミ
ド、N-メチルピロリドン、スルホランなどを用いること
が好適である。薬物担体に導入される医薬化合物残基の
量は特に限定されないが、医薬化合物残基の種類、並び
にＤＤＳ化合物の体内動態、薬効、及び毒性などの観点
から適宜選択すべきである。一般的には、0.1〜30重量
％、好ましくは 2〜15重量％程度の範囲を選択すること
ができる。薬物担体に導入された医薬化合物残基の割合
は、例えば、吸光度分析などにより容易に決定すること
が可能である。
合には、実質的に水を含まない有機溶媒であって、反応
種（多糖誘導体の有機アミンの塩及び遊離又は塩の形態
の式(III-A)の化合物） を溶解することができるものな
らばいかなるものを用いてもよい。例えば、N,N-ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトアミ
ド、N-メチルピロリドン、スルホランなどを用いること
が好適である。薬物担体に導入される医薬化合物残基の
量は特に限定されないが、医薬化合物残基の種類、並び
にＤＤＳ化合物の体内動態、薬効、及び毒性などの観点
から適宜選択すべきである。一般的には、0.1〜30重量
％、好ましくは 2〜15重量％程度の範囲を選択すること
ができる。薬物担体に導入された医薬化合物残基の割合
は、例えば、吸光度分析などにより容易に決定すること
が可能である。
【００４３】上記式(III)で表される化合物は、例え
ば、下記のスキームに示す方法で製造することができ
る。式(IV)で表される化合物（式中、Ｌはアセトキシ基
又は水酸基などを示す）と水酸基を有する医薬化合物と
を、塩基性条件下又は酸触媒条件下で置換反応に付する
ことにより式(IV-A)で表される化合物を得ることができ
る。式(IV-A)で表される化合物のＮ末端アミノ基の保護
基を適当な条件下で脱保護した後、必要に応じてペプチ
ド鎖を伸長することにより式(III)で表される化合物を
得ることができる。式(IV)で表される化合物は、例え
ば、Ｎ末端アミノ基が保護されたオリゴペプチドを四酢
酸鉛と適当な溶媒中で処理することにより得ることがで
きる（A. P. Gledhill et. al., J. Org. Chem., 51, 3
196-3201, 1986）。または、末端アミノ基が保護された
オリゴペプチドの酸アミドまたはアミノ基が保護された
アミノ酸の酸アミドをアルデヒド又はケトンと処理する
ことにより得ることができる。
ば、下記のスキームに示す方法で製造することができ
る。式(IV)で表される化合物（式中、Ｌはアセトキシ基
又は水酸基などを示す）と水酸基を有する医薬化合物と
を、塩基性条件下又は酸触媒条件下で置換反応に付する
ことにより式(IV-A)で表される化合物を得ることができ
る。式(IV-A)で表される化合物のＮ末端アミノ基の保護
基を適当な条件下で脱保護した後、必要に応じてペプチ
ド鎖を伸長することにより式(III)で表される化合物を
得ることができる。式(IV)で表される化合物は、例え
ば、Ｎ末端アミノ基が保護されたオリゴペプチドを四酢
酸鉛と適当な溶媒中で処理することにより得ることがで
きる（A. P. Gledhill et. al., J. Org. Chem., 51, 3
196-3201, 1986）。または、末端アミノ基が保護された
オリゴペプチドの酸アミドまたはアミノ基が保護された
アミノ酸の酸アミドをアルデヒド又はケトンと処理する
ことにより得ることができる。
【００４４】
【化３】 （スキーム中、Y はアミノ基が保護された１〜８個のア
ミノ酸からなるオリゴペプチドを示す。）
ミノ酸からなるオリゴペプチドを示す。）
【００４５】化合物(IV-A)は、例えば、下記のスキーム
に示すように式(IV)で表される化合物を水酸基を有する
医薬化合物の合成中間体X-OHとの置換反応に付して式(I
V-C)で表される化合物とした後、適当な変換反応を経由
して製造することもできる。
に示すように式(IV)で表される化合物を水酸基を有する
医薬化合物の合成中間体X-OHとの置換反応に付して式(I
V-C)で表される化合物とした後、適当な変換反応を経由
して製造することもできる。
【００４６】
【化４】
【００４７】なお、本発明のＤＤＳ化合物の製造方法の
さらに具体的な例を実施例に示した。当業者は、上記の
一般的な説明及び実施例の具体的説明を基にして、出発
原料や反応試薬を適宜選択することにより、また必要に
応じて反応条件や工程に適宜の修飾ないし改変を加える
ことにより、上記一般式(I) に包含される本発明のＤＤ
Ｓ化合物及び式(II)に包含される化合物を製造すること
ができる。
さらに具体的な例を実施例に示した。当業者は、上記の
一般的な説明及び実施例の具体的説明を基にして、出発
原料や反応試薬を適宜選択することにより、また必要に
応じて反応条件や工程に適宜の修飾ないし改変を加える
ことにより、上記一般式(I) に包含される本発明のＤＤ
Ｓ化合物及び式(II)に包含される化合物を製造すること
ができる。
【００４８】本発明のＤＤＳ化合物は、医薬化合物の残
基の種類（例えば、抗腫瘍剤または抗炎症剤などの医薬
化合物の残基）に応じて、所望の医薬活性を腫瘍部位や
炎症部位などの局所において特異的に発現させることが
でき、かつ、医薬化合物自体の有する毒性を低減できる
という特徴を有する。特に、本発明のＤＤＳ化合物は、
水酸基を有する医薬化合物の部位選択性向上およびそれ
に伴う副作用低減に有用である。アミノメチレンリンカ
ーを介して水酸基を有する医薬化合物を結合した場合、
該ＤＤＳ化合物は血清中での安定性に優れ、血中での医
薬化合物の遊離が著しく低減される。その結果、腫瘍部
位や炎症部位などの局所での医薬化合物の選択的な遊離
が実現でき、医薬化合物の薬効を保持したまま、副作用
を低減できる。低減される副作用としては下痢、嘔吐、
発熱、脱毛等が挙げられる。この中でも、急性に発生す
る下痢の抑制という点においても顕著な効果が見られ
た。
基の種類（例えば、抗腫瘍剤または抗炎症剤などの医薬
化合物の残基）に応じて、所望の医薬活性を腫瘍部位や
炎症部位などの局所において特異的に発現させることが
でき、かつ、医薬化合物自体の有する毒性を低減できる
という特徴を有する。特に、本発明のＤＤＳ化合物は、
水酸基を有する医薬化合物の部位選択性向上およびそれ
に伴う副作用低減に有用である。アミノメチレンリンカ
ーを介して水酸基を有する医薬化合物を結合した場合、
該ＤＤＳ化合物は血清中での安定性に優れ、血中での医
薬化合物の遊離が著しく低減される。その結果、腫瘍部
位や炎症部位などの局所での医薬化合物の選択的な遊離
が実現でき、医薬化合物の薬効を保持したまま、副作用
を低減できる。低減される副作用としては下痢、嘔吐、
発熱、脱毛等が挙げられる。この中でも、急性に発生す
る下痢の抑制という点においても顕著な効果が見られ
た。
【００４９】本発明のＤＤＳ化合物を含む医薬は、通
常、凍結乾燥品などの形態でバイアル等に充填すること
ができ、用時溶解型の注射用または点滴用製剤等の非経
口投与用製剤として臨床に提供されるが、このような医
薬の製剤形態は上記態様に限定されることはない。上記
製剤の製造には、例えば、溶解補助剤、pH調節剤、安定
化剤など当業界で利用可能な製剤用添加物を用いること
ができる。本発明のＤＤＳ化合物の投与量は特に限定さ
れないが、通常は、医薬化合物残基を構成する医薬化合
物の投与量、ＤＤＳ化合物中に導入された医薬化合物の
残基の量、患者の状態や疾患の種類などを勘案して決定
すべきである。例えば、医薬化合物として抗腫瘍剤であ
る1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニ
ル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-1H-ピラゾール-1-
イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジノールの残基が約 5
重量% 程度の割合で導入されたＤＤＳ化合物を投与す
る場合には、非経口投与の場合には、一般に一日あたり
体表面積 1 m2 につき約 0.1〜100 mg程度、好ましくは
約 1〜30 mg の範囲で一回投与し、3〜4 週毎に繰り返
すことが好ましい。
常、凍結乾燥品などの形態でバイアル等に充填すること
ができ、用時溶解型の注射用または点滴用製剤等の非経
口投与用製剤として臨床に提供されるが、このような医
薬の製剤形態は上記態様に限定されることはない。上記
製剤の製造には、例えば、溶解補助剤、pH調節剤、安定
化剤など当業界で利用可能な製剤用添加物を用いること
ができる。本発明のＤＤＳ化合物の投与量は特に限定さ
れないが、通常は、医薬化合物残基を構成する医薬化合
物の投与量、ＤＤＳ化合物中に導入された医薬化合物の
残基の量、患者の状態や疾患の種類などを勘案して決定
すべきである。例えば、医薬化合物として抗腫瘍剤であ
る1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニ
ル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-1H-ピラゾール-1-
イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジノールの残基が約 5
重量% 程度の割合で導入されたＤＤＳ化合物を投与す
る場合には、非経口投与の場合には、一般に一日あたり
体表面積 1 m2 につき約 0.1〜100 mg程度、好ましくは
約 1〜30 mg の範囲で一回投与し、3〜4 週毎に繰り返
すことが好ましい。
【００５０】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。以下の実施例中、Boc：tert-ブトキシカル
ボニル基、AM：アミノメチレンリンカー、Dex：デキス
トラン、PA：ポリアルコール、Fmoc：9-フルオレニルメ
トキシカルボニル基を表し、薬物(1)は1-[2-アミノ-6-
(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-プロペニル]-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジ
ニル]-3-アゼチジノールを表す。
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。以下の実施例中、Boc：tert-ブトキシカル
ボニル基、AM：アミノメチレンリンカー、Dex：デキス
トラン、PA：ポリアルコール、Fmoc：9-フルオレニルメ
トキシカルボニル基を表し、薬物(1)は1-[2-アミノ-6-
(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-1-プロペニル]-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジ
ニル]-3-アゼチジノールを表す。
【００５１】例１ tert-ブチル2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル
カルバメート｛Boc-Gly-AM-薬物(1)｝ 例１−１ ([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル]アミ
ノ)メチル アセテートBoc-グリシルグリシン（以下、実
施例において「Boc-Gly-Gly-OH」と標記し、類似物質に
ついても同様である。）4.64 g、テトラヒドロフラン
（THF）120 ml、およびトルエン40 mlからなる混合物に
ピリジン1.62 mlおよび四酢酸鉛｛Pb(OAc)4｝9.75 gを
加え、4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した
後、不溶物をセライト濾過により除き、減圧下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、次いで飽和食塩
水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン
（１：１）混合溶媒で展開して、目的物を含む画分を濃
縮することにより標記化合物2.80 gを無色シロップとし
て得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (s, 9 H), 2.07 (s,
3 H), 3.83 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 5.1-5.2 (m, 1
H), 5.26 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.25-7.35 (m, 1 H).
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル
カルバメート｛Boc-Gly-AM-薬物(1)｝ 例１−１ ([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル]アミ
ノ)メチル アセテートBoc-グリシルグリシン（以下、実
施例において「Boc-Gly-Gly-OH」と標記し、類似物質に
ついても同様である。）4.64 g、テトラヒドロフラン
（THF）120 ml、およびトルエン40 mlからなる混合物に
ピリジン1.62 mlおよび四酢酸鉛｛Pb(OAc)4｝9.75 gを
加え、4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した
後、不溶物をセライト濾過により除き、減圧下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、次いで飽和食塩
水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン
（１：１）混合溶媒で展開して、目的物を含む画分を濃
縮することにより標記化合物2.80 gを無色シロップとし
て得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (s, 9 H), 2.07 (s,
3 H), 3.83 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 5.1-5.2 (m, 1
H), 5.26 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.25-7.35 (m, 1 H).
【００５２】例1−2 tert-ブチル2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル
カルバメート｛Boc-Gly-AM-薬物(1)｝ 1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニ
ル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-1H-ピラゾール-1-
イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジノール｛薬物(1)｝4
8 mgのTHF 5 ml懸濁液を0℃に冷却した後、ナトリウム
ヘキサメチルジシラジド（NaHMDS）の１M THF溶液0.12
mlを加え、10分間攪拌した後、例１−１で得た化合物30
mgのTHF 2 ml溶液を加えた。反応液を0℃で45分攪拌し
た後、室温でさらに1時間攪拌した。反応液に水を加え
た後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をプ
レパラティブTLCに付し、メタノール‐クロロホルム
（5:95）混合溶媒で展開し、目的物を含む画分から標記
化合物28 mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9 H), 2.64 (t, 4 H, J
= 5 Hz), 2.65 (s, 3 H), 3.19 (d, 2 H, J = 7 Hz),
3.23 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3.83 (d, 2 H, J = 6Hz),
3.90-4.00 (m, 2 H), 4.20-4.30 (m, 2 H), 4.55-4.60
(m, 1 H), 4.78 (d, 2 H, J = 7 Hz),4.82 (s, 2 H),
5.15-5.25 (m, 1 H), 6.03 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 H
z), 6.11 (s, 1 H), 6.25 (tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz),
6.37 (dd, 2H, J = 11 Hz, 2 Hz), 6.38 (d, 1 H, J =
16 Hz), 6.98 (t, 1 H, J = 7 Hz),7.74 (s, 1 H).
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル
カルバメート｛Boc-Gly-AM-薬物(1)｝ 1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニ
ル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-1H-ピラゾール-1-
イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジノール｛薬物(1)｝4
8 mgのTHF 5 ml懸濁液を0℃に冷却した後、ナトリウム
ヘキサメチルジシラジド（NaHMDS）の１M THF溶液0.12
mlを加え、10分間攪拌した後、例１−１で得た化合物30
mgのTHF 2 ml溶液を加えた。反応液を0℃で45分攪拌し
た後、室温でさらに1時間攪拌した。反応液に水を加え
た後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をプ
レパラティブTLCに付し、メタノール‐クロロホルム
（5:95）混合溶媒で展開し、目的物を含む画分から標記
化合物28 mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9 H), 2.64 (t, 4 H, J
= 5 Hz), 2.65 (s, 3 H), 3.19 (d, 2 H, J = 7 Hz),
3.23 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3.83 (d, 2 H, J = 6Hz),
3.90-4.00 (m, 2 H), 4.20-4.30 (m, 2 H), 4.55-4.60
(m, 1 H), 4.78 (d, 2 H, J = 7 Hz),4.82 (s, 2 H),
5.15-5.25 (m, 1 H), 6.03 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 H
z), 6.11 (s, 1 H), 6.25 (tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz),
6.37 (dd, 2H, J = 11 Hz, 2 Hz), 6.38 (d, 1 H, J =
16 Hz), 6.98 (t, 1 H, J = 7 Hz),7.74 (s, 1 H).
【００５３】例１−３（別途合成法） tert-ブチル2-([[(1-ベンズヒドリル-3-アゼチジニル)
オキシ]メチル]アミノ)-2-オキシエチルカルバメート 1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール2.72 gおよび例1−
1で得た化合物2.80 gをTHF 28 mlに溶解させ、4規定水
酸化ナトリウム水溶液2.9 mlを加えた後、室温で4時間
攪拌した。反応液に水50 mlを加え、1時間攪拌した後、
飽和食塩水を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン：酢酸エチル（２：３）混合溶媒で展開
し、目的物を含む画分を濃縮することにより、標記化合
物1.11 gを無色シロップとして得た。1 H-NMR (CDCl3) δ:1.43 (s, 9 H), 2.90-2.95 (m, 2
H), 3.45-3.50 (m, 2 H),3.76 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4.
26 (m, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 4.69 (d, 2 H, J= 7 H
z), 5.00-5.15 (br, 1 H), 6.70-6.85 (m, 1 H), 7.10-
7.50 (m, 10 H).
オキシ]メチル]アミノ)-2-オキシエチルカルバメート 1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール2.72 gおよび例1−
1で得た化合物2.80 gをTHF 28 mlに溶解させ、4規定水
酸化ナトリウム水溶液2.9 mlを加えた後、室温で4時間
攪拌した。反応液に水50 mlを加え、1時間攪拌した後、
飽和食塩水を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン：酢酸エチル（２：３）混合溶媒で展開
し、目的物を含む画分を濃縮することにより、標記化合
物1.11 gを無色シロップとして得た。1 H-NMR (CDCl3) δ:1.43 (s, 9 H), 2.90-2.95 (m, 2
H), 3.45-3.50 (m, 2 H),3.76 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4.
26 (m, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 4.69 (d, 2 H, J= 7 H
z), 5.00-5.15 (br, 1 H), 6.70-6.85 (m, 1 H), 7.10-
7.50 (m, 10 H).
【００５４】例１−４（別途合成法） tert-ブチル2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル
カルバメート｛Boc-Gly-AM-薬物(1)｝ 例1−3で得た化合物790 mgをエタノール25 mlに溶解さ
せた後、10％パラジウム−炭素（50％含水）500 mgを加
え、加圧下（5 kg/cm2）で20時間接触水素添加を行っ
た。不溶物を濾過により除き、濾液を濃縮した後、残渣
をクロロホルムに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をジメチルホ
ルムアミド40 mlに溶解させ、4-クロロ-6-(4-[(E)-3-[4
-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペ
ニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ピリミジニ
ルアミン603 mgおよびトリエチルアミン0.177 mlを加え
た後、80℃で24時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し
た後、残渣をクロロホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール：クロロホルム（2:98〜4:96）混合溶媒
で展開し、目的物を含む画分を濃縮することにより、標
記化合物729 mgを淡黄色アモルファスとして得た。NMR
スペクトルは例1−2で合成した化合物と一致した。
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル
カルバメート｛Boc-Gly-AM-薬物(1)｝ 例1−3で得た化合物790 mgをエタノール25 mlに溶解さ
せた後、10％パラジウム−炭素（50％含水）500 mgを加
え、加圧下（5 kg/cm2）で20時間接触水素添加を行っ
た。不溶物を濾過により除き、濾液を濃縮した後、残渣
をクロロホルムに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をジメチルホ
ルムアミド40 mlに溶解させ、4-クロロ-6-(4-[(E)-3-[4
-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペ
ニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ピリミジニ
ルアミン603 mgおよびトリエチルアミン0.177 mlを加え
た後、80℃で24時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し
た後、残渣をクロロホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール：クロロホルム（2:98〜4:96）混合溶媒
で展開し、目的物を含む画分を濃縮することにより、標
記化合物729 mgを淡黄色アモルファスとして得た。NMR
スペクトルは例1−2で合成した化合物と一致した。
【００５５】例２ 2-アミノ-N-[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフ
ルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-1H-
ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニル]
オキシ)メチル]アセトアミド｛H-Gly-AM-薬物(1)｝ 例１−２で得た化合物28 mgを乾燥ジクロロメタン3 ml
に溶解させ、0℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（以
下TFAと略）0.3 mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応
液を減圧下で濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解さ
せ、1規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を
クロロホルムで抽出した後、有機層を合わせ、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で留去した。
残渣をプレパラティブTLCに付し、水‐メタノール‐ク
ロロホルム（7:3:1）分配有機層で展開し、目的物を含
む画分から標記化合物12 mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.6-2.70 (m, 4 H), 2.63 (s, 3
H), 3.18 (d, 2 H, J = 7Hz), 3.22 (t, 4 H, J = 5 H
z), 3.45 (brs, 2 H), 3.90-4.00 (m, 2 H), 4.20-4.30
(m, 2 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 4.79 (d, 2 H, J = 7
Hz),4.83 (brs, 2H), 6.02 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 H
z), 6.09 (s, 1 H), 6.24 (tt, 1 H, J =9 Hz, 2 Hz),
6.35 (dd, 2 H, J = 11 Hz, 2 Hz), 6.36 (d, 1 H, J =
16 Hz),7.72 (s, 1 H), 8.11 (brs, 1 H).
ルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-1H-
ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニル]
オキシ)メチル]アセトアミド｛H-Gly-AM-薬物(1)｝ 例１−２で得た化合物28 mgを乾燥ジクロロメタン3 ml
に溶解させ、0℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（以
下TFAと略）0.3 mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応
液を減圧下で濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解さ
せ、1規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を
クロロホルムで抽出した後、有機層を合わせ、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で留去した。
残渣をプレパラティブTLCに付し、水‐メタノール‐ク
ロロホルム（7:3:1）分配有機層で展開し、目的物を含
む画分から標記化合物12 mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.6-2.70 (m, 4 H), 2.63 (s, 3
H), 3.18 (d, 2 H, J = 7Hz), 3.22 (t, 4 H, J = 5 H
z), 3.45 (brs, 2 H), 3.90-4.00 (m, 2 H), 4.20-4.30
(m, 2 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 4.79 (d, 2 H, J = 7
Hz),4.83 (brs, 2H), 6.02 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 H
z), 6.09 (s, 1 H), 6.24 (tt, 1 H, J =9 Hz, 2 Hz),
6.35 (dd, 2 H, J = 11 Hz, 2 Hz), 6.36 (d, 1 H, J =
16 Hz),7.72 (s, 1 H), 8.11 (brs, 1 H).
【００５６】例３ tert-ブチル13-([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジ
フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-
メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-ア
ゼチジニル]オキシ)- 7-ベンジル-2,5,8,11-テトラオキ
ソ-3,6,9,12-テトラアザトリ-1-デシルカルバメート｛B
oc-Gly-Gly-Phe-Gly-AM-薬物(1)｝ 例２で得た化合物12 mgのジメチルホルムアミド(以下DM
F2ml)溶液にBoc-Gly-Gly-Phe-OH 33 mg、N-ヒドロキシ
スクシイミド10 mg、およびジシクロヘキシルカルボジ
イミド18 mgを0℃で加え、室温で5時間攪拌した。反応
液を減圧下で濃縮した後に、残渣をクロロホルムに溶解
させ、1規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層
をクロロホルムで抽出した後、有機層を合わせ、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得
られた残渣をプレパラティブTLCに付し、メタノール‐
クロロホルム（1:9）混合溶媒で展開し、目的物を含む
画分から標記化合物16 mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ : 1.43 (s, 9 H), 2.60-2.70 (m, 4
H), 2.62 (s, 3 H), 3.05 (dd, 1 H, J = 14 Hz, 8 H
z), 3.18 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.22 (t, 4 H, J= 5 H
z), 3.7-4.0 (m, 9 H), 4.15-4.25 (m, 2 H), 4.50-4.5
5 (m, 1 H), 4.59(dd, 1 H, J = 14 Hz, 7 Hz), 4.70
(dd, 1 H, J = 11 Hz, 6 Hz), 4.81 (dd, 1H, J = 11 H
z, 7 Hz),4.99 (s, 2 H), 5.65-5.75 (m, 1 H), 6.02
(dt, 1 H, J= 16 Hz, 7 Hz), 6.07 (s, 1 H), 6.25 (t
t, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.36 (dd, 2 H, J = 11 Hz,
2 Hz), 6.37 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.15-7.30 (m, 5
H), 7.35-7.50 (m, 2 H), 7.55-7.65 (m, 1 H), 7.65-
7.70 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H).
フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-
メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-ア
ゼチジニル]オキシ)- 7-ベンジル-2,5,8,11-テトラオキ
ソ-3,6,9,12-テトラアザトリ-1-デシルカルバメート｛B
oc-Gly-Gly-Phe-Gly-AM-薬物(1)｝ 例２で得た化合物12 mgのジメチルホルムアミド(以下DM
F2ml)溶液にBoc-Gly-Gly-Phe-OH 33 mg、N-ヒドロキシ
スクシイミド10 mg、およびジシクロヘキシルカルボジ
イミド18 mgを0℃で加え、室温で5時間攪拌した。反応
液を減圧下で濃縮した後に、残渣をクロロホルムに溶解
させ、1規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層
をクロロホルムで抽出した後、有機層を合わせ、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得
られた残渣をプレパラティブTLCに付し、メタノール‐
クロロホルム（1:9）混合溶媒で展開し、目的物を含む
画分から標記化合物16 mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ : 1.43 (s, 9 H), 2.60-2.70 (m, 4
H), 2.62 (s, 3 H), 3.05 (dd, 1 H, J = 14 Hz, 8 H
z), 3.18 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.22 (t, 4 H, J= 5 H
z), 3.7-4.0 (m, 9 H), 4.15-4.25 (m, 2 H), 4.50-4.5
5 (m, 1 H), 4.59(dd, 1 H, J = 14 Hz, 7 Hz), 4.70
(dd, 1 H, J = 11 Hz, 6 Hz), 4.81 (dd, 1H, J = 11 H
z, 7 Hz),4.99 (s, 2 H), 5.65-5.75 (m, 1 H), 6.02
(dt, 1 H, J= 16 Hz, 7 Hz), 6.07 (s, 1 H), 6.25 (t
t, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.36 (dd, 2 H, J = 11 Hz,
2 Hz), 6.37 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.15-7.30 (m, 5
H), 7.35-7.50 (m, 2 H), 7.55-7.65 (m, 1 H), 7.65-
7.70 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H).
【００５７】例４ 9H-フルオレン-9-イルメチル 2-[(2-[[([1-[2-アミノ-6
-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジ
ニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)
-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)メチル]アミ
ノ]-2-オキシエチル)アミノ]-1-ベンジル-2-オキソエチ
ルカルバメート｛Fmoc-Phe-Gly-AM-薬物(1)｝ 例１−２で得た化合物65 mg、N-[(9H-フルオレン-9-イ
ルメトキシ)カルボニル]フェニルアラニン（Fmoc-Phe-O
Hと標記）72 mg、およびN-ヒドロキシコハク酸イミド22
mgのDMF 5 ml溶液に、氷冷下DCC 110 mgを加え、徐々
に室温に戻しながら24時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：クロ
ロホルム（１:９）混合溶媒で展開し、目的物を含む画
分を濃縮することにより、標記化合物119 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 2.5-2.6 (m, 4 H), 2.64 (s, 3
H), 3.0-3.1 (m, 1 H), 3.18 (d, 2 H, J = 7.8 Hz),
3.2-3.3 (m, 5 H), 3.8-3.9 (m, 1 H), 4.1-4.2 (m,5
H), 4.3-4.4 (m, 2 H), 4.4-4.5 (m, 2 H), 4.6-4.7
(m, 2 H), 4.7-4.8 (m,1 H), 6.03 (dt, 1 H, J = 15.
9, 6.6 Hz), 6.09 (s, 1 H), 6.25 (t, 1 H, J= 8.3 H
z), 6.36 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.38 (d, 1 H, J = 1
5.9 Hz), 7.1-7.3 (m, 7 H), 7.36 (t, 2 H, J = 7.3 H
z), 7.48 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.71 (s, 1 H), 7.72
(d, 2 H, J = 7.3 Hz), 8.01 (s, 1 H).
-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジ
ニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)
-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)メチル]アミ
ノ]-2-オキシエチル)アミノ]-1-ベンジル-2-オキソエチ
ルカルバメート｛Fmoc-Phe-Gly-AM-薬物(1)｝ 例１−２で得た化合物65 mg、N-[(9H-フルオレン-9-イ
ルメトキシ)カルボニル]フェニルアラニン（Fmoc-Phe-O
Hと標記）72 mg、およびN-ヒドロキシコハク酸イミド22
mgのDMF 5 ml溶液に、氷冷下DCC 110 mgを加え、徐々
に室温に戻しながら24時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：クロ
ロホルム（１:９）混合溶媒で展開し、目的物を含む画
分を濃縮することにより、標記化合物119 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 2.5-2.6 (m, 4 H), 2.64 (s, 3
H), 3.0-3.1 (m, 1 H), 3.18 (d, 2 H, J = 7.8 Hz),
3.2-3.3 (m, 5 H), 3.8-3.9 (m, 1 H), 4.1-4.2 (m,5
H), 4.3-4.4 (m, 2 H), 4.4-4.5 (m, 2 H), 4.6-4.7
(m, 2 H), 4.7-4.8 (m,1 H), 6.03 (dt, 1 H, J = 15.
9, 6.6 Hz), 6.09 (s, 1 H), 6.25 (t, 1 H, J= 8.3 H
z), 6.36 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.38 (d, 1 H, J = 1
5.9 Hz), 7.1-7.3 (m, 7 H), 7.36 (t, 2 H, J = 7.3 H
z), 7.48 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.71 (s, 1 H), 7.72
(d, 2 H, J = 7.3 Hz), 8.01 (s, 1 H).
【００５８】例５ 2-アミノ-N-(2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル)
-3-フェニルプロパナミド｛H-Phe-Gly-AM-薬物(1)｝ 例４で得た化合物 119 mgの1,4-ジオキサン（4.0 ml）
溶液に、ピペリジン400 (lを加え2時間撹拌した。反応
液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール：クロロホルム（１:
９）混合溶媒で展開し、目的物を含む画分を濃縮するこ
とにより、標記化合物63 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 2.5-2.6 (m, 4 H), 2.65 (s, 3
H), 2.81 (dd, 1 H, J = 13.6, 9.0 Hz), 3.18 (d, 2
H, J = 6.8 Hz), 3.2-3.3 (m, 5 H), 3.72 (dd, 1 H, J
= 9.0, 4.4 Hz), 3.9-4.0 (m, 4 H), 4.2-4.3 (m, 2
H), 4.5-4.6 (m, 1 H), 4.7-4.8 (m, 3 H), 6.05 (dt,
1 H, J = 15.9, 6.6 Hz), 6.11 (s, 1 H), 6.25 (t, 1
H, J = 8.3 Hz), 6.36 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.38
(d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.9-7.0 (m, 1 H), 7.1-7.3
(m, 5 H), 7.70 (s, 1 H), 7.9-8.0 (m, 1H).
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル)
-3-フェニルプロパナミド｛H-Phe-Gly-AM-薬物(1)｝ 例４で得た化合物 119 mgの1,4-ジオキサン（4.0 ml）
溶液に、ピペリジン400 (lを加え2時間撹拌した。反応
液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール：クロロホルム（１:
９）混合溶媒で展開し、目的物を含む画分を濃縮するこ
とにより、標記化合物63 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 2.5-2.6 (m, 4 H), 2.65 (s, 3
H), 2.81 (dd, 1 H, J = 13.6, 9.0 Hz), 3.18 (d, 2
H, J = 6.8 Hz), 3.2-3.3 (m, 5 H), 3.72 (dd, 1 H, J
= 9.0, 4.4 Hz), 3.9-4.0 (m, 4 H), 4.2-4.3 (m, 2
H), 4.5-4.6 (m, 1 H), 4.7-4.8 (m, 3 H), 6.05 (dt,
1 H, J = 15.9, 6.6 Hz), 6.11 (s, 1 H), 6.25 (t, 1
H, J = 8.3 Hz), 6.36 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.38
(d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.9-7.0 (m, 1 H), 7.1-7.3
(m, 5 H), 7.70 (s, 1 H), 7.9-8.0 (m, 1H).
【００５９】例６ CM-Dex-PA-Phe-Gly-AM-薬物(1)
【化５】 （式中、スペーサーを介して医薬化合物が結合した薬物
担体の部分を繰り返し単位として記載したが、この標記
は便宜上かつ模式的なものであり、例６で得られる化合
物がこの構成単位の単なる繰り返しからなる化合物であ
ると解釈してはならない。他の化合物の類似の標記につ
いても同様である。）
担体の部分を繰り返し単位として記載したが、この標記
は便宜上かつ模式的なものであり、例６で得られる化合
物がこの構成単位の単なる繰り返しからなる化合物であ
ると解釈してはならない。他の化合物の類似の標記につ
いても同様である。）
【００６０】CM-デキストランポリアルコール水溶液
（平均分子量300K、CM化度0.40、濃度 27.8 mg/ml）33
mlに、例５で得た化合物120 mgおよび1-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（HOBtと略）25 mgのメタノール溶液（5
0 ml）を加え、次いで1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド・塩酸塩（EDC）35 mgを加えた
後、反応液を1 N水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.4付近
に調整した。室温で2時間撹拌した後、EDC 35 mgを追加
し、室温で更に20時間撹拌した。GPC分析｛カラム：東
ソーTSK Gel PW-4000XL、溶離液：20％アセトニトリル
−0.1M酢酸ナトリウム水溶液（pH 5）｝で反応の終了を
確認した後、反応液に1 N水酸化ナトリウムを加え、pH
11付近に調整し、1時間撹拌した後、バイオマックス−5
0膜を用いて脱塩、および低分子有機化合物を除去し
た。膜を通過しない残留溶液をミリポアフィルター（0.
22 (m）で濾過した後、凍結乾燥して標記化合物802 mg
を得た。本化合物の医薬化合物残基の含量を水：アセト
ニトリル＝１：１中での308 nmにおける吸光度に基づい
て定量したところ5.5％であった。
（平均分子量300K、CM化度0.40、濃度 27.8 mg/ml）33
mlに、例５で得た化合物120 mgおよび1-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（HOBtと略）25 mgのメタノール溶液（5
0 ml）を加え、次いで1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド・塩酸塩（EDC）35 mgを加えた
後、反応液を1 N水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.4付近
に調整した。室温で2時間撹拌した後、EDC 35 mgを追加
し、室温で更に20時間撹拌した。GPC分析｛カラム：東
ソーTSK Gel PW-4000XL、溶離液：20％アセトニトリル
−0.1M酢酸ナトリウム水溶液（pH 5）｝で反応の終了を
確認した後、反応液に1 N水酸化ナトリウムを加え、pH
11付近に調整し、1時間撹拌した後、バイオマックス−5
0膜を用いて脱塩、および低分子有機化合物を除去し
た。膜を通過しない残留溶液をミリポアフィルター（0.
22 (m）で濾過した後、凍結乾燥して標記化合物802 mg
を得た。本化合物の医薬化合物残基の含量を水：アセト
ニトリル＝１：１中での308 nmにおける吸光度に基づい
て定量したところ5.5％であった。
【００６１】例７ 9H-フルオレン-9-イルメチル 13-([1-[2-アミノ-6-(4-
[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]
-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピ
リミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)-7-ベンジル-2,5,
8,11-テトラオキソ-3,6,9,12-テトラアザトリデク-1-イ
ルカルバメート｛Fmoc-Gly-Gly-Phe-Gly-AM-薬物(1)｝ 例1−2で得た化合物65 mgおよびFmoc-Gly-Gly-Phe-OH 9
3 mgを用いて、例３と同様の反応、後処理、および精製
を行うことにより、標記化合物123 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 2.5-2.6 (m, 4 H), 2.61 (s, 3
H), 3.0-3.1 (m, 1 H), 3.18 (d, 2 H, J = 7.8 Hz),
3.2-3.3 (m, 5 H), 3.8-3.9 (m, 3 H), 3.9-4.0 (m,5
H), 4.2-4.3 (m, 2 H), 4.4-4.5 (m, 3 H), 4.5-4.6
(m, 1 H), 4.7-4.9 (m,3 H), 6.02 (dt, 1 H, J = 15.
9, 6.6 Hz), 6.05 (s, 1 H), 6.25 (t, 1 H, J= 8.3 H
z), 6.3-6.4 (m, 3 H), 7.1-7.3 (m, 7 H), 7.38 (t, 2
H, J = 7.3 Hz), 7.5-7.6 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H),
7.73 (d, 2 H, J = 7.3 Hz).
[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]
-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピ
リミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)-7-ベンジル-2,5,
8,11-テトラオキソ-3,6,9,12-テトラアザトリデク-1-イ
ルカルバメート｛Fmoc-Gly-Gly-Phe-Gly-AM-薬物(1)｝ 例1−2で得た化合物65 mgおよびFmoc-Gly-Gly-Phe-OH 9
3 mgを用いて、例３と同様の反応、後処理、および精製
を行うことにより、標記化合物123 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 2.5-2.6 (m, 4 H), 2.61 (s, 3
H), 3.0-3.1 (m, 1 H), 3.18 (d, 2 H, J = 7.8 Hz),
3.2-3.3 (m, 5 H), 3.8-3.9 (m, 3 H), 3.9-4.0 (m,5
H), 4.2-4.3 (m, 2 H), 4.4-4.5 (m, 3 H), 4.5-4.6
(m, 1 H), 4.7-4.9 (m,3 H), 6.02 (dt, 1 H, J = 15.
9, 6.6 Hz), 6.05 (s, 1 H), 6.25 (t, 1 H, J= 8.3 H
z), 6.3-6.4 (m, 3 H), 7.1-7.3 (m, 7 H), 7.38 (t, 2
H, J = 7.3 Hz), 7.5-7.6 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H),
7.73 (d, 2 H, J = 7.3 Hz).
【００６２】例8 2-([2-[(2-アミノアセチル)アミノ]アセチル]アミノ)-N
-(2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロ
フェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1
H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニ
ル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル)-3-フェニ
ルプロパナミド｛H-Gly-Gly-Phe-Gly-AM-薬物(1)｝ 例７で得た化合物 123 mgを用いて、例5と同様の反応、
および後処理を行うことにより、標記化合物 71 mgを得
た。1 H NMR (CDCl3) δ: 2.5-2.6 (m, 4 H), 2.62 (s, 3
H), 3.17 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.2-3.3 (m, 7 H),
3.3-3.4 (m, 1 H), 3.8-3.9 (m, 2 H), 3.9-4.0 (m,4
H), 4.2-4.3 (m, 2 H), 4.4-4.5 (m, 1 H), 4.5-4.6
(m, 1 H), 4.7-4.9 (m,3 H), 6.02 (dt, 1 H, J = 15.
9, 6.6 Hz), 6.09 (s, 1 H), 6.24 (t, 1 H, J= 8.3 H
z), 6.3-6.4 (m, 3 H), 7.1-7.3 (m, 5 H), 8.01 (s, 1
H).
-(2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロ
フェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1
H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニ
ル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル)-3-フェニ
ルプロパナミド｛H-Gly-Gly-Phe-Gly-AM-薬物(1)｝ 例７で得た化合物 123 mgを用いて、例5と同様の反応、
および後処理を行うことにより、標記化合物 71 mgを得
た。1 H NMR (CDCl3) δ: 2.5-2.6 (m, 4 H), 2.62 (s, 3
H), 3.17 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.2-3.3 (m, 7 H),
3.3-3.4 (m, 1 H), 3.8-3.9 (m, 2 H), 3.9-4.0 (m,4
H), 4.2-4.3 (m, 2 H), 4.4-4.5 (m, 1 H), 4.5-4.6
(m, 1 H), 4.7-4.9 (m,3 H), 6.02 (dt, 1 H, J = 15.
9, 6.6 Hz), 6.09 (s, 1 H), 6.24 (t, 1 H, J= 8.3 H
z), 6.3-6.4 (m, 3 H), 7.1-7.3 (m, 5 H), 8.01 (s, 1
H).
【００６３】例9 CM-Dex-PA-Gly-Gly-Phe-Gly-AM-薬物(1)
【化６】
【００６４】例8で得た化合物130 mgを用いて、例６と
同様の方法でCM-デキストランポリアルコール862 mgと
縮合させた後、例６と同様の方法で後処理、精製および
凍結乾燥を行うことにより、標記化合物834 mgを得た。
本化合物の医薬化合物残基の含量を例６と同様の方法で
定量したところ5.8％であった。
同様の方法でCM-デキストランポリアルコール862 mgと
縮合させた後、例６と同様の方法で後処理、精製および
凍結乾燥を行うことにより、標記化合物834 mgを得た。
本化合物の医薬化合物残基の含量を例６と同様の方法で
定量したところ5.8％であった。
【００６５】例10 9H-フルオレン-9-イルメチル 13-([1-[2-アミノ-6-(4-
[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]
-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピ
リミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)-7-(sec-ブチル)-
2,5,8,11-テトラオキソ-3,6,9,12-テトラアザトリデク-
1-イルカルバメート｛Fmoc-Gly-Gly-Ile-Gly-AM-薬物
(1)｝ 例1−2で得た化合物110 mgおよびFmoc-Gly-Gly-Ile-OH
140 mgを用いて、例３と同様の反応、後処理、および精
製を行うことにより、標記化合物92 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.90 (t, 3 H, J = 7.4 Hz), 0.94
(d, 3 H, J = 6.9 Hz),1.1-1.3 (m, 1 H), 1.5-1.6
(m, 1 H), 1.8-1.9 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.7-2.8
(m, 4 H), 3.19 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.2-3.3 (m,
4 H), 3.8-3.9 (m,3 H), 3.9-4.0 (m, 3 H), 4.0-4.1
(m, 3 H), 4.2-4.3 (m, 3 H), 4.44 (d, 2H, J = 6.6 H
z), 4.5-4.6 (m, 1 H), 4.7-4.8 (m, 2 H), 4.7-4.9
(m, 3 H), 6.02 (dt, 1 H, J = 15.9, 6.6 Hz), 6.04
(s, 1 H), 6.26 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.36 (d, 2 H,
J = 8.3 Hz), 6.37 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 7.2-7.3
(m, 2 H), 7.40 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.5-7.6 (m, 2
H), 7.73 (s, 1 H), 7.75 (d,2 H, J = 7.3 Hz).
[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]
-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピ
リミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)-7-(sec-ブチル)-
2,5,8,11-テトラオキソ-3,6,9,12-テトラアザトリデク-
1-イルカルバメート｛Fmoc-Gly-Gly-Ile-Gly-AM-薬物
(1)｝ 例1−2で得た化合物110 mgおよびFmoc-Gly-Gly-Ile-OH
140 mgを用いて、例３と同様の反応、後処理、および精
製を行うことにより、標記化合物92 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.90 (t, 3 H, J = 7.4 Hz), 0.94
(d, 3 H, J = 6.9 Hz),1.1-1.3 (m, 1 H), 1.5-1.6
(m, 1 H), 1.8-1.9 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.7-2.8
(m, 4 H), 3.19 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.2-3.3 (m,
4 H), 3.8-3.9 (m,3 H), 3.9-4.0 (m, 3 H), 4.0-4.1
(m, 3 H), 4.2-4.3 (m, 3 H), 4.44 (d, 2H, J = 6.6 H
z), 4.5-4.6 (m, 1 H), 4.7-4.8 (m, 2 H), 4.7-4.9
(m, 3 H), 6.02 (dt, 1 H, J = 15.9, 6.6 Hz), 6.04
(s, 1 H), 6.26 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.36 (d, 2 H,
J = 8.3 Hz), 6.37 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 7.2-7.3
(m, 2 H), 7.40 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.5-7.6 (m, 2
H), 7.73 (s, 1 H), 7.75 (d,2 H, J = 7.3 Hz).
【００６６】例11 2-([2-[(2-アミノアセチル)アミノ]アセチル]アミノ)-N
-(2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロ
フェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1
H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニ
ル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル)-3-メチル
ペンタナミド｛H-Gly-Gly-Ile-Gly-AM-薬物(1)｝ 例10で得た化合物240 mgを用いて、例5と同様の反応、
および後処理を行うことにより、標記化合物138 mgを得
た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.92 (t, 3 H, J = 7.4 Hz), 0.93
(d, 3 H, J = 6.9 Hz),1.1-1.3 (m, 1 H), 1.5-1.6
(m, 1 H), 1.8-1.9 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.7-2.8
(m, 4 H), 3.19 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.2-3.3 (m,
4 H), 3.39 (d, 2H, J = 1.0 Hz), 3.8-4.0 (m, 6 H),
4.13 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 4.2-4.3 (m,2 H), 4.5-4.
6 (m, 1 H), 4.76 (d, 2 H, J = 2.7 Hz), 6.00 (dt, 1
H, J = 15.9, 6.6 Hz), 6.01 (s, 1 H), 6.26 (t, 1
H, J = 8.3 Hz), 6.37 (d, 2 H, J= 8.3 Hz), 6.38 (d,
1 H, J = 15.9 Hz), 7.1-7.2 (m, 1 H), 7.75 (s, 1
H).
-(2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロ
フェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1
H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニ
ル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル)-3-メチル
ペンタナミド｛H-Gly-Gly-Ile-Gly-AM-薬物(1)｝ 例10で得た化合物240 mgを用いて、例5と同様の反応、
および後処理を行うことにより、標記化合物138 mgを得
た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.92 (t, 3 H, J = 7.4 Hz), 0.93
(d, 3 H, J = 6.9 Hz),1.1-1.3 (m, 1 H), 1.5-1.6
(m, 1 H), 1.8-1.9 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.7-2.8
(m, 4 H), 3.19 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.2-3.3 (m,
4 H), 3.39 (d, 2H, J = 1.0 Hz), 3.8-4.0 (m, 6 H),
4.13 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 4.2-4.3 (m,2 H), 4.5-4.
6 (m, 1 H), 4.76 (d, 2 H, J = 2.7 Hz), 6.00 (dt, 1
H, J = 15.9, 6.6 Hz), 6.01 (s, 1 H), 6.26 (t, 1
H, J = 8.3 Hz), 6.37 (d, 2 H, J= 8.3 Hz), 6.38 (d,
1 H, J = 15.9 Hz), 7.1-7.2 (m, 1 H), 7.75 (s, 1
H).
【００６７】例12 CM-Dex-PA-Gly-Gly-Ile-Gly-AM-薬物(1)
【化７】
【００６８】例11で得た化合物138 mgを用いて、例６と
同様の方法でCM-デキストランポリアルコール987 mgと
縮合させた後、例６と同様の方法で後処理、精製および
凍結乾燥を行うことにより、標記化合物1.14 gを得た。
本化合物の医薬化合物残基の含量を例６と同様の方法で
定量したところ6.1％であった。
同様の方法でCM-デキストランポリアルコール987 mgと
縮合させた後、例６と同様の方法で後処理、精製および
凍結乾燥を行うことにより、標記化合物1.14 gを得た。
本化合物の医薬化合物残基の含量を例６と同様の方法で
定量したところ6.1％であった。
【００６９】例13 9H-フルオレン-9-イルメチル 13-([1-[2-アミノ-6-(4-
[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]
-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピ
リミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)-7-イソプロピル-
2,5,8,11-テトラオキソ-3,6,9,12-テトラアザトリデク-
1-イルカルバメート｛Fmoc-Gly-Gly-Val-Gly-AM-薬物
(1)｝ 例1−2で得た化合物190 mgおよびFmoc-Gly-Gly-Val-OH
250 mgを用いて、例３と同様の反応、後処理、および精
製を行うことにより、標記化合物233 mgを得た。1H NMR
(CDCl3) δ: 0.98 (d, 6 H, J = 5.6 Hz), 2.1-2.2
(m, 1 H), 2.61 (s,3 H), 2.7-2.8 (m, 4 H), 3.19 (d,
2 H, J = 7.8 Hz), 3.2-3.3 (m, 4 H), 3.8-3.9 (m, 4
H), 3.9-4.0 (m, 2 H), 4.0-4.1 (m, 3 H), 4.2-4.3
(m, 3 H), 4.43 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 4.5-4.6 (m, 1
H), 4.7-4.8 (m, 2 H), 6.03 (dt, 1H, J = 15.9, 6.6
Hz), 6.04 (s, 1 H), 6.26 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.
38 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.39 (d, 1 H, J = 15.9 H
z), 7.27 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.39 (t, 2 H, J =
7.3 Hz), 7.58 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.73 (s, 1 H),
7.75 (d, 2 H, J = 7.3 Hz).
[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]
-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピ
リミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)-7-イソプロピル-
2,5,8,11-テトラオキソ-3,6,9,12-テトラアザトリデク-
1-イルカルバメート｛Fmoc-Gly-Gly-Val-Gly-AM-薬物
(1)｝ 例1−2で得た化合物190 mgおよびFmoc-Gly-Gly-Val-OH
250 mgを用いて、例３と同様の反応、後処理、および精
製を行うことにより、標記化合物233 mgを得た。1H NMR
(CDCl3) δ: 0.98 (d, 6 H, J = 5.6 Hz), 2.1-2.2
(m, 1 H), 2.61 (s,3 H), 2.7-2.8 (m, 4 H), 3.19 (d,
2 H, J = 7.8 Hz), 3.2-3.3 (m, 4 H), 3.8-3.9 (m, 4
H), 3.9-4.0 (m, 2 H), 4.0-4.1 (m, 3 H), 4.2-4.3
(m, 3 H), 4.43 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 4.5-4.6 (m, 1
H), 4.7-4.8 (m, 2 H), 6.03 (dt, 1H, J = 15.9, 6.6
Hz), 6.04 (s, 1 H), 6.26 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.
38 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.39 (d, 1 H, J = 15.9 H
z), 7.27 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.39 (t, 2 H, J =
7.3 Hz), 7.58 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.73 (s, 1 H),
7.75 (d, 2 H, J = 7.3 Hz).
【００７０】例14 2-([2-[(2-アミノアセチル)アミノ]アセチル]アミノ)-N
-(2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロ
フェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1
H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニ
ル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル)-3-メチル
ブタナミド｛H-Gly-Gly-Val-Gly-AM-薬物(1)｝ 例13で得た化合物311 mgを用いて、例5と同様の反応、
および後処理を行うことにより、標記化合物237 mgを得
た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.96 (d, 6 H, J = 5.6 Hz), 2.2-
2.3 (m, 1 H), 2.62 (s,3 H), 2.7-2.8 (m, 4 H), 3.17
(d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.2-3.3 (m, 4 H), 3.8-3.9
(m, 4 H), 3.9-4.0 (m, 2 H), 4.0-4.1 (m, 3 H), 4.2-
4.3 (m, 2 H), 4.5-4.6 (m, 1 H), 4.7-4.8 (m, 1 H),
4.8-4.9 (m, 1 H), 5.0-5.1 (m, 1 H), 6.02 (dt, 1 H,
J = 15.9, 6.6 Hz), 6.06 (s, 1 H), 6.24 (t, 1 H, J
= 8.3 Hz), 6.3-6.4 (m, 3 H), 7.72 (s, 1 H).
-(2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロ
フェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1
H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニ
ル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル)-3-メチル
ブタナミド｛H-Gly-Gly-Val-Gly-AM-薬物(1)｝ 例13で得た化合物311 mgを用いて、例5と同様の反応、
および後処理を行うことにより、標記化合物237 mgを得
た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.96 (d, 6 H, J = 5.6 Hz), 2.2-
2.3 (m, 1 H), 2.62 (s,3 H), 2.7-2.8 (m, 4 H), 3.17
(d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.2-3.3 (m, 4 H), 3.8-3.9
(m, 4 H), 3.9-4.0 (m, 2 H), 4.0-4.1 (m, 3 H), 4.2-
4.3 (m, 2 H), 4.5-4.6 (m, 1 H), 4.7-4.8 (m, 1 H),
4.8-4.9 (m, 1 H), 5.0-5.1 (m, 1 H), 6.02 (dt, 1 H,
J = 15.9, 6.6 Hz), 6.06 (s, 1 H), 6.24 (t, 1 H, J
= 8.3 Hz), 6.3-6.4 (m, 3 H), 7.72 (s, 1 H).
【００７１】例15 CM-Dex-PA-Gly-Gly-Val-Gly-AM-薬物(1)
【化８】
【００７２】例14で得た化合物237 mgを用いて、例６と
同様の方法でCM-デキストランポリアルコール1.724 gと
縮合させた後、例６と同様の方法で後処理、精製および
凍結乾燥を行うことにより、標記化合物1.88 gを得た。
本化合物の医薬化合物残基の含量を例６と同様の方法で
定量したところ6.0％であった。
同様の方法でCM-デキストランポリアルコール1.724 gと
縮合させた後、例６と同様の方法で後処理、精製および
凍結乾燥を行うことにより、標記化合物1.88 gを得た。
本化合物の医薬化合物残基の含量を例６と同様の方法で
定量したところ6.0％であった。
【００７３】例16 9H-フルオレン-9-イルメチル (1S)-1-[(2-[[([1-[2-ア
ミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピ
ペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1
-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)メチ
ル]アミノ]-2-オキソエチル)アミノ]カルボニル]-3-(メ
チルスルファニル)プロピルカルバメート｛Fmoc-Met-Gl
y-AM-薬物(1)｝ 例1−2で得た化合物100 mgおよびFmoc-Met-OH 131 mgを
用いて、例３と同様の反応、後処理、および精製を行う
ことにより、標記化合物196 mgを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.92-2.22 (m, 5 H), 2.52-2.58 (m,
2 H), 2.61 (s, 3 H),2.73-2.75 (m, 4 H), 3.21-3.28
(m, 6 H), 3.74-5.08 (m, 13 H), 6.01-6.07 (m, 3
H), 6.24 (tt, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 6.36 (dd,
2 H, J = 8.8 Hz,2.2 Hz), 6.40 (d, 1 H, J = 16.1 H
z), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.37 (t, 2 H, J= 7.6 Hz),
7.54 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 7.6 H
z), 7.75 (s, 1 H).
ミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピ
ペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1
-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)メチ
ル]アミノ]-2-オキソエチル)アミノ]カルボニル]-3-(メ
チルスルファニル)プロピルカルバメート｛Fmoc-Met-Gl
y-AM-薬物(1)｝ 例1−2で得た化合物100 mgおよびFmoc-Met-OH 131 mgを
用いて、例３と同様の反応、後処理、および精製を行う
ことにより、標記化合物196 mgを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.92-2.22 (m, 5 H), 2.52-2.58 (m,
2 H), 2.61 (s, 3 H),2.73-2.75 (m, 4 H), 3.21-3.28
(m, 6 H), 3.74-5.08 (m, 13 H), 6.01-6.07 (m, 3
H), 6.24 (tt, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 6.36 (dd,
2 H, J = 8.8 Hz,2.2 Hz), 6.40 (d, 1 H, J = 16.1 H
z), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.37 (t, 2 H, J= 7.6 Hz),
7.54 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 7.6 H
z), 7.75 (s, 1 H).
【００７４】例17 (2S)-2-アミノ-N-(2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-
(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペ
ニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニ
ル]-3-アゼチジニル]オキシ) メチル] アミノ]-2-オキ
ソエチル)-4-(メチルスルファニル)ブタナミド｛H-Met-
Gly-AM-薬物(1)｝ 例16で得た化合物196 mgを1,4-ジオキサン20 mlに溶解
し、ピペリジン2 ml, およびDMF 1 mlを加え、室温で30
分間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム:メタノール:水
＝ 7 : 3: 1の下層にて展開し、目的物を含む画分を濃
縮することにより標記化合物117 mgを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.80-1.89 (m, 1 H), 2.10 (s, 3
H), 2.17-2.21 (m, 1 H),2.63-2.64 (m, 9 H), 3.18-3.
24 (m, 6 H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.93-3.97 (m,4 H),
4.23-4.27 (m, 2 H), 4.55-4.58 (m, 1 H), 4.76-4.78
(m, 2 H), 6.05(dt, 1 H, J = 15.9 Hz, 6.9 Hz), 6.1
0 (s, 1 H), 6.24 (dt, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 6.
36 (dd, 2 H, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 6.40 (d, 1 H, J
= 16.9 Hz), 7.73 (s, 1 H).
(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペ
ニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニ
ル]-3-アゼチジニル]オキシ) メチル] アミノ]-2-オキ
ソエチル)-4-(メチルスルファニル)ブタナミド｛H-Met-
Gly-AM-薬物(1)｝ 例16で得た化合物196 mgを1,4-ジオキサン20 mlに溶解
し、ピペリジン2 ml, およびDMF 1 mlを加え、室温で30
分間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム:メタノール:水
＝ 7 : 3: 1の下層にて展開し、目的物を含む画分を濃
縮することにより標記化合物117 mgを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.80-1.89 (m, 1 H), 2.10 (s, 3
H), 2.17-2.21 (m, 1 H),2.63-2.64 (m, 9 H), 3.18-3.
24 (m, 6 H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.93-3.97 (m,4 H),
4.23-4.27 (m, 2 H), 4.55-4.58 (m, 1 H), 4.76-4.78
(m, 2 H), 6.05(dt, 1 H, J = 15.9 Hz, 6.9 Hz), 6.1
0 (s, 1 H), 6.24 (dt, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 6.
36 (dd, 2 H, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 6.40 (d, 1 H, J
= 16.9 Hz), 7.73 (s, 1 H).
【００７５】例18 9H-フルオレン-9-イルメチル (7S)-13-([1-[2-アミノ-6
-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジ
ニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル
l)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)-7-[2-(メ
チルスルファニル)エチル]-2,5,8,11-テトラオキソ-3,
6,9,12-テトラアザトリデク-1-イルカルバメート｛Fmoc
-Gly-Gly-Met-Gly-AM-薬物(1)｝ 例17で得た化合物117 mgおよびFmoc-Gly-Gly-OH 118 mg
を用いて、例３と同様の反応、後処理、および精製を行
うことにより、標記化合物182 mgを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.92-2.22 (m, 5 H), 2.48-2.52 (m,
2 H), 2.55-2.68 (m, 7H), 3.21-3.28 (m, 6 H), 3.82
-4.81 (m, 17 H), 5.98-6.05 (m, 3 H), 6.25 (dt, 1
H, J = 8.8 Hz, 1.9 Hz), 6.36 (dd, 2 H, J = 8.6 Hz,
1.9 Hz), 6.39 (d, 1 H, J = 17.1 Hz), 7.24-7.29
(m, 2H), 7.36 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.53(d, 2 H, J
= 9.3 Hz), 7.70-7.73 (m, 3 H).
-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジ
ニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル
l)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)-7-[2-(メ
チルスルファニル)エチル]-2,5,8,11-テトラオキソ-3,
6,9,12-テトラアザトリデク-1-イルカルバメート｛Fmoc
-Gly-Gly-Met-Gly-AM-薬物(1)｝ 例17で得た化合物117 mgおよびFmoc-Gly-Gly-OH 118 mg
を用いて、例３と同様の反応、後処理、および精製を行
うことにより、標記化合物182 mgを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.92-2.22 (m, 5 H), 2.48-2.52 (m,
2 H), 2.55-2.68 (m, 7H), 3.21-3.28 (m, 6 H), 3.82
-4.81 (m, 17 H), 5.98-6.05 (m, 3 H), 6.25 (dt, 1
H, J = 8.8 Hz, 1.9 Hz), 6.36 (dd, 2 H, J = 8.6 Hz,
1.9 Hz), 6.39 (d, 1 H, J = 17.1 Hz), 7.24-7.29
(m, 2H), 7.36 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.53(d, 2 H, J
= 9.3 Hz), 7.70-7.73 (m, 3 H).
【００７６】例19 (2S)-2-([2-[(2-アミノアセチル)アミノ]アセチル]アミ
ノ)-N-(2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフ
ルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メ
チル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼ
チジニル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル)-4-
(メチルスルファニル)ブタナミド｛H-Gly-Gly-Met-Gly-
AM-薬物(1)｝ 例18で得た化合物182 mgを用いて、例17と同様の反応、
および後処理を行うことにより、標記化合物135 mgを得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.92-2.20 (m, 5 H), 2.45-2.70 (m,
9 H), 3.11-3.27 (m, 6H), 3.58-4.78 (m, 14 H), 5.9
4-6.07 (m, 3 H), 6.23 (t, 1 H, J = 8.8 Hz),6.33-6.
36 (m, 3 H), 7.71 (s, 1 H).
ノ)-N-(2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフ
ルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メ
チル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼ
チジニル]オキシ)メチル]アミノ]-2-オキソエチル)-4-
(メチルスルファニル)ブタナミド｛H-Gly-Gly-Met-Gly-
AM-薬物(1)｝ 例18で得た化合物182 mgを用いて、例17と同様の反応、
および後処理を行うことにより、標記化合物135 mgを得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.92-2.20 (m, 5 H), 2.45-2.70 (m,
9 H), 3.11-3.27 (m, 6H), 3.58-4.78 (m, 14 H), 5.9
4-6.07 (m, 3 H), 6.23 (t, 1 H, J = 8.8 Hz),6.33-6.
36 (m, 3 H), 7.71 (s, 1 H).
【００７７】例20 CM-Dex-PA-Gly-Gly-Met-Gly-AM-薬物(1)
【化９】
【００７８】例19で得た化合物135 mgを用いて、例６と
同様の方法でCM-デキストランポリアルコール870 mgと
縮合させた後、例６と同様の方法で後処理、精製および
凍結乾燥を行うことにより、標記化合物956 mgを得た。
本化合物の医薬化合物残基の含量を例６と同様の方法で
定量したところ4.7％であった。
同様の方法でCM-デキストランポリアルコール870 mgと
縮合させた後、例６と同様の方法で後処理、精製および
凍結乾燥を行うことにより、標記化合物956 mgを得た。
本化合物の医薬化合物残基の含量を例６と同様の方法で
定量したところ4.7％であった。
【００７９】例21 tert-ブチル2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル)オキシ]メチル]アミノ])-2-オキソエチル
(メチル)カルバメート ｛Boc-Sar-AM-薬物(1)｝ 例21−1 ([2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]アセ
チル]アミノ)メチル アセテート Boc-ザルコシルシルグリシン4.11gおよび四酢酸鉛｛Pb
(OAc)4｝9.20 gを用いて、例１−１と同様の反応、後処
理、および精製を行うことにより、標記化合物3.20 gを
得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9 H), 2.07 (s, 3 H),
2.93 (s, 3 H), 3.88 (brs, 2 H), 5.26 (d, 2 H, J =
7 Hz).
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル)オキシ]メチル]アミノ])-2-オキソエチル
(メチル)カルバメート ｛Boc-Sar-AM-薬物(1)｝ 例21−1 ([2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]アセ
チル]アミノ)メチル アセテート Boc-ザルコシルシルグリシン4.11gおよび四酢酸鉛｛Pb
(OAc)4｝9.20 gを用いて、例１−１と同様の反応、後処
理、および精製を行うことにより、標記化合物3.20 gを
得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9 H), 2.07 (s, 3 H),
2.93 (s, 3 H), 3.88 (brs, 2 H), 5.26 (d, 2 H, J =
7 Hz).
【００８０】例21−2 tert-ブチル2-([[(1-ベンズヒドリル-3-アゼチジニル)
オキシ]メチル]アミノ)-2-オキシエチル(メチル)カルバ
メート 1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール479 mgおよび例21
−1で得た化合物520 mgを用いて、例１−３と同様の反
応、後処理、および精製を行うことにより、標記化合物
223 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ:1.43 (s, 9 H), 2.86 (brs, 3 H),
2.91 (dd, 2 H, J = 6 Hz, 9 Hz), 3.48 (dd, 2 H, J =
7 Hz, 9 Hz), 3.82 (s, 2 H), 4.26 (m, 1 H),4.33
(s, 1 H), 4.70 (d, 2 H, J = 7 Hz), 7.15-7.40 (m, 1
0 H).
オキシ]メチル]アミノ)-2-オキシエチル(メチル)カルバ
メート 1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール479 mgおよび例21
−1で得た化合物520 mgを用いて、例１−３と同様の反
応、後処理、および精製を行うことにより、標記化合物
223 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ:1.43 (s, 9 H), 2.86 (brs, 3 H),
2.91 (dd, 2 H, J = 6 Hz, 9 Hz), 3.48 (dd, 2 H, J =
7 Hz, 9 Hz), 3.82 (s, 2 H), 4.26 (m, 1 H),4.33
(s, 1 H), 4.70 (d, 2 H, J = 7 Hz), 7.15-7.40 (m, 1
0 H).
【００８１】例21−3 tert-ブチル2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル)オキシ]メチル]アミノ])-2-オキソエチル
(メチル)カルバメート ｛Boc-Sar-AM-薬物(1)｝ 例21−2で得た化合物 223 mg (0.51 mmol))をエタノー
ル50 mlに溶解させた後、10% パラジウム−炭素(50％含
水)200 mgを加え、加圧下（5 kg/cm2）で16 時間接触水
素添加を行った。不溶物を濾過により除き、濾液を濃縮
乾固した後、残渣をジメチルホルムアミド20 mlに溶解
させ、4-クロロ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェ
ニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピ
ラゾール-1-イル)-2-ピリミジニルアミン183 mgおよび
トリエチルアミン0.057 mlを加えた後、80℃で48時間攪
拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣を
プレパラティブ薄層クロマトグラフィーに付し10% メタ
ノール-クロロホルムの混合溶媒で展開することによ
り、標記化合物137 mgを得た。1 H NMR(CDCl3)δ: 1.47 (s, 9 H), 2.61-2.64 (m, 7
H), 2.96 (s, 3 H), 3.18(d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.21-
3.24 (m, 4 H), 3.88 (s, 2 H), 3.95 (dd, 2 H,J = 9.
8 Hz, 3.8 Hz), 4.24-4.28 (m, 2 H), 4.56-4.61 (m, 1
H), 4.74-4.79 (m, 4 H), 6.03 (dt, 1H, J = 15.9 H
z, 7.8 Hz), 6.11 (s, 1 H), 6.24 (dt, 1H, J = 8.8 H
z, 2.2 Hz), 6.35-6.39 (m, 3 H), 7.73 (s, 1 H).
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル)オキシ]メチル]アミノ])-2-オキソエチル
(メチル)カルバメート ｛Boc-Sar-AM-薬物(1)｝ 例21−2で得た化合物 223 mg (0.51 mmol))をエタノー
ル50 mlに溶解させた後、10% パラジウム−炭素(50％含
水)200 mgを加え、加圧下（5 kg/cm2）で16 時間接触水
素添加を行った。不溶物を濾過により除き、濾液を濃縮
乾固した後、残渣をジメチルホルムアミド20 mlに溶解
させ、4-クロロ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェ
ニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピ
ラゾール-1-イル)-2-ピリミジニルアミン183 mgおよび
トリエチルアミン0.057 mlを加えた後、80℃で48時間攪
拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣を
プレパラティブ薄層クロマトグラフィーに付し10% メタ
ノール-クロロホルムの混合溶媒で展開することによ
り、標記化合物137 mgを得た。1 H NMR(CDCl3)δ: 1.47 (s, 9 H), 2.61-2.64 (m, 7
H), 2.96 (s, 3 H), 3.18(d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.21-
3.24 (m, 4 H), 3.88 (s, 2 H), 3.95 (dd, 2 H,J = 9.
8 Hz, 3.8 Hz), 4.24-4.28 (m, 2 H), 4.56-4.61 (m, 1
H), 4.74-4.79 (m, 4 H), 6.03 (dt, 1H, J = 15.9 H
z, 7.8 Hz), 6.11 (s, 1 H), 6.24 (dt, 1H, J = 8.8 H
z, 2.2 Hz), 6.35-6.39 (m, 3 H), 7.73 (s, 1 H).
【００８２】例22 2-アミノ-N-[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフ
ルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メ
チル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼ
チジニル]オキシ)メチル]-2-(メチルアミノ)アセトアミ
ド ｛H-Sar-AM-薬物(1)｝ 例21−3で得た化合物137 mgに氷冷下、5％ トリフルオ
ロ酢酸-塩化メチレン溶液10 ml を加え、室温で1時間撹
拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム:メタノール:水＝20 : 3: 1の下層で展開し、目的
物を含む画分を濃縮することにより、標記化合物58 mg
を得た。1 H NMR(CDCl3)δ: 2.46 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.6
8-2.72 (m, 4 H), 3.18(d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.25-3.
28 (m, 4 H), 3.34 (s, 2 H), 3.95-3.97 (m, 2H, J =
9.8 Hz, 3.8 Hz), 4.25-4.29 (m, 2 H), 4.58-4.72 (m,
1 H), 4.78 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 4.80-4.85 (m, 2
H), 6.05 (dt, 1H, J = 17.1 Hz, 7.5 Hz), 6.11 (s, 1
H), 6.26 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.35-6.42 (m, 3
H), 7.74 (s, 1 H).
ルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メ
チル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼ
チジニル]オキシ)メチル]-2-(メチルアミノ)アセトアミ
ド ｛H-Sar-AM-薬物(1)｝ 例21−3で得た化合物137 mgに氷冷下、5％ トリフルオ
ロ酢酸-塩化メチレン溶液10 ml を加え、室温で1時間撹
拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム:メタノール:水＝20 : 3: 1の下層で展開し、目的
物を含む画分を濃縮することにより、標記化合物58 mg
を得た。1 H NMR(CDCl3)δ: 2.46 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.6
8-2.72 (m, 4 H), 3.18(d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.25-3.
28 (m, 4 H), 3.34 (s, 2 H), 3.95-3.97 (m, 2H, J =
9.8 Hz, 3.8 Hz), 4.25-4.29 (m, 2 H), 4.58-4.72 (m,
1 H), 4.78 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 4.80-4.85 (m, 2
H), 6.05 (dt, 1H, J = 17.1 Hz, 7.5 Hz), 6.11 (s, 1
H), 6.26 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.35-6.42 (m, 3
H), 7.74 (s, 1 H).
【００８３】例23 9H-フルオレン-9-イルメチル (7S)-13-([1-[2-アミノ-6
-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジ
ニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)
-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)- 7-ベンジ
ル-9-メチル-8-メチレン-2,5,11-トリオキソ-3,6,9,12-
テトラアザトリデク-1-イルカルバメート｛Fmoc-Gly-Gl
y-Phe-Sar-AM-薬物(1)｝ 例22で得た化合物58 mgおよびFmoc-Gly-Gly-Phe-OH 100
mgを用いて、例３と同様の反応、後処理、および精製
を行うことにより、標記化合物43 mgを得た。1 H NMR(CDCl3)δ: 2.58-2.69 (m, 10 H), 3.08-3.25
(m, 8 H), 3.69-4.74 (m,16 H), 5.97-6.07 (m, 2 H, C
H=CHCH2), 6.24 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.31-6.36 (m,
3 H), 7.16-7.73 (m, 9 H).
-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジ
ニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)
-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)- 7-ベンジ
ル-9-メチル-8-メチレン-2,5,11-トリオキソ-3,6,9,12-
テトラアザトリデク-1-イルカルバメート｛Fmoc-Gly-Gl
y-Phe-Sar-AM-薬物(1)｝ 例22で得た化合物58 mgおよびFmoc-Gly-Gly-Phe-OH 100
mgを用いて、例３と同様の反応、後処理、および精製
を行うことにより、標記化合物43 mgを得た。1 H NMR(CDCl3)δ: 2.58-2.69 (m, 10 H), 3.08-3.25
(m, 8 H), 3.69-4.74 (m,16 H), 5.97-6.07 (m, 2 H, C
H=CHCH2), 6.24 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.31-6.36 (m,
3 H), 7.16-7.73 (m, 9 H).
【００８４】例24 2-アミノ-N-[2-([(1S)-2-[(2-[[([1-[2-アミノ-6-(4-
[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]
-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピ
リミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]-2
-オキソエチル)(メチル)アミノ]-1-ベンジル-2-プロペ
ニル]アミノ)-2-オキソエチル]アセタミド｛H-Gly-Gly-
Phe-Sar-AM-薬物(1)｝ 例23で得た化合物43 mgをDMF 6 mlに溶解させ、ピペリ
ジン４mlを加え、室温で2日間撹拌した。減圧下で溶媒
を留去した後、HPLC｛カラム： CAPCELL PAK C18、溶離
液：40 %(1/2=MeOH/CH3CN)/ 0.1% TFA水溶液、流速：8
ml / min｝を用いて精製することにより、標記化合物16
mgを得た。1 H NMR(CDCl3)δ: 2.61-2.64 (m, 7 H, Me), 2.79 (s,
3 H), 2.79-3.10 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 6 H), 3.40
(s, 2 H), 3.84-4.69 (m, 10 H), 4.78-4.80 (m, 2 H),
5.99-6.09 (m, 2 H), 6.24 (dt, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.
2 Hz), 6.34-6.37 (m, 3 H), 7.71 (s, 1 H).
[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]
-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピ
リミジニル]-3-アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]-2
-オキソエチル)(メチル)アミノ]-1-ベンジル-2-プロペ
ニル]アミノ)-2-オキソエチル]アセタミド｛H-Gly-Gly-
Phe-Sar-AM-薬物(1)｝ 例23で得た化合物43 mgをDMF 6 mlに溶解させ、ピペリ
ジン４mlを加え、室温で2日間撹拌した。減圧下で溶媒
を留去した後、HPLC｛カラム： CAPCELL PAK C18、溶離
液：40 %(1/2=MeOH/CH3CN)/ 0.1% TFA水溶液、流速：8
ml / min｝を用いて精製することにより、標記化合物16
mgを得た。1 H NMR(CDCl3)δ: 2.61-2.64 (m, 7 H, Me), 2.79 (s,
3 H), 2.79-3.10 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 6 H), 3.40
(s, 2 H), 3.84-4.69 (m, 10 H), 4.78-4.80 (m, 2 H),
5.99-6.09 (m, 2 H), 6.24 (dt, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.
2 Hz), 6.34-6.37 (m, 3 H), 7.71 (s, 1 H).
【００８５】例25 CM-Dex-PA-Gly-Gly-Phe-Sar-AM-薬物(1)
【化１０】
【００８６】例24で得た化合物16 mgを用いて、例６と
同様の方法でCM-デキストランポリアルコール92 mgと縮
合させた後、例６と同様の方法で後処理、精製および凍
結乾燥を行うことにより、標記化合物103 mgを得た。本
化合物の医薬化合物残基の含量を例６と同様の方法で定
量したところ4.4％であった。
同様の方法でCM-デキストランポリアルコール92 mgと縮
合させた後、例６と同様の方法で後処理、精製および凍
結乾燥を行うことにより、標記化合物103 mgを得た。本
化合物の医薬化合物残基の含量を例６と同様の方法で定
量したところ4.4％であった。
【００８７】例26 tert-ブチル1-([[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]カルボニル)-2-メ
チルブチルカルバメート ｛Boc-Ile-AM-薬物(1)｝ 例26−1 ([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルペン
タノイル]アミノ)メチルアセテート Boc-イソロイシルグリシン4.26 g および四酢酸鉛｛Pb
(OAc)4｝8.14 gを用いて、例１−１と同様の反応、後処
理、および精製を行うことにより、標記化合物3.64 gを
得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.91 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 0.93
(d, 3 H, J = 6.8 Hz),1.05-1.20 (m, 1 H), 1.35-1.5
5 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.06
(s, 3 H), 3.95-4.05 (m, 1 H), 4.95-5.05 (m, 1 H),
5.20-5.30 (m,2 H), 7.00-7.10 (m, 1 H).
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]カルボニル)-2-メ
チルブチルカルバメート ｛Boc-Ile-AM-薬物(1)｝ 例26−1 ([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルペン
タノイル]アミノ)メチルアセテート Boc-イソロイシルグリシン4.26 g および四酢酸鉛｛Pb
(OAc)4｝8.14 gを用いて、例１−１と同様の反応、後処
理、および精製を行うことにより、標記化合物3.64 gを
得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.91 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 0.93
(d, 3 H, J = 6.8 Hz),1.05-1.20 (m, 1 H), 1.35-1.5
5 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.06
(s, 3 H), 3.95-4.05 (m, 1 H), 4.95-5.05 (m, 1 H),
5.20-5.30 (m,2 H), 7.00-7.10 (m, 1 H).
【００８８】例26−2 tert-ブチル1-([[(1-ベンズヒドリル-3-アゼチジニルオ
キシ)メチル]アミノ]カルボニル)-2-メチルブチルカル
バメート 1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール1.08gおよび例26−
1で得た化合物1.36gを用いて、例１−３と同様の反応、
後処理、および精製を行うことにより、標記化合物690
mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.86 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 0.91
(d, 3 H, J = 6.8 Hz),1.00-1.15 (m, 1 H), 1.30-1.5
0 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.91
(dd, 2 H, J = 9 Hz, 6 Hz), 3.47 (dd, 2 H, J = 9 H
z, 6 Hz), 3.91(dd, 1 H, J = 9 Hz, 6 Hz), 4.24-4.30
(m, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 4.66 (d,2 H, J = 7 Hz),
4.90-5.00 (m, 1 H), 6.70-6.80 (m, 1 H), 7.10-7.40
(m, 10H).
キシ)メチル]アミノ]カルボニル)-2-メチルブチルカル
バメート 1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール1.08gおよび例26−
1で得た化合物1.36gを用いて、例１−３と同様の反応、
後処理、および精製を行うことにより、標記化合物690
mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.86 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 0.91
(d, 3 H, J = 6.8 Hz),1.00-1.15 (m, 1 H), 1.30-1.5
0 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.91
(dd, 2 H, J = 9 Hz, 6 Hz), 3.47 (dd, 2 H, J = 9 H
z, 6 Hz), 3.91(dd, 1 H, J = 9 Hz, 6 Hz), 4.24-4.30
(m, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 4.66 (d,2 H, J = 7 Hz),
4.90-5.00 (m, 1 H), 6.70-6.80 (m, 1 H), 7.10-7.40
(m, 10H).
【００８９】例26−3 tert-ブチル1-([[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]カルボニル)-2-メ
チルブチルカルバメート ｛Boc-Ile-AM-薬物(1)｝ 例26−2で得た化合物335 gをエタノール20 mlに溶解さ
せた後、10％パラジウム−炭素（50％含水）300 mgを加
え、加圧下（5kg/cm2）で20時間接触水素添加を行っ
た。不溶物を濾過により除き、濾液を濃縮した後、残渣
に酢酸エチルを加え1時間攪拌した。析出物を濾取した
後、メタノール：クロロホルム（1：9）混合溶媒に溶解
させ、飽和食塩水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混
合溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、溶媒を減圧下で留去することにより、白色固体14
1 mgを得た。得られた固体141 mgおよび4-クロロ-6-(4-
[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]
-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ピ
リミジニルアミン 199 mgをジメチルホルムアミド 10ml
に溶解させ、トリエチルアミン0.063 mlを加えた後、80
℃で36時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残
渣をクロロホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノー
ル：クロロホルム（２：98）混合溶媒で展開し、目的物
を含む画分を濃縮することにより、標記化合物205 mgを
得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.93 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 0.95
(d, 3 H, J = 6.8 Hz),1.05-1.25 (m, 1 H), 1.40-1.6
0 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.63
(t, 4 H, J = 5 Hz), 2.65 (s, 3 H), 3.18 (d, 2 H,
J = 7 Hz), 3.23 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3.90-4.00 (m,
3 H), 4.20-4.30 (m, 2 H), 4.55-4.65(m, 1 H), 4.70-
4.85 (m, 4 H), 4.90-5.00 (m, 1 H), 6.03 (dt, 1 H,
J = 16Hz, 7 Hz), 6.12 (s, 1 H), 6.25 (tt, 1 H, J =
9 Hz, 2 Hz), 6.30-6.45 (m,3 H), 6.75-6.85 (m, 1
H), 7.73 (s, 1 H).
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]カルボニル)-2-メ
チルブチルカルバメート ｛Boc-Ile-AM-薬物(1)｝ 例26−2で得た化合物335 gをエタノール20 mlに溶解さ
せた後、10％パラジウム−炭素（50％含水）300 mgを加
え、加圧下（5kg/cm2）で20時間接触水素添加を行っ
た。不溶物を濾過により除き、濾液を濃縮した後、残渣
に酢酸エチルを加え1時間攪拌した。析出物を濾取した
後、メタノール：クロロホルム（1：9）混合溶媒に溶解
させ、飽和食塩水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混
合溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、溶媒を減圧下で留去することにより、白色固体14
1 mgを得た。得られた固体141 mgおよび4-クロロ-6-(4-
[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]
-1-プロペニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ピ
リミジニルアミン 199 mgをジメチルホルムアミド 10ml
に溶解させ、トリエチルアミン0.063 mlを加えた後、80
℃で36時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残
渣をクロロホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノー
ル：クロロホルム（２：98）混合溶媒で展開し、目的物
を含む画分を濃縮することにより、標記化合物205 mgを
得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.93 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 0.95
(d, 3 H, J = 6.8 Hz),1.05-1.25 (m, 1 H), 1.40-1.6
0 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.63
(t, 4 H, J = 5 Hz), 2.65 (s, 3 H), 3.18 (d, 2 H,
J = 7 Hz), 3.23 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3.90-4.00 (m,
3 H), 4.20-4.30 (m, 2 H), 4.55-4.65(m, 1 H), 4.70-
4.85 (m, 4 H), 4.90-5.00 (m, 1 H), 6.03 (dt, 1 H,
J = 16Hz, 7 Hz), 6.12 (s, 1 H), 6.25 (tt, 1 H, J =
9 Hz, 2 Hz), 6.30-6.45 (m,3 H), 6.75-6.85 (m, 1
H), 7.73 (s, 1 H).
【００９０】例27 2-アミノ-N-[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフ
ルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メ
チル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼ
チジニル]オキシ)メチル]-3-メチルペンタナミド ｛H-I
le-AM-薬物(1)｝ 例26−3で得た化合物481 mgを用いて例２と同様の反
応、後処理、および精製を行うことにより標記化合物30
7 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.92 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 0.99
(d, 3 H, J = 6.8 Hz),1.05-1.20 (m, 1 H), 1.25-1.4
5 (m, 1 H), 2.00-2.15 (m, 1 H), 2.63 (t, 4H, J = 5
Hz), 2.65 (s, 3 H), 3.18 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.23
(t, 4 H, J =5 Hz), 3.90-4.00 (m, 2 H), 4.20-4.40
(m, 3 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 4.70-4.90 (m, 4 H),
6.03 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.11 (s, 1 H), 6.
24 (tt,1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.30-6.45 (m, 3 H),
7.74 (s, 1 H), 8.15-8.25 (m,1 H).
ルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メ
チル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼ
チジニル]オキシ)メチル]-3-メチルペンタナミド ｛H-I
le-AM-薬物(1)｝ 例26−3で得た化合物481 mgを用いて例２と同様の反
応、後処理、および精製を行うことにより標記化合物30
7 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.92 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 0.99
(d, 3 H, J = 6.8 Hz),1.05-1.20 (m, 1 H), 1.25-1.4
5 (m, 1 H), 2.00-2.15 (m, 1 H), 2.63 (t, 4H, J = 5
Hz), 2.65 (s, 3 H), 3.18 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.23
(t, 4 H, J =5 Hz), 3.90-4.00 (m, 2 H), 4.20-4.40
(m, 3 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 4.70-4.90 (m, 4 H),
6.03 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.11 (s, 1 H), 6.
24 (tt,1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.30-6.45 (m, 3 H),
7.74 (s, 1 H), 8.15-8.25 (m,1 H).
【００９１】例28 9H-フルオレン-9-イルメチル2-([2-[(2S)-2-([[(1R,2R)
-1-([[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロ
フェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1
H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニ
ル]オキシ)メチル]アミノ]カルボニル)-2-メチルブチ
ル]アミノ]カルボニル)ピロリジニル]-2-オキソエチル]
アミノ)-2-オキソエチルカルバメート ｛Fmoc-Gly-Gly-
Pro-Ile-AM-薬物(1)｝ 例27で得た化合物303 mgおよびFmoc-Gly-Gly-Pro-OH 21
9 mgを用いて、例３と同様の反応、後処理、および精製
を行うことにより、標記化合物368 mgを得た。1H-NMR(C
DCl3)δ: 0.86-0.92 (m, 6 H), 1.10-2.18 (m, 7 H),
2.61-2.64 (m, 7H), 3.16-3.22 (m, 6 H), 3.48-3.53
(m, 1 H), 3.67-3.71 (m, 1 H), 3.82-4.31 (m, 10 H),
4.40 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 4.52-4.61 (m, 3 H), 4.
80-4.89 (m, 4 H), 6.02 (dt, 1H, J = 15.9 Hz, 5.6 H
z), 6.12 (s, 1 H), 6.24 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.34
-6.37 (m, 3 H), 7.28 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.37 (t,
2H, J = 7.4 Hz), 7.52-7.57 (m, 2 H), 7.71-7.75
(m, 3 H).
-1-([[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロ
フェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1
H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニ
ル]オキシ)メチル]アミノ]カルボニル)-2-メチルブチ
ル]アミノ]カルボニル)ピロリジニル]-2-オキソエチル]
アミノ)-2-オキソエチルカルバメート ｛Fmoc-Gly-Gly-
Pro-Ile-AM-薬物(1)｝ 例27で得た化合物303 mgおよびFmoc-Gly-Gly-Pro-OH 21
9 mgを用いて、例３と同様の反応、後処理、および精製
を行うことにより、標記化合物368 mgを得た。1H-NMR(C
DCl3)δ: 0.86-0.92 (m, 6 H), 1.10-2.18 (m, 7 H),
2.61-2.64 (m, 7H), 3.16-3.22 (m, 6 H), 3.48-3.53
(m, 1 H), 3.67-3.71 (m, 1 H), 3.82-4.31 (m, 10 H),
4.40 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 4.52-4.61 (m, 3 H), 4.
80-4.89 (m, 4 H), 6.02 (dt, 1H, J = 15.9 Hz, 5.6 H
z), 6.12 (s, 1 H), 6.24 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.34
-6.37 (m, 3 H), 7.28 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.37 (t,
2H, J = 7.4 Hz), 7.52-7.57 (m, 2 H), 7.71-7.75
(m, 3 H).
【００９２】例29 (2S)-1-[2-[(2-アミノアセチル) アミノ] アセチル]-N-
[(1R,2R)-1-([[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジ
フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-
メチル-1H-ピラゾール-1-イル)- 4-ピリミジニル]-3-ア
ゼチジニル]オキシ) メチル] アミノ]カルボニル)-2-メ
チルブチル]-2-ピロリジンカルボキサミド｛H-Gly-Gly-
Pro-Ile-AM-薬物(1)｝ 例28で得た化合物368 mgを用いて、例17と同様の反応、
および後処理を行うことにより、標記化合物178 mgを得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.86-0.92 (m, 6 H), 1.09-1.52 (m,
2 H), 1.98-2.21 (m, 5H), 2.61-2.64 (m, 7 H), 3.16
-3.22 (m, 6 H), 3. 38 (s, 2 H), 3.48-3.81 (m, 2
H), 3.78-3.94 (m, 4 H), 4.08-4.15 (m, 1 H), 4.17-
4.25 (m, 2 H), 4.31 (t, 1 H, J = 6.8 Hz), 4.52-4.5
8 (m, 2 H), 4.68-4.88 (m, 2 H), 5.08-5.12 (m, 2
H), 6.02 (dt, 1H, J = 15.9 Hz, 5.8 Hz), 6.08 (s, 1
H), 6.24 (t,1 H, J = 8.8 Hz), 6.34-6.37 (m, 3 H),
7.72 (s, 1 H).
[(1R,2R)-1-([[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジ
フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-
メチル-1H-ピラゾール-1-イル)- 4-ピリミジニル]-3-ア
ゼチジニル]オキシ) メチル] アミノ]カルボニル)-2-メ
チルブチル]-2-ピロリジンカルボキサミド｛H-Gly-Gly-
Pro-Ile-AM-薬物(1)｝ 例28で得た化合物368 mgを用いて、例17と同様の反応、
および後処理を行うことにより、標記化合物178 mgを得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.86-0.92 (m, 6 H), 1.09-1.52 (m,
2 H), 1.98-2.21 (m, 5H), 2.61-2.64 (m, 7 H), 3.16
-3.22 (m, 6 H), 3. 38 (s, 2 H), 3.48-3.81 (m, 2
H), 3.78-3.94 (m, 4 H), 4.08-4.15 (m, 1 H), 4.17-
4.25 (m, 2 H), 4.31 (t, 1 H, J = 6.8 Hz), 4.52-4.5
8 (m, 2 H), 4.68-4.88 (m, 2 H), 5.08-5.12 (m, 2
H), 6.02 (dt, 1H, J = 15.9 Hz, 5.8 Hz), 6.08 (s, 1
H), 6.24 (t,1 H, J = 8.8 Hz), 6.34-6.37 (m, 3 H),
7.72 (s, 1 H).
【００９３】例30 CM-Dex-PA-Gly-Gly-Pro-Ile-AM-薬物(1)
【化１１】
【００９４】例29で得た化合物178 mgを用いて、例６と
同様の方法でCM-デキストランポリアルコール1.18 gと
縮合させた後、例６と同様の方法で後処理、精製および
凍結乾燥を行うことにより、標記化合物1.34 gを得た。
本化合物の医薬化合物残基の含量を例６と同様の方法で
定量したところ7.3％であった。
同様の方法でCM-デキストランポリアルコール1.18 gと
縮合させた後、例６と同様の方法で後処理、精製および
凍結乾燥を行うことにより、標記化合物1.34 gを得た。
本化合物の医薬化合物残基の含量を例６と同様の方法で
定量したところ7.3％であった。
【００９５】例31 tert-ブチル1-([[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]カルボニル)-3-メ
チルブチルカルバメート ｛Boc-Leu-AM-薬物(1)｝ 例31−1 ([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルペン
タノイル]アミノ)メチルアセテート Boc-ロイシルグリシン10.95 g および四酢酸鉛｛Pb(OA
c)4｝20.9 gを用いて、例１−１と同様の反応、後処
理、および精製を行うことにより、標記化合物6.58 gを
得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.93 (d, 3 H, J = 6 Hz), 0.94
(d, 3 H, J = 6 Hz), 1.44 (s, 9 H), 1.40-1.75 (m, 3
H), 2.06 (s, 3 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 4.75-4.85
(m, 1 H), 5.20-5.30 (m, 2 H), 7.15-7.25 (m, 1 H).
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]カルボニル)-3-メ
チルブチルカルバメート ｛Boc-Leu-AM-薬物(1)｝ 例31−1 ([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルペン
タノイル]アミノ)メチルアセテート Boc-ロイシルグリシン10.95 g および四酢酸鉛｛Pb(OA
c)4｝20.9 gを用いて、例１−１と同様の反応、後処
理、および精製を行うことにより、標記化合物6.58 gを
得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.93 (d, 3 H, J = 6 Hz), 0.94
(d, 3 H, J = 6 Hz), 1.44 (s, 9 H), 1.40-1.75 (m, 3
H), 2.06 (s, 3 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 4.75-4.85
(m, 1 H), 5.20-5.30 (m, 2 H), 7.15-7.25 (m, 1 H).
【００９６】例31−2 tert-ブチル1-([[(1-ベンズヒドリル-3-アゼチジニルオ
キシ)メチル]アミノ]カルボニル)-3-メチルブチルカル
バメート 1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール3.38 gおよび例31
−1で得た化合物2.68 gを用いて、例１−３と同様の反
応、後処理、および精製を行うことにより、標記化合物
1.20 gを得た。1 H NMR (CDCl3) δ:0.89 (d, 3 H, J = 6 Hz), 0.90
(d, 3 H, J = 6 Hz), 1.35-1.50 (m, 1 H), 1.40 (s, 9
H), 2.90-2.95 (m, 2 H), 3.45-3.55 (m, 2 H), 4.00-
4.10 (m, 1 H), 4.20-4.30 (m, 1 H), 4.33 (s, 1 H),
4.65-4.70 (m, 2 H), 4.70-4.80 (br, 1 H), 6.75-6.85
(m, 1 H), 7.10-7.50 (m, 10 H).
キシ)メチル]アミノ]カルボニル)-3-メチルブチルカル
バメート 1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール3.38 gおよび例31
−1で得た化合物2.68 gを用いて、例１−３と同様の反
応、後処理、および精製を行うことにより、標記化合物
1.20 gを得た。1 H NMR (CDCl3) δ:0.89 (d, 3 H, J = 6 Hz), 0.90
(d, 3 H, J = 6 Hz), 1.35-1.50 (m, 1 H), 1.40 (s, 9
H), 2.90-2.95 (m, 2 H), 3.45-3.55 (m, 2 H), 4.00-
4.10 (m, 1 H), 4.20-4.30 (m, 1 H), 4.33 (s, 1 H),
4.65-4.70 (m, 2 H), 4.70-4.80 (br, 1 H), 6.75-6.85
(m, 1 H), 7.10-7.50 (m, 10 H).
【００９７】例31−3 tert-ブチル1-([[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]カルボニル)-3-メ
チルブチルカルバメート｛Boc-Leu-AM-薬物(1)｝ 例31−2で得た化合物1.20 gをエタノール50 mlに溶解さ
せた後、10％パラジウム−炭素（50％含水）600 mgを加
え、加圧下（5kg/cm2）で20時間接触水素添加を行っ
た。不溶物を濾過により除き、濾液を濃縮した後、残渣
に酢酸エチルを加え、1時間攪拌した後、析出物を濾取
することにより、白色固体490 mgを得た。得られた固体
288 mgおよび4-クロロ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオ
ロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル
-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ピリミジニルアミン326 mg
をジメチルホルムアミド9 mlに溶解させ、トリエチルア
ミン0.153 mlを加えた後、80℃で36時間攪拌した。反応
液を減圧下で濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解さ
せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール：クロロホルム（２：9
8）混合溶媒で展開し、目的物を含む画分を濃縮するこ
とにより、標記化合物327 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.94 (d, 3 H, J = 6 Hz), 0.96
(d, 3 H, J = 6 Hz), 1.40-1.60 (m, 1 H), 1.49 (s, 9
H), 1.60-1.80 (m, 2 H), 2.60-2.70 (m, 4 H),2.65
(s, 3 H), 3.19 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.24 (t, 4 H, J
= 5 Hz, 3.90-4.00 (m, 2 H), 4.05-4.15 (m, 1 H),
4.20-4.30 (m, 2 H), 4.55-4.60 (m, 1 H),4.70-4.90
(m, 5 H), 6.03 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.12
(s, 1 H), 6.25(tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.35-6.40
(m, 2 H), 6.38 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.90-7.00 (m,
1 H), 7.73 (s, 1 H).
ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-
5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-
アゼチジニル]オキシ)メチル]アミノ]カルボニル)-3-メ
チルブチルカルバメート｛Boc-Leu-AM-薬物(1)｝ 例31−2で得た化合物1.20 gをエタノール50 mlに溶解さ
せた後、10％パラジウム−炭素（50％含水）600 mgを加
え、加圧下（5kg/cm2）で20時間接触水素添加を行っ
た。不溶物を濾過により除き、濾液を濃縮した後、残渣
に酢酸エチルを加え、1時間攪拌した後、析出物を濾取
することにより、白色固体490 mgを得た。得られた固体
288 mgおよび4-クロロ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオ
ロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル
-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ピリミジニルアミン326 mg
をジメチルホルムアミド9 mlに溶解させ、トリエチルア
ミン0.153 mlを加えた後、80℃で36時間攪拌した。反応
液を減圧下で濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解さ
せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール：クロロホルム（２：9
8）混合溶媒で展開し、目的物を含む画分を濃縮するこ
とにより、標記化合物327 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.94 (d, 3 H, J = 6 Hz), 0.96
(d, 3 H, J = 6 Hz), 1.40-1.60 (m, 1 H), 1.49 (s, 9
H), 1.60-1.80 (m, 2 H), 2.60-2.70 (m, 4 H),2.65
(s, 3 H), 3.19 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.24 (t, 4 H, J
= 5 Hz, 3.90-4.00 (m, 2 H), 4.05-4.15 (m, 1 H),
4.20-4.30 (m, 2 H), 4.55-4.60 (m, 1 H),4.70-4.90
(m, 5 H), 6.03 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.12
(s, 1 H), 6.25(tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.35-6.40
(m, 2 H), 6.38 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.90-7.00 (m,
1 H), 7.73 (s, 1 H).
【００９８】例32 2-アミノ-N-[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフ
ルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メ
チル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼ
チジニル]オキシ)メチル]-4-メチルペンタナミド ｛H-L
eu-AM-薬物(1)｝ 例31−3で得た化合物327 mgを用いて例２と同様の反
応、後処理、および精製を行うことにより標記化合物15
3 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.95 (d, 3 H, J = 6 Hz), 0.99
(d, 3 H, J = 6 Hz), 1.30-1.50 (m, 1 H), 1.70-1.85
(m, 2 H), 2.60-2.70 (m, 4 H), 2.65 (s, 3 H),3.19
(d, 2 H, J = 7 Hz), 3.20-3.30 (m, 4 H), 3.43 (dd,
1 H, J = 10 Hz, 3Hz), 3.90-4.00 (m, 2 H), 4.20-4.3
0 (m, 2 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 4.70-4.90 (m, 4
H), 6.04 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.12 (s, 1
H), 6.24 (t, 1H, J = 9 Hz), 6.30-6.45 (m, 3 H), 7.
74 (s, 1 H), 8.10-8.25 (m, 1 H).
ルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メ
チル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼ
チジニル]オキシ)メチル]-4-メチルペンタナミド ｛H-L
eu-AM-薬物(1)｝ 例31−3で得た化合物327 mgを用いて例２と同様の反
応、後処理、および精製を行うことにより標記化合物15
3 mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.95 (d, 3 H, J = 6 Hz), 0.99
(d, 3 H, J = 6 Hz), 1.30-1.50 (m, 1 H), 1.70-1.85
(m, 2 H), 2.60-2.70 (m, 4 H), 2.65 (s, 3 H),3.19
(d, 2 H, J = 7 Hz), 3.20-3.30 (m, 4 H), 3.43 (dd,
1 H, J = 10 Hz, 3Hz), 3.90-4.00 (m, 2 H), 4.20-4.3
0 (m, 2 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 4.70-4.90 (m, 4
H), 6.04 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.12 (s, 1
H), 6.24 (t, 1H, J = 9 Hz), 6.30-6.45 (m, 3 H), 7.
74 (s, 1 H), 8.10-8.25 (m, 1 H).
【００９９】例33 9H-フルオレン-9-イルメチル2-([2-[(2S)-2-([[(1S)-1-
([[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフ
ェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1H-
ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニル]
オキシ)メチル]アミノ]カルボニル)-2-メチルブチル]ア
ミノ]カルボニル)ピロリジニル]-2-オキソエチル]アミ
ノ)-2-オキソエチルカルバメート ｛Fmoc-Gly-Gly-Pro-
Leu-AM-薬物(1)｝ 例32で得た化合物208 mgおよびFmoc-Gly-Gly-Pro-OH 15
0 mgを用いて、例３と同様の反応、後処理、および精製
を行うことにより、標記化合物228 mgを得た。1 H NMR(CDCl3)δ: 0.88 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 0.93
(d, 3 H, J = 6.4 Hz), 1.58-1.85 (m, 3 H), 1.93-2.2
2 (m, 4 H), 2.58-2.67 (m, 7 H), 3.16-3.21 (m,6 H),
3.53-3.68 (m, 2 H), 3.82-5.02 (m, 16 H), 5.99-6.0
8 (m, 3 H), 6.24(t, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.34-6.37
(m, 3 H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.36 (t, 2H, J = 7.6
Hz), 7.54 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.71 (s, 1 H)7.72
(d, 2 H, J= 7.6 Hz).
([[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフルオロフ
ェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メチル-1H-
ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジニル]
オキシ)メチル]アミノ]カルボニル)-2-メチルブチル]ア
ミノ]カルボニル)ピロリジニル]-2-オキソエチル]アミ
ノ)-2-オキソエチルカルバメート ｛Fmoc-Gly-Gly-Pro-
Leu-AM-薬物(1)｝ 例32で得た化合物208 mgおよびFmoc-Gly-Gly-Pro-OH 15
0 mgを用いて、例３と同様の反応、後処理、および精製
を行うことにより、標記化合物228 mgを得た。1 H NMR(CDCl3)δ: 0.88 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 0.93
(d, 3 H, J = 6.4 Hz), 1.58-1.85 (m, 3 H), 1.93-2.2
2 (m, 4 H), 2.58-2.67 (m, 7 H), 3.16-3.21 (m,6 H),
3.53-3.68 (m, 2 H), 3.82-5.02 (m, 16 H), 5.99-6.0
8 (m, 3 H), 6.24(t, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.34-6.37
(m, 3 H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.36 (t, 2H, J = 7.6
Hz), 7.54 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.71 (s, 1 H)7.72
(d, 2 H, J= 7.6 Hz).
【０１００】例34 (2S)-1-[2-[(2-アミノアセチル) アミノ] アセチル]-N-
[(1S)-1-([[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフ
ルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メ
チル-1H-ピラゾール-1-イル)- 4-ピリミジニル]-3-アゼ
チジニル]オキシ)メチル] アミノ]カルボニル)-2-メチ
ルブチル]-2-ピロリジンカルボキサミド ｛H-Gly-Gly-P
ro-Leu-AM-薬物(1)｝ 例33で得た化合物228 mgを用いて、例17と同様の反応、
および後処理を行うことにより、標記化合物140 mgを得
た。1 H NMR(CDCl3)δ: 0.90 (d, 3 H, J = 6.6 Hz), 0.95
(d, 3 H, J = 6.5 Hz), 1.58-1.85 (m, 3 H), 1.93-2.3
8 (m, 4 H), 2.61-2.63 (m, 7 H), 3.17-3.23 (m,6 H),
3.30 (s, 2 H), 3.58 (dd, 1 H, J = 17.1 Hz, 7.5 H
z), 3.76 (dd, 1 H, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz), 3.86-4.95
(m, 13 H), 6.03 (dt, 1 H, J = 15.9 Hz,6.8 Hz), 6.
09 (s, 1 H), 6.24 (tt, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz),
6.35-6.39 (m, 3 H), 7.72 (s, 1 H).
[(1S)-1-([[([1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジフ
ルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-5-メ
チル-1H-ピラゾール-1-イル)- 4-ピリミジニル]-3-アゼ
チジニル]オキシ)メチル] アミノ]カルボニル)-2-メチ
ルブチル]-2-ピロリジンカルボキサミド ｛H-Gly-Gly-P
ro-Leu-AM-薬物(1)｝ 例33で得た化合物228 mgを用いて、例17と同様の反応、
および後処理を行うことにより、標記化合物140 mgを得
た。1 H NMR(CDCl3)δ: 0.90 (d, 3 H, J = 6.6 Hz), 0.95
(d, 3 H, J = 6.5 Hz), 1.58-1.85 (m, 3 H), 1.93-2.3
8 (m, 4 H), 2.61-2.63 (m, 7 H), 3.17-3.23 (m,6 H),
3.30 (s, 2 H), 3.58 (dd, 1 H, J = 17.1 Hz, 7.5 H
z), 3.76 (dd, 1 H, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz), 3.86-4.95
(m, 13 H), 6.03 (dt, 1 H, J = 15.9 Hz,6.8 Hz), 6.
09 (s, 1 H), 6.24 (tt, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz),
6.35-6.39 (m, 3 H), 7.72 (s, 1 H).
【０１０１】例35 CM-Dex-PA-Gly-Gly-Pro-Leu-AM-薬物(1)
【化１２】
【０１０２】例34で得た化合物140 mgを用いて、例６と
同様の方法でCM-デキストランポリアルコール929 mgと
縮合させた後、例６と同様の方法で後処理、精製および
凍結乾燥を行うことにより、標記化合物986 mgを得た。
本化合物の医薬化合物残基の含量を例６と同様の方法で
定量したところ3.6％であった。
同様の方法でCM-デキストランポリアルコール929 mgと
縮合させた後、例６と同様の方法で後処理、精製および
凍結乾燥を行うことにより、標記化合物986 mgを得た。
本化合物の医薬化合物残基の含量を例６と同様の方法で
定量したところ3.6％であった。
【０１０３】試験例１：ＤＤＳ化合物からの医薬化合物
の遊離 40℃のMeth Aホモジネート中、緩衝液中、または37℃の
マウス血清中に被検化合物を溶解させ（500μｇ/ml）、
20時間後に遊離された1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,
5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニ
ル]-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチ
ジノール（薬物(1)）を定量した。試験結果を表２に示
す。試験を行った化合物は弱酸性のMeth Aホモジネート
中でペプチド配列に依存した薬物遊離率を示し、弱酸性
緩衝液中およびマウス血清中ではほとんど薬物を遊離し
なかった。これに対して、比較化合物A：CM-Dex-PA-Ile
-薬物(1)及び比較化合物B：CM-Dex-PA-Gly-Gly-Phe-Gly
-PABC-薬物(1)（PABCはパラアミノベンジルオキシカル
ボニルリンカーを示す：Dubowchik, G.M., et al., J.B
ioorg. Med. Chem. Lett., 8, 3347, 1998）は弱酸性緩
衝液中およびマウス血清中で高い遊離率を示した。
の遊離 40℃のMeth Aホモジネート中、緩衝液中、または37℃の
マウス血清中に被検化合物を溶解させ（500μｇ/ml）、
20時間後に遊離された1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,
5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニ
ル]-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチ
ジノール（薬物(1)）を定量した。試験結果を表２に示
す。試験を行った化合物は弱酸性のMeth Aホモジネート
中でペプチド配列に依存した薬物遊離率を示し、弱酸性
緩衝液中およびマウス血清中ではほとんど薬物を遊離し
なかった。これに対して、比較化合物A：CM-Dex-PA-Ile
-薬物(1)及び比較化合物B：CM-Dex-PA-Gly-Gly-Phe-Gly
-PABC-薬物(1)（PABCはパラアミノベンジルオキシカル
ボニルリンカーを示す：Dubowchik, G.M., et al., J.B
ioorg. Med. Chem. Lett., 8, 3347, 1998）は弱酸性緩
衝液中およびマウス血清中で高い遊離率を示した。
【０１０４】
【化１３】
【０１０５】
【表２】
【０１０６】試験例２：ＤＤＳ化合物の抗腫瘍活性 Meth A細胞（Murine fibrosarcoma Meth A）をBALB/c系
マウスに移植してMeth A担癌マウスを作成し、移植後7
日目に薬物を単回尾静脈内投与した。腫瘍の重量を21日
目に測定して、腫瘍増殖抑制効果と毒性を評価した。結
果を表３に示す。表中 * はダネット検定で有意差有り
と判定された群を示し（*** P<0.001, ** P0.01）、投
与量は薬物(1)の無水遊離塩基の重量に換算して示し
た。また、IRは腫瘍の縮小率を示す。本発明のＤＤＳ化
合物は用量依存的に腫瘍の縮小効果を発揮し、薬物(1)
自体を用いた場合に比べて副作用である下痢の発現が回
避されていることが明らかである。
マウスに移植してMeth A担癌マウスを作成し、移植後7
日目に薬物を単回尾静脈内投与した。腫瘍の重量を21日
目に測定して、腫瘍増殖抑制効果と毒性を評価した。結
果を表３に示す。表中 * はダネット検定で有意差有り
と判定された群を示し（*** P<0.001, ** P0.01）、投
与量は薬物(1)の無水遊離塩基の重量に換算して示し
た。また、IRは腫瘍の縮小率を示す。本発明のＤＤＳ化
合物は用量依存的に腫瘍の縮小効果を発揮し、薬物(1)
自体を用いた場合に比べて副作用である下痢の発現が回
避されていることが明らかである。
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
【発明の効果】本発明のＤＤＳ化合物は血清中での安定
性に優れ、有効成分である医薬化合物を腫瘍部位などに
対して部位選択的に移行させることができ、その結果、
副作用を低減できる。
性に優れ、有効成分である医薬化合物を腫瘍部位などに
対して部位選択的に移行させることができ、その結果、
副作用を低減できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｋ 5/103 ＺＮＡ Ｃ０７Ｋ 5/103 ＺＮＡ (72)発明者 内藤 博之 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 廣谷 賢志 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 Ｆターム(参考） 4C076 AA95 CC04 CC27 EE30 EE41 EE59 FF36 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 GA07 MA03 MA05 MA07 MA08 NA05 NA06 NA13 ZB11 ZB26 4H045 AA30 BA13 EA22 EA28
Claims (13)
- 【請求項１】 下記の式(I)： A-W-N(R1)-C(R2)(R3)-O-Q （式中、Ａは薬物担体である高分子を示し；Ｗは式(I)
中の窒素原子にＣ末端で結合する１個のアミノ酸残基を
含むスペーサー又は式(I)中の窒素原子にＣ末端で結合
するペプチド結合した２から８個のアミノ酸残基で構成
されるオリゴペプチド残基を含むスペーサーを示し；Ｒ
1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立に水素原子、置換基を
有することもあるアルキル基、置換基を有することもあ
るアリール基、カルボキシル基、又はアルコキシカルボ
ニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のうちいずれか２つ
が互いに結合して４から８員環を形成してもよく；Ｏ−
Ｑは水酸基を有する医薬化合物の残基を示す）で表され
るＤＤＳ化合物。 - 【請求項２】 薬物担体がカルボキシル基を有する多糖
誘導体である請求項１に記載のＤＤＳ化合物。 - 【請求項３】 Ｗがペプチド結合した２から８個のア
ミノ酸残基で構成されるオリゴペプチド残基を含むスペ
ーサーである請求項１又は２に記載のＤＤＳ化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が水素原子である請
求項１から３のいずれか１項に記載のＤＤＳ化合物。 - 【請求項５】 カルボキシル基を有する多糖誘導体がカ
ルボキシC1-4アルキルデキストランポリアルコールであ
る請求項２から４のいずれか１項に記載のＤＤＳ化合
物。 - 【請求項６】 カルボキシC1-4アルキルデキストランポ
リアルコールを構成するデキストランポリアルコール
が、実質的に完全にポリアルコール化可能な条件下でデ
キストランを処理して得られたデキストランポリアルコ
ールである請求項５に記載のＤＤＳ化合物。 - 【請求項７】 カルボキシC1-4アルキルデキストランポ
リアルコールがカルボキシメチルデキストランポリアル
コールである請求項５又は６に記載のＤＤＳ化合物。 - 【請求項８】 医薬化合物が抗腫瘍剤又は抗炎症剤であ
る請求項１から７のいずれか１項に記載のＤＤＳ化合
物。 - 【請求項９】 医薬化合物が1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-
[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロ
ペニル]-1H-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-ア
ゼチジノールである請求項８に記載のＤＤＳ化合物。 - 【請求項１０】 Ｗが-Gly-Gly-Phe-Gly- である請求項
９に記載のＤＤＳ化合物。 - 【請求項１１】 下記の式(II)： P-Z-N(R1)-C(R2)(R3)-O-Q （式中、Ｐは水素原子又はアミノ基の保護基を示し；Ｚ
は式(II)中の窒素原子にＣ末端で結合する１個のアミノ
酸残基又は式(II)中の窒素原子にＣ末端で結合するペプ
チド結合した２から８個のアミノ酸残基で構成されるオ
リゴペプチド残基を示し；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞ
れ独立に水素原子、置換基を有することもあるアルキル
基、置換基を有することもあるアリール基、カルボキシ
ル基、又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、
及びＲ3のうちのいずれか２つが互いに結合して４から
８員環を形成してもよく；Ｏ−Ｑは水酸基を有する医薬
化合物の残基を示す）で表される化合物。 - 【請求項１２】 Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が水素原子であ
り、医薬化合物が1-[2-アミノ-6-(4-[(E)-3-[4-(3,5-ジ
フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-プロペニル]-1H
-ピラゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]-3-アゼチジノー
ルであり、Ｚが-Gly-Gly-Phe-Gly- である請求項11に記
載の化合物。 - 【請求項１３】 請求項１ないし10のいずれか１項に記
載のＤＤＳ化合物の製造に用いる請求項11又は12に記載
の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001080188A JP2002060351A (ja) | 2000-03-22 | 2001-03-21 | 水酸基を有する薬物を含むｄｄｓ化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000-79655 | 2000-03-22 | ||
| JP2000079655 | 2000-03-22 | ||
| JP2001080188A JP2002060351A (ja) | 2000-03-22 | 2001-03-21 | 水酸基を有する薬物を含むｄｄｓ化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002060351A true JP2002060351A (ja) | 2002-02-26 |
Family
ID=26588036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001080188A Pending JP2002060351A (ja) | 2000-03-22 | 2001-03-21 | 水酸基を有する薬物を含むｄｄｓ化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002060351A (ja) |
Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007529554A (ja) * | 2004-03-19 | 2007-10-25 | プロ−ファーマシューティカルズ，インク． | 多価リガンド結合糖質ポリマーを用いた組成物、および該組成物による転移腫瘍の標的療法 |
| WO2014057687A1 (ja) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | 第一三共株式会社 | 抗体－薬物コンジュゲート |
| WO2015098099A1 (ja) | 2013-12-25 | 2015-07-02 | 第一三共株式会社 | 抗ｔｒｏｐ２抗体－薬物コンジュゲート |
| WO2015115091A1 (ja) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 第一三共株式会社 | 抗ｈｅｒ２抗体－薬物コンジュゲート |
| WO2015155998A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-her3 antibody-drug conjugate |
| US9872924B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-01-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure |
| WO2020240467A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dosage of an antibody-drug conjugate |
| US10906974B2 (en) | 2017-01-17 | 2021-02-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-GPR20 antibody and anti-GPR20 antibody-drug conjugate |
| US11077202B2 (en) | 2017-05-15 | 2021-08-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-CDH6 antibody and anti-CDH6 antibody-drug conjugate |
| US11173213B2 (en) | 2015-06-29 | 2021-11-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for selectively manufacturing antibody-drug conjugate |
| US11185594B2 (en) | 2014-04-10 | 2021-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | (Anti-HER2 antibody)-drug conjugate |
| US11273155B2 (en) | 2016-12-12 | 2022-03-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor |
| US11318212B2 (en) | 2017-08-31 | 2022-05-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing antibody-drug conjugate |
| EP4079327A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-10-26 | Centaurus Polytherapeutics | Payloads for drug-conjugates and their use for treating cancer |
| US11806405B1 (en) | 2021-07-19 | 2023-11-07 | Zeno Management, Inc. | Immunoconjugates and methods |
| US11872289B2 (en) | 2018-05-18 | 2024-01-16 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | Anti-MUC1 antibody-drug conjugate |
| US11945882B2 (en) | 2017-08-31 | 2024-04-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing antibody-drug conjugate |
| US12220604B2 (en) | 2018-07-31 | 2025-02-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Treatment of metastatic brain tumor by administration of an antibody-drug conjugate |
| US12358999B2 (en) | 2018-07-27 | 2025-07-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Protein recognizing drug moiety of antibody-drug conjugate |
| US12545716B2 (en) | 2022-07-15 | 2026-02-10 | Immunome, Inc. | Immunoconjugates and methods |
-
2001
- 2001-03-21 JP JP2001080188A patent/JP2002060351A/ja active Pending
Cited By (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007529554A (ja) * | 2004-03-19 | 2007-10-25 | プロ−ファーマシューティカルズ，インク． | 多価リガンド結合糖質ポリマーを用いた組成物、および該組成物による転移腫瘍の標的療法 |
| US10195288B2 (en) | 2012-10-11 | 2019-02-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate |
| US12186310B2 (en) | 2012-10-11 | 2025-01-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate |
| WO2014057687A1 (ja) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | 第一三共株式会社 | 抗体－薬物コンジュゲート |
| US11633493B2 (en) | 2012-10-11 | 2023-04-25 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate |
| US20150297748A1 (en) | 2012-10-11 | 2015-10-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate |
| US9808537B2 (en) | 2012-10-11 | 2017-11-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate |
| US10973924B2 (en) | 2012-10-11 | 2021-04-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate |
| EP3342785A1 (en) | 2012-10-11 | 2018-07-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Linkers for antibody-drug conjugates |
| EP3632471A1 (en) | 2012-10-11 | 2020-04-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate |
| US9872924B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-01-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure |
| US10729782B2 (en) | 2012-10-19 | 2020-08-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure |
| US11008398B2 (en) | 2013-12-25 | 2021-05-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-TROP2 antibody-drug conjugate |
| WO2015098099A1 (ja) | 2013-12-25 | 2015-07-02 | 第一三共株式会社 | 抗ｔｒｏｐ２抗体－薬物コンジュゲート |
| EP4538372A2 (en) | 2013-12-25 | 2025-04-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-trop2 antibody |
| US10227417B2 (en) | 2013-12-25 | 2019-03-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-TROP2 antibody-drug conjugate |
| EP3424955A1 (en) | 2013-12-25 | 2019-01-09 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-trop2 antibody-drug conjugate |
| US9850312B2 (en) | 2013-12-25 | 2017-12-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-TROP2 antibody-drug conjugate |
| US11795236B2 (en) | 2014-01-31 | 2023-10-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for treating cancer comprising administration of anti-HER2 antibody-drug conjugate |
| EP4464707A2 (en) | 2014-01-31 | 2024-11-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-her2 antibody-drug conjugate |
| EP4212552A1 (en) | 2014-01-31 | 2023-07-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-her2 antibody-drug conjugate |
| US10155821B2 (en) | 2014-01-31 | 2018-12-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-HER2 antibody-drug conjugate |
| EP3466976A1 (en) | 2014-01-31 | 2019-04-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-her2 antibody-drug conjugate |
| EP3973995A1 (en) | 2014-01-31 | 2022-03-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-her2 antibody-drug conjugate |
| US11584800B2 (en) | 2014-01-31 | 2023-02-21 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method of treating cancer comprising administration of anti-HER2 antibody-drug conjugate |
| WO2015115091A1 (ja) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 第一三共株式会社 | 抗ｈｅｒ２抗体－薬物コンジュゲート |
| US11298359B2 (en) | 2014-04-10 | 2022-04-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-HER3 antibody-drug conjugate |
| US11185594B2 (en) | 2014-04-10 | 2021-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | (Anti-HER2 antibody)-drug conjugate |
| WO2015155998A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-her3 antibody-drug conjugate |
| US10383878B2 (en) | 2014-04-10 | 2019-08-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-HER3 antibody-drug conjugate |
| EP3789042A1 (en) | 2014-04-10 | 2021-03-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing anti-her3 antibody-drug conjugate |
| US11173213B2 (en) | 2015-06-29 | 2021-11-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for selectively manufacturing antibody-drug conjugate |
| US12319736B2 (en) | 2016-12-12 | 2025-06-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor |
| US11273155B2 (en) | 2016-12-12 | 2022-03-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor |
| US10906974B2 (en) | 2017-01-17 | 2021-02-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-GPR20 antibody and anti-GPR20 antibody-drug conjugate |
| US11434289B2 (en) | 2017-01-17 | 2022-09-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-GPR20 antibody and anti-GPR20 antibody-drug conjugate |
| US11077202B2 (en) | 2017-05-15 | 2021-08-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-CDH6 antibody and anti-CDH6 antibody-drug conjugate |
| US12233155B2 (en) | 2017-05-15 | 2025-02-25 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Polynucleotides encoding antibodies which bind the EC3 domain of cadherin-6 (CDH6) and possess internalization ability |
| US11446386B2 (en) | 2017-05-15 | 2022-09-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-CDH6 antibody and method of producing an anti-CDH6 antibody-drug conjugate |
| US11318212B2 (en) | 2017-08-31 | 2022-05-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing antibody-drug conjugate |
| US12503489B2 (en) | 2017-08-31 | 2025-12-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing antibody-drug conjugate |
| US11945882B2 (en) | 2017-08-31 | 2024-04-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing antibody-drug conjugate |
| US12291577B2 (en) | 2018-05-18 | 2025-05-06 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | Anti-MUC1 antibody-drug conjugate |
| US12479926B2 (en) | 2018-05-18 | 2025-11-25 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | Anti-MUC1 antibody-drug conjugate |
| US11872289B2 (en) | 2018-05-18 | 2024-01-16 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | Anti-MUC1 antibody-drug conjugate |
| US12297289B2 (en) | 2018-05-18 | 2025-05-13 | Glycotope Gmbh | Anti-MUC1 antibody |
| US12358999B2 (en) | 2018-07-27 | 2025-07-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Protein recognizing drug moiety of antibody-drug conjugate |
| US12220604B2 (en) | 2018-07-31 | 2025-02-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Treatment of metastatic brain tumor by administration of an antibody-drug conjugate |
| WO2020240467A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dosage of an antibody-drug conjugate |
| EP4079327A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-10-26 | Centaurus Polytherapeutics | Payloads for drug-conjugates and their use for treating cancer |
| US12280121B2 (en) | 2021-07-19 | 2025-04-22 | Immunome, Inc. | Immunoconjugates and methods |
| US12285492B2 (en) | 2021-07-19 | 2025-04-29 | Immunome, Inc. | Immunoconjugates and methods |
| US11806405B1 (en) | 2021-07-19 | 2023-11-07 | Zeno Management, Inc. | Immunoconjugates and methods |
| US12274754B2 (en) | 2021-07-19 | 2025-04-15 | Immunome, Inc. | Immunoconjugates and methods |
| US12268750B2 (en) | 2021-07-19 | 2025-04-08 | Immunome, Inc. | Immunoconjugates and methods |
| US12186403B2 (en) | 2021-07-19 | 2025-01-07 | Immunome, Inc. | Immunoconjugates and methods |
| US12545716B2 (en) | 2022-07-15 | 2026-02-10 | Immunome, Inc. | Immunoconjugates and methods |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002060351A (ja) | 水酸基を有する薬物を含むｄｄｓ化合物 | |
| JP4560210B2 (ja) | 薬物複合体 | |
| CN111295389B (zh) | 生物活性物偶联物及其制备方法和用途 | |
| JP4137183B2 (ja) | 薬物複合体 | |
| JP4137184B2 (ja) | 薬物複合体の製造方法 | |
| CN108271371B (zh) | 用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法 | |
| EP3769786A1 (en) | Antibody-drug conjugate having acidic self-stabilization junction | |
| CN112272669A (zh) | 横交联吡咯并苯二氮杂*二聚体（pbd）衍生物及其偶联物 | |
| JPWO1999061061A1 (ja) | 薬物複合体 | |
| CN105813640A (zh) | 作为免疫调节剂的环肽类化合物 | |
| BG100758A (bg) | Камптотецинови производни | |
| WO1998013381A1 (fr) | Proteines modifiees physiologiquement actives et compositions medicamenteuses les contenant | |
| JPWO1997046261A1 (ja) | 薬物複合体の製造方法 | |
| CA2816997A1 (en) | Novel polymer derivative of cytidine metabolic antagonist | |
| JPH1192405A (ja) | 薬物複合体 | |
| EP1298145A1 (en) | Dds compound and process for the preparation thereof | |
| JP7076433B2 (ja) | 新規細胞傷害性剤およびそのコンジュゲート | |
| DK2655398T3 (en) | EFFECTIVE PEPTIDE COUPLINGS AND USE AS synthesis and isolation of a cyclopenta (G) - QUINAZOLINTRINATRIUMSALT | |
| JP5105166B2 (ja) | ポリエーテルの製造方法 | |
| JP2001526661A (ja) | ２０（ｓ）−カンプトテシンの複合糖質 | |
| JPWO2008105441A1 (ja) | リン吸収抑制活性を有するポリアミノ酸化合物及びリン吸収抑制剤 | |
| CN114585389A (zh) | 治疗性树枝状大分子 | |
| EP3378495B1 (en) | Composition comprising novel glutamic acid derivative and block copolymer, and use thereof | |
| WO1997010262A1 (fr) | Derives peptidiques | |
| JPWO2008010571A1 (ja) | ２’−シアノピリミジンヌクレオシド化合物 |