JP2001520656A

JP2001520656A - 抗腫瘍剤としてのホルボールエステル類

Info

Publication number: JP2001520656A
Application number: JP54416198A
Authority: JP
Inventors: エル．チャン，リチャード; タオハン，ツェン
Original assignee: リッチインダストリーズ，インコーポレイティド
Priority date: 1997-04-14
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2001-10-30
Also published as: CA2286557A1; EP0986378A4; WO1998046218A1; EP0986378A1; US6063814A; AU6968798A

Abstract

(57)【要約】ホルボールエステル及び特にホルボール−12−ミリステート−13−アセテート(TPA)が、腫瘍性疾病、たとえば白血病を有する患者において効果的であり、そして白血球細胞計数を高めるためにも効果的であるものとして記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】抗腫瘍剤としてのホルボールエステル類発明の簡単な記載本発明は、腫瘍性疾患を有し又は化学療法を受けている患者における腫瘍性疾患、たとえば白血病を治療し、そして白血球細胞の計数を高めるための方法に関し、ここで前記方法は、下記式Ｉ：れた誘導体から成る群から選択され、Ｒ₁及びＲ₂の少なくとも１ら成る群から選択される〕で表わされるホルボールエステル又はその異性体の有効量を、前記患者に非経口投与することを含んで成る。キル、より好ましくは、高級鎖アルキル基、特にデカノエート又はミリステートから成る群から成る群から選択され、そして他が−Ｏである。り、そしてＲ₃がＨである式Ｉの化合物、すなわちホルボール−12−ミリステート−13−アセテート又は12−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−13−アセテート（本明細書においては、TPAと称す）である。用語“低級アルキル”又は“低級アルケニル”とは、本明細書において使用される場合、１〜７個の炭素原子を含む成分を意味する。式Ｉの化合物において、アルキル又はアルケニル基は、直鎖又は枝分れ鎖であり得、そして好ましくは、Ｒ₁又はＲ₂の少なくとも１つ、すなわち長鎖の炭素成分（デカノエート又はミリステート）を含む。アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジル基は、置換されなくても又はハロゲン、好ましくは塩素、弗素又は臭素、ニトロ、アミノ及び類似する他の基により置換されてもよい。発明の背景式Ｉの化合物は一般的に、腫瘍プロモーターであり、そして皮膚及び粘膜に対して非常に刺激性であることが知られている。好ましい典型的なTPAは、クロトン油から抽出され得る生物学的に活性的な天然の化合物である。TPAは、補発癌性物質又は腫瘍プロモーターであることが長年知られて来た。Merck index，11th Edition，Page 1184，No．7306を参照のこと。皮膚に対して非常に強い刺激性があり、そして経口摂取される場合、有害であることもまた知られている。Chemsyn Science Laboratories of Lenexa，Kans asにより配布される製品パンフレットにおいては、TPAは、非常に強いマウス皮膚癌プロモーターとして及び細胞培養物における強力な分裂促進剤として記載されている。その製品パンフレットは、使用者がTPAを非常に注意して取扱うべくを警告している。文献は、TPAが安定したヒト前骨髄芽球性白血病（promyelocyt ic leukemia）細胞系HL−60において分化を誘発することを開示している。Weinb erg，JP(Science 213：666-667，1981)は、TPAが非分裂性マクロファージ様細胞へのヒト白血病細胞系HL−60の細胞の分化を引き起すことをさらに開示している。それらの分化された細胞は、現在の未処理のHL−60細胞を包含する腫瘍細胞に対してインビトロで細胞毒性である。しかしながら、従来技術のどこにも、式１の化合物が、ヒトに非経口投与される場合、腫瘍性疾病の治療において、又は白血球細胞計数の上昇において、有意な不所望の副作用をほとんど伴わないで、効果的であることがこれまで示唆されていない。白血病は、白血球成熟が細胞生長の初期段階で抑制される腫瘍性疾病である。その疾病は、骨髄における白血球芽細胞数の増加により、及び正常な造血細胞を生成する場合の種々の程度の欠損により特徴づけられる。その状態は、急性又は慢性のいづれかであり得る。白血病はさらに典型的には、白血球性又は骨髄性として特徴づけられる。急性リンパ球性白血病(ALL)はリンパ性組織において発生し、そして通常、最初に、骨髄においてその存在を現わす。急性骨髄性白血病(A ML)は、骨髄造血幹細胞又はそれらの子孫から生じる。用語“急性骨髄性白血病 ”(acute myelocytic leukemia)とは、白血病のいくつかのサブタイプ、たとえば骨髄芽球性白血病(myeloblastic leukemia)、前骨髄球性白血病（promyelocyt ic leukemia）、及び骨髄単球性白血病(myelomonocytic leukemia)を包含する。慢性骨髄性白血病（chromic myelogenous leukemia）は、未熟顆粒球、たとえば好中球、好酸球及び好塩基球の血液、骨髄、脾臓、肝臓そして時として、他の組織における異常な増殖により特徴づけられる。慢性骨髄性白血病患者の大部分は、急性形疾病とは区別できない変換パターンに進行する。本発明は一般的に、白血病、及び他の腫瘍性疾病を治療することに関する。発明の特定の記載式Ｉの化合物は、腫瘍性疾病を有する患者における抗腫瘍剤として、及び腫瘍性疾病、たとえば白血病、及び他の形の腫瘍、たとえば固形腫瘍を有し、そして化学療法を受けている患者における白血球細胞計数を高めるために有用である。好ましい化合物TPAは、AML及び種々のタイプの白血病を有する患者における異常骨髄プロフィールを、患者が緩解状態にあると思われる点まで低める能力をヒトにおいて示している。TPAにより治療された患者のうち、すべては、急性形の白血病に進行したように診断されており、そして好ましい結果についての予測は非常に良好なものではなかった。TPAの投与の前、すべての患者は、種々の形の従来の化学療法剤、たとえばヒドロキシ尿素、ブスルファン及びAra−Ｃ、等を、本来の好結果を伴わないで、又はそれらの薬物に対する耐性の進行のために投与された。それらの難治性患者へのTPAの投与に基づいて、臨床学的な緩解が比較的短時間で達成された。さらに、TPAによる治療の間及びその後、骨髄抑制、感染又は出血は存在しなかった。患者の多くは、最初に開始されたTPAによる処理の時から６ヵ月間にわたって臨床学的緩解にあった。さらに、式Ｉの化合物は、固形腫瘍の治療のために化学療法を受けている患者を、彼らの白血球細胞計数（白血球）を高める方法として治療するために使用され得る。化学療法剤は、身体における一定の正常細胞に対して毒性効果を付与することが知られている。身体による感染の撃退の助力を担当する、身体における白血球細胞は、化学療法剤に対して特に敏感である。感染攻撃細胞（白血球細胞）が化学療法を受ける患者において非常に低レベルに低下する場合、患者は、重度の感染に対してより敏感になるであろう。TPAは、化学療法処理の後及びその処理の間、感染攻撃細胞の急速な回復の促進を助ける性質を示しており、そして従って、TPAは特に、重度の感染を進行せしめる患者の機会を低めることにおいて有用である。しばしば、白血球細胞数の上昇は、処理の１日以内に生じる。本発明は、すべてのタイプの固形腫瘍、たとえば乳癌、肺癌、前立腺癌及び結腸癌のために化学療法を受けている患者において白血球細胞を上昇せしめることにおいて有用である。TPAは、白血球細胞又は感染攻撃性細胞の適切なレベルの維持を助ける。それらの細胞は、身体に侵入した細菌を取り囲み、そして破壊することによって作用する。長期間、白血球細胞の数の低レベルへの低下を妨げることによって、TPAは、感染の可能性、抗生物質の使用及びより長い病院滞在の可能性を少なくする。一般的に、白血球細胞数を高めることによって、身体は、免疫系の重要な成分を再供給される。白血球細胞計数を高める能力のために、本発明はまた、無防備状態の白血球細胞数を有するいづれかの患者、たとえばAIDSを有する患者においても有用である。また、動物研究における上記式Ｉの化合物は、実験動物における固形腫瘍増殖を阻害する能力を示した。医薬的に許容できるキャリヤーにおける式Ｉの化合物の非経口投与のために適切な投与用量供給系、好ましくは水性投与用量供給系は、水と混和性で、分散性で又は可溶性である適切な溶媒、たとえばアルコール、たとえばエタノール、プロパノール、イソプロパノール及び同様のものに式Ｉの化合物を溶解することによって調製され得る。本発明のために適切な他の水溶性溶媒は、グリコール、たとえばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセン（グリセロール）、グリセロールホルメート及び同様のものを包含する。その投与量形に、抗菌性保存剤、たとえばベンジルアルコール、ペネロール、クレゾール（そのオルト、メタ又はパラ混合物）及びフェニルエチルアルコールが添加され得る。低濃度での静脈内用途のために適切であることが知られている低濃度界面活性剤、たとえばEnnulphor EL−620，Cremophor EL，Polysorbate 80(Tween 80)又はPol ysorbate 20（Tween 20）がまた添加され得る。いづれかの溶媒、又は溶媒及び／又は保存剤及び／又は界面活性剤の混合物は、非経口投与量配合物を調製するために従来の方法に従って、医薬的に許容できるキャリヤーとして当業者により選択され得る。本発明のために適切である医薬的に許容できるキャリヤーの成分の必要とされるすべては、それが、ヒトに注射される場合、安全であり；水に混和性で、分散性で又は可溶性であり；細胞毒性を有さず；そしてそれが貯蔵され得るように医薬配合物の貯蔵寿命を減じないことである。腫瘍性疾病、たとえば白血病の治療における、又は白血球細胞数を高めるための式Ｉの化合物は、約0.001mg／投与〜約1.5mg／投与の投与量で、約１〜10週間、１週間当たり約１〜７回；より好ましくは、約0.05〜約１mgの投与量で、１〜７週間、１週間当たり１〜７回；そしてさらにより好ましくは、約 0.1mg〜約0.6mgの投与量で、約１〜７週間、１週間当たり１〜７回、非経口（ｉ．ｖ．）投与され得る。最とも好ましい投与量形は、ｉ．ｖ．注入を通して供給され、そして投与当たり0.1mg，0.25mg又は0.5mgを含む。好ましい治療の経過は１〜７週間であり、そして１mgが数回に分けて、１週間にわたって投与される。固形腫瘍のための化学療法を受けている患者においては、式Ｉの化合物の１回の用量を投与するための最とも好ましい時期は、患者が固形腫瘍を攻撃するよう企画された化学療法受け、又はその化学療法の経過をまさに経験した時期である。式Ｉの化合物の正確な投与量及び投与の持続期間は、医学的状況の緊急性、及び従来の実施に従って患者を処理する医師の判断に依存するであろう。その正確な用量は、患者の年齢、体重及び状態、投与の頻度、及び患者が処理に応答する態様に依存するであろう。例１次の化合物が、本発明の目的のために適切である式Ｉにより包含される化合物の例示である。それらの化合物は、市販されている。１）ホルボール 13−ブチレート２）ホルボール 12−デカノエート３）ホルボール 13−デカノエート４）ホルボール 12，13−ジアセテート５）ホルボール 13，20−ジアセテート６）ホルボール 12，13−ジベンゾエート７）ホルボール 12，13−ジブチレート８）ホルボール 12，13−ジデカノエート９）ホルボール 12，13−ジヘキサノエート 10）ホルボール 12，13−ジプロピオネート 11）ホルボール 12−ミリステート 12）ホルボール 13−ミリステート 13）ホルボール 12−ミリステート−13−アセテート（TPA又はPMAとしても知られている） 14）ホルボール 12，13，20−トリアセテート 15）12−デオキシホルボール 13−アンゲテート 16）12−デオキシホルボール 13−アンゲテート 20−アセテート 17）12−デオキシホルボール 13−イソブチレート 18）12−デオキシホルボール 13−イソブチレート−20−アセテート 19）12−デオキシホルボール 13−フェニルアセテート 20）12−デオキシホルボール 13−フェニルアセテート 20−アセテート 21）12−デオキシホルボール 13−テトラデカノエート 22）ホルボール 12−チグリアン 13−デカノエート 23）12−デオキシホルボール 13−アセテート 24）ホルボール 12−アセテート 25）ホルボール 13−アセテート例２配合物タイプＡ 0.10，0.125，0.25又は0.5mgのTPAを、95〜100％Ｕ．Ｓ．Ｐ．エタノール1. 3ml／及び塩溶液0.7mlに溶解した。無菌条件下で、TPAをまず、エタノールに溶解し、次に塩溶液を添加し、激しく混合し、細菌を濾過し、そして0.10mg／２ml，0.125mg／２ml，0.25mg／２ml、又は0.5mg／２mlのいづれかを含む密封された無菌の琥珀色バイアルに貯蔵した。配合物タイプＢ 0.10，0.125，0.25又は0.5mgのTPAを、0.2mlのエタノール、１〜２mlのイソプロパノール及び0.6mlの塩溶液に溶解した。無菌条件下で、TPAをまず、エタノール及びイソプロパノールに溶解し、次に、塩溶液を添加し、そしてその混合物を激しく混合し、細菌を濾過し、そして0.10mg／２ml，0.125mg／２ml，0.25mg／２ml又は0.5mg／２mlのいづれかを含む密封された無菌の琥珀色バイアルに貯蔵した。分析結果は、１年までの間、低温で、暗室に貯蔵されたTPA溶液において化学的変化は存在せず；また、２ヵ月まで、室温で暗室に貯蔵されたTPA溶液において化学的変化は存在しないことを示した。例３１．ヒト前骨髄球性白血病細胞系（HL−SO）におけるTPAの効果：２×10⁶細胞／mlにおいてHL−60細胞をTPAにより処理した。TPAの最終濃度は、10，20、又は100ng／mlであった。エタノール含有率は0.01％以下であった。T PA処理の３時間後、細胞増殖の停止、及び皿への細胞集合及び付着が観察された。処理の48時間後、形態学的変化が存在した。４〜６日後、形態学的及び細胞生化学的研究は、大部分の細胞が用量−依存的に、マクロファージへの分化を誘発されたことを示した。例４（２）TPA−低用量のAra−Ｃ：低用量のTPA（20ng／ml）又はAra−Ｃ(100ng／ml)によるHL-60細胞の処理は、 Ara−Ｃが細胞分化を誘発し、そして低濃度でのTPAが弱い細胞分化−誘発剤であることを示した。TPA及びAra-ＣによるHL−60細胞の組合せ処理は、HL−60細胞の相剰的な分化を誘発した。例５ S180（肉腫）腫瘍細胞を注入されたマウスにおけるTPAの効果：１グループ当たり７匹のマウスを含むKwen−Mingマウスの８つのグループを次の実験に使用した。２つのグループは未処理であり、そして６つのグループは薬物を受けた。個々のKwen−Mingマウスは、腕下部位置で５×10⁶個のS180細胞を注入された。24又は72時間後、動物はTPAを、ｉ．ｐ．投与又は腫瘍部位で局部投与された。注入されるTPAの用量は、７日間、50，100及び200μｇ／kg／日であった。動物は、最後のTPA処理の24時間後、殺され、そして腫瘍が計量され、腫瘍増殖阻害性の程度が計算された。この研究は、腫瘍増殖が、７日間、50，100又は２00 μｇ／kgのTPAをｉ．ｐ．注入されたマウスにおいて、それぞれ、41.7％，54.8 ％及び30.4％阻害されたことを示した。腫瘍増殖は、対照マウスと比較して、腫瘍部位で、７日間、50，100又は200μｇ／kgのTPAを毎日、局部注入されたマウスにおいては、それぞれ、35.5％，49.3％及び59.2％阻害された。病理学的な研究は、腫瘍細胞が、TPA処理の後、分化されたことを示した。例６Ｂ16腫瘍細胞を注入されたマウスにおけるTPAの効果：４グループのＣ57マウスを、この実験に使用した。個々のグループは７匹のマウスを含み、そして１つのグループは未処理であった。個々のＣ57マウスは、腕下部位置で、B16細胞の１：６ｗ／ｖホモジネートの上清液0.2mlを注入された。３日目、個々の処理グループは、８日間、50，100又は200μｇ／kg／日でTPAをｉ．ｐ．投与された。処理の後、動物を殺し、腫瘍を計量し、そして腫瘍増殖の阻害率はそれぞれ、40.0％，59.4％及び32.1％であり、これらは対照グループとは統計学的にすべて異なっていた。例７ S180細胞注入されたマウスにおける末梢白血球細胞(WBC)及びヘモグロビン（Hb ）計数に対するTPAの効果： S1BO細胞がマウスに注入された。３日目、マウスは、７日間、50，100又は200 μｇ／kg／日でTPAをｉ．ｐ．注入された。処理が完結された後、２日目、処理されたマウスの尾から、血液サンプルをWBC及びHb分析のために採取した。処理されたグループ（７日間、50，100又は200μｇ／kg／日）についてのWBC計数はそれぞれ、16.1±7.4，18.7±3.0及び20.7±3.4×10⁹／ｌであり；対照グループのWBC計数は13.6±1.8×10⁹／ｌであった。処理されたグループのHbは136±11， 149±12及び149±10g／ｌであり、そして対照グループのHbは134±15g／ｌであった。その結果は、TPAのｉ．ｐ．注入がマウスにおいて末梢WBC計数を、用量− 依存的に高めるが、他方、Hbレベルは、対照マウスに比較して、TPA処理されたマウスにおいて、ほとんど影響されなかったことを示した。例８ヒトにおけるTPAの臨床学的使用についての研究１．用量範囲の研究 TPA適用により引き起こされる強い局部刺激のために、TPAはｉ．ｖ．注入によって患者に与えられた。無菌注射器におけるTPA溶液を、塩溶液200ml中に注入し、そしてｉ．ｖ．注入のために十分に混合した。２．臨床学的に投与される異なったTPA用量の毒性及び副作用：（１）１mg／患者／週で与えられるTPA：溶液におけるTPA １mgを、16μｇ／分の速度で１時間で完結される、ｉ．ｖ．注入のために、塩溶液200mlと共に混合した。TPA投与の１時間後、患者は、約30 分続く悪寒を有し、続いて軽い〜重度の発汗を伴って、発熱を有した（患者の体温は、37.5〜39.5℃に達し、これは３〜５時間続き、次に正常に戻った）。上記症状は、患者にグルココルチコイドを与えることによって軽減され得た。この用量でのTPAは、少数の患者に、出血を引き起こし、何人かの患者は短時間、呼吸困難になり、そしてHbが尿に検出された。しかしながら、副作用は短かく、そして可逆的であった。心臓、肝臓、腎臓及び肺機能はすべて正常であることが見出された。（２）TPAは0.5mg／患者×２／週で与えられた：（１週当たり２回の用量）溶液におけるTPA 0.5mgを、８μｇ／分の速度で１時間で完結されるｉ．ｖ．注入のために、塩溶液200mlと共に十分に混合した。投与の後の反応は、１mgのT PA投与量の反応に類似すると共に、１mgよりも少ない程度の用量に関しても同様であった。患者は、最低用量を、より容易に耐えた。時おり、Hbは患者の尿に検出された。呼吸困難は観察されなかった。心臓、肝臓、腎臓及び肺機能はすべて正常であった。（３）TPAは0.25mg／患者×２／週で与えられた：溶液中のTPA 0.5mgを、４μｇ／分の速度で１時間で完結されるｉ．ｖ．注入のために、塩溶液200mlと共に十分に混合した。投与の後、徴候、たとえば悪寒及び発熱がまた観察されたが、しかし高い投与量でよりもかなりの程度低かった。Hbは尿に検出されず、そして患者は呼吸困難を有さなかった。心臓、肝臓、腎臓及び肺機能はすべて正常であった。前記３種の投与量を比較した後、0.25mg／患者×４／週及び0.5mg／患者×２／週が、TPAの好ましい投与量であると思われる。例９表及び続く例に示されるように、TPAによる患者の処理に基づいて得られた結果。臨床表１． TPA投与の前、急性骨髄球性白血病に進行している慢性骨髄球性白血病を表わす５人の患者（対象１〜５）、及び他の白血病の５人の患者（対象６〜 10）におけるTPAの臨床学的効能の要約臨床表２．化学療法を受けている、固形腫瘍を有する患者における、TPA誘発された白血球変化(WBC)の要約例10 下記（１）〜（５）として特定される対象においては、慢性骨髄球性白血病は、TPAによる治療の前に、急性骨髄球性白血病に進行していた。対象番号（１）：T.S.、男性、32、患者No．28879。TPA治療の前の血液プロフィール：Hb：28ｇ／ｌ；WBC：1.0×10⁹／ｌ。患者：135×10⁹／ｌ。 TPA治療の前の骨髄プロフィール：骨髄芽球＋前骨髄球：30％。TPA治療：２週間、１mg／週（0.25mg，４回投与された）。治療後の血液プロフィール：Hb：86ｇ／ｌ；WBC：2.8×10⁹／ｌ、血小板：283 ×10⁹／ｌ。TPA治療後の骨髄プロフィール：骨髄芽球＋前骨髄球：2.5％。対象番号（２）：C.J.、男性、30、患者No．29926。診断：慢性骨髄球性白血病が、治療の前、急性骨髄球性白血病になった。 TPA治療の前の血液プロフィール：Hb：84ｇ／ｌ；WBC：9.8×10⁹／ｌ、血小板：63×10⁹／ｌ。脾臓：助骨下で３cm。TPA治療前の骨髄プロフィール：骨髄芽球＋前骨髄球：38％。TPA治療：５週間、104ｇ／ｌ。治療後の血液プロフィール：Hb：104g／ｌ；WBC：4.9×10⁹／ｌ、血小板：80 ×10⁹／ｌ。脾臓：助骨下で0.5cm。TPA治療後の骨髄プロフィール：骨髄芽球＋前骨髄球：３％。対象番号（３）：Z.K.、男性、42、患者番号18103。診断：慢性骨髄球性白血病が、治療の前、急性骨髄球性白血病になった。 TPA治療前の血液プロフィール：Hb：70ｇ／ｌ；WBC：27.5×10⁹／ｌ、血小板：21×10⁹／ｌ、血小板：21×10⁹／ｌ。TPA治療前の骨髄プロフィール：骨髄芽球＋前骨髄球：90％。TPA治療：７週間、１mg／週。治療後の血液プロフィール：Hb：96ｇ／ｌ；WBC：22×10⁹／ｌ、血小板：70× 10⁹／ｌ。TPA治療後の骨髄プロフィール：骨髄芽球＋前骨髄球：２％。対象番号（４）：W.F.、男性、24、患者番号21915。診断：慢性骨髄球性白血病が、治療の前、急性骨髄球性白血病になった。 TPA治療前の血液プロフィール：Hb：87ｇ／ｌ；WBC：19×10⁹／ｌ、血小板：1 50×10⁹／ｌ。TPA治療前の骨髄プロフィール：骨髄芽球＋前骨髄球：67.5％。TP A治療：７週間、１mg／週。治療後の血液プロフィール：Hb：45ｇ／ｌ；WBC：53.5×10⁹／ｌ、血小板：21 0×10⁹／ｌ。TPA治療後の骨髄プロフィール：骨髄芽球＋前骨髄球：4.5％。対象番号（５）：D.H.、男性、38、患者番号23965。診断：慢性骨髄球性白血病が急性骨髄球性白血病に進行した。 TPA治療前の血液プロフィール：Hb：94ｇ／ｌ；WBC：36.6×10⁹／ｌ、血小板：280×10⁹／ｌ。TPA治療前の骨髄プロフィール：骨髄芽球＋前骨髄球：27.5％。TPA治療：２週間、１mg／週。治療後の血液プロフィール：Hb：84ｇ／ｌ；WBC：27.3×10⁹／ｌ、血小板：17 0×10⁹／ｌ。TPA治療後の骨髄プロフィール：骨髄芽球＋前骨髄球：1.5％。上記すべての患者は、TPA治療の前、種々のプログラムの化学療法、たとえばヒドロキシ尿素、ブスルファン及びAra−Ｃ、等を受けたが、しかしTPA治療の開始では、どれも効果的ではなかった。TPAの投与の前、患者は６×10⁵単位のビタミンＤ₃(VD₃)／個人の注射を２日間、受け；TPA投与の後、患者は40mgのAra−Ｃ／日×３のｉ．ｖ．注入を受けた。治療の後、患者はすべて、短時間で、骨髄パラメーターにおける臨床学的緩解に達した。さらに、治療の間及び後、骨髄抑制も、感染又は出血も存在しなかった。それらの患者は、６ヵ月間にわたって、臨床学的緩解下にあった。例11 他のタイプの白血病：対象番号（６）：Y.P.、男性、57。AML−Ｍ３として診断された。徴候は1995 年１月に始まった。血液プロフィール：Hb：60ｇ／ｌ。WBC：0.4×10⁹／ｌ、血小板：40×10⁹／ｌ。骨髄プロフィール：骨髄芽球＋前骨髄球：48％。TPA治療期間は、３週間、１mg／週であり、そして６×10⁵単位VD₃／日×３が、治療の前、注射された。最初の治療期間の後の血液プロフィール：Hb：118ｇ／ｌ；WBC：4.1×10⁹／ｌ、血小板：80×10⁹／ｌ。骨髄プロフィール：骨髄芽球＋前骨髄球：３％、AML−Ｍ３緩解のための標準を満たした。患者は、治療の後、少なくとも６ヵ月間、緩解下にあった。対象番号（７）：M.W.、男性、67。診断：単球の高められた数を伴ってのMDS −REAB。４ヵ月のVP16経口投与は結果を生成しなかった。患者は、1.25−(OH)₂V D₃＋TPA＋低用量のAra−Ｃの組合せの治療を受け始めた。TPA投与量：11週間、0 .25〜0.5mg(週当たり１mg)。 TPA治療の前の血液プロフィール：Hb：36ｇ／ｌ、WBC：4.0×10⁹／ｌ、血小板：29×10⁹／ｌ。骨髄芽球：２％、前骨髄球：４％、骨髄球：３％、好中球：60 ％、リンパ球：25％、単球：６％。治療の前の骨髄プロフィール：増殖において活性的、骨髄芽球：８％、前骨髄球：８％。脾臓：助骨下で３cm。治療後：脾臓：助骨下0.5cm。血液プロフィール：Hb：42ｇ／ｌ、WBC：10.2× 10⁹／ｌ、血小板：34×10⁹／ｌ、好中球：80％、リンパ球：19％、単球：１％。前骨髄球は検出されなかった。骨髄プロフィール：増殖において活性的、前骨髄球：４％、前骨髄球：８％。対象番号（８）：L.O.、男性、36。診断：AML−Ｍ３。８mg／日×50でのレチン酸（RA）による治療は成功しなかった。 TPAによる治療の前の血液プロフィール：Hb：45ｇ／ｌ、WBC：1.0×10⁹／ｌ、血小板：35×10⁹／ｌ。骨髄プロフィール：増殖においてひじょうに活性的、骨髄芽球＋前骨髄球：80.8％。 TPA治療後の血液プロフィール：Hb：66ｇ／ｌ、WBC：2.2×10⁹／ｌ、血小板： 223×10⁹／ｌ。骨髄プロフィール：増殖において活性的、骨髄芽球＋前骨髄芽球：17％。対象番号（９）：Z.H.、女性、21。診断：慢性骨髄性白血病、すなわち二次再生不良性貧血のために化学療法を受けた後の骨髄抑制。患者は、ブスルファナム（ブスルファン）により３ヵ月間、治療された。 TPA治療前の血液プロフィール：Hb：43ｇ／ｌ、WBC：1.6×10⁹／ｌ、血小板： 25×10⁹／ｌ。骨髄プロフィール：再生不良性貧血。TPA投与量：0.25mg×２。 TPA治療後の血液プロフィール：Hb：32ｇ／ｌ、WBC：1.9×10⁹／ｌ、血小板： 57×10⁹／ｌ。重度の貧血のために、TPA治療は終結された。対象番号（10）：L.N.、女性、26。診断：CML。患者は、ホモハリングトミン及びAra−Ｃの組合せを用いての化学療法により治療された。 TPA治療の前の血液プロフィール：Hb：96ｇ／ｌ；WBC：2.0×10⁹／ｌ、血小板：102×10⁹／ｌ。0.25mgのTPAが患者に１度、投与された。治療後の血液プロフィール：Hb：96ｇ／ｌ、WBC：2.0×10⁹／ｌ、血小板：112 ×10⁹／ｌ。TPA治療後２日目：骨髄芽球＋前骨髄球：４％、骨髄球：５％。TPA 治療後５日目、それらのタイプの血液細胞は完全に消出した。例12 固形腫瘍の治療のために化学療法を受けている患者。対象番号（11）：L.X.、女性、50。診断：悪性リンパ腫。患者は、アドラマイシン、ビンクリスチン及びホルモン治療を受けた。血液細胞計数は低められた： Hb：78ｇ／ｌ、WBC：0.7×10⁹／ｌ、血小板：245×10⁹／ｌ。0.25mgのTPAが患者に４度、投与された。血液細胞計数は改良した：Hb：76ｇ／ｌ、WBC：6.8×10⁹ ／ｌ、血小板：331×10⁹／ｌ。次に、化学療法がさらに５日間、続けられ、そして0.5mgのTPAの用量が１度投与された。WBC計数は、 3.0×10⁹／ｌで維持された。患者はまだ、治療を受けている。対象番号（12）：Y.B.、女性、45。診断：脳腫瘍。化学療法後の血液プロフィールは次の通りであった：Hb：119g／ｌ、WBC：３.0×10⁹／ｌ、血小板：389×1 0⁹／ｌ。0.25mgのTPAが患者に１度与えられた。TPA治療の後１回目、血液プロフィールは次の通りであった：Hb：123ｇ／ｌ、WBC：4.5×10⁹／ｌ、血小板：438 ×10⁹／ｌ。患者はさらに化学療法を受けた。対象番号（13）：G.F.、男性、60。診断：肺癌。化学療法の後、彼の血液細胞計数は次のように低められた：Hb：76ｇ／ｌ、WBC：0.9×10⁹／ｌ、血小板：100 ×10⁹／ｌ。0.25mgのTPAが患者に２度与えられた。TPA治療後の日：Hb：74ｇ／ｌ。WBC：2.5×10⁹／ｌ、血小板：110×10⁹／ｌ。患者はまだ、治療を受けている。対象番号（14）：Z.R.、女性、44。診断：乳癌。化学療法後のWBCは3.8×10⁹ ／ｌであった。0.25mgのTPAが患者に１度、与えられた。TPA治療後の日でのWBC は、8.0×10⁹／ｌであった。対象番号（15）：C.Z.、女性、75。診断：食道癌。手術が行なわれ、続いて、シスプラチン、５−フルオロウラシルを用いての化学療法を受けた。血液プロフィール（TPA前）：WBC：2.4×10⁹／ｌ、好中球：83％、リンパ球： 17％、血小板：150×10⁹／ｌ、RBC：3.43×10¹²／ｌ、Hb：107ｇ／ｌ。TPA投与量：0.25mg。血液プロフィール（TPA投与後１日）：WBC：7.1×10⁹／ｌ、好中球：94％、リンパ球：６％、血小板：77×10⁹／ｌ、RBC：3.33×10¹²／ｌ、Hb：109ｇ／ｌ。血液プロフィール（TPA投与後４日目）：WBC：4.4×10⁹／ｌ；好中球：97％、リンパ球：３％、血小板：105×10⁹／ｌ、RBC ：3.36×10¹²／ｌ、Hb：112g／ｌ。 TPA投与後の徴候：悪寒、発熱、局部刺激及び軽い頭痛。心臓、肝臓、腎臓及び肺機能は正常であった。対象番号（16）：X.H.、女性、60。診断：食道癌。手術が行なわれ、続いて、 VP16，MTX，MMC及びシスプラチンを用いての化学療法が行なわれた。TPA用量：0 .25mg。血液プロフィール（TPA投与後）：WBC：2.4×10⁹／ｌ；好中球：67％、リンパ球：23％、血小板：101×10⁹／ｌ、RBC：3.45×10¹²／ｌ、Hb：114g／ｌ。血液プロフィール（TPA投与後１日目）：WBC：5.2×10⁹／ｌ、好中球：87％、リンパ球：13％、血小板：60×10⁹／ｌ、RBC：3.76×10¹²／ｌ、Hb：122ｇ／ｌ。血液プロフィール（TPA投与後２日目）：WBC：4.5×10⁹／ｌ、好中球：80％、リンパ球：20％、血小板：64×10⁹／ｌ、RBC：2.99×10¹²／ｌ、Hb：109ｇ／ｌ。 TPA投与後の徴候：悪寒、発熱、局部刺激。心臓、肝臓、腎臓及び肺は正常であった。対象番号（17）：Y.Z.、女性、37。診断：乳癌。手術が行なわれ、続いて、CT X，MTX及び５−FUを用いての化学療法が行なわれた。 TPA用量：0.25mg×2（第２用量は、第１回目の用量の後、４日目であった）。血液プロフィール（TPAの前）：WBC：2.0×10⁹／ｌ、好中球：85％、リンパ球：15％、血小板：106×10⁹／ｌ、RBC：3.24×10¹²／ｌ、Hb：107ｇ／ｌ。血液プロフィール（最初のTPA用量の後３日目）：WBC：2.9×10⁹／ｌ、好中球：83％、リンパ球：17％、血小板：122×10⁹／ｌ、RBC：3.38×10¹²／ｌ、Hb：1 07ｇ／ｌ血液プロフィール（第２TPA用量の後２日目）：WBC：3.8×10⁹／ｌ；好中球： 84％、リンパ球：16％、血小板：84×10⁹／ｌ、RBC：3.40×10¹²／ｌ。血液プロフィール（第２TPA用量の後４日目）：WBC：4.4×10⁹／ｌ、好中球： 86％、リンパ球：14％、血小板：193×10⁹／ｌ、RBC：3.48×10¹²／ｌ、Hb：112 ｇ／ｌ。 TPA投与後の徴候：患者は悪寒を有し始め、これは２時間続き、この後、38℃ の体温に達する発熱が続き、これは４時間続き、そして局部刺激が存在した。心臓、肝臓、腎臓及び肺機能は正常であった。対象番号（18）：H.P.、男性、56。診断：結腸癌。手術が行なわれ、続いて、シスプラチン、VP16、及び５−FUを用いての化学療法が行なわれた。TPA用量：0 .25mg×2（第２回目のTPA用量は、最初のTPA用量の24時間後に投与された）。血液プロフィール（TPA前）：WBC：2.4×10⁹／ｌ、好中球：63％、リンパ球： 37％；血小板：208×10⁹／ｌ、RBC：4.0×10¹²／ｌ、Hb：104ｇ／ｌ血液プロフィール（２回目のTPA用量の１日目）：WBC：4.0×10⁹／ｌ、好中球：60％、リンパ球：40％、血小板：198×10⁹／ｌ、RBC：4.1×10¹²／ｌ、Hb：11 2ｇ／ｌ。TPAの後の徴候：悪寒、発熱、局部刺激。心臓、肝臓、腎臓及び肺機能は正常であった。対象番号（19）：Z.T.、男性、66。診断：肺癌が副腎に転移している。手術が行なわれ、続いて、MMC，VCR及びCTXを用いての化学療法が行なわれた。TPA投与量：0.25mg×２（２回目のTPA用量は、第１回目のTPA用量の24時間後に投与された）。血液プロフィール（TPAの前）：WBC：2.8×10⁹／ｌ、好中球：78％、リンパ球：24％；血小板：227×10⁹／ｌ、RBC：3.33×10¹²／ｌ、Hb：1 00ｇ／ｌ。血液プロフィール（第２回目のTPA用量の後１日目）：WBC：5.1×10⁹／ｌ、好中球：82％、リンパ球：18％、血小板：Ｎ／Ａ；RBC：Ｎ／Ａ、Hb：93ｇ／ｌ。血液プロフィール（２回目のTPA用量の後２日目）：WBC：5.0×10⁹／ｌ、好中球：80％、リンパ球：20％、血小板：Ｎ／Ａ、RBC：3.25×10¹²／ｌ、Hb：101g ／ｌ。 TPAの後の徴候：悪寒、発熱、局部刺激。心臓、肝臓、腎臓及び肺機能は正常であった。対象番号（20）：J.Z.、男性、68。診断：食道癌が肝臓、肺及び脳に転移していた。患者は、タクソール、シスプラチン、５−FU及びセミュストラル(Semustr al)を用いての化学療法を受けた。合計のTPA投与量：２mg。血液プロフィール（TPAの前）：WBC：0.7×10⁹／ｌ、好中球：29％、リンパ球：71％、血小板：Ｎ／Ａ、RBC：2.82×10¹²／ｌ、Hb：87g／ｌ。TPA治療スケジュール：最初及び３日目、0.25mgが与えられ、そして５，７及び９日目、0.5mg のTPAが与えられた。血液プロフィール（２日目で）：WBC：0.9×10⁹／ｌ、好中球：66％、リンパ球：34％、血小板：82×10⁹／ｌ、RBC：2.17×10¹²／ｌ、Hb：72g／ｌ。血液プロフィール（４日目で）：WBC：1.1×10⁹／ｌ、好中球：91％、リンパ球：９％、血小板：39×10⁹／ｌ、RBC：2.09×10¹²／ｌ、Hb：58ｇ／ｌ。血液プロフィール（６日目で）：WBC：1.9×10⁹／ｌ、好中球：95％、リンパ球：５％、血小板：4.3×10⁹／ｌ、RBC：1.9× 10¹²／ｌ、Hb：70g／ｌ。血液プロフィール（８日目で）：WBC：2.3×10⁹／ｌ、好中球：91％、リンパ球：９％、血小板：9.0×10⁹／ｌ、RBC：1.71×10¹²／ｌ、Hb：61ｇ／ｌ。血液プロフィール（11日目で）：WBC：2.7×10⁹／ｌ、好中球：85％、リンパ球：15％、血小板：37.6×10⁹／ｌ、RBC：2.91×10¹²／ｌ、Hb：61ｇ／ｌ。血液プロフィール（13日目で）：WBC：1.9×10⁹／ｌ、好中球：90％、リンパ球：10％、血小板：32×10⁹／ｌ、RBC：1.73×10¹²／ｌ、Hb：57ｇ／ｌ。TPAの後の徴候：５日目での悪寒、これは約１時間続いた。心臓、肝臓、腎臓及び肺機能は正常であった。対象番号（21）：D.Y.、女性、32。診断：リンパ腫が骨髄に転移している。患者は、CTX，ADM及びVCRを用いての化学療法により、TPA治療の前に治療された。 TPA投与量：0.25mg。TPA治療スケジュール：0.25mgのTPAが１及び２日目に投与された。0.5mgのTPAが３，５，６及び８日目に投与された。血液プロフィール（TPAの前）：WBC：1.1×10⁹／ｌ、好中球：73％、リンパ球：27％、血小板：144×10⁹／ｌ、RBC：4.15×10¹²／ｌ、Hb：142ｇ／ｌ。血液プロフィール（２日目で）：WBC：0.6×10⁹／ｌ、好中球：Ｎ／Ａ、リンパ球：Ｎ／Ａ、血小板：69×10⁹／ｌ、RBC：4.15×10¹²／ｌ、Hb：117ｇ／ｌ。血液プロフィール（４日目で）：WBC：0.6×10⁹／ｌ、好中球：28％、リンパ球：72％、血小板：68×10⁹／ｌ、RBC：3.95×10¹²／ｌ、Hb：109ｇ／ｌ。血液プロフィール（７日目で）：WBC：0.8×10⁹／ｌ、好中球：88％、リンパ球：12％、血小板：60×10⁹／ｌ、RBC：4.22×10 ¹² ／ｌ、Hb：110ｇ／ｌ。血液プロフィール（９日目で）：WBC：1.5×10⁹／ｌ、好中球：80％、リンパ球：２％、血小板：69×10⁹／ｌ、RBC：4.02×10¹²／ｌ、Hb：112ｇ／ｌ。 TPAの後の徴候：悪寒及び発熱は存在しないが、局部刺激のみが存在した。心臓、肝臓、腎臓及び肺機能は、TPA治療の前と同じであった。この患者のリンパ腫は骨髄に転移しているので、彼女はTPA 2.5mgの高い用量及び長い治療時間（９日間）を、ひじょうに低レベルのWBCを誘発するために必要とする。対象番号（22）：X.Y.、女性、34。診断：鼻咽頭癌が首リンパ節に転移していた。患者は、５−FU，ADM及びMMXによる化学療法により、TPAによる治療の前に治療された。化学療法の後の血液プロフィール（但し、TPA治療の前）：WBC：1.9×10⁹／ｌ、好中球：89％、リンパ球：11％、Hb：118ｇ／ｌ。血液プロフィール（0.25mgのTPAの投与の後、１日目）：WBC：1.8×10⁹／ｌ、好中球：79％、リンパ球：21％、Hb：116ｇ／ｌ。血液プロフィール（TPA投与の後、３日目）：WBC：2.9×10⁹／ｌ、好中球：73 ％、リンパ球：27％、Hb：123ｇ／ｌ。血液プロフィール（TPA投与の後、７日目）：WBC：7.5×10⁹／ｌ、好中球：82 ％、リンパ球：18％、Hb：118ｇ／ｌ。 TPAの後の徴候：悪寒、発熱（39.2℃）が４時間続いた。肝臓、腎臓、心臓及び肺は正常に機能した。対象番号（23）：J.H.、男性、55。診断：胃（心臓）癌。従来の手術の後、再発した。患者は、TPAによる治療の前、５−FU及びMMCを受けた。血液プロフィール（TPA投与の前）：WBC：2.3×10⁹／ｌ、好中球：52％、リンパ球：48％、Hb：144ｇ／ｌ。血液プロフィール（25mgのTPA投与の後１日目）：WBC：1.9×10⁹／ｌ、好中球：53％、リンパ球：47％、Hb：123ｇ／ｌ。血液プロフィール（TPA投与後４日目）：WBC：3.8×10⁹／ｌ、好中球：44％、リンパ球：56％、Hb：129ｇ／ｌ。血液プロフィール（TPA投与後７日目）：WBC：3.7×10⁹／ｌ、好中球：48％、リンパ球：52％、Hb：138ｇ／ｌ。 TPA投与後の徴候：悪寒なし。低発熱（37.8℃）。肝臓、腎臓、心臓及び肺の機能は正常であった。対象番号（24）：W.L.、男性、62。診断：多発性骨髄腫。患者は、TPAによる治療の前、VCR，ADM及びDXMを受けていた。血液プロフィール（TPA投与の前）：WBC：1.1×10⁹／ｌ、好中球：73％、リンパ球：27％、Hb：112ｇ／ｌ。血液プロフィール（0.25mgのTPAの投与後１日目）：WBC：5.3×10⁹／ｌ、好中球：60％、リンパ球：40％、Hb：139ｇ／ｌ。 TPA投与後の徴候：悪寒、発熱及び局部刺激は存在しなかった。肝臓、腎臓、心臓及び肺は正常に機能した。対象番号（25）：T.L.、女性、42。診断：乳癌。患者は、CTX，MMC、及び５− FUを用いての化学療法を受けた。血液プロフィール（0.25mgのTPAの投与後１日目）：WBC：6.4×10⁹／ｌ、好中球：80％、リンパ球：10％、Hb：125ｇ／ｌ。TPA投与後の徴候：悪寒、発熱とも存在しなかった。注入部位は外観上、赤くふくれ上り、そしてたぶん、これは注射針により引き起こされた。それらの徴候は、それらが出現した後、２日目で消出した。肝臓、腎臓、心臓及び肺は正常に機能した。対象番号（26）：Q.W.、男性、56。診断：手術の後、肝臓に転移した食道癌。患者は、シスプラチン及びタキソールを用いての化学療法を受けていた。TPA投与量：0.25mg。血液プロフィール（TPA投与の前）：WBC：3.6×10⁹／ｌ、好中球：80％、リンパ球：30％、Hb：124ｇ／ｌ。血液プロフィール（TPA投与後、１日目）：WBC：4.2×10⁹／ｌ、好中球：83％、リンパ球：17％、Hb：120ｇ／ｌ。血液プロフィール（TPA投与後２日目）：WBC：5.6×10⁹／ｌ、好中球：81％、リンパ球：18％、Hb：116ｇ／ｌ。 TPA投与後の徴候：体温の39℃への上昇、これは３時間続いた。胃痛及び下痢（すぐに消出した）が存在した。心臓、肝臓、腎臓及び肺機能は正常であった。 VP16、エトポシド；MMC、マイトマイシンＣ；MTX、メトトレキサート；5FU、５−フルオロウラシル；CTX、シクロホスファミド；CP．シスプラチン；VD₃、ビタミンＤ₃；MDS−RAEB、過剰芽を有する骨髄形成異常症候群−不応性貧血；Ara −Ｃ、シタラビン；AML、急性骨髄球性白血病；Ｍ１、分化を有さないAML；Ｍ２、成熟を伴ってのAML；Ｍ３、急性前骨髄球性白血病；Ｍ４、急性骨髄単球性白血病；Ｍ５、急性単球性白血病；RT、保持時間；WBC、白血球細胞；Hb、ヘモグロビン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．腫瘍性疾病を治療するための方法であって、下記式Ｉ：れた誘導体から成る群から選択され、Ｒ₁及びＲ₂の少なくとも１ら成る群から選択される〕で表わされる化合物、又はその異性体の有効量を、前記腫瘍性疾病を有する患者に非経口投与することを含んで成る方法。２．前記有効量が、１〜７週間、１週当たり１〜７回投与される、１回の用量当たり約0.001mg〜約1.5mgである請求の範囲第１項記載の方法。３．前記有効量が、１〜７週間、１週当たり１〜７回投与される、用量当たり約0.05〜約１mgである請求の範囲第２項記載の方法。４．前記有効量が、用量当たり約0.05mg〜約0.6mgである請求の範囲第３項記載の方法。５．前記有効量が、１〜７週間、１週当たり１mgである請求の範囲第４項記載の方法。６．前記腫瘍性疾病が白血病である請求の範囲第５項記載の方法。７．Ｒ₁又はＲ₂の少なくとも１つがデカノエート又はミリステートである請求の範囲第６項記載の方法。ルキル基が１〜15個の炭素原子を含む）であり、そして他方が−Ｏ７項記載の方法。９．前記有効量が、１〜７週間、１週当たり１〜７回投与される、１回の用量当たり約0.001mg〜約1.5mgである請求の範囲第８項記載の方法。 10．前記有効量が、１〜７週間、１週当たり１〜７回投与される、１回の用量当たり約0.05〜約１mgである請求の範囲第８項記載の方法。 11．前記有効量が、１回の用量当たり約0.05mg〜約0.6mgである請求の範囲第1 0項記載の方法。 12．前記有効量が、１〜７週間、１週当たり１mgである請求の範囲第11項記載の方法。 13．前記腫瘍性疾病が白血病である請求の範囲第12項記載の方法。範囲第13項記載の方法。 15．患者における白血球細胞数を高めるための方法であって、下記式Ｉ：れた誘導体から成る群から選択され、Ｒ₁及びＲ₂の少なくとも１ら成る群から選択される〕で表わされる化合物又はその異性体の有効量を、前記患者に投与することを含んで成る方法。 16．前記有効量が、１〜７週間、１週当たり１〜７回投与される、１回の用量当たり約0.001mg〜約1.5mgである請求の範囲第15項記載の方法。 17．前記有効量が、１〜７週間、１週当たり１〜７回投与される、約0.05〜約１mgである請求の範囲第15項記載の方法。 18．前記有効量が、１〜７週間、１週当たり１〜７回投与される、約0.05mg〜約0.6mgである請求の範囲第16項記載の方法。 19．Ｒ₁又はＲ₂の少なくとも１つがデカノエート又はミリステートである請求の範囲第17項記載の方法。ルキル基が１〜15個の炭素原子を含む）であり、そして他が−Ｏ− 項記載の方法。 21．前記有効量が、１〜７週間、１週当たり１〜７回投与される、１回の用量当たり約0.001mg〜約1.5mgである請求の範囲第20項記載の方法。 22．前記有効量が、１〜７週間、１週当たり１〜７回投与される、１回の用量当たり約0.05〜約１mgである請求の範囲第21項記載の方法。 23．前記有効量が、１〜７週間、１週当たり１〜７回投与される、１回の用量当たり約0.05mg〜約0.6mgである請求の範囲第22項記載の方法。 24．前記有効量が、１〜７週間、１週当たり１mgである請求の範囲第23項記載の方法。範囲第24項記載の方法。 26．ヒトへの非経口投与のために適切な医薬組成物であって、下記式Ｉ：れた誘導体から成る群から選択され、Ｒ₁及びＲ₂の少なくとも１ら成る群から選択される〕で表わされる化合物又はその異性体、及び式Ｉの化合物のための医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る組成物。 27．約0.001mg〜約1.5mgの前記式Ｉの化合物を含み、そして前記キャリヤーが水性媒体である請求の範囲第26項記載の組成物。 28．約0.05mg〜1.0mgの前記式Ｉの化合物を含む請求の範囲第27項記載の組成物。 29．約0.05mg〜約0.5mgを含む請求の範囲第28項記載の組成物。範囲第29項記載の組成物。であり、そしてＲ₃が水素である請求の範囲第30項記載の組成物。 32．Ｒ₁又はＲ₂の少なくとも１つがデカノエート又はミリステートである請求の範囲第26項記載の組成物。 33．前記式Ｉの化合物が、0.10mg，0.25mg又は0.50mgの投与量で存在する請求の範囲第26項記載の組成物。 34．非経口投与のための前記投与量形がアンプルである請求の範囲第33項記載の組成物。 35．前記式Ｉの化合物が、ホルボール−12−ミリステート−13−アセテートである請求の範囲第34項記載の組成物。