JP2001520207A

JP2001520207A - 微小血管に標的設定された造影剤および血管拡張剤による超音波造影

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Publication number: JP2001520207A
Application number: JP2000516706A
Authority: JP
Inventors: モーテン・エーリクセン; ヨニー・エーステンセン; シーグムンド・フリグスタード; ポール・ロングヴェド
Original assignee: ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト
Priority date: 1997-10-21
Filing date: 1998-10-21
Publication date: 2001-10-30
Also published as: NO20002108L; EP1024837A1; WO1999020312A1; US20040230122A1; NO20002108D0; AU9550498A; US6811766B1

Abstract

(57)【要約】ｉ) 組織微小血管に蓄積し得る超音波造影剤；およびii) 血管拡張剤の薬理学的に有効な量からなる配合剤を、特に心筋の潅流造影に使用することができる。造影剤は組織潅流の領域速度に関係する濃度で組織に蓄積し、そして血管拡張剤は正常に潅流される組織と低潅流の組織との差を増強する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は超音波造影に関し、さらに詳しくは組織潅流、すなわち組織塊の単位
当たりの血液流、特に心臓潅流の可視化における超音波造影の使用に関する。

【０００２】ガスの微小気泡の分散液からなる造影剤が微小気泡の低い密度と圧縮容易性の
理由により、特に有効な超音波後方散乱剤であることはよく知られている。その
ような微小気泡分散液は、もし適当に安定化されるならば、多くの場合、好都合
な低投与量で例えば血管系や組織微小血管の超音波視覚化に非常に有効となり得
る。

【０００３】組織潅流の測定は、例えば腫瘍の検出、典型的には健康な組織とは異なった血
管構成を有する腫瘍組織の検出および心筋の研究、例えば心筋への血液供給の評
価に重要である。現在の超音波造影技術を用いる造影剤検出は、その特別の器官
またはその領域が潅流されているか否かの情報を提供することはできるが、潅流
のレベルを定量することは容易ではない。患者が低潅流のために危険であり、そ
のために予防方法および／または処置の利益を蒙ることができるか否かを評価す
るのに有用なかかる情報は、現在のところは放射性同位元素造影技術例えばシン
チグラフィー、陽電子射出断層撮影法またはシングルフォトンエミッションコン
ピュータ連動断層撮影法を用いて入手しなければならない。これらの技術はいず
れも放射性物質の注入に関係し、患者および医療スタッフの両者にとって潜在的
な安全性の危険および高価な造影装置の使用を伴うものであり；これにより、技
術の広汎な使用が妨げられることは避けられない。

【０００４】正常に潅流されている心筋と狭窄症の動脈によって供給される心筋部分との間
の差、それにより造影強度差異を高めるために、患者を肉体的または薬理学的ス
トレスにさらすことが可能なことが放射性核種心臓造影から知られている。この
ようなストレスは健康な心筋組織での血管拡張および血液流増加を誘起し、これ
に対して狭窄症の動脈により供給される低潅流組織での血液流は実質的に変化が
ない。その理由は、細動脈の血管拡張の許容量は制限された血液流を増大させよ
うとする本来の自己調節によって既に限界となっているからである。

【０００５】身体運動またはアドレナリン作動性アゴニストによる薬理学的なストレスの適
用は、潜在的に心臓病を患っている患者グループに例えば胸痛のような不快感を
生じることがあり、それ故に、血管拡張剤の投与により健康な組織の潅流を高め
るのが好ましい。

【０００６】本発明は組織微小血管に蓄積し得る超音波造影剤を、血管拡張剤の薬理学的に
有効な量と併合投与した場合、特に心筋の潅流造影に使用することができると言
う知見を基にするものである。このような造影剤は組織潅流の領域速度に関係す
る濃度で組織中に蓄積するために、表示がリターン信号強度に由来するような、
例えば通常のまたは高調波Ｂモード造影のような超音波造影様式は、表示された
信号強度が局所潅流の関数である潅流マップとして解釈することができる造影を
提供するものである。これは自由流動性造影剤を用いて得られる造影とは対照的
であって、そこでは造影剤の領域濃度および相当するリターン信号強度が局所組
織の潅流速度よりもむしろ実際の血液量に依存している。

【０００７】現在の放射性核種心臓造影技術の不利なところは、例えばタリウム２０１およ
びテクネチウム・セスタミビ（sestamibi）のような放射性核種トレーサーの吸収量がトレーサーと組織との間の短い接触時間によって制限され、そのために最
適効果を確実にするためにはトレーサーの血液プール分配の全期間（例えばタリ
ウムシンチグラフィーについては４〜６分間）の間、血管拡張の維持が要求され
る。一方、本発明によって使用される蓄積性超音波造影剤はこのような拡散また
は輸送制限を蒙ることがなく、そして特に蓄積が身体的な取り込みプロセスによ
って生じる場合、組織微小血管に非常に効率よく停留される。従って、本発明に
よる心臓またはその他の潅流造影を達成するのに必要な血管拡張期間は短時間、
例えば一分未満であり、これにより血管拡張剤の投与によって患者に生じるいず
れの可能性のある不快感の存続期間が短縮される。

【０００８】本発明の一態様によれば、超音波潅流造影、特に心臓潅流造影での造影剤とし
て使用するための配合製剤が提供され、この製剤はｉ) 例えば心筋の組織微小血管に蓄積し得る超音波造影剤；および ii) 薬理学的に有効な量の血管拡張剤を包含している。

【０００９】本発明のその他の態様によれば、ｉ) ヒトまたはヒト以外の動物の検査対象の血管系中に、例えば心筋の組織微
小血管に蓄積し得る超音波造影剤を注入し； ii) 薬理学的に有効な量の血管拡張剤を併合投与し；そして iii) 標的器官または組織、特に心筋の潅流を表示する超音波画像を生成させる工程からなる前記検査対象の増強された潅流画像、特に心臓潅流画像を作り出す
方法が提供される。

【００１０】本発明に従って有用である代表的な血管拡張剤には、内因性／代謝性血管拡張
剤例えば乳酸、アデノシン三リン酸、アデノシン二リン酸、アデノシン一リン酸
、アデノシン、亜酸化窒素、および高炭酸症、低酸素症／低酸素血症または充血
を起こす薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばジピリダモールおよびシル
デナフィル；交感神経活性阻害剤、例えばクロニジンおよびメチルドパ；平滑筋
弛緩剤、例えばパパベリン、ヒドララジン、ジヒドララジンおよびニトロプルシ
ド；β−受容体アゴニスト、例えばドーパミン、ドブタミン、アルブタミン、ア
ルブテロール、サリメテロールおよびイソプロテレノール；α−受容体アンタゴ
ニスト、例えばドキサゾシン、テラゾシンおよびプラゾシン；有機硝酸塩、例え
ばトリニトログリセリン、イソソルビドジニトレートおよびイソソルビドモノニ
トレート；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、
カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよ
びラミプリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト（またはＡＴ１受容体アンタ
ゴニスト）、例えばバルサルタン、ロサルタンおよびカンデサルタン；カルシウ
ムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、フェ
ロジピン、イソラジピン、ジルチアゼム、ベラパミルおよびニフェジピン；プロ
スタグランジン、例えばアルプロスタジル；および内皮依存性血管拡張剤があげ
られる。

【００１１】所要の血管拡張が短時間持続するだけを必要とする事実に鑑み、アデノシンが
特に有用な血管拡張剤であり、これは内因性物質であると共に僅か２、３秒の血
液プール半減期により立証されるように極めて短い持続作用を有している。従っ
て、血管拡張は心臓で最も強力であり、その理由は薬剤は薬理学的に活性な濃度
より少なくともさらに末梢の組織に到達する傾向を有し、健康な心筋組織では４
００％を超えて増大する冠血流を生じるからである。この短い半減期のために、
本発明による心臓造影中には、アデノシンの反復注射または注入が必要とされる
ことが明らかである。例として、アデノシン１５０μg／kgの初回投与を造影剤の投与と実質的に同時に行うことができ、次いで１０秒後にさらにアデノシン１
５０μg／kgを、例えば２０秒間かけてゆっくりと注射する。

【００１２】本発明に従って有用である蓄積性造影剤の一つのカテゴリーは、ガス含有造影
剤製剤からなり、これらの製剤は分散されたガス相中に内部拡散してその一時的
な成長を促進する拡散可能な成分が存在しているために、投与後にインビボでガ
ス相の制御可能で、一時的な成長を促進し、それによって定着された（deposite
d）潅流トレーサーとして作用する。このような組成物は従って次のものからなっている: ｉ) ガスをその中に分散させて有する注入可能な水性の媒体；および ii) インビボでこの分散させたガス中に少なくとも一時的にそのサイズを増大
するように拡散することができる拡散可能成分からなる組成物。このタイプの蓄
積性造影剤は、WO-A-9817324に広範囲にわたって記載されていて、この内容を参照により本明細書中に組み入れる。

【００１３】この製剤中の分散ガスは例えば空気、窒素、酸素、二酸化炭素、水素、不活性
ガス、フッ化硫黄、セレニウムヘキサフルオリド、場合によってハロゲン化され
ているシラン、場合によってハロゲン化されている低分子量炭化水素（例えば３
７℃の正常なヒトの体温で実質的にまたは完全に気体の形態であるような分子量
を有する）、ケトン、エステルまたは前述したもののいずれの混合物からなる。
例えば六フッ化硫黄、ペルフルオロ化ケトン、ペルフルオロ化エーテルおよびペ
ルフルオロカーボン（例えばペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタンまたは
ペルフルオロペンタンのようなペルフルオロアルカン、ペルフルオロアルケンお
よびペルフルオロシクロアルカンを包含する）のようなペルフルオロ化ガスの使
用は、このようなガスを含む微小気泡が血流中で高い安定性を有することが認め
られているので、特に有利である。

【００１４】分散ガスは例えばゼラチンのような融合抵抗性表面膜、フィルム形成性タンパ
ク質（例えばヒト血清アルブミンのようなアルブミン）、重合物質、非重合体性
および非重合性の壁−形成性物質または界面活性剤（例えばリン脂質、好ましく
は界面活性剤物質の少なくとも７５％がホスファチジルセリン、ホスファチジル
グリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジル酸およびカルジオ
リピンの如く正味の全体の荷電、例えば負の荷電を個別に有している分子からな
るリン脂質）で安定化された（例えば少なくとも部分的にカプセル化された）微
小気泡の形態である。

【００１５】拡散可能成分は、水中油形エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態で
水性キャリアー液体中に分散させるのが有利であり、そして例えば脂肪族エーテ
ル例えばジエチルエーテル；多環式油または多環式アルコール、例えばメントー
ル、しょうのうまたはオイカリプトール；複素環式化合物、例えばフランまたは
ジオキサン；例えば７個以下の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素または脂環式
炭化水素；または例えば７個以下の炭素原子を含有するハロゲン化低分子量炭化
水素からなる。例えばペルフルオロペンタンまたはペルフルオロヘキサンのよう
なペルフルオロアルカン、ペルフルオロアルケン、例えばペルフルオロジメチル
シクロブタンのようなペルフルオロシクロアルカンまたはペルフルオロ化アルコ
ールの使用が有利である。

【００１６】拡散可能成分をエマルジョンとして処方する場合、ガス分散物の安定化と関連
して、例えば上述のようなリン脂質界面活性剤を使用して安定化させるのが有利
である。拡散可能成分は、いずれの適当な経路により、例えば皮膚、皮下、筋肉内、静
脈内または吸入により投与することができる。

【００１７】本発明に従って使用し得る蓄積性超音波造影剤のその他のクラスは、例えばWO
-A-9416739に記載されているような相シフトコロイドからなり、この内容を参照
により本明細書中に組み入れる。このような剤は、分散された液体が造影される
患者の体温以下の沸点を有し、その結果、液体が揮発して投与後に膨張するガス
微小気泡を形成することができる液−液形のコロイド分散液からなる。このよう
な剤の代表的な例には、揮発性炭化水素、特に、例えば拡散可能成分のエマルジ
ョンに関連して上述したようなリン脂質のような界面活性剤で安定化された例え
ばペルフルオロペンタンのようなペルフルオロカーボンのエマルジョンが包含さ
れる。

【００１８】本発明に従って使用し得る蓄積性超音波造影剤のさらにその他のクラスは、組
織微小血管内の部位および／または構造に対して親和性を有する標的設定超音波
造影剤からなる。このような標的設定造影剤は典型的には、（ｉ）超音波照射と
相互作用して検出可能な信号を発生し得るレポーター部分；（ii）特別な標的部
位および／または構造に対して親和性を有するベクター１個または２個以上、お
よび（iii）直接結合されていない場合、前記レポーターとベクターとを連結するリンカー１個または２個以上からなる。このような標的設定造影剤に有用なレポーターは、ガス含有超音波造影剤処方
物に関連して上述したガス含有系のいずれをも包含する。

【００１９】標的設定造影剤は、例えば正常なまたは活性化された内皮細胞に対して親和性
を有し、それにより血管内皮に標的設定され、そして血管壁で少なくとも一時的
に濃厚化されたものとなるようなベクターからなる。内皮の活性化には例えば微
生物感染、梗塞または虚血によって生じる。これに関連して代表的なベクターに
は、細胞接着分子、例えばタンパク質または炭水化物含有分子のためのリガンド
、および内皮細胞表面に相当するリガンドを有している細胞接着分子自体が包含
される。

【００２０】活性化内皮細胞表面に生じる細胞接着分子の例には、それらの殆どがＡｎｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）アミノ酸配列と結合しているインテグリン、例えばＩ
ＣＡＭ−１がある。特定の細胞接着分子は血栓形成、例えば血液凝固因子例えば
第XIII因子および活性化血小板上の糖タンパク質例えばＧＰIIｂ／IIIａに関して、存在し、また上昇した量で存在する。血栓は血小板結合性ペプチド例えばＰ
ＬＹＫＫＩＩＫＫＬＬＥＳ、ＮＤＧＤＦＥＥＩＰＥＥＹＬＱおよびＧＰＲＧによ
り標的設定される。じゅく状斑は特定のペプチド、例えばＹＲＡＬＶＤＴＬＫ、
ＹＡＫＦＲＥＴＬＥＤＴＲＤＲＭＹおよびＲＡＬＶＤＴＥＦＫＶＫＱＥＡＧＡＫ
により標的設定される。損傷を受けた血管壁が標的設定ミオサイト特異性分子を
露出する。血管形成はレセプターのＶＥＧＦへの上昇をもたらし、また腫瘍はコ
レシストキニン、α−メラノサイト刺激ホルモン、熱安定性エンテロトキシン１
、血管作動性腸ペプチド、α_Vβ₃（ビトロネクチンレセプター）、ｕＰＡＲ（ウ
ロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤レセプター）、胎児腫瘍性フィブロネクチ
ン、第三Ｈ鎖相補決定領域からの合成α−Ｍ２ペプチドおよびその類似体により
標的設定される。例えばフィブリン、血栓およびじゅく状領域におけるこの技術
のそれ以上のことについては、Alkanonyuksel, H.等 J. Pharm. Sci. (1966) 85
(5), 486-490; J. Am. Coll. Cardiol. (1996) 27 (2) Supl A. 298A; および
Circulation, 68 Sci. Sessions; Anaheim, 1995年11月13〜16日の刊行物に示さ
れている。

【００２１】使用し得るその他のベクターには、細胞表面プロテオグリカンに結合している
タンパク質およびペプチドが包含される。タンパク質と硫酸化多糖との複合体で
あるこのようなプロテオグリカンは、内皮細胞を包含する殆どの細胞に存在し、
すべての真核細胞が示す負の表面荷電に寄与している。内皮表面と静電的に相互
作用をするベクター、例えば陽イオン性脂質からなるベクターを用いることによ
り、この荷電は本発明のこの態様によって利用される。

【００２２】所望のベクターに対するレポーターユニットの結合は、通常レポーターおよび
／またはベクターに存在している官能基の一個または二個以上との相互作用に関
係する共有または非共有手段によって達成される。この目的に使用することがで
きる化学的に反応性の官能基の例には、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル
、カルボキシルおよびカルボニル基、および炭水化物基、ビシナルジオール、チ
オエーテル、２−アミノアルコール、２−アミノチオール、グアニジル、イミダ
ゾリルおよびフェノール性基が包含される。従ってレポーターとベクターとの共
有カップリングは、例えば当該技術分野で周知の如く、このような官能基と反応
し得る反応性部分を含有するカップリング剤を用いて実施される。

【００２３】本発明のこの態様に従って、標的設定超音波造影剤に適用するのに有用である
様々なベクターおよびカップリング剤は、EP-A-0727225およびWO-A-9640285に開
示されている。適当なベクター、リンカー等は、WO-A-9818495、WO-A-9818498、
WO-A-9818500およびWO-A-9818501に要約されている既知のベクターおよび結合基
の広い範囲のものから選択することもできる。これらの文献のすべての内容を参
照により本明細書中に組み入れる。

【００２４】本発明に従って有用である代表的な超音波造影技術には、基本的Ｂ−モード造
影；高調波および第二および低調波の受信を含む高調波Ｂ−モード造影；基本的
、高調波または低調波エコー周波数の選択的受信を場合によっては包含している
組織ドップラー造影；基本的、高調波または低調波エコー周波数の選択的受信を
場合によっては包含しているカラードップラー造影；基本的、高調波または低調
波エコー周波数の選択的受信を場合によっては包含しているパワードップラー造
影；例えば自発性または超音波誘発性破壊、断片形成、成長または融合によって
生じるような造影剤微小気泡の超音波特性の変化によって生じる相関関係の喪失
または見掛ドップラーシフトを利用するパワーまたはカラードップラー造影；基
本的、高調波または低調波エコー周波数の選択的受信を場合によっては包含し、
そしてまた各方向に発信されるパルスの数が二を超える技術を包含しているパル
ス反転造影；例えば自発性または超音波誘発性破壊、断片形成、成長または融合
によって生じるような造影剤微小気泡の超音波特性の変化によって生じる相関関
係の喪失を利用するパルス反転造影；例えば1997 IEEE Ultrasonics Symposium,
pp.1567-1570に記載されているようなパルスプレ−ディストーション造影；およびガス気泡の存在によって生じる非線形効果を検知することを目的とした、異
なった放出出力振巾または波形形状で得られるエコーの比較を基にした超音波造
影技術が包含される。以下の非限定的実施例は本発明を例示するためのものである。

【００２５】調製例１ａ）ペルフルオロブタンガス分散液精製水（２０ml）中プロピレングリコールの２％溶液中の水素化ホスファチジ
ルセリン（１００mg）を５分間８０℃に加熱し、そして得られた分散液を一晩室
温に冷却した。１mlずつを２mlのバイアルに移し、各部分量の上の頭部空間をペ
ルフルオロブタンガスでフラッシュし、そしてバイアルを歯科材料用のEspe Cap
Mix^(R)ミキサーを用いて４５秒間振盪し、クールター計数器を用いて測定した容
積メジアン直径が５.０μmを有する乳白色の微小気泡分散液を得た（すべてのク
ールター計数器測定は５０μmの開口を備え、そして測定範囲１〜３０μmを有す
る計器を用いて室温で実施した；アイソトンIIを電解液として使用した）。

【００２６】ｂ）凍結乾燥したペルフルオロブタンガス分散液の分散上記の(ａ)からの乳白色分散液の試料を遠心分離と下部清澄液の除去による洗
浄を３回行い、その後、等用量の１０％スクロース溶液を添加した。得られた分
散液を凍結乾燥し、次いで使用直前に蒸留水に再分散した。

【００２７】調製例２ペルフルオロメチルシクロブタン乳濁液精製水（２０ml）中の水素化ホスファチジルセリン（１００mg）を５分間８０
℃に加熱し、そして得られた分散液を一晩０℃に冷却した。１mlの分散液を２ml
のバイアルに移し、それにペルフルオロジメチルシクロブタン（＞９７％、１, １−異性体、残りは１,２−および１,３−異性体である）の１００μlを添加した。次いでバイアルをCapMix^(R)を用いて７５秒間振盪し、拡散可能成分の乳濁液を得、それは不使用時は０℃で保存された。

【００２８】実施例１ペルフルオロブタンガス分散液およびペルフルオロジメチルシクロブタン乳濁液
および併合投与したアデノシンを用いるイヌの心臓のインビボ造影開胸した２２kgのイヌの左前方下降冠動脈の主要枝のまわりに咬合スネアを取
り付け、また超音波移行時間流量計をオクルダーのすぐ下流に取り付け、次にこ
のオクルダーを約１４−１０ml／分の定常２５％流れ低減を生じるように調節し
た。それぞれ以下のものを含有する三種のシリンジの内容物を同時ボウラスとし
て静脈内注射した：（ｉ）４.４μlのガス含量に相当する調製例１の如くして調
製されたペルフルオロブタン微小気泡分散液の量、（ii）分散されたペルフルオ
ロジメチルシクロブタン相の３３μlに相当する調製例２からのペルフルオロメチルシクロブタン乳濁液の量、および（iii）０.９％生理食塩水に溶解した３. ０mgのアデノシン；開始１０秒後に、０.９％生理食塩水に溶解したアデノシンをさらに３.０mg、２０秒かけてゆっくりと注射した。心臓の左心室の造影はＰ５−３プローブを有するATL HDI−3000スキャナーを用いて実施し；最大出力で連続超音波処理を一分間施して微小気泡の成長を誘起させ、その後、Ｂ−モード
造影を用いて心筋を検査した。狭窄症領域（ベースライン・レコーディングより
も輝いている）と正常領域（ベースライン・レコーディングよりもより一層輝い
ている）との間にグレー・スケール・レベルで明らかにはっきりとした差異がみ
られた。

【００２９】実施例２−〔比較例〕アデノシン注射をしないこと以外は実施例１の操作を繰り返して行った。正常
な動脈および狭窄症の動脈によって供給される領域間の造影強度の差異は今やご
く僅かに肉眼で見えるだけであり；実施例１との主要な差異は正常な領域の輝度
が狭窄症の動脈によって供給される領域のそれに近いレベルに低減されたことで
あった。

【００３０】実施例３ドブタミンストレス下での造影剤による造影アデノシンの代わりにドブタミンを１５μg／kg／分の速度で連続注入で投与する以外は実施例１を繰り返して実施した。心拍数が１００拍動／分から１５０
拍動／分に増大することからなる安定なドブタミン効果が得られた後、微小気泡
分散液および乳濁液を同時ボウラスとして二つのシリンジから静脈内に注入した
。造影剤注入後、ドブタミンの注入をさらに２分間続けた。この時間の終わりに
、心筋コントラスト増大の明瞭なパターンが見られ、正常な心筋よりも一層暗い
ものとして狭窄症の動脈から供給される領域を明瞭に描き出していた。さらに、
顕著な壁のひ薄化からなる心筋収縮性の不足が狭窄症の動脈によって供給される
領域で観察された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ヨニー・エーステンセンノールウェー国エン−0401オスロ．ピー・オー・ボックス4220トルショヴ．ニュコヴェイエン２．ニュコメド・イメージング・アクシエセルカペト (72)発明者シーグムンド・フリグスタードノールウェー国エン−7035トロンヘイム. フローデリナーンスヴェイ68 (72)発明者ポール・ロングヴェドノールウェー国エン−0401オスロ．ピー・オー・ボックス4220トルショヴ．ニュコヴェイエン２．ニュコメド・イメージング・アクシエセルカペトＦターム(参考） 4C085 HH09 JJ05 JJ08 KB39 KB78 KB79 KB82 LL07

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ｉ) 組織微小血管に蓄積し得る超音波造影剤；および ii) 血管拡張剤の薬理学的に有効な量からなる超音波潅流造影での造影剤として用いるための配合製剤。
【請求項２】血管拡張剤が内因性物質である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】血管拡張剤がアデノシンである請求項２に記載の製剤。
【請求項４】超音波造影剤がｉ) ガスが分散されている注入可能な水性媒体；および ii) インビボで分散ガス中に少なくとも一時的にそのサイズを増大するように
拡散することができる拡散可能成分からなる組成物からなる請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】超音波造影剤が相シフトコロイドである請求項１〜３のいず
れか一項に記載の製剤。
【請求項６】超音波造影剤が組織微小血管内の部位および／または構造に
対して親和性を有する標的設定可能な超音波造影剤からなる請求項１〜３のいず
れか一項に記載の製剤。
【請求項７】超音波造影剤が正常なまたは活性化された内皮細胞に対して
親和性を有する少なくとも一個のベクターからなる請求項６に記載の製剤。
【請求項８】超音波造影剤が細胞表面プロテオグリカンに結合しているタ
ンパク質またはペプチドの少なくとも一種からなる請求項６に記載の製剤。
【請求項９】ｉ) ヒトまたはヒト以外の動物の検査対象の血管系中に組織
微小血管に蓄積し得る超音波造影剤を注入し； ii) 薬理学的に有効な量の血管拡張剤を併合投与し；そして iii) 標的器官または組織の潅流を表示する超音波画像を生成させる工程からなる前記検査対象の増強された潅流画像を作り出す方法。
【請求項１０】心筋潅流を表示する画像を生成させる請求項９に記載の方
法。