JP2001518506A - キノリン−含有α−ケトアミドシステインおよびセリンプロテアーゼインヒビター - Google Patents
キノリン−含有α−ケトアミドシステインおよびセリンプロテアーゼインヒビターInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、システインおよびセリンプロテアーゼのキノリン−含有α-ケトアミドインヒビターを開示する。このような化合物を開示する方法およびその使用法を開示する。
Description
【０００１】 関連出願との関係 本出願は1997年10月７日に出願された米国の仮特許出願第60/061,267号および
1998年10月６日に出願された「キノリン−含有α-ケトアミドシステインおよび セリンプロテアーゼインヒビター（Quinoline-containing α-ketoamido Cystei
ne and Serine Protease Inhibitors)」という発明の名称の米国特許出願の利益
を主張し、これらの開示内容は全部、引用により本明細書に編入する。
1998年10月６日に出願された「キノリン−含有α-ケトアミドシステインおよび セリンプロテアーゼインヒビター（Quinoline-containing α-ketoamido Cystei
ne and Serine Protease Inhibitors)」という発明の名称の米国特許出願の利益
を主張し、これらの開示内容は全部、引用により本明細書に編入する。
【０００２】 発明の分野 本発明は、システインおよびセリンプロテアーゼのキノリン-含有α-ケトアミ
ドインヒビター、このような化合物の製造法およびその使用法に関する。
ドインヒビター、このような化合物の製造法およびその使用法に関する。
【０００３】 発明の背景 多数のシステインおよびセリンプロテアーゼがヒトの組織で同定された。「プ
ロテアーゼ」とはタンパク質をより小さい成分（ペプチド）に分解する酵素であ
る。用語「システインプロテアーゼ」および「セリンプロテアーゼ」とは、触媒
プロセスで重要な役割を果たすシステインおよびセリン残基の存在に特徴を有す
るプロテアーゼを称する。ヒトを含む哺乳動物系は通常、システインおよびセリ
ンプロテアーゼを含む種々の酵素を介してタンパク質を分解し、そしてプロセッ
シングする。しかしシステインおよびセリンプロテアーゼが高いレベルで存在す
る時または異常に活性化される時、システインおよびセリンプロテアーゼは、病
的生理学プロセスに関与し得る。
ロテアーゼ」とはタンパク質をより小さい成分（ペプチド）に分解する酵素であ
る。用語「システインプロテアーゼ」および「セリンプロテアーゼ」とは、触媒
プロセスで重要な役割を果たすシステインおよびセリン残基の存在に特徴を有す
るプロテアーゼを称する。ヒトを含む哺乳動物系は通常、システインおよびセリ
ンプロテアーゼを含む種々の酵素を介してタンパク質を分解し、そしてプロセッ
シングする。しかしシステインおよびセリンプロテアーゼが高いレベルで存在す
る時または異常に活性化される時、システインおよびセリンプロテアーゼは、病
的生理学プロセスに関与し得る。
【０００４】 例えば、カルシウム−依存性中性プロテアーゼ（「カルパイン」）は、哺乳動
物組織中で普遍的に発現される細胞内システインプロテアーゼのファミリーから
成る。２つの主なカルパインが同定された；カルパインIおよびカルパインII。 カルパインIIが多くの組織中で優勢な形態であるが、カルパインIは神経組織の 病理状態で優勢な形態であると考えられている。システインプロテアーゼのカル
パインファミリーは、神経変性、発作、アルツハイマー、筋萎縮症、運動ニュー
ロン傷害、急性中枢神経系損傷、筋ジストロフィー、骨吸収、血小板凝集、白内
障および炎症を含む多くの病気および障害に関係してきた。カルパインIは、虚 血、低血糖症、ハンチントン病および癲癇を含む興奮性のアミノ酸が誘導する神
経毒性疾患と関連してきた。
物組織中で普遍的に発現される細胞内システインプロテアーゼのファミリーから
成る。２つの主なカルパインが同定された；カルパインIおよびカルパインII。 カルパインIIが多くの組織中で優勢な形態であるが、カルパインIは神経組織の 病理状態で優勢な形態であると考えられている。システインプロテアーゼのカル
パインファミリーは、神経変性、発作、アルツハイマー、筋萎縮症、運動ニュー
ロン傷害、急性中枢神経系損傷、筋ジストロフィー、骨吸収、血小板凝集、白内
障および炎症を含む多くの病気および障害に関係してきた。カルパインIは、虚 血、低血糖症、ハンチントン病および癲癇を含む興奮性のアミノ酸が誘導する神
経毒性疾患と関連してきた。
【０００５】 リソソーム システインプロテアーゼ カテプシンＢは、以下の疾患に関連した
：関節炎、炎症、心筋梗塞、腫瘍転移および筋ジストロフィー。他のリソソーム
システインプロテアーゼには、カテプシンＣ、Ｈ、ＬおよびＳを含む。インター
ロイキン−１β変換酵素（“ＩＣＥ"）は、インターロイキン−１βの形成を触 媒するシステインプロテアーゼである。インターロイキン−１βは以下の疾患に
関係する免疫調節タンパク質である：炎症、糖尿病、敗血症ショック、慢性関節
リューマチおよびアルツハイマー病。ＩＣＥはニューロンのアポトーシス細胞死
とも関係し、これはパーキンソン病、虚血および筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)を
含む種々の神経変性疾患にも関係している。
：関節炎、炎症、心筋梗塞、腫瘍転移および筋ジストロフィー。他のリソソーム
システインプロテアーゼには、カテプシンＣ、Ｈ、ＬおよびＳを含む。インター
ロイキン−１β変換酵素（“ＩＣＥ"）は、インターロイキン−１βの形成を触 媒するシステインプロテアーゼである。インターロイキン−１βは以下の疾患に
関係する免疫調節タンパク質である：炎症、糖尿病、敗血症ショック、慢性関節
リューマチおよびアルツハイマー病。ＩＣＥはニューロンのアポトーシス細胞死
とも関係し、これはパーキンソン病、虚血および筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)を
含む種々の神経変性疾患にも関係している。
【０００６】 システインプロテアーゼは、種々の病原体によっても生産される。システイン
プロテアーゼであるクロストリパインは、クロストリジウム ヒストリチカム(Cl ostridium histolyticum)により生産される。他のプロテアーゼは、トリパノゾ ーマ クルジ(Trypanosoma cruzi)、マラリア寄生虫プラスモジウム ファルシパ ラム(Plasmodium falcipsrum)およびピー.ビンケイ(P.vinckei)および連鎖球菌( Streptococcus )により生産される。Ａ型ヘルペスウイルスプロテアーゼHAV C3は
、ピコルナウイルス構造タンパク質および酵素のプロセッシングに必須なシステ
インプロテアーゼである。
プロテアーゼであるクロストリパインは、クロストリジウム ヒストリチカム(Cl ostridium histolyticum)により生産される。他のプロテアーゼは、トリパノゾ ーマ クルジ(Trypanosoma cruzi)、マラリア寄生虫プラスモジウム ファルシパ ラム(Plasmodium falcipsrum)およびピー.ビンケイ(P.vinckei)および連鎖球菌( Streptococcus )により生産される。Ａ型ヘルペスウイルスプロテアーゼHAV C3は
、ピコルナウイルス構造タンパク質および酵素のプロセッシングに必須なシステ
インプロテアーゼである。
【０００７】 変性性疾患に関係するセリンプロテアーゼの例には、トロンビン、ヒト白血球
エラスターゼ、膵臓エラスターゼ、キマーゼおよびカテプシンＧを含む。具体的
にはトロンビンは血液凝固カスケードで生成され、フィブリノーゲンを開裂して
フィブリンを形成し、そして第VIII因子を活性化し；トロンビンは血栓性静脈炎
、血栓症および喘息に関係する。ヒト白血球エラスターゼは、慢性関節リューマ
チ、変形性関節症、アテローム性硬化症、気管支炎、嚢胞性線維症および気腫の
ような組織変性性疾患と関連する。膵臓エラスターゼは、膵炎に関係する。キマ
ーゼはアンギオテンシン合成に重要な酵素であり、高血圧症、心筋梗塞および冠
状心疾患に関係する。カテプシンＧは、特に肺における異常な結合組織変性に関
係している。
エラスターゼ、膵臓エラスターゼ、キマーゼおよびカテプシンＧを含む。具体的
にはトロンビンは血液凝固カスケードで生成され、フィブリノーゲンを開裂して
フィブリンを形成し、そして第VIII因子を活性化し；トロンビンは血栓性静脈炎
、血栓症および喘息に関係する。ヒト白血球エラスターゼは、慢性関節リューマ
チ、変形性関節症、アテローム性硬化症、気管支炎、嚢胞性線維症および気腫の
ような組織変性性疾患と関連する。膵臓エラスターゼは、膵炎に関係する。キマ
ーゼはアンギオテンシン合成に重要な酵素であり、高血圧症、心筋梗塞および冠
状心疾患に関係する。カテプシンＧは、特に肺における異常な結合組織変性に関
係している。
【０００８】 システインおよびセリンプロテアーゼと種々の衰弱する疾患との間の関連を考
えると、このようなプロテアーゼを阻害する化合物は有用であり、しかも研究お
よび臨床医学の両面で進歩をもたらすだろう。本発明はこのような、ならびに他
の重要な目的を対象とする。
えると、このようなプロテアーゼを阻害する化合物は有用であり、しかも研究お
よび臨床医学の両面で進歩をもたらすだろう。本発明はこのような、ならびに他
の重要な目的を対象とする。
【０００９】 発明の要約 本発明は、一般式I：
【００１０】
【化２】
【００１１】 式中、 Ｘは、CH、NまたはCQ1であり、ただしＸがCQ1である時は、ＱまたはＱ1の少な
くとも１つはＨであり； Ｒは、Ｈ、１〜約６個の炭素を有するアルキル、約７〜約15個の炭素を有する
アリールアルキル、環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アル
コキシアルキル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖および（CH2) n NH-Lから成る群から選択され、該アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキ ルおよびヘテロアリールアルキル基は、１個以上のＪ基により場合により置換さ
れてもよく； Ｌは、２〜約７個の炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアルコキシ
基が約７〜約15個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル、S(=O)2R2お
よびN-ニトロイミノから成る群から選択され； Ｒ2は、低級アルキルおよび約６〜約14個の炭素を有するアリールから成る群 から選択され； Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、スルホン酸、ヒドロキシル、アルキ ル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アリールアルキル、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル
、N(RR3)およびアシルから成る群から選択され； Ｒ3はＲと同じであり； Ｑは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ
ゲン、約７〜約15個の炭素を有するアリールアルキル、約８〜約16個の炭素を有
するアリールアルケニル、約８〜約16個の炭素を有するアリールアルキニル、約
６〜約14個の炭素を有するアリール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアリ
ール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアルキル、約３〜約10個の炭素を有
するシクロアルキル、S-R、S(=O)R、S(=O)2R、N(RR3)およびNHS(=O)2Rから成る 群から選択され、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル基は、１個以上のＪ基によ
り場合により置換されてもよく； Ｑ1はＱと同じであり； Ｚは、COCONH-R7であり； Ｒ7は、Ｋ、-A-N(R8)-G、-O-A-N(R8)-G、-A-SO2N(R8)(R9)および-O-A-SO2N(
R8)(R9)から成る群から選択され； Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシおよびN(RR3)から成る
群から選択され、該Ｋ基は１個以上のＪ基により場合により置換されてもよく； Ａは、１個以上のＪ基により場合により置換されてもよい低級アルキレンで
あり； Ｒ8は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択され； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択 され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は１個以上のＪ基により場
合により置換されてもよく； Ｇは、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロアリール、C(=O)ヘテロアルキル、アル カノイル、C(=S)NH(アリール)、C(=O)NH(アリール)、C(=O)NH(シクロアルキル) 、CO2(アリール)、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、CO2(アリールアルキル)、ア
ルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリー
ルスルホニル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、ブロッキング
基およびSO2N(RR3)から成る群から選択され、該Ｇ基は１個以上のＪ基により場 合により置換されてもよく； Ｊは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキ
シ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロア
ルコキシ、SO2N(RR3)、SO2NH(アリール)、SO2NH(ヘテロアリール）、NHC(=O)NH(
アリール)、NH(C=O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(アリール）、NHC(=O)アルキル 、NHC(=O)アリール、NHC(=O)ヘテロアリール、N(RR3)およびNH=C(NH2)2から成る
群から選択され； ｎは、２〜６の整数である； により表されるシステインおよびセリンプロテアーゼの選択されたキノリン−含
有α−ケトアミドインヒビターまたはそれらの医薬的に許容できる塩を対象とす
るが、 但しＲ7がＫである時、Ｑは場合により置換されてもよいアリールアルケニルお よび場合により置換されてもよいアリールアルキニルから成る群から選択され；
ならびに さらなる前提として、Ｋがアルキルである時、ＸはＱが場合により置換されても
よいアリールアルキニルの時にはＣＨではない。
くとも１つはＨであり； Ｒは、Ｈ、１〜約６個の炭素を有するアルキル、約７〜約15個の炭素を有する
アリールアルキル、環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アル
コキシアルキル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖および（CH2) n NH-Lから成る群から選択され、該アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキ ルおよびヘテロアリールアルキル基は、１個以上のＪ基により場合により置換さ
れてもよく； Ｌは、２〜約７個の炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアルコキシ
基が約７〜約15個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル、S(=O)2R2お
よびN-ニトロイミノから成る群から選択され； Ｒ2は、低級アルキルおよび約６〜約14個の炭素を有するアリールから成る群 から選択され； Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、スルホン酸、ヒドロキシル、アルキ ル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アリールアルキル、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル
、N(RR3)およびアシルから成る群から選択され； Ｒ3はＲと同じであり； Ｑは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ
ゲン、約７〜約15個の炭素を有するアリールアルキル、約８〜約16個の炭素を有
するアリールアルケニル、約８〜約16個の炭素を有するアリールアルキニル、約
６〜約14個の炭素を有するアリール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアリ
ール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアルキル、約３〜約10個の炭素を有
するシクロアルキル、S-R、S(=O)R、S(=O)2R、N(RR3)およびNHS(=O)2Rから成る 群から選択され、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル基は、１個以上のＪ基によ
り場合により置換されてもよく； Ｑ1はＱと同じであり； Ｚは、COCONH-R7であり； Ｒ7は、Ｋ、-A-N(R8)-G、-O-A-N(R8)-G、-A-SO2N(R8)(R9)および-O-A-SO2N(
R8)(R9)から成る群から選択され； Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシおよびN(RR3)から成る
群から選択され、該Ｋ基は１個以上のＪ基により場合により置換されてもよく； Ａは、１個以上のＪ基により場合により置換されてもよい低級アルキレンで
あり； Ｒ8は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択され； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択 され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は１個以上のＪ基により場
合により置換されてもよく； Ｇは、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロアリール、C(=O)ヘテロアルキル、アル カノイル、C(=S)NH(アリール)、C(=O)NH(アリール)、C(=O)NH(シクロアルキル) 、CO2(アリール)、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、CO2(アリールアルキル)、ア
ルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリー
ルスルホニル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、ブロッキング
基およびSO2N(RR3)から成る群から選択され、該Ｇ基は１個以上のＪ基により場 合により置換されてもよく； Ｊは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキ
シ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロア
ルコキシ、SO2N(RR3)、SO2NH(アリール)、SO2NH(ヘテロアリール）、NHC(=O)NH(
アリール)、NH(C=O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(アリール）、NHC(=O)アルキル 、NHC(=O)アリール、NHC(=O)ヘテロアリール、N(RR3)およびNH=C(NH2)2から成る
群から選択され； ｎは、２〜６の整数である； により表されるシステインおよびセリンプロテアーゼの選択されたキノリン−含
有α−ケトアミドインヒビターまたはそれらの医薬的に許容できる塩を対象とす
るが、 但しＲ7がＫである時、Ｑは場合により置換されてもよいアリールアルケニルお よび場合により置換されてもよいアリールアルキニルから成る群から選択され；
ならびに さらなる前提として、Ｋがアルキルである時、ＸはＱが場合により置換されても
よいアリールアルキニルの時にはＣＨではない。
【００１２】 式Iの化合物の幾つかの好適な態様では、ＸはＣＨである。さらに式Iの化合物
の好適な態様では、Ｒは２〜４個の炭素を有するアルキルおよびアリールアルキ
ルから成る群から選択され、ベンジルが特に好適である。
の好適な態様では、Ｒは２〜４個の炭素を有するアルキルおよびアリールアルキ
ルから成る群から選択され、ベンジルが特に好適である。
【００１３】 式Iの化合物の幾つかの好適な態様では、Ｒ1はＨまたはアルコキシであり、Ｈ
が好適である。
が好適である。
【００１４】 式Iの化合物の幾つかの好適な態様では、Ｑはアリールアルキニル、アリール およびハロから成る群から選択され、フェニルアルキニルが好適である。
【００１５】 さらに好適な式Iの化合物の態様では、Ａは、(CH2)n（ここで、ｎは２または ３である）、および(CH2)vCH2-J（ここでｖは１〜６の整数である）から成る群 から選択される。Ａが(CH2)vCH2-Jである時、ｖは好ましくは２または３である 。
【００１６】 式Iの化合物の幾つかの好適な態様では、Ｋはアルキル、ヒドロキシアルキル 、ハロアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルおよび
ヘテロアルキルから成る群から選択される。
ヘテロアルキルから成る群から選択される。
【００１７】 さらに好適な式Iの化合物の態様では、Ｇは置換もしくは非置換のC(=O)アリー
ル、C(=O)ヘテロアリール、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニ ルから成る群から選択される。好ましくはＧは非置換アリールスルホニル、置換
アリールスルホニル、非置換ヘテロアリールスルホニルおよび置換ヘテロアリー
ルスルホニルから成る群から選択される。
ル、C(=O)ヘテロアリール、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニ ルから成る群から選択される。好ましくはＧは非置換アリールスルホニル、置換
アリールスルホニル、非置換ヘテロアリールスルホニルおよび置換ヘテロアリー
ルスルホニルから成る群から選択される。
【００１８】 式Iの化合物の幾つかの好適な態様では、ＸはＣＨであり、ＺはCOCONH-Kであ り、Ｒ1はＨであり、そしてＲは２〜４個の炭素を有するアルキルおよびアリー ルアルキルから成る群から選択され、ベンジルが好適である。
【００１９】 式Iの化合物の幾つかの特に好適な態様では、ＸはＣＨであり、ＺはCOCONH-K であり、Ｒ1はＨであり、そしてＲは２〜４個の炭素を有するアルキルおよびア リールアルキルから成る群から選択され、ベンジルが好適であり、そしてＱはア
リールアルキニルであり、フェニルエチニルが好適である。
リールアルキニルであり、フェニルエチニルが好適である。
【００２０】 式Iの化合物の幾つかの特に好適な態様では、Ｑ、Ｘ、Ｒ1、ＲおよびＺは以下
の表２〜５に掲げる置換基の群から選択される。式Iの化合物の特に好適な態様 は、以下の表２〜５に掲げる。
の表２〜５に掲げる置換基の群から選択される。式Iの化合物の特に好適な態様 は、以下の表２〜５に掲げる。
【００２１】 本発明のキノリン−含有α-ケトアミドは、システインプロテアーゼおよびセ リンプロテアーゼを阻害するので、それらは研究および治療的状況の両面で使用
できる。
できる。
【００２２】 研究的環境では、定めた属性を有する好適な化合物は、プロテアーゼ活性を阻
害する類似特性を表す天然および合成化合物をスクリーニングするために使用す
ることができる。また化合物は、特定の細胞種または生物的条件に対する特定の
プロテアーゼの阻害効果を測定するためのインビトロおよびインビボモデルの改
良にも使用できる。
害する類似特性を表す天然および合成化合物をスクリーニングするために使用す
ることができる。また化合物は、特定の細胞種または生物的条件に対する特定の
プロテアーゼの阻害効果を測定するためのインビトロおよびインビボモデルの改
良にも使用できる。
【００２３】 治療の状況では、システインプロテアーゼと特定の定めた疾患およびセリンプ
ロテアーゼと特定の定めた疾患との間の関連を仮定すると、本発明の化合物はシ
ステインプロテアーゼおよび／またはセリンプロテアーゼの異常かつ／または異
所性の活性に付随する疾患を、緩和し、媒介し、減らし、かつ／または予防する
ために使用することができる。
ロテアーゼと特定の定めた疾患との間の関連を仮定すると、本発明の化合物はシ
ステインプロテアーゼおよび／またはセリンプロテアーゼの異常かつ／または異
所性の活性に付随する疾患を、緩和し、媒介し、減らし、かつ／または予防する
ために使用することができる。
【００２４】 好適な態様では、本発明の化合物を含んで成るセリンプロテアーゼまたはシス
テインプロテアーゼを阻害するための組成物が提供される。別の好適な態様では
、セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼから成る群から選択される
プロテアーゼを本発明の化合物の阻害量と接触させることを含んで成る、セリン
プロテアーゼまたはシステインプロテアーゼを阻害するための方法が提供される
。
テインプロテアーゼを阻害するための組成物が提供される。別の好適な態様では
、セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼから成る群から選択される
プロテアーゼを本発明の化合物の阻害量と接触させることを含んで成る、セリン
プロテアーゼまたはシステインプロテアーゼを阻害するための方法が提供される
。
【００２５】 本キノリン−含有α-ケトアミドインヒビターの製造法も開示する。本開示が 与えられれば他の有用な方法は当業者には明らかである。このようなおよび他の
特徴は、以下により詳細に示す。
特徴は、以下により詳細に示す。
【００２６】 詳細な記述 本明細書に開示するのは、選択されたキノリン−含有αケトアミドのセリンお
よびシステインプロテアーゼインヒビターであり、これは以下の式Iで示される ：
よびシステインプロテアーゼインヒビターであり、これは以下の式Iで示される ：
【００２７】
【化３】
【００２８】 式中、 Ｘは、CH、NまたはCQ1であり、ただしＸがCQ1である時は、ＱまたはＱ1の少な
くとも１つはＨであり； Ｒは、Ｈ、１〜約６個の炭素を有するアルキル、約７〜約15個の炭素を有する
アリールアルキル、環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アル
コキシアルキル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖および（CH2) n NH-Lから成る群から選択され、該アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキ ルおよびヘテロアリールアルキル基は、１個以上のＪ基により場合により置換さ
れてもよく； Ｌは、２〜約７個の炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアルコキ
シ基が約７〜約15個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル、S(=O)2R2 およびN-ニトロイミノから成る群から選択され； Ｒ2は、低級アルキルおよび約６〜約14個の炭素を有するアリールから成 る群から選択され； Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、スルホン酸、ヒドロキシル、アルキ ル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アリールアルキル、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル
、N(RR3)およびアシルから成る群から選択され； Ｒ3はＲと同じであり； Ｑは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ
ゲン、約７〜約15個の炭素を有するアリールアルキル、約８〜約16個の炭素を有
するアリールアルケニル、約８〜約16個の炭素を有するアリールアルキニル、約
６〜約14個の炭素を有するアリール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアリ
ール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアルキル、約３〜約10個の炭素を有
するシクロアルキル、S-R、S(=O)R、S(=O)2R、N(RR3)およびNHS(=O)2Rから成る 群から選択され、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル基は、１個以上のＪ基によ
り場合により置換されてもよく； Ｑ1はＱと同じであり； Ｚは、COCONH-R7であり； Ｒ7は、Ｋ、-A-N(R8)-G、-O-A-N(R8)-G、-A-SO2N(R8)(R9)および-O-A-SO2N(
R8)(R9)から成る群から選択され； Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシおよびN(RR3)から成る
群から選択され、該Ｋ基は１個以上のＪ基により場合により置換されてもよく； Ａは、１個以上のＪ基により場合により置換されてもよい低級アルキレンで
あり； Ｒ8は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択され； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択 され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は１個以上のＪ基により場
合により置換されてもよく； Ｇは、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロアリール、C(=O)ヘテロアルキル、アル カノイル、C(=S)NH(アリール)、C(=O)NH(アリール)、C(=O)NH(シクロアルキル) 、CO2-(アリール)、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、CO2(アリールアルキル)、 アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリ
ールスルホニル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、ブロッキン
グ基およびSO2N(RR3)から成る群から選択され、該Ｇ基は１個以上のＪ基により 場合により置換されてもよく； Ｊは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキ
シ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロア
ルコキシ、SO2N(RR3)、SO2NH(アリール)、SO2NH(ヘテロアリール）、NHC(=O)NH(
アリール)、NH(C=O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(アリール）、NHC(=O)アルキル 、NHC(=O)アリール、NHC(=O)ヘテロアリール、N(RR3)およびNH=C(NH2)2から成る
群から選択され； ｎは、２〜６の整数である； により表され、あるいはそれらの医薬的に許容できる塩であり； 但しＲ7がＫである時、Ｑは場合により置換されてもよいアリールアルケニルお よび場合により置換されてもよいアリールアルキニルから成る群から選択され；
ならびに さらなる前提として、Ｋがアルキルである時、ＸはＱが場合により置換されても
よいアリールアルキニルの時にはＣＨではない。
くとも１つはＨであり； Ｒは、Ｈ、１〜約６個の炭素を有するアルキル、約７〜約15個の炭素を有する
アリールアルキル、環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アル
コキシアルキル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖および（CH2) n NH-Lから成る群から選択され、該アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキ ルおよびヘテロアリールアルキル基は、１個以上のＪ基により場合により置換さ
れてもよく； Ｌは、２〜約７個の炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアルコキ
シ基が約７〜約15個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル、S(=O)2R2 およびN-ニトロイミノから成る群から選択され； Ｒ2は、低級アルキルおよび約６〜約14個の炭素を有するアリールから成 る群から選択され； Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、スルホン酸、ヒドロキシル、アルキ ル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アリールアルキル、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル
、N(RR3)およびアシルから成る群から選択され； Ｒ3はＲと同じであり； Ｑは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ
ゲン、約７〜約15個の炭素を有するアリールアルキル、約８〜約16個の炭素を有
するアリールアルケニル、約８〜約16個の炭素を有するアリールアルキニル、約
６〜約14個の炭素を有するアリール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアリ
ール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアルキル、約３〜約10個の炭素を有
するシクロアルキル、S-R、S(=O)R、S(=O)2R、N(RR3)およびNHS(=O)2Rから成る 群から選択され、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル基は、１個以上のＪ基によ
り場合により置換されてもよく； Ｑ1はＱと同じであり； Ｚは、COCONH-R7であり； Ｒ7は、Ｋ、-A-N(R8)-G、-O-A-N(R8)-G、-A-SO2N(R8)(R9)および-O-A-SO2N(
R8)(R9)から成る群から選択され； Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシおよびN(RR3)から成る
群から選択され、該Ｋ基は１個以上のＪ基により場合により置換されてもよく； Ａは、１個以上のＪ基により場合により置換されてもよい低級アルキレンで
あり； Ｒ8は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択され； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択 され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は１個以上のＪ基により場
合により置換されてもよく； Ｇは、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロアリール、C(=O)ヘテロアルキル、アル カノイル、C(=S)NH(アリール)、C(=O)NH(アリール)、C(=O)NH(シクロアルキル) 、CO2-(アリール)、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、CO2(アリールアルキル)、 アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリ
ールスルホニル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、ブロッキン
グ基およびSO2N(RR3)から成る群から選択され、該Ｇ基は１個以上のＪ基により 場合により置換されてもよく； Ｊは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキ
シ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロア
ルコキシ、SO2N(RR3)、SO2NH(アリール)、SO2NH(ヘテロアリール）、NHC(=O)NH(
アリール)、NH(C=O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(アリール）、NHC(=O)アルキル 、NHC(=O)アリール、NHC(=O)ヘテロアリール、N(RR3)およびNH=C(NH2)2から成る
群から選択され； ｎは、２〜６の整数である； により表され、あるいはそれらの医薬的に許容できる塩であり； 但しＲ7がＫである時、Ｑは場合により置換されてもよいアリールアルケニルお よび場合により置換されてもよいアリールアルキニルから成る群から選択され；
ならびに さらなる前提として、Ｋがアルキルである時、ＸはＱが場合により置換されても
よいアリールアルキニルの時にはＣＨではない。
【００２９】 式Iの化合物の種々の立体異性体が存在し得ると考えられる。本発明の好適な 化合物は、置換基Ｒが結合している炭素でL-配置を有する。しかしラセミ体およ
び個々の鏡像異性体およびそれらの混合物も本発明の一部を構成する。
び個々の鏡像異性体およびそれらの混合物も本発明の一部を構成する。
【００３０】 本明細書で使用する「キノリン」と言う用語は、「キノリン」または「キノリ
ン N-オキシド」構造を意味する。
ン N-オキシド」構造を意味する。
【００３１】 式Iの化合物において、置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合にわ たることを示す場合、そのような置換基は環中の任意の原子に結合できることを
意図する。
意図する。
【００３２】 本明細書で使用する「アルキル」と言う用語は、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ ル、1-エチルペンチル、ヘキシル、オクチル、シクロプロピル、メチルシクロペ
ンチル、シクロヘキシルおよびアダマンタン基のような直鎖、分枝鎖および環式
炭化水素基を含む。好適なアルキル基は１〜約10個の炭素原子を有し、１〜約６
個の炭素原子（すなわち「低級アルキル」）が好適である。「低級アルキレン」
基は、例えばエチレン（-CH2CH2-)、プロピレン、ブチレン、ヘキシレン、1-メ チルエチレン、2-メチルエチレンおよび2-メチルプロピレンのような１〜約６個
の炭素原子の分枝または非分枝アルキレン基である。「アシル」（すなわち、「
アルカノイル」）基は、アルキルカルボニル基である。「アーリル」基は、限定
するわけではないがフェニル、トリル、ナフチル、アントラシル、フェナントリ
ル、ピレニル、ビフェニルおよびキシリルを含む芳香族環式化合物である。好適
なアリール基は、フェニルおよびナフチルを含む。本明細書で使用する用語「炭
素環式」は、環の部分が炭素原子のみから成る環式基を称する。用語「ハロゲン
」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ原子を称する。用語「アリールアルキル」（ま
たは「アラルキル」）とは、アリール基を持つアルキル基、例えばベンジル基を
表す。
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ ル、1-エチルペンチル、ヘキシル、オクチル、シクロプロピル、メチルシクロペ
ンチル、シクロヘキシルおよびアダマンタン基のような直鎖、分枝鎖および環式
炭化水素基を含む。好適なアルキル基は１〜約10個の炭素原子を有し、１〜約６
個の炭素原子（すなわち「低級アルキル」）が好適である。「低級アルキレン」
基は、例えばエチレン（-CH2CH2-)、プロピレン、ブチレン、ヘキシレン、1-メ チルエチレン、2-メチルエチレンおよび2-メチルプロピレンのような１〜約６個
の炭素原子の分枝または非分枝アルキレン基である。「アシル」（すなわち、「
アルカノイル」）基は、アルキルカルボニル基である。「アーリル」基は、限定
するわけではないがフェニル、トリル、ナフチル、アントラシル、フェナントリ
ル、ピレニル、ビフェニルおよびキシリルを含む芳香族環式化合物である。好適
なアリール基は、フェニルおよびナフチルを含む。本明細書で使用する用語「炭
素環式」は、環の部分が炭素原子のみから成る環式基を称する。用語「ハロゲン
」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ原子を称する。用語「アリールアルキル」（ま
たは「アラルキル」）とは、アリール基を持つアルキル基、例えばベンジル基を
表す。
【００３３】 本明細書で使用するところの「アルコキシ」基は、酸素原子を介して結合した
アルキル基である。アルコキシ基の例には、メトキシ（-OCH3)およびエトキシ(-
OCH2CH3)基を含む。一般に接尾辞として使用される時に用語「オキシ」は、酸素
原子を介した結合を意味する。このようにアルコキシカルボニル基はアルコキシ
置換基を含むカルボニル基であり、すなわち一般式-C(=O)-O-R（式中、Ｒはアル
キルである）の基である。用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合し
たアルコキシ基を表す。用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して結合した
アリール基を表し、そして用語「アリールアルキルオキシ」は、酸素原子を介し
て結合したアリールアルキル基を表す。
アルキル基である。アルコキシ基の例には、メトキシ（-OCH3)およびエトキシ(-
OCH2CH3)基を含む。一般に接尾辞として使用される時に用語「オキシ」は、酸素
原子を介した結合を意味する。このようにアルコキシカルボニル基はアルコキシ
置換基を含むカルボニル基であり、すなわち一般式-C(=O)-O-R（式中、Ｒはアル
キルである）の基である。用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合し
たアルコキシ基を表す。用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して結合した
アリール基を表し、そして用語「アリールアルキルオキシ」は、酸素原子を介し
て結合したアリールアルキル基を表す。
【００３４】 本明細書で使用するところの、用語「アルケニル」とは少なくとも１つの炭素
−炭素二重結合を有する直鎖または分枝炭化水素鎖を含むと意図する。アルケニ
ル基の例には、エテニルおよびプロペニル基を含む。アリールアルケニル基は、
結合した１個以上のアリール基を有するアルケニル基である。本明細書で使用す
るところの、用語「アルキニル」とは少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有
する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を含むと意図する。アルキニル基の例には、エ
チニルおよびプロピニル基を含む。アリールアルキニル基は、結合した１個以上
のアリール基を有するアルキニル基である。
−炭素二重結合を有する直鎖または分枝炭化水素鎖を含むと意図する。アルケニ
ル基の例には、エテニルおよびプロペニル基を含む。アリールアルケニル基は、
結合した１個以上のアリール基を有するアルケニル基である。本明細書で使用す
るところの、用語「アルキニル」とは少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有
する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を含むと意図する。アルキニル基の例には、エ
チニルおよびプロピニル基を含む。アリールアルキニル基は、結合した１個以上
のアリール基を有するアルキニル基である。
【００３５】 用語「複素環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」とは、環の部分が
Ｏ、ＮまたはＳのような少なくとも１つのヘテロ原子を含む環式基を称する。ヘ
テロ環式基には「ヘテロアリール」ならびに「ヘテロアルキル」基を含む。好適
な「ヘテロアリール」基は、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベ
ンズイミドゾリル、チアゾリル、ビピリジル、フタルイミドおよびベンゾチアゾ
リルを含む。用語「ヘテロシクロアルキル」とは低級アルキル基を介して結合し
た複素環を表す。用語「ヘテロアリール」とは、芳香族環内に含まれる１個以上
のヘテロ原子を有するアリール基を表す。用語「ヘテロアリールアルキル」は、
アルキル基を介して結合したヘテロアリール基を表す。用語「ヘテロアルキル」
は、ヘテロ環式環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含むヘテロ環式基を表す
。ヘテロアルキル基の例には、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロイ
ソキニルおよびε-カプロラクタム基を含む。
Ｏ、ＮまたはＳのような少なくとも１つのヘテロ原子を含む環式基を称する。ヘ
テロ環式基には「ヘテロアリール」ならびに「ヘテロアルキル」基を含む。好適
な「ヘテロアリール」基は、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベ
ンズイミドゾリル、チアゾリル、ビピリジル、フタルイミドおよびベンゾチアゾ
リルを含む。用語「ヘテロシクロアルキル」とは低級アルキル基を介して結合し
た複素環を表す。用語「ヘテロアリール」とは、芳香族環内に含まれる１個以上
のヘテロ原子を有するアリール基を表す。用語「ヘテロアリールアルキル」は、
アルキル基を介して結合したヘテロアリール基を表す。用語「ヘテロアルキル」
は、ヘテロ環式環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含むヘテロ環式基を表す
。ヘテロアルキル基の例には、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロイ
ソキニルおよびε-カプロラクタム基を含む。
【００３６】 本明細書で使用するところの、用語「アミノ酸」とは、アミノ基およびカルボ
キシル基の両方を含む分子を表す。本明細書で使用するように、「Ｌ−アミノ酸 」はα-炭素の回りにL-配置を有するα-アミノ酸を表し、すなわちL-配置を有す
る一般式CH(COOH)(NH2)-(側鎖)のカルボン酸である。用語「D-アミノ酸」は同様
にα-炭素の回りにD-配置を有する一般式CH(COOH)(NH2)-(側鎖)のカルボン酸で ある。L-アミノ酸の側鎖は、天然に存在する、および天然には存在しない部分を
含む。天然には存在しない（すなわち非天然）アミノ酸側鎖は、天然に存在する
アミノ酸側鎖の代わりに使用される部分、例えばアミノ酸同族体である。例えば
Lehninger,Biochemistry、第２版、ワース出版社（Worth Publishers Inc)、197
5、第73-75頁を参照にされたい。１つの代表的なアミノ酸側鎖は、リシル側鎖、
-(CH2)4-NH2である。他の代表的なα-アミノ酸側鎖を以下の表１に示す。
キシル基の両方を含む分子を表す。本明細書で使用するように、「Ｌ−アミノ酸 」はα-炭素の回りにL-配置を有するα-アミノ酸を表し、すなわちL-配置を有す
る一般式CH(COOH)(NH2)-(側鎖)のカルボン酸である。用語「D-アミノ酸」は同様
にα-炭素の回りにD-配置を有する一般式CH(COOH)(NH2)-(側鎖)のカルボン酸で ある。L-アミノ酸の側鎖は、天然に存在する、および天然には存在しない部分を
含む。天然には存在しない（すなわち非天然）アミノ酸側鎖は、天然に存在する
アミノ酸側鎖の代わりに使用される部分、例えばアミノ酸同族体である。例えば
Lehninger,Biochemistry、第２版、ワース出版社（Worth Publishers Inc)、197
5、第73-75頁を参照にされたい。１つの代表的なアミノ酸側鎖は、リシル側鎖、
-(CH2)4-NH2である。他の代表的なα-アミノ酸側鎖を以下の表１に示す。
【００３７】
【表１】
【００３８】 式Iの化合物中に存在する官能基には、ブロッキング基を含んでもよい。ブロ ッキング基それ自体は、ヒドロキシル基、アミノ基、チオ基およびカルボキシル
基のような官能性（functionality)を選択的に付加することができる化学官能基
として知られている。保護基は官能性から容易に外すことができるブロッキング
基である。このような基は、化合物がさらされる化学反応条件に対してそのよう
な官能性を不活性とするために化学化合物中に存在する。本発明には種々の任意
の保護基を使用することができる。そのような保護基の例には、ベンジルオキシ
カルボニル（Cbz;Z)、トルエンスルホニル、t-ブトキシカルボニル、メチルエス
テルおよびベンジルエーテル基である。本発明による他の好適な保護基は、Gree
ne,T.W.およびWuts、P.G.M.「有機合成の保護基」、第２版、ウェィ アンド サ ンズ（Wiley & Sons）、1991に見いだすことができる。
基のような官能性（functionality)を選択的に付加することができる化学官能基
として知られている。保護基は官能性から容易に外すことができるブロッキング
基である。このような基は、化合物がさらされる化学反応条件に対してそのよう
な官能性を不活性とするために化学化合物中に存在する。本発明には種々の任意
の保護基を使用することができる。そのような保護基の例には、ベンジルオキシ
カルボニル（Cbz;Z)、トルエンスルホニル、t-ブトキシカルボニル、メチルエス
テルおよびベンジルエーテル基である。本発明による他の好適な保護基は、Gree
ne,T.W.およびWuts、P.G.M.「有機合成の保護基」、第２版、ウェィ アンド サ ンズ（Wiley & Sons）、1991に見いだすことができる。
【００３９】 本発明の化合物に有用なさらなるブロッキング基は、アミノ基上にアシル、ア
ロイル、アルキル、アルカンスルホニル、アリールアルカンスルホニルまたはア
リールスルホニル置換基を持つものを含む。他の有用なブロッキング基は、アル
キルエーテル、例えばセリンのメチルエーテルを含む。
ロイル、アルキル、アルカンスルホニル、アリールアルカンスルホニルまたはア
リールスルホニル置換基を持つものを含む。他の有用なブロッキング基は、アル
キルエーテル、例えばセリンのメチルエーテルを含む。
【００４０】 本発明の開示される化合物は、システインプロテアーゼおよびセリンプロテア
ーゼの阻害に有用である。本明細書で使用するように、用語「阻害する」および
「阻害」とは酵素活性の逆作用を有することを意味する。阻害量とは、システイ
ンおよび／またはセリンプロデアーゼを阻害するために効果的な本発明の化合物
の量である。
ーゼの阻害に有用である。本明細書で使用するように、用語「阻害する」および
「阻害」とは酵素活性の逆作用を有することを意味する。阻害量とは、システイ
ンおよび／またはセリンプロデアーゼを阻害するために効果的な本発明の化合物
の量である。
【００４１】 システインおよびセリンプロテアーゼインヒビターの医薬的に許容できる塩も
、本明細書に開示する化合物の範囲にある。本明細書で使用する用語「医薬的に
許容できる塩」は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸付加塩、ある
いは酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩のような有
機酸付加塩を意味する。医薬的に許容できる金属塩の例は、ナトリウム塩および
カリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のよう
なアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩および亜鉛塩である。医薬的に許容でき
る有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。医薬的
に許容できるアミノ酸付加塩は、リシン、グリシンおよびフェニルアラニンとの
塩である。
、本明細書に開示する化合物の範囲にある。本明細書で使用する用語「医薬的に
許容できる塩」は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸付加塩、ある
いは酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩のような有
機酸付加塩を意味する。医薬的に許容できる金属塩の例は、ナトリウム塩および
カリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のよう
なアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩および亜鉛塩である。医薬的に許容でき
る有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。医薬的
に許容できるアミノ酸付加塩は、リシン、グリシンおよびフェニルアラニンとの
塩である。
【００４２】 本明細書で提供する化合物は、医薬的に許容できる賦形剤およびキャリアーと
混合することにより医薬組成物に製剤することができる。上記のように、そのよ
うな組成物は非経口投与に、特に液体溶剤または懸濁剤の形態に；あるいは経口
投与に、特に錠剤またはカプセルの形態に；あるいは鼻内投与に、特に粉剤、点
鼻薬またはエアゾールの形態に；あるいは例えば経皮的パッチを介して経皮的に
使用するために調製でき；あるいはこのようなまたは他の投与形態に適する様式
で、ならびに当業者に周知な様式で調製できる。
混合することにより医薬組成物に製剤することができる。上記のように、そのよ
うな組成物は非経口投与に、特に液体溶剤または懸濁剤の形態に；あるいは経口
投与に、特に錠剤またはカプセルの形態に；あるいは鼻内投与に、特に粉剤、点
鼻薬またはエアゾールの形態に；あるいは例えば経皮的パッチを介して経皮的に
使用するために調製でき；あるいはこのようなまたは他の投与形態に適する様式
で、ならびに当業者に周知な様式で調製できる。
【００４３】 組成物は都合よく単位剤形で投与され、そして例えばレミングトンの薬科学（
Remington's Pharmaceutical Science)（マック出版社：Mack Pub.Co.、イース トン、ペンシルバニア州、1980）に記載されているように製薬分野で周知の方法
により調製することができる。非経口投与用の製剤は、通例の賦形剤として滅菌
水または生理食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコー
ル、油および植物起源の物質、水素化ナフタレン等を含んでよい。特に生物適合
性の生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマーまたはポリオ
キシエチレン−ポリオキシプロピレン コポリマーは、活性化合物の放出を制御 するために有用な賦形剤である。このような化合物に可能な、有用な他の非経口
的デリバリーシステムにはエチレン-ビニルアセテート コポリマー粒子、浸透圧
ポンプ、埋め込み可能な注入システム、シクロデキストリンおよびリポソームを
含む。吸入投与用の製剤には、賦形剤として例えばラクトースを含み、あるいは
例えばポリオキシエチレン-9-ラウリル エーテル、グリココーレートおよびデオ
キシコーレートを含有する水溶液、あるいは点鼻薬の形態で投与するための油性
溶液、あるいは鼻内に投与されるゲルでよい。非経口投与用の製剤は、バッカル
投与にはグリココーレート、直腸投与にはサリチレートまたは膣内投与にはクエ
ン酸を含むことができる。経皮的パッチ用の製剤は、好ましくは親油性乳液であ
る。
Remington's Pharmaceutical Science)（マック出版社：Mack Pub.Co.、イース トン、ペンシルバニア州、1980）に記載されているように製薬分野で周知の方法
により調製することができる。非経口投与用の製剤は、通例の賦形剤として滅菌
水または生理食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコー
ル、油および植物起源の物質、水素化ナフタレン等を含んでよい。特に生物適合
性の生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマーまたはポリオ
キシエチレン−ポリオキシプロピレン コポリマーは、活性化合物の放出を制御 するために有用な賦形剤である。このような化合物に可能な、有用な他の非経口
的デリバリーシステムにはエチレン-ビニルアセテート コポリマー粒子、浸透圧
ポンプ、埋め込み可能な注入システム、シクロデキストリンおよびリポソームを
含む。吸入投与用の製剤には、賦形剤として例えばラクトースを含み、あるいは
例えばポリオキシエチレン-9-ラウリル エーテル、グリココーレートおよびデオ
キシコーレートを含有する水溶液、あるいは点鼻薬の形態で投与するための油性
溶液、あるいは鼻内に投与されるゲルでよい。非経口投与用の製剤は、バッカル
投与にはグリココーレート、直腸投与にはサリチレートまたは膣内投与にはクエ
ン酸を含むことができる。経皮的パッチ用の製剤は、好ましくは親油性乳液であ
る。
【００４４】 本発明の材料は、医薬品中に唯一の活性剤として使用することができ、または
疾患もしくは障害においてシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害を助ける
ことができる他の有効成分と組み合わせて使用することができる。
疾患もしくは障害においてシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害を助ける
ことができる他の有効成分と組み合わせて使用することができる。
【００４５】 本明細書で記載する治療用組成物中の化合物濃度は、投与する薬剤の用量、使
用する化合物の化学的特性（例えば疎水性）および投与経路を含め多数の因子に
依存する。一般に、本発明の化合物は非経口投与には約0.1〜10重量／容量を含 有する生理学的バッファー水溶液中の効果的阻害量で提供され得る。典型的な用
量範囲は、１日あたり約１μg／kg〜約１g／kg体重；好ましい用量範囲は１日あ
たり約0.01mg／kg〜100mg／kg体重である。そのような製剤は、典型的には本発 明の化合物の阻害量を提供する。しかし投与する薬剤の好適な用量は、疾患また
は障害の進行の種類または程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合
物の相対的生物効力、および製剤した賦形剤の配合ならびにその投与経路のよう
な変数に依存するだろう。
用する化合物の化学的特性（例えば疎水性）および投与経路を含め多数の因子に
依存する。一般に、本発明の化合物は非経口投与には約0.1〜10重量／容量を含 有する生理学的バッファー水溶液中の効果的阻害量で提供され得る。典型的な用
量範囲は、１日あたり約１μg／kg〜約１g／kg体重；好ましい用量範囲は１日あ
たり約0.01mg／kg〜100mg／kg体重である。そのような製剤は、典型的には本発 明の化合物の阻害量を提供する。しかし投与する薬剤の好適な用量は、疾患また
は障害の進行の種類または程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合
物の相対的生物効力、および製剤した賦形剤の配合ならびにその投与経路のよう
な変数に依存するだろう。
【００４６】 本明細書で使用するところの用語「接触させること」とは、直接的または間接
的に少なくとも２つの部分が物理的に互いに会合するようになることを意味する
。接触させることはこのように、分子を容器中で一緒に置くこと、または分子を
患者に投与するような物理的作用を含む。すなわち例えば、本発明の化合物を異
常および／または異所性のそのようなプロテアーゼ活性に付随する疾病または障
害を表しているヒト患者に投与することは、用語「接触させること」の定義の範
囲内である。
的に少なくとも２つの部分が物理的に互いに会合するようになることを意味する
。接触させることはこのように、分子を容器中で一緒に置くこと、または分子を
患者に投与するような物理的作用を含む。すなわち例えば、本発明の化合物を異
常および／または異所性のそのようなプロテアーゼ活性に付随する疾病または障
害を表しているヒト患者に投与することは、用語「接触させること」の定義の範
囲内である。
【００４７】 本発明をさらに以下の実施例で具体的に説明するが、これは本発明を明確にす
ることを目的とする。これらの実施例は本開示範囲を限定することを意図せず、
またはそのように解釈されることはない。
ることを目的とする。これらの実施例は本開示範囲を限定することを意図せず、
またはそのように解釈されることはない。
【００４８】
実施例１〜１５８： 表２から５に示す化合物は、以下の「一般法」の章に記載する条件を使用して
製造した。酵素阻害活性（IC50)は、実施例１５９および１６０に記載するよう に定めた。
製造した。酵素阻害活性（IC50)は、実施例１５９および１６０に記載するよう に定めた。
【００４９】 すべての実施例において、Ｒ1は特に言及しないかぎりＨである。 一般法： 薄層クロマトグラフィーは、シリカゲルを被覆したプレート（MK6F 60A、サイ
ズ１×３in、層厚 250μm、ワットマン社：Whatman Inc.)を使用して行った。分
取薄層クロマトグラフィーは、シリカゲルを被覆したプレート（サイズ20×20in
、層厚 1000ミクロン、アナルテク：Analtech）を使用して行った。分取カラム クロマトグラフィーは、メルク(Merck) シリカゲル、40〜63μm、230〜400メッ シュを使用して行った。1H NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラ
ンを使用して300MHZでGE QE300プラス分光光度計で記録した。エレクトロスプレ
ーマススペクトルは、VG プラットフォームIIインスツルメント（フィソンズ イ
ンスツルメント：Fisons Instruments）で記録した。
ズ１×３in、層厚 250μm、ワットマン社：Whatman Inc.)を使用して行った。分
取薄層クロマトグラフィーは、シリカゲルを被覆したプレート（サイズ20×20in
、層厚 1000ミクロン、アナルテク：Analtech）を使用して行った。分取カラム クロマトグラフィーは、メルク(Merck) シリカゲル、40〜63μm、230〜400メッ シュを使用して行った。1H NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラ
ンを使用して300MHZでGE QE300プラス分光光度計で記録した。エレクトロスプレ
ーマススペクトルは、VG プラットフォームIIインスツルメント（フィソンズ イ
ンスツルメント：Fisons Instruments）で記録した。
【００５０】 化合物は一般法Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの１つに従い製造した。
【００５１】
【化４】
【００５２】 化合物２の製造 式Iの化合物（20g、0.106モル）およびオキシ塩化リン（50ml、0.54モル）の 混合物を３時間、還流に維持した。冷却後、反応混合物をゆっくりと氷水に注ぎ
、そして白色の沈殿が形成した。沈殿を濾過し、冷却水で徹底的に洗浄し、そし
て酢酸エチル（300mL）に再溶解した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ た。濾液および溶媒を除去して14.78gの化合物２が得られ、これをさらに精製す
ることなく使用した。 化合物２：黄褐色固体；
、そして白色の沈殿が形成した。沈殿を濾過し、冷却水で徹底的に洗浄し、そし
て酢酸エチル（300mL）に再溶解した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ た。濾液および溶媒を除去して14.78gの化合物２が得られ、これをさらに精製す
ることなく使用した。 化合物２：黄褐色固体；
【００５３】
【表２】
【００５４】 化合物３の製造 化合物２（20g、0.0966モル）、フェニルアセチレン（13.02g、14mL、0.127モ
ル)、(PPh3)PdCl2（1.40g、0.00193モル）、CuI（0.42g、0.00386モル）、トリ エチルアミン（19.66g、27mL、0.192モル）および無水DMSO（150mL）の混合物を
、60〜70℃に３時間加熱した。冷却後、反応混合物をゆっくりと氷水（300mL） に注いだ。水溶液を２N HClを用いて酸性化し、そして塩化メチレンで抽出した （３×700mL）。有機層を塩水（１×250mL）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリ
ウム）、そして濃縮して残渣を得、塩化メチレン−ヘキサンからの再結晶で23.8
gの化合物３を得た。 化合物３：白色固体；
ル)、(PPh3)PdCl2（1.40g、0.00193モル）、CuI（0.42g、0.00386モル）、トリ エチルアミン（19.66g、27mL、0.192モル）および無水DMSO（150mL）の混合物を
、60〜70℃に３時間加熱した。冷却後、反応混合物をゆっくりと氷水（300mL） に注いだ。水溶液を２N HClを用いて酸性化し、そして塩化メチレンで抽出した （３×700mL）。有機層を塩水（１×250mL）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリ
ウム）、そして濃縮して残渣を得、塩化メチレン−ヘキサンからの再結晶で23.8
gの化合物３を得た。 化合物３：白色固体；
【００５５】
【表３】
【００５６】 化合物４ａの製造 化合物４ａおよびこの実験に使用する関連するヒドロキシ−酸を、Harbesonら
、J.Med,Chem.1994,37:2918-2929の一般的手順に従い合成した。 化合物４ｂの製造 化合物４ａ（4.30g、0.015モル）の冷却（−10℃）した溶液（無水メタノール
50mL中）に、ゆっくりと塩化チオニル（3.20mL）を加えた。0.5時間後、冷却浴 を取り外し、混合物をさらに16時間撹拌し、そして濃縮して残渣を得た。酢酸エ
チル（30mL）でトリチュレートして白色固体を得た。固体を濾過により分離し、
そして乾燥して3.50gの化合物４ｂを得、これを次の工程に直接使用した；MS m/ e 210(M+H)。 化合物５の製造（Ｒ＝ベンジル） 化合物３（0.88g、0.0032モル）の冷却した（０℃）溶液（無水DMF10mL中)に 、N-メチルモルホリン(0.98g、0.0096モル）、続いて1-HOBt（0.43g、0.0032モ ル)およびBOP（1.70g、0.0039モル）を加えた。混合物を15分間撹拌し、そして それに化合物４ｂ（0.95g、0.0039モル）を加えた。冷却浴を取り外し、そして 混合物を４時間撹拌し、氷水（40mL）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した（３
×40mL)。有機層を２％クエン酸溶液（２×40mL）、２％重炭酸ナトリウム溶液 （２×40mL）、塩水（１×50mL）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で蒸発させて粗材料を得、これをフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製し（溶出液：ヘキサン中の40％酢酸エチル）、1.10gの化合物５を得た 。 化合物５（ジアステレオマー混合物）：白色固体；
、J.Med,Chem.1994,37:2918-2929の一般的手順に従い合成した。 化合物４ｂの製造 化合物４ａ（4.30g、0.015モル）の冷却（−10℃）した溶液（無水メタノール
50mL中）に、ゆっくりと塩化チオニル（3.20mL）を加えた。0.5時間後、冷却浴 を取り外し、混合物をさらに16時間撹拌し、そして濃縮して残渣を得た。酢酸エ
チル（30mL）でトリチュレートして白色固体を得た。固体を濾過により分離し、
そして乾燥して3.50gの化合物４ｂを得、これを次の工程に直接使用した；MS m/ e 210(M+H)。 化合物５の製造（Ｒ＝ベンジル） 化合物３（0.88g、0.0032モル）の冷却した（０℃）溶液（無水DMF10mL中)に 、N-メチルモルホリン(0.98g、0.0096モル）、続いて1-HOBt（0.43g、0.0032モ ル)およびBOP（1.70g、0.0039モル）を加えた。混合物を15分間撹拌し、そして それに化合物４ｂ（0.95g、0.0039モル）を加えた。冷却浴を取り外し、そして 混合物を４時間撹拌し、氷水（40mL）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した（３
×40mL)。有機層を２％クエン酸溶液（２×40mL）、２％重炭酸ナトリウム溶液 （２×40mL）、塩水（１×50mL）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で蒸発させて粗材料を得、これをフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製し（溶出液：ヘキサン中の40％酢酸エチル）、1.10gの化合物５を得た 。 化合物５（ジアステレオマー混合物）：白色固体；
【００５７】
【表４】
【００５８】 化合物６の製造（Ｒ＝ベンジル） 化合物５（4.33g、9.33ミリモル）の冷却溶液（０℃）（1:1の無水塩化メチレ
ンおよび無水アセトニトリル、60mL中)に、ゆっくりとDess-Martin ペルイオジ ネート試薬（7.90g、18.66ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、そして混合
物をさらに２時間撹拌した。次に混合物を塩化メチレン（50mL）で希釈し、そし
て10％チオ硫酸ナトリウム（５×50mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（2×50mL ）および塩水（１×50mL）で洗浄した。乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、そし
て溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製（溶出液：1:1EtOAc-ヘキサン）して、3.3gの化合物６を得た。 化合物６：白色固体；
ンおよび無水アセトニトリル、60mL中)に、ゆっくりとDess-Martin ペルイオジ ネート試薬（7.90g、18.66ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、そして混合
物をさらに２時間撹拌した。次に混合物を塩化メチレン（50mL）で希釈し、そし
て10％チオ硫酸ナトリウム（５×50mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（2×50mL ）および塩水（１×50mL）で洗浄した。乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、そし
て溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製（溶出液：1:1EtOAc-ヘキサン）して、3.3gの化合物６を得た。 化合物６：白色固体；
【００５９】
【表５】
【００６０】 化合物７の製造（Ｒ＝ベンジル） 化合物６（1.20g、2.60ミリモル）、１N NaOH（6.5mL）およびMeOH（15mL）の
混合物を室温で1.5時間撹拌した。TLC（塩化メチレン中50％ EtOAc）では、化合
物６の完全な消失が示された。反応混合物をロタベーパー（rotavapor）で濃縮 し、そして水（25mL）に再溶解した。水性相をエーテルで洗浄し（２×15mL）、
そして１N HClで酸性化した。次に水性相をEtOAcで抽出（３×50mL）し、そして
合わせた酢酸エチル層を塩水（２×50mL）で洗浄し、そして乾燥（MgSO4）し、 ロタベーパーで濃縮して、1.17gの化合物７を得た。アリコートの1H-NMR(CDCl3)
は、δ3.95でのCOOCH3ピークの不在を示した：MS m/e 449(M+H)。 化合物８の製造 化合物８は例えば化合物７をNMM/HOBt/BOP/DMFの存在下で、化合物５の合成に
記載したようにアミンとカップリングさせることにより製造した。精製は塩化メ
チレンまたは酢酸エチル中の粗材料の溶液を、Sep-Pak(商標)Vac 6cc（１g）シ リカ カートリッジ(ウォーターズ社：Waters Corporation、ミルフォード、マサ
チューセッツ州）に通し、塩化メチレンに続いて塩化メチレンおよび酢酸エチル
の混合物で溶出することにより行った。
混合物を室温で1.5時間撹拌した。TLC（塩化メチレン中50％ EtOAc）では、化合
物６の完全な消失が示された。反応混合物をロタベーパー（rotavapor）で濃縮 し、そして水（25mL）に再溶解した。水性相をエーテルで洗浄し（２×15mL）、
そして１N HClで酸性化した。次に水性相をEtOAcで抽出（３×50mL）し、そして
合わせた酢酸エチル層を塩水（２×50mL）で洗浄し、そして乾燥（MgSO4）し、 ロタベーパーで濃縮して、1.17gの化合物７を得た。アリコートの1H-NMR(CDCl3)
は、δ3.95でのCOOCH3ピークの不在を示した：MS m/e 449(M+H)。 化合物８の製造 化合物８は例えば化合物７をNMM/HOBt/BOP/DMFの存在下で、化合物５の合成に
記載したようにアミンとカップリングさせることにより製造した。精製は塩化メ
チレンまたは酢酸エチル中の粗材料の溶液を、Sep-Pak(商標)Vac 6cc（１g）シ リカ カートリッジ(ウォーターズ社：Waters Corporation、ミルフォード、マサ
チューセッツ州）に通し、塩化メチレンに続いて塩化メチレンおよび酢酸エチル
の混合物で溶出することにより行った。
【００６１】 Harbesonらは、(ケトアミドの)シリカゲルクロマトグラフィーがP1でのキラル
中心をエピマー化したと報告した（J.Med.Chem.1994,37,2918-2929)。
中心をエピマー化したと報告した（J.Med.Chem.1994,37,2918-2929)。
【００６２】
【化５】
【００６３】 一般法Ｂでは、一般法Ａからの式５の化合物を化合物７の合成について記載し
た手順に従い式９の化合物に加水分解した。次に式９の化合物を式５の化合物の
合成について記載したようにアミンとカップリングし（NMM/HOBt/BOP/DMF)、α-
ヒドロキシアミド（化合物10）を生成した。式10の化合物のDess-Martin酸化で 本発明のケトアミド（化合物８）を生成し、これをそのまま、または有機溶媒か
ら再結晶して使用した。
た手順に従い式９の化合物に加水分解した。次に式９の化合物を式５の化合物の
合成について記載したようにアミンとカップリングし（NMM/HOBt/BOP/DMF)、α-
ヒドロキシアミド（化合物10）を生成した。式10の化合物のDess-Martin酸化で 本発明のケトアミド（化合物８）を生成し、これをそのまま、または有機溶媒か
ら再結晶して使用した。
【００６４】
【化６】
【００６５】 一般Ｃでは、化合物５の合成について記載したように化合物４ａ（一般法Ａ）
を最初にアミンとカップリングし（NMM/HOBt/BOP/DMF)、化合物１１を生成した 。tBoc-脱保護は、標準的条件下（ジオキサン中４N HCl、室温）で行い、アミン
塩である化合物１２を得た。化合物５の合成について記載したように化合物１２
の化合物３とのカップリング（NMM/HOBt/BOP/DMF) で、化合物１０を得た。
を最初にアミンとカップリングし（NMM/HOBt/BOP/DMF)、化合物１１を生成した 。tBoc-脱保護は、標準的条件下（ジオキサン中４N HCl、室温）で行い、アミン
塩である化合物１２を得た。化合物５の合成について記載したように化合物１２
の化合物３とのカップリング（NMM/HOBt/BOP/DMF) で、化合物１０を得た。
【００６６】 化合物１０のDess-Martin酸化により化合物８を生成した。
【００６７】
【化７】
【００６８】 一般法Ｄでは、一般法Ｃからの化合物１１を酸化して化合物１３を生成し、こ
れをtBoc-脱保護で化合物１４を生成した。化合物３と化合物１４とのカップリ ングにより、本発明のケトアミドを生成した（化合物８）。
れをtBoc-脱保護で化合物１４を生成した。化合物３と化合物１４とのカップリ ングにより、本発明のケトアミドを生成した（化合物８）。
【００６９】 一般法Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは本発明のキノリン成分として2-フェニルエチニル
キノリン(３)のみを示すが、それらは表した他のすべてのキノリン-4-カルボン 酸にも有効であることに注目されたい。同様に方法も、化合物４ａ(フェニルア ラニンに由来する)に代えてLeu、Nle(４ｃ)、Nva(４ｅ)に由来する異なるヒドロ
キシ酸にも、あるいは任意のα-ヒドロキシ-β-アミノ酸まで広げることによっ ても有効である。 中間体の製造 化合物１５および１６の製造 化合物３（1.00g、3.66ミリモル）をDMF（14mL）に溶解し、そして溶液を撹拌
し、そして大気圧下、10％ Pd-C(170mg)上で50時間、水素化した（さらに10％Pd
-C(全部で230mg)を23および29時間後に加えた）。濾過後、溶媒を40℃で真空下 で蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、そして溶液を水で２回、塩水で２
回すすぎ、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させることにより、化 合物１５および１６の粗混合物（700mg）を茶色かがったオレンジ色の半固体と して得た。化合物１５をメタノールからの再結晶により精製した。化合物１６は
残存する母液から調製用TLC（溶出液：CH2Cl2-MeOH-HOAc、94:5:1）により精製 した。 化合物１５：MS m/e 276 (M+H)． 化合物１６：
キノリン(３)のみを示すが、それらは表した他のすべてのキノリン-4-カルボン 酸にも有効であることに注目されたい。同様に方法も、化合物４ａ(フェニルア ラニンに由来する)に代えてLeu、Nle(４ｃ)、Nva(４ｅ)に由来する異なるヒドロ
キシ酸にも、あるいは任意のα-ヒドロキシ-β-アミノ酸まで広げることによっ ても有効である。 中間体の製造 化合物１５および１６の製造 化合物３（1.00g、3.66ミリモル）をDMF（14mL）に溶解し、そして溶液を撹拌
し、そして大気圧下、10％ Pd-C(170mg)上で50時間、水素化した（さらに10％Pd
-C(全部で230mg)を23および29時間後に加えた）。濾過後、溶媒を40℃で真空下 で蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、そして溶液を水で２回、塩水で２
回すすぎ、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させることにより、化 合物１５および１６の粗混合物（700mg）を茶色かがったオレンジ色の半固体と して得た。化合物１５をメタノールからの再結晶により精製した。化合物１６は
残存する母液から調製用TLC（溶出液：CH2Cl2-MeOH-HOAc、94:5:1）により精製 した。 化合物１５：MS m/e 276 (M+H)． 化合物１６：
【００７０】
【表６】
【００７１】 末端スルホンアミド部分を含有するアミンの例の代表的合成例を、方法Ｅに表 す。
【００７２】
【化８】
【００７３】 化合物１８の製造 1,2-エチレンジアミン（化合物１７、10.80g、12.00mL、0.18モル）の溶液（3
0mLのTHF中）に、BOC-ON（22.10g、0.09モル）（70mLのTHF中）を４時間にわた りゆっくりと加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ロタベーパーで濃縮し、そして
残渣を水（150mL）に溶解した。水性層を固体クエン酸１水和物を用いて酸性化 し（pH〜５−６）、エーテルで洗浄し（３×50mL）、そして次に６N NaOH溶液を
用いてpH〜12-13に処理した。塩基性溶液を酢酸エチルに抽出し（３×100mL）、
そして合わせた酢酸エチル層を乾燥し（MgSO4）、そして濃縮して7.23gの１保護
(monoprotected）ジアミン、化合物１８を得た。 化合物１８：半固体；
0mLのTHF中）に、BOC-ON（22.10g、0.09モル）（70mLのTHF中）を４時間にわた りゆっくりと加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ロタベーパーで濃縮し、そして
残渣を水（150mL）に溶解した。水性層を固体クエン酸１水和物を用いて酸性化 し（pH〜５−６）、エーテルで洗浄し（３×50mL）、そして次に６N NaOH溶液を
用いてpH〜12-13に処理した。塩基性溶液を酢酸エチルに抽出し（３×100mL）、
そして合わせた酢酸エチル層を乾燥し（MgSO4）、そして濃縮して7.23gの１保護
(monoprotected）ジアミン、化合物１８を得た。 化合物１８：半固体；
【００７４】
【表７】
【００７５】 化合物１９の製造 冷却した（０〜５℃）化合物１８（0.321g、0.002モル）の溶液（５mLの塩化 メチレン中）を、連続してトリエチルアミン（0.243g、0.33mL、0.0024モル）そ
してベンゼンスルホニルクロライド（0.423g、0.30mL、0.0024モル)を用いて処 理した。氷浴を取り外し、そして混合物をさらに0.5時間撹拌し、連続して水（ ２×５mL）、冷却した（０〜５℃）0.5N HCl（１×５mL）、２％NaHCO3溶液（１
×５mL）、そして塩水（１×５mL）で洗浄した。溶液を乾燥させ（MgSO4）、そ して溶媒を蒸発させて残渣を得、これをn-ペンタンを用いて数回洗浄して0.60g のスルホンアミド誘導体、化合物１９を得た。 化合物１９：白色固体；
してベンゼンスルホニルクロライド（0.423g、0.30mL、0.0024モル)を用いて処 理した。氷浴を取り外し、そして混合物をさらに0.5時間撹拌し、連続して水（ ２×５mL）、冷却した（０〜５℃）0.5N HCl（１×５mL）、２％NaHCO3溶液（１
×５mL）、そして塩水（１×５mL）で洗浄した。溶液を乾燥させ（MgSO4）、そ して溶媒を蒸発させて残渣を得、これをn-ペンタンを用いて数回洗浄して0.60g のスルホンアミド誘導体、化合物１９を得た。 化合物１９：白色固体；
【００７６】
【表８】
【００７７】 化合物２０の製造 化合物１９（0.560g、0.0019モル）の溶液（４mLの1,4-ジオキサン中）を、４
N HCl（４mLのジオキサン中）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、 そしてロタベーパーで濃縮した。残渣を酢酸エチルで数回洗浄し、そして真空で
乾燥して0.40gのアミン塩、化合物２０を得た。 化合物２０：白色固体；
N HCl（４mLのジオキサン中）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、 そしてロタベーパーで濃縮した。残渣を酢酸エチルで数回洗浄し、そして真空で
乾燥して0.40gのアミン塩、化合物２０を得た。 化合物２０：白色固体；
【００７８】
【表９】
【００７９】 末端スルホンアミド部分を含有する代表的なアルコキシアミンの合成を、一般
法Ｆに示す。
法Ｆに示す。
【００８０】
【化９】
【００８１】 化合物２３の製造 ベンゾヒドロキサム酸（化合物２１、5.00g、0.0365モル）の溶液（50mLのDMF
中)に、ナトリウムメトキシド（2.50g、0.044モル）をゆっくり加えた。混合物 を10分間撹拌し、そしてそれにN-(2-ブロモエチル)フタルイミド（化合物２２、
9.00g、0.0333モル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ロタベーパーで濃縮 し、そして塩化メチレン（200mL）と0.1N NaOH（200mL)の間に分配した。有機層
を分離し、水で洗浄し（２×30mL）、乾燥させ（MgSO4）、そして少量に濃縮し た。エタノールでトリチュレートして4.30gの化合物２３を得、これをさらに精 製することなく使用した；MS m/e 311(M+H)。 化合物２４の製造 化合物２３（1.00g、0.0032モル）、ヒドラジン（１mL）および95％エタノー ルの混合物を６時間、還流で維持した。冷却後、反応混合物を濾過し、そして濾
液を濃縮して0.575gの化合物２４を得、これを次の工程で直接使用した；MS m/e 181(M+H)。 化合物２５の製造 化合物２５は、化合物２４から化合物１９の合成について記載したものと同じ
手順で生成し（一般法Ｅ）；粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し（溶出液 塩化メチレン中20％酢酸エチル）、0.75gの化合物２５を得た；MS
m/e 321(M+H)。 化合物２６の製造 化合物２５（0.60g、1.87ミリモル)および６N HCl（20mL）の混合物を還流に ３時間維持し、室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空で一晩濃縮し、アミ
ン塩の化合物２６を生成した；MS m/e 217(M+H)。 化合物２７の製造 2-フェニルキナゾリン-4-カルボン酸（化合物２７)は、Giardinaら、J.Med.Ch em .1997,40,1794-1807の一般手順に従い製造した。この材料は、一般法Ａに包含
し、化合物３に置き換えることができる。
中)に、ナトリウムメトキシド（2.50g、0.044モル）をゆっくり加えた。混合物 を10分間撹拌し、そしてそれにN-(2-ブロモエチル)フタルイミド（化合物２２、
9.00g、0.0333モル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ロタベーパーで濃縮 し、そして塩化メチレン（200mL）と0.1N NaOH（200mL)の間に分配した。有機層
を分離し、水で洗浄し（２×30mL）、乾燥させ（MgSO4）、そして少量に濃縮し た。エタノールでトリチュレートして4.30gの化合物２３を得、これをさらに精 製することなく使用した；MS m/e 311(M+H)。 化合物２４の製造 化合物２３（1.00g、0.0032モル）、ヒドラジン（１mL）および95％エタノー ルの混合物を６時間、還流で維持した。冷却後、反応混合物を濾過し、そして濾
液を濃縮して0.575gの化合物２４を得、これを次の工程で直接使用した；MS m/e 181(M+H)。 化合物２５の製造 化合物２５は、化合物２４から化合物１９の合成について記載したものと同じ
手順で生成し（一般法Ｅ）；粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し（溶出液 塩化メチレン中20％酢酸エチル）、0.75gの化合物２５を得た；MS
m/e 321(M+H)。 化合物２６の製造 化合物２５（0.60g、1.87ミリモル)および６N HCl（20mL）の混合物を還流に ３時間維持し、室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空で一晩濃縮し、アミ
ン塩の化合物２６を生成した；MS m/e 217(M+H)。 化合物２７の製造 2-フェニルキナゾリン-4-カルボン酸（化合物２７)は、Giardinaら、J.Med.Ch em .1997,40,1794-1807の一般手順に従い製造した。この材料は、一般法Ａに包含
し、化合物３に置き換えることができる。
【００８２】
【化１０】
【００８３】 一般法Ａによる実施例１１の化合物の製造：
【００８４】
【化１１】
【００８５】 １７：淡黄色の固体；
【００８６】
【表１０】
【００８７】 一般法Ｂによる実施例９６の化合物の製造：
【００８８】
【化１２】
【００８９】 １０５：淡黄色の固体；
【００９０】
【表１１】
【００９１】 一般法Ｃによる実施例１４４の化合物の製造：
【００９２】
【化１３】
【００９３】 １５９：淡黄色の固体；
【００９４】
【表１２】
【００９５】 実施例１５９ システインプロテアーゼ活性の阻害 阻害活性を評価するために、試験する各化合物のストック溶液（40倍濃度）を
100％無水DMSO中に調製し、そして各インヒビター調製物の５μlを96-ウェルプ レートの３つの各ウェルに分けた。Mayerらの方法（Biochem.J.1996,314:511-51
9）により調製した組換えヒト カルパインIを、アッセイバッファー（すなわち5
0mM Tris、50mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTAおよび5mM β-メルカプトエタノール
、pH7.5、0.2mM Succ-Leu-Tyr-MNAを含む）で希釈し、そして175μlを個々のイ ンヒビターストックならびに化合物は含まないが5μlをDMSOを含有する陽性対照
ウェルに分けた。反応を開始するために、バックグラウンドシグナルベースライ
ン対照として使用した３つを除き、アッセイバッファー中20μlの50mM CaCl2を プレート中のすべてのウェルに加えた。基質の加水分解は５分毎に全部で30分間
監視した。インヒビターが不在の基質の加水分解は、15分まで直線的であった。
100％無水DMSO中に調製し、そして各インヒビター調製物の５μlを96-ウェルプ レートの３つの各ウェルに分けた。Mayerらの方法（Biochem.J.1996,314:511-51
9）により調製した組換えヒト カルパインIを、アッセイバッファー（すなわち5
0mM Tris、50mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTAおよび5mM β-メルカプトエタノール
、pH7.5、0.2mM Succ-Leu-Tyr-MNAを含む）で希釈し、そして175μlを個々のイ ンヒビターストックならびに化合物は含まないが5μlをDMSOを含有する陽性対照
ウェルに分けた。反応を開始するために、バックグラウンドシグナルベースライ
ン対照として使用した３つを除き、アッセイバッファー中20μlの50mM CaCl2を プレート中のすべてのウェルに加えた。基質の加水分解は５分毎に全部で30分間
監視した。インヒビターが不在の基質の加水分解は、15分まで直線的であった。
【００９６】 カルパインI活性の阻害は、インヒビターの不在に対するインヒビターの存在 下での基質加水分解の速度の減少パーセントとして算出した。阻害された速度と
対照速度との間の比較は、基質加水分解に関する直線範囲内で行った。インヒビ
ターのIC50（50％阻害を生じる濃度）は、５〜７の異なる試験化合物濃度の存在
下での基質加水分解の速度におけるパーセントの減少から決定した。結果をパー
セント阻害対インヒビター濃度の対数としてプロットし、そしてIC50はプログラ
ムGraphPad Prism（グラフパッド ソフトウェア社：GraphPad Software Inc.、 サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して、以下に表す４つのパラメーター
の計算式にデータをあてはめることにより算出した。
対照速度との間の比較は、基質加水分解に関する直線範囲内で行った。インヒビ
ターのIC50（50％阻害を生じる濃度）は、５〜７の異なる試験化合物濃度の存在
下での基質加水分解の速度におけるパーセントの減少から決定した。結果をパー
セント阻害対インヒビター濃度の対数としてプロットし、そしてIC50はプログラ
ムGraphPad Prism（グラフパッド ソフトウェア社：GraphPad Software Inc.、 サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して、以下に表す４つのパラメーター
の計算式にデータをあてはめることにより算出した。
【００９７】 ｙ＝ｄ＋［（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）b）］ パラメーターａ、ｂ、ｃおよびｄは以下のように決定した：ａはインヒビター
が不在での％阻害であり、ｂは傾斜であり、ｃはIC50であり、そしてｄはインヒ
ビターの無限濃度での％阻害である。
が不在での％阻害であり、ｂは傾斜であり、ｃはIC50であり、そしてｄはインヒ
ビターの無限濃度での％阻害である。
【００９８】 結果を表２〜５に与える。
【００９９】 別のシステインプロテアーゼであるカテプシンＢ（カルビオケム：Calbiochem
、cat#219364）に対する活性を示すために、アッセイはカテプシンＢを50mM 酢 酸ナトリウム（pH6.0）／1mM EDTA／1mM ジチオスレイトールから成る異なるア ッセイバッファーに希釈し、そして使用する基質が0.1mMのCbz-Phe-Arg-AMC（バ
ケム：Bachem、cat#I-1160）であることを除き、実質的に上記に概説したように
行った。さらにプレートに加える試薬の順序は、酵素が構成的に活性であるので
変更した。プレートにインヒビターを加えた後、約２×濃度の酵素調製物のスト
ック希釈物をアッセイバッファー中に作成し、そして100μlを各ウェルに加えた
。アッセイは、アッセイバッファー中の２×濃度の基質のストック希釈物100μl
を加えることにより開始した。基質加水分解は、FluoriskanII（ex=390nm；em=4
60nm）を使用して監視した。結果を表６に与える。 実施例１６０ セリンプロテアーゼ活性の阻害 セリンプロテアーゼであるα-キモトリプシン（シグマ化学社：Sigma Chem.Co
.、Cat.#C-3142）に対する活性を示すために、酵素を50mM Hepes（pH 7.5)／0.5
M NaClから成るアッセイバッファーに希釈し、そして使用する最終基質濃度が0.
03mM Succ-Ala-Ala-Pro-Phe-AMC（バケム社、cat#I-1465）であることを除き、 実施例１５９のプロトコールに従った。さらにα-キモトリプシンはカルシウム 感受性酵素ではなく、しかも構成的に活性なので、96ウェルプレートにインヒビ
ターのストック溶液を加えた後、希釈バッファー中100μlの２倍濃度の酵素スト
ックを最初に加え、そして反応はアッセイバッファー中、２倍濃度の基質ストッ
クを100μl添加することにより開始した。基質加水分解はFluoriskanII（ex=390
nm；em=460nm）を使用して５分毎に30分まで監視した。結果を表６に掲げる。
、cat#219364）に対する活性を示すために、アッセイはカテプシンＢを50mM 酢 酸ナトリウム（pH6.0）／1mM EDTA／1mM ジチオスレイトールから成る異なるア ッセイバッファーに希釈し、そして使用する基質が0.1mMのCbz-Phe-Arg-AMC（バ
ケム：Bachem、cat#I-1160）であることを除き、実質的に上記に概説したように
行った。さらにプレートに加える試薬の順序は、酵素が構成的に活性であるので
変更した。プレートにインヒビターを加えた後、約２×濃度の酵素調製物のスト
ック希釈物をアッセイバッファー中に作成し、そして100μlを各ウェルに加えた
。アッセイは、アッセイバッファー中の２×濃度の基質のストック希釈物100μl
を加えることにより開始した。基質加水分解は、FluoriskanII（ex=390nm；em=4
60nm）を使用して監視した。結果を表６に与える。 実施例１６０ セリンプロテアーゼ活性の阻害 セリンプロテアーゼであるα-キモトリプシン（シグマ化学社：Sigma Chem.Co
.、Cat.#C-3142）に対する活性を示すために、酵素を50mM Hepes（pH 7.5)／0.5
M NaClから成るアッセイバッファーに希釈し、そして使用する最終基質濃度が0.
03mM Succ-Ala-Ala-Pro-Phe-AMC（バケム社、cat#I-1465）であることを除き、 実施例１５９のプロトコールに従った。さらにα-キモトリプシンはカルシウム 感受性酵素ではなく、しかも構成的に活性なので、96ウェルプレートにインヒビ
ターのストック溶液を加えた後、希釈バッファー中100μlの２倍濃度の酵素スト
ックを最初に加え、そして反応はアッセイバッファー中、２倍濃度の基質ストッ
クを100μl添加することにより開始した。基質加水分解はFluoriskanII（ex=390
nm；em=460nm）を使用して５分毎に30分まで監視した。結果を表６に掲げる。
【０１００】
【表１３】
【０１０１】
【表１４】
【０１０２】
【表１５】
【０１０３】
【表１６】
【０１０４】
【表１７】
【０１０５】
【表１８】
【０１０６】
【表１９】
【０１０７】
【表２０】
【０１０８】
【表２１】
【０１０９】 本明細書中で述べた各特許、特許出願および刊行物は全部、引用により本明細
書に編入する。
書に編入する。
【０１１０】 当業者は、数々の変化および修飾を本発明の精神から逸脱することなく行うこ
とができると考えるだろう。そのようなすべての変更は本発明の範囲内である。
とができると考えるだろう。そのようなすべての変更は本発明の範囲内である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月３１日（２０００．３．３１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 式中、 Ｘは、CH、NまたはCQ1であり、ただしＸがCQ1である時は、ＱまたはＱ1の少な
くとも１つはＨであり； Ｒは、Ｈ、１〜約６個の炭素を有するアルキル、約７〜約15個の炭素を有する
アリールアルキル、環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アル
コキシアルキル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖および（CH2) n NH-Lから成る群から選択され、該アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキ ルおよびヘテロアリールアルキル基は、１個以上のＪ基により場合により置換さ
れてもよく； Ｌは、２〜約７個の炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアルコキシ
基が約７〜約15個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル、S(=O)2R2お
よびN-ニトロイミノから成る群から選択され； Ｒ2は、低級アルキルおよび約６〜約14個の炭素を有するアリールから成る群 から選択され； Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、スルホン酸、ヒドロキシル、アルキ ル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アリールアルキル、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル
、N(RR3)およびアシルから成る群から選択され； Ｒ3はＲと同じであり； Ｑは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ
ゲン、約７〜約15個の炭素を有するアリールアルキル、約８〜約16個の炭素を有
するアリールアルケニル、約８〜約16個の炭素を有するアリールアルキニル、約
６〜約14個の炭素を有するアリール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアリ
ール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアルキル、約３〜約10個の炭素を有
するシクロアルキル、S-R、S(=O)R、S(=O)2R、N(RR3)およびNHS(=O)2Rから成る 群から選択され、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル基は、１個以上のＪ基によ
り場合により置換されてもよく； Ｑ1はＱと同じであり； Ｚは、COCONH-R7であり； Ｒ7は、Ｋ、-A-N(R8)-G、-O-A-N(R8)-G、-A-SO2N(R8)(R9)および-O-A-SO2N(
R8)(R9)から成る群から選択され； Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシおよびN(RR3)から成る
群から選択され、該Ｋ基は１個以上のＪ基により場合により置換されてもよく；
Ａは、１個以上のＪ基により場合により置換されてもよい低級アルキレンで
あり； Ｒ8は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択され； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択 され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は１個以上のＪ基により場
合により置換されてもよく； Ｇは、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロアリール、C(=O)ヘテロアルキル、アル カノイル、C(=S)NH(アリール)、C(=O)NH(アリール)、C(=O)NH(シクロアルキル) 、CO2-(アリール)、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、CO2(アリールアルキル)、 アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリ
ールスルホニル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、ブロッキン
グ基およびSO2N(RR3)から成る群から選択され、該Ｇ基は１個以上のＪ基により 場合により置換されてもよく； Ｊは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキ
シ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロア
ルコキシ、SO2N(RR3)（ここでＲおよびＲ3はさらにＪにより置換されることはな い） 、SO2NH(アリール)、SO2NH(ヘテロアリール）、NHC(=O)NH(アリール)、NH(C
=O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(アリール）、NHC(=O)アルキル、NHC(=O)アリー ル、NHC(=O)ヘテロアリール、N(RR3)およびNH=C(NH2)2から成る群から選択され ； ｎは、２〜６の整数であるが； 但しＲ7がＫである時、Ｑは場合により置換されてもよいアリールアルケニル および場合により置換されてもよいアリールアルキニルから成る群から選択され
；ならびに さらなる前提として、Ｋがアルキルである場合、ＸはＱが場合により置換され
てもよいアリールアルキニルの時にはＣＨではない、 を有する化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩。
くとも１つはＨであり； Ｒは、Ｈ、１〜約６個の炭素を有するアルキル、約７〜約15個の炭素を有する
アリールアルキル、環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アル
コキシアルキル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖および（CH2) n NH-Lから成る群から選択され、該アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキ ルおよびヘテロアリールアルキル基は、１個以上のＪ基により場合により置換さ
れてもよく； Ｌは、２〜約７個の炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアルコキシ
基が約７〜約15個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル、S(=O)2R2お
よびN-ニトロイミノから成る群から選択され； Ｒ2は、低級アルキルおよび約６〜約14個の炭素を有するアリールから成る群 から選択され； Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、スルホン酸、ヒドロキシル、アルキ ル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アリールアルキル、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル
、N(RR3)およびアシルから成る群から選択され； Ｒ3はＲと同じであり； Ｑは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ
ゲン、約７〜約15個の炭素を有するアリールアルキル、約８〜約16個の炭素を有
するアリールアルケニル、約８〜約16個の炭素を有するアリールアルキニル、約
６〜約14個の炭素を有するアリール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアリ
ール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアルキル、約３〜約10個の炭素を有
するシクロアルキル、S-R、S(=O)R、S(=O)2R、N(RR3)およびNHS(=O)2Rから成る 群から選択され、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル基は、１個以上のＪ基によ
り場合により置換されてもよく； Ｑ1はＱと同じであり； Ｚは、COCONH-R7であり； Ｒ7は、Ｋ、-A-N(R8)-G、-O-A-N(R8)-G、-A-SO2N(R8)(R9)および-O-A-SO2N(
R8)(R9)から成る群から選択され； Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシおよびN(RR3)から成る
群から選択され、該Ｋ基は１個以上のＪ基により場合により置換されてもよく；
Ａは、１個以上のＪ基により場合により置換されてもよい低級アルキレンで
あり； Ｒ8は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択され； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択 され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は１個以上のＪ基により場
合により置換されてもよく； Ｇは、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロアリール、C(=O)ヘテロアルキル、アル カノイル、C(=S)NH(アリール)、C(=O)NH(アリール)、C(=O)NH(シクロアルキル) 、CO2-(アリール)、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、CO2(アリールアルキル)、 アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリ
ールスルホニル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、ブロッキン
グ基およびSO2N(RR3)から成る群から選択され、該Ｇ基は１個以上のＪ基により 場合により置換されてもよく； Ｊは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキ
シ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロア
ルコキシ、SO2N(RR3)（ここでＲおよびＲ3はさらにＪにより置換されることはな い） 、SO2NH(アリール)、SO2NH(ヘテロアリール）、NHC(=O)NH(アリール)、NH(C
=O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(アリール）、NHC(=O)アルキル、NHC(=O)アリー ル、NHC(=O)ヘテロアリール、N(RR3)およびNH=C(NH2)2から成る群から選択され ； ｎは、２〜６の整数であるが； 但しＲ7がＫである時、Ｑは場合により置換されてもよいアリールアルケニル および場合により置換されてもよいアリールアルキニルから成る群から選択され
；ならびに さらなる前提として、Ｋがアルキルである場合、ＸはＱが場合により置換され
てもよいアリールアルキニルの時にはＣＨではない、 を有する化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】 式中、 Ｘは、CH、NまたはCQ1であり、ただしＸがCQ1である時は、ＱまたはＱ1の少な
くとも１つはＨであり； Ｒは、Ｈ、１〜約６個の炭素を有するアルキル、約７〜約15個の炭素を有する
アリールアルキル、環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アル
コキシアルキル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖および（CH2) n NH-Lから成る群から選択され、該アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキ ルおよびヘテロアリールアルキル基は、１個以上のＪ基により場合により置換さ
れてもよく； Ｌは、２〜約７個の炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアルコキシ
基が約７〜約15個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル、S(=O)2R2お
よびN-ニトロイミノから成る群から選択され； Ｒ2は、低級アルキルおよび約６〜約14個の炭素を有するアリールから成る群 から選択され； Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、スルホン酸、ヒドロキシル、アルキ ル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アリールアルキル、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル
、N(RR3)およびアシルから成る群から選択され； Ｒ3はＲと同じであり； Ｑは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ
ゲン、約７〜約15個の炭素を有するアリールアルキル、約８〜約16個の炭素を有
するアリールアルケニル、約８〜約16個の炭素を有するアリールアルキニル、約
６〜約14個の炭素を有するアリール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアリ
ール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアルキル、約３〜約10個の炭素を有
するシクロアルキル、S-R、S(=O)R、S(=O)2R、N(RR3)およびNHS(=O)2Rから成る 群から選択され、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル基は、１個以上のＪ基によ
り場合により置換されてもよく； Ｑ1はＱと同じであり； Ｚは、COCONH-R7であり； Ｒ7は、Ｋ、-A-N(R8)-G、-O-A-N(R8)-G、-A-SO2N(R8)(R9)および-O-A-SO2N(
R8)(R9)から成る群から選択され； Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシおよびN(RR3)から成る
群から選択され、該Ｋ基は１個以上のＪ基により場合により置換されてもよく；
Ａは、１個以上のＪ基により場合により置換されてもよい低級アルキレンで
あり； Ｒ8は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択され； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択 され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は１個以上のＪ基により場
合により置換されてもよく； Ｇは、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロアリール、C(=O)ヘテロアルキル、アル カノイル、C(=S)NH(アリール)、C(=O)NH(アリール)、C(=O)NH(シクロアルキル) 、CO2(アリール)、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、CO2(アリールアルキル)、ア
ルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリー
ルスルホニル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、ブロッキング
基およびSO2N(RR3)から成る群から選択され、該Ｇ基は１個以上のＪ基により場 合により置換されてもよく； Ｊは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキ
シ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロア
ルコキシ、SO2N(RR3)、SO2NH(アリール)、SO2NH(ヘテロアリール）、NHC(=O)NH(
アリール)、NH(C=O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(アリール）、NHC(=O)アルキル 、NHC(=O)アリール、NHC(=O)ヘテロアリール、N(RR3)（ここでＲおよびＲ3がさ らにＪにより置換されることはない） およびNH=C(NH2)2から成る群から選択され
； ｎは、２〜６の整数である； により表されるシステインおよびセリンプロテアーゼの選択されたキノリン−含
有α−ケトアミドインヒビターまたはそれらの医薬的に許容できる塩を対象とす
るが、 但しＲ7がＫである時、Ｑは場合により置換されてもよいアリールアルケニルお よび場合により置換されてもよいアリールアルキニルから成る群から選択され；
ならびに さらなる前提として、Ｋがアルキルである場合、ＸはＱが場合により置換されて
もよいアリールアルキニルの時にはＣＨではない。
くとも１つはＨであり； Ｒは、Ｈ、１〜約６個の炭素を有するアルキル、約７〜約15個の炭素を有する
アリールアルキル、環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アル
コキシアルキル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖および（CH2) n NH-Lから成る群から選択され、該アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキ ルおよびヘテロアリールアルキル基は、１個以上のＪ基により場合により置換さ
れてもよく； Ｌは、２〜約７個の炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアルコキシ
基が約７〜約15個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル、S(=O)2R2お
よびN-ニトロイミノから成る群から選択され； Ｒ2は、低級アルキルおよび約６〜約14個の炭素を有するアリールから成る群 から選択され； Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、スルホン酸、ヒドロキシル、アルキ ル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アリールアルキル、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル
、N(RR3)およびアシルから成る群から選択され； Ｒ3はＲと同じであり； Ｑは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ
ゲン、約７〜約15個の炭素を有するアリールアルキル、約８〜約16個の炭素を有
するアリールアルケニル、約８〜約16個の炭素を有するアリールアルキニル、約
６〜約14個の炭素を有するアリール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアリ
ール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアルキル、約３〜約10個の炭素を有
するシクロアルキル、S-R、S(=O)R、S(=O)2R、N(RR3)およびNHS(=O)2Rから成る 群から選択され、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル基は、１個以上のＪ基によ
り場合により置換されてもよく； Ｑ1はＱと同じであり； Ｚは、COCONH-R7であり； Ｒ7は、Ｋ、-A-N(R8)-G、-O-A-N(R8)-G、-A-SO2N(R8)(R9)および-O-A-SO2N(
R8)(R9)から成る群から選択され； Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシおよびN(RR3)から成る
群から選択され、該Ｋ基は１個以上のＪ基により場合により置換されてもよく；
Ａは、１個以上のＪ基により場合により置換されてもよい低級アルキレンで
あり； Ｒ8は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択され； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択 され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は１個以上のＪ基により場
合により置換されてもよく； Ｇは、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロアリール、C(=O)ヘテロアルキル、アル カノイル、C(=S)NH(アリール)、C(=O)NH(アリール)、C(=O)NH(シクロアルキル) 、CO2(アリール)、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、CO2(アリールアルキル)、ア
ルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリー
ルスルホニル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、ブロッキング
基およびSO2N(RR3)から成る群から選択され、該Ｇ基は１個以上のＪ基により場 合により置換されてもよく； Ｊは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキ
シ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロア
ルコキシ、SO2N(RR3)、SO2NH(アリール)、SO2NH(ヘテロアリール）、NHC(=O)NH(
アリール)、NH(C=O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(アリール）、NHC(=O)アルキル 、NHC(=O)アリール、NHC(=O)ヘテロアリール、N(RR3)（ここでＲおよびＲ3がさ らにＪにより置換されることはない） およびNH=C(NH2)2から成る群から選択され
； ｎは、２〜６の整数である； により表されるシステインおよびセリンプロテアーゼの選択されたキノリン−含
有α−ケトアミドインヒビターまたはそれらの医薬的に許容できる塩を対象とす
るが、 但しＲ7がＫである時、Ｑは場合により置換されてもよいアリールアルケニルお よび場合により置換されてもよいアリールアルキニルから成る群から選択され；
ならびに さらなる前提として、Ｋがアルキルである場合、ＸはＱが場合により置換されて
もよいアリールアルキニルの時にはＣＨではない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】 式中、 Ｘは、CH、NまたはCQ1であり、ただしＸがCQ1である時は、ＱまたはＱ1の少な
くとも１つはＨであり； Ｒは、Ｈ、１〜約６個の炭素を有するアルキル、約７〜約15個の炭素を有する
アリールアルキル、環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アル
コキシアルキル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖および（CH2) n NH-Lから成る群から選択され、該アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキ ルおよびヘテロアリールアルキル基は、１個以上のＪ基により場合により置換さ
れてもよく； Ｌは、２〜約７個の炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアルコキ
シ基が約７〜約15個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル、S(=O)2R2 およびN-ニトロイミノから成る群から選択され； Ｒ2は、低級アルキルおよび約６〜約14個の炭素を有するアリールから成 る群から選択され； Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、スルホン酸、ヒドロキシル、アルキ ル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アリールアルキル、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル
、N(RR3)およびアシルから成る群から選択され； Ｒ3はＲと同じであり； Ｑは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ
ゲン、約７〜約15個の炭素を有するアリールアルキル、約８〜約16個の炭素を有
するアリールアルケニル、約８〜約16個の炭素を有するアリールアルキニル、約
６〜約14個の炭素を有するアリール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアリ
ール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアルキル、約３〜約10個の炭素を有
するシクロアルキル、S-R、S(=O)R、S(=O)2R、N(RR3)およびNHS(=O)2Rから成る 群から選択され、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル基は、１個以上のＪ基によ
り場合により置換されてもよく； Ｑ1はＱと同じであり； Ｚは、COCONH-R7であり； Ｒ7は、Ｋ、-A-N(R8)-G、-O-A-N(R8)-G、-A-SO2N(R8)(R9)および-O-A-SO2N(
R8)(R9)から成る群から選択され； Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシおよびN(RR3)から成る
群から選択され、該Ｋ基は１個以上のＪ基により場合により置換されてもよく；
Ａは、１個以上のＪ基により場合により置換されてもよい低級アルキレンで
あり； Ｒ8は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択され； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択 され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は１個以上のＪ基により場
合により置換されてもよく； Ｇは、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロアリール、C(=O)ヘテロアルキル、アル カノイル、C(=S)NH(アリール)、C(=O)NH(アリール)、C(=O)NH(シクロアルキル) 、CO2(アリール)、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、CO2(アリールアルキル)、ア
ルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリー
ルスルホニル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、ブロッキング
基およびSO2N(RR3)から成る群から選択され、該Ｇ基は１個以上のＪ基により場 合により置換されてもよく； Ｊは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキ
シ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロア
ルコキシ、SO2N(RR3)、SO2NH(アリール)、SO2NH(ヘテロアリール）、NHC(=O)NH(
アリール)、NH(C=O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(アリール）、NHC(=O)アルキル 、NHC(=O)アリール、NHC(=O)ヘテロアリール、N(RR3)（ここでＲおよびＲ3がさ らにＪにより置換されることはない） およびNH=C(NH2)2から成る群から選択され
； ｎは、２〜６の整数である； により表され、あるいはそれらの医薬的に許容できる塩であり； 但しＲ7がＫである時、Ｑは場合により置換されてもよいアリールアルケニルお よび場合により置換されてもよいアリールアルキニルから成る群から選択され；
ならびに さらなる前提として、Ｋがアルキルである時、ＸはＱが場合により置換されても
よいアリールアルキニルの時にはＣＨではない。
くとも１つはＨであり； Ｒは、Ｈ、１〜約６個の炭素を有するアルキル、約７〜約15個の炭素を有する
アリールアルキル、環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アル
コキシアルキル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖および（CH2) n NH-Lから成る群から選択され、該アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキ ルおよびヘテロアリールアルキル基は、１個以上のＪ基により場合により置換さ
れてもよく； Ｌは、２〜約７個の炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアルコキ
シ基が約７〜約15個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル、S(=O)2R2 およびN-ニトロイミノから成る群から選択され； Ｒ2は、低級アルキルおよび約６〜約14個の炭素を有するアリールから成 る群から選択され； Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、スルホン酸、ヒドロキシル、アルキ ル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アリールアルキル、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル
、N(RR3)およびアシルから成る群から選択され； Ｒ3はＲと同じであり； Ｑは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ
ゲン、約７〜約15個の炭素を有するアリールアルキル、約８〜約16個の炭素を有
するアリールアルケニル、約８〜約16個の炭素を有するアリールアルキニル、約
６〜約14個の炭素を有するアリール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアリ
ール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアルキル、約３〜約10個の炭素を有
するシクロアルキル、S-R、S(=O)R、S(=O)2R、N(RR3)およびNHS(=O)2Rから成る 群から選択され、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル基は、１個以上のＪ基によ
り場合により置換されてもよく； Ｑ1はＱと同じであり； Ｚは、COCONH-R7であり； Ｒ7は、Ｋ、-A-N(R8)-G、-O-A-N(R8)-G、-A-SO2N(R8)(R9)および-O-A-SO2N(
R8)(R9)から成る群から選択され； Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシおよびN(RR3)から成る
群から選択され、該Ｋ基は１個以上のＪ基により場合により置換されてもよく；
Ａは、１個以上のＪ基により場合により置換されてもよい低級アルキレンで
あり； Ｒ8は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択され； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択 され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は１個以上のＪ基により場
合により置換されてもよく； Ｇは、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロアリール、C(=O)ヘテロアルキル、アル カノイル、C(=S)NH(アリール)、C(=O)NH(アリール)、C(=O)NH(シクロアルキル) 、CO2(アリール)、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、CO2(アリールアルキル)、ア
ルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリー
ルスルホニル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、ブロッキング
基およびSO2N(RR3)から成る群から選択され、該Ｇ基は１個以上のＪ基により場 合により置換されてもよく； Ｊは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキ
シ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロア
ルコキシ、SO2N(RR3)、SO2NH(アリール)、SO2NH(ヘテロアリール）、NHC(=O)NH(
アリール)、NH(C=O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(アリール）、NHC(=O)アルキル 、NHC(=O)アリール、NHC(=O)ヘテロアリール、N(RR3)（ここでＲおよびＲ3がさ らにＪにより置換されることはない） およびNH=C(NH2)2から成る群から選択され
； ｎは、２〜６の整数である； により表され、あるいはそれらの医薬的に許容できる塩であり； 但しＲ7がＫである時、Ｑは場合により置換されてもよいアリールアルケニルお よび場合により置換されてもよいアリールアルキニルから成る群から選択され；
ならびに さらなる前提として、Ｋがアルキルである時、ＸはＱが場合により置換されても
よいアリールアルキニルの時にはＣＨではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 7/02 7/02 9/10 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 19/02 19/02 21/04 21/04 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マラモ，ジヨン・ピー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19343グ レンムーア・フオントロード616 (72)発明者 ダン，デレク・ダグラス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19372ソ ーンデイト・エツジレイン3206 (72)発明者 ジヨセフ，カート・アレン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087ウ エイン・ジエネラルスコツトロード640 (72)発明者 グ，ジ−キアング アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403オ ーデユボン・レツドウイングレイン4016 (72)発明者 デインズ，ロバート・エイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19446− 6005ランスデイル・コールドスプリングロ ード2587 (72)発明者 キングスベリー，ウイリアム・デニス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19460フ エニツクスビル・マーリンロードアールデ イ２ (72)発明者 ペンドラク，イスラエル アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403ノ リスタウン・ベイトンロード2903 (72)発明者 シヤム，ケルビン・シー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406キ ングオブプラシア・アメリカンアベニユー 640・アパートメントイー−102 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC14 CC52 CC92 DD06 DD12 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC45 GA04 GA07 GA08 GA09 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA33 ZA36 ZA54 ZA94 ZB11 ZB26 ZB35 ZC20 ZC35
Claims (22)
- 【請求項１】 式I： 【化１】 式中、 Ｘは、CH、NまたはCQ1であり、ただしＸがCQ1である時は、ＱまたはＱ1の少な
くとも１つはＨであり； Ｒは、Ｈ、１〜約６個の炭素を有するアルキル、約７〜約15個の炭素を有する
アリールアルキル、環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール環が約５〜約14個の環原子を含有するヘテロアリールアルキル、アル
コキシアルキル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖および（CH2) n NH-Lから成る群から選択され、該アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキ ルおよびヘテロアリールアルキル基は、１個以上のＪ基により場合により置換さ
れてもよく； Ｌは、２〜約７個の炭素を有するアルコキシカルボニル、アリールアルコキシ
基が約７〜約15個の炭素を含有するアリールアルコキシカルボニル、S(=O)2R2お
よびN-ニトロイミノから成る群から選択され； Ｒ2は、低級アルキルおよび約６〜約14個の炭素を有するアリールから成る群 から選択され； Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、スルホン酸、ヒドロキシル、アルキ ル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アリールアルキル、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル
、N(RR3)およびアシルから成る群から選択され； Ｒ3はＲと同じであり； Ｑは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ
ゲン、約７〜約15個の炭素を有するアリールアルキル、約８〜約16個の炭素を有
するアリールアルケニル、約８〜約16個の炭素を有するアリールアルキニル、約
６〜約14個の炭素を有するアリール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアリ
ール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロアルキル、約３〜約10個の炭素を有
するシクロアルキル、S-R、S(=O)R、S(=O)2R、N(RR3)およびNHS(=O)2Rから成る 群から選択され、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル基は、１個以上のＪ基によ
り場合により置換されてもよく； Ｑ1はＱと同じであり； Ｚは、COCONH-R7であり； Ｒ7は、Ｋ、-A-N(R8)-G、-O-A-N(R8)-G、-A-SO2N(R8)(R9)および-O-A-SO2N(
R8)(R9)から成る群から選択され； Ｋは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシおよびN(RR3)から成る
群から選択され、該Ｋ基は１個以上のＪ基により場合により置換されてもよく； Ａは、１個以上のＪ基により場合により置換されてもよい低級アルキレンで
あり； Ｒ8は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から選択され； Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択 され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は１個以上のＪ基により場
合により置換されてもよく； Ｇは、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロアリール、C(=O)ヘテロアルキル、アル カノイル、C(=S)NH(アリール)、C(=O)NH(アリール)、C(=O)NH(シクロアルキル) 、CO2-(アリール)、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、CO2(アリールアルキル)、 アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリ
ールスルホニル、ＲまたはＳ配置の天然に存在するアミノ酸の側鎖、ブロッキン
グ基およびSO2N(RR3)から成る群から選択され、該Ｇ基は１個以上のＪ基により 場合により置換されてもよく； Ｊは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキ
シ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アルケニルカルボニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロア
ルコキシ、SO2N(RR3)、SO2NH(アリール)、SO2NH(ヘテロアリール）、NHC(=O)NH(
アリール)、NH(C=O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(アリール）、NHC(=O)アルキル 、NHC(=O)アリール、NHC(=O)ヘテロアリール、N(RR3)およびNH=C(NH2)2から成る
群から選択され； ｎは、２〜６の整数であるが； 但しＲ7がＫである時、Ｑは場合により置換されてもよいアリールアルケニル および場合により置換されてもよいアリールアルキニルから成る群から選択され
；そして さらなる前提として、Ｋがアルキルである場合、ＸはＱが場合により置換され
てもよいアリールアルキニルの時にはＣＨではない、 を有する化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩。 - 【請求項２】 ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｒが２〜４個の炭素を有するアルキルおよびアリールアルキ
ルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒがベンジルである請求項３に記載の化合物。
- 【請求項５】 Ｒ1がＨまたはアルコキシである請求項１に記載の化合物。
- 【請求項６】 Ｒ1がＨである請求項５に記載の化合物。
- 【請求項７】 Ｑがアリールアルキニル、アリールおよびハロから成る群か
ら選択される、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｑがフェニルアルキニルである、請求項７に記載の化合物。
- 【請求項９】 Ａが(CH2)n（ここで、ｎは２または３である）、および(CH2 )vCH2-J（ここでｖは１〜６の整数である）から成る群から選択される、請求項 １に記載の化合物。
- 【請求項１０】 Ａが(CH2)vCH2-J（ここでｖは２または３である）である 、請求項９に記載の化合物。
- 【請求項１１】 Ｋがアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アル
キニル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアルキルから成
る群から選択される、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１２】 Ｇが置換または非置換C(=O)アリール、C(=O)ヘテロアリー
ル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから成る群から選択さ
れる、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１３】 Ｇが非置換アリールスルホニル、置換アリールスルホニル
、非置換ヘテロアリールスルホニルおよび置換ヘテロアリールスルホニルから成
る群から選択される、請求項１２に記載の化合物。 - 【請求項１４】 ＸがＣＨであり、ＺがCOCONH-Kであり、Ｒ1がＨであり、 そしてＲが２〜４個の炭素を有するアルキルおよびアリールアルキルから成る群
から選択される、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１５】 Ｒがベンジルである、請求項１４に記載の化合物。
- 【請求項１６】 ＸがＣＨであり、ＺがCOCONH-Kであり、Ｒ1がＨであり、 Ｒが２〜４個の炭素を有するアルキルおよびアリールアルキルから成る群から選
択され、そしてＱがアリールアルキニルである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１７】 Ｒがベンジルである、請求項１６に記載の化合物。
- 【請求項１８】 Ｑがフェニルエチニルである、請求項１６に記載の化合物
。 - 【請求項１９】 Ｑ、Ｘ、Ｒ1、ＲおよびＺが、以下の表２〜５に掲げる置 換基の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項２０】 表２から５に記載する実施例１から１５８の化合物。
- 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリ
アーを含んで成るセリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼを阻害する
ための組成物。 - 【請求項２２】 セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼから成
る群から選択されるプロテアーゼを、阻害量の請求項１に記載の化合物と接触さ
せることを含んで成る、セリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼの阻
害法。
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