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JP2001516699A - 相乗的鎮痛作用の得られるオピオイド鎮痛剤とシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤との組合せ - Google Patents

相乗的鎮痛作用の得られるオピオイド鎮痛剤とシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤との組合せ

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JP2001516699A
JP2001516699A JP2000511431A JP2000511431A JP2001516699A JP 2001516699 A JP2001516699 A JP 2001516699A JP 2000511431 A JP2000511431 A JP 2000511431A JP 2000511431 A JP2000511431 A JP 2000511431A JP 2001516699 A JP2001516699 A JP 2001516699A
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opioid analgesic
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opioid
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Abstract

(57)【要約】 本発明はオピオイド鎮痛剤とCOX-2阻害剤との組合せの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、オピオイド鎮痛剤およびシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤を 含有する鎮痛用医薬組成物に関する。本発明はまた、そのような医薬組成物をヒ
トの患者に投与することを含む疼痛の治療法にも関する。
【０００２】 （発明の背景） 高い鎮痛効果をもたらすことができると同時に望ましくない作用が起こる可能
性が低減された鎮痛薬剤は依然として必要とされている。イブプロフェン、ケト
プロフェン、およびジクロフェナックなどの化合物を含む非ステロイド抗炎症剤
(NSAID)は抗炎症活性を有するとともに、プロスタグランジンおよびその他の炎 症のメディエーターの放出に伴う疼痛に有効である。例えばジクロフェナックは
、鎮痛剤および抗炎症剤として極めて強力で有効であると考えられる。ジクロフ
ェナックは、米国で、慢性関節リウマチ、変形性関節症、および強直性脊椎炎の
長期対症療法用として承認されている。また、ジクロフェナックは、急性の筋骨
格の外傷、急性肩痛、術後疼痛、および月経困難症の短期治療にも有用であると
考えられる。しかし、ジクロフェナックなどのNSAIDには副作用があり、約20%の
患者では投薬を中止する必要がある。副作用としては、例えば、胃腸出血、肝酵
素の異常な上昇などが挙げられる。
【０００３】 オピオイドは、主に中枢作用性鎮痛剤として用いられ、オピウムもしくはモル
ヒネ様の特性を有する一群の薬剤で、天然のものと合成のものがある(Gilmanら,
1980, GOODMAN AND GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 第24章:494-534, Pergamon Press刊, これは参照により本明細書に含まれる)。 オピオイドにはモルヒネおよびモルヒネ様相同体が含まれ、そのモルヒネ様相同
体としては、そのような多くの誘導体の中でも例えば半合成誘導体コデイン(メ チルモルヒネ)およびヒドロコドン(ジヒドロコデイノン)が挙げられる。モルヒ ネおよび関連オピオイドは中枢神経系またはCNS(脳および脊髄を意味する)のμ オピオイド受容体でアゴニスト活性を示すとともに、δおよびκオピオイド受容
体に対する親和性を示し、痛覚消失、嗜眠、気分の変化、精神混濁などの一連の
作用を示す。モルヒネ関連オピオイドは、強力な鎮痛効果に加えて、例えば、呼
吸低下、悪心、嘔吐、めまい、精神混濁、不快気分、かゆみ、便秘、胆管圧の上
昇、尿閉、低血圧などの多くの望ましくない作用も引き起こし得る。オピオイド
薬物に対する耐性の出現ならびにこれらの薬剤に対する化学的依存性および乱用
のリスクも別の望ましくない作用である。
【０００４】 モルヒネは、オピオイド鎮痛薬の基本型と考えられており、即時放出性経口剤
形などの多くの剤形で利用されており、より最近では、12時間制御放出性製剤( 例えば、MS Contin(登録商標)錠、Purdue Frederick Companyから市販されてい る)に製剤化されている。その他のオピオイド鎮痛剤は、ヒドロモルホン(例えば
Dilaudid(登録商標)、Knoll Pharmaceuticalsから市販されている)などの即時放
出性経口剤形として利用されている。より最近では、別の制御放出性オピオイド
鎮痛剤であるオキシコドンが入手可能になった (OxyContin(登録商標), Purdue
Pharmaから市販されている)。当然のことながら、その他に多数の即時放出性お よび徐放性のオピオイド製剤が世界中で市販されている。
【０００５】 既出の文献によれば、オピオイドを、NSAIDまたはアセチルサリチル酸もしく はアセトアミノフェンなどの鎮痛剤とを、相乗的な鎮痛効果によってNSAIDおよ び鎮痛剤の双方の合計投与量の低減ができるように組合せることによって望まし
くない作用を低減させつつ鎮痛効力を高めることができると報告されている。例
えば、米国特許第4,569,937号(Bakerら, 1986年2月11日発行)では、オキシコド ンとイブプロフェンの1:6から約1:400(オキシコドン/イブプロフェン)の比率の 組合せについて述べている。米国特許第4,690,927号(Vossら, 1987年9月1日発行
)では、NSAIDであるジクロフェナックとコデインとの、ジクロフェナックのコデ
インに対する重量比約1:1から約3:1までの組合せについて述べている。米国特許
第5,190,947号(Riessら, 1993年3月2日発行)では、ジクロフェナック-コデイン 塩([2-[2,6-ジクロロフェニル)-アミノ]-フェニル]-酢酸)について述べている。
米国特許第4,844,907号(Elgerら, 1989年7月4日発行)では、別々の層として麻薬
性鎮痛剤相とNSAID相を組合せた多相錠について述べている。米国特許第4,587,2
52号(Arnoldら, 1986年5月6日発行)では、ヒドロコドンとイブプロフェンの組合
せを用いた疼痛治療法について述べている。
【０００６】 非ステロイド抗炎症剤(NSAID)は、プロスタグランジンG/Hシンターゼ(シクロ オキシゲナーゼとしても知られている)の阻害によって、その抗炎症、鎮痛およ び解熱活性のほとんどを生じ、かつホルモンによって誘導される子宮収縮および
ある種の癌の増殖を抑制する。
【０００７】 脂肪酸シクロオキシゲナーゼ(COX)は、プロスタグランジン、トロンボキサン 、および各種のその他のアラキドン酸由来およびより不飽和度の高い脂肪酸由来
の生物学的に活性なヒドロキシル化代謝産物の供給源として述べられている。19
60年代末期を端緒として、B.Sammuelson, S.Bergstromおよび彼らの共同研究者 らはシクロオキシゲナーゼの産物の生物学的活性を発見し、その構造を明らかに
した。1960年代末期および1970年代初期に、J.Vaneはアスピリンとその他のNSAI
Dがシクロオキシゲナーゼを阻害することによってその主たる生物学的活性を発 現することを見出した。COXはPGGおよびPGHの生成に直接関与しており、これら はPGD, PGE, PGF, PGIおよびTXA合成の中間体として働く。1970年代末期および1
980年代初期までには、多数のホルモンおよびその他の生物学的に活性な物質がC
OXの細胞内での活性を調節しているのであろうと考えられるようになった。最初
は、COXの誘導はごくわずかの基質のターンオーバーの後に起こるCOXの酸化的不
活化の単純な結果であろうと推定されていた。このことは基質中に分子状酸素を
取り込む酵素に共通のものである、つまり、酸素が急速に酵素を分解する。その
ような酵素はときに自殺酵素と呼ばれる。急速な(数秒以内)シクロオキシゲナー
ゼの不活化に応答して、そのメッセージが転写され、触媒作用によって失われた
ものを置換するためにその酵素が急速に誘導される。いくつかの研究グループに
よって、シクロオキシゲナーゼが失われた酵素を置換するために必要な程度より
はるかに多く誘導されることが示された。クローン化されたCOX-1酵素に対する オリゴヌクレオチドを用いて、低いストリンジェンシーのもとでのノーザンブロ
ットで第2のバンドが同定された。この遺伝子はクローン化され、第2のCOX酵素 であると同定され、COX-2と名付けられた。この遺伝子は基底状態の多くの細胞 では存在が非常に低頻度であるが、数種のサイトカインおよび神経伝達物質によ
って急速に誘導されることが示された。この酵素の発現は、以前に観察されてい
た活性化細胞内での過剰のCOX活性の原因であることが示された。COX-1およびCO
X-2の遺伝子は異なっており、COX-1の遺伝子は22kbで、メッセージサイズが2.8k
bであるが、COX-2の遺伝子は8.3kbで、メッセージサイズが4.1kbである。COX-1 プロモーターが認識される転写因子結合部位を含まないのに対し、COX-2プロモ ーターはNF-κB, AP-2, NF-IL-6および糖質コルチコイドと結合する部位を含ん でいる(H.R.Herschman, Canc. Metas. Rev. 13:256, 1994)。2つの酵素の活性部
位には若干の相異がある。アスピリンはCOX-1のシクロオキシゲナーゼ活性を阻 害するが、COX-1のペルオキシダーゼ活性は無傷の状態を保ったが、アスピリン はCOX-2をシクロオキシゲナーゼから15-リポキシゲナーゼへ変換する(E.A.Meade
ら, J.Biol.Chem. 268:6610,1993)。
【０００８】 COX-1が多くの細胞で細胞内のプロスタグランジンの基底放出に関与しており 、胃腸管の保全および腎血流の維持などのプロスタグランジンの生理機能に重要
であるという説が提唱されている。COX-1の阻害は、凝固障害と関連する血小板 凝集の阻害、ならびに潰瘍や出血の可能性のある胃腸管毒性などといった、いく
つかの副作用を生ずる。胃腸管毒性は胃粘膜の細胞を保護するプロスタグランジ
ンの生合成の減少によるものと考えられている。
【０００９】 副作用の高発生率は歴史的に古典的シクロオキシゲナーゼ阻害剤の慢性的使用
と関連づけられてきているが、これらの阻害剤はすべて、COX-1またはCOX-2に対
してほぼ同等な効力を有するか、またはCOX-1選択的である。腎毒性が起こるが 、それは通常腎不全をすでに示している患者において明らかになる(D.Kleinknec
ht, Sem, Nephrol. 15:228, 1995)。最も発生率が高く、病的状態を起こす毒性 は胃腸管に対するものが断然高い。比較的毒性のないピロキシカムなどの薬剤で
も4%もの患者がひどい出血および潰瘍を経験している(M.J.S.Langmanら, Lancet
343:1075, 1994)。米国では、ほぼ2000例の関節リウマチ患者と20000例の変形 性関節症患者がCOX阻害剤の使用に関連する胃腸管の副作用によって毎年死亡し ていると推定されている。英国では、年4000例の潰瘍関連の死亡のうちの約30% がCOX阻害剤に起因するものとされている(Scrip 2162, p.17)。COX阻害剤は、上
皮粘液産生および腎血流に関与する恒常的なプロスタグランジン合成の阻害によ
ってそれぞれ胃腸管毒性および腎毒性を引き起こす。
【００１０】 シクロオキシゲナーゼの第2の形であるCOX-2は、マイトジェン、エンドトキシ
ン、ホルモン、サイトカイン、および成長因子などの多数の因子により急速かつ
容易に誘導される。
【００１１】 COX-2は炎症性物質、ホルモン、成長因子、およびサイトカインなどの因子に 応答してCOX-2の急速な誘導が起こる際に現れるプロスタグランジンの病理学的 作用の主たる原因となっていると提唱されている。従ってCOX-2の選択的阻害剤 は、従来の非ステロイド抗炎症剤(NSAID)と同様の抗炎症、解熱および鎮痛特性 を有するであろう。さらに、COX-2阻害剤はホルモンで誘導される子宮収縮を抑 制し、抗癌作用をもつ可能性がある。COX-2阻害剤はNSAIDに比べて、作用機作に
基づくいくつかの副作用の誘発能が低減されていることなどの利点を有するであ
ろう。さらに、COX-2阻害剤は胃腸管毒性を生ずる可能性が低く、腎臓の副作用 を生ずる可能性も低く、出血時間への影響が少なく、アスピリン過敏性喘息患者
における喘息発作の誘発能が低いと考えられている。
【００１２】 かくして、COX-1に対してよりもCOX-2に対する特異性が高い化合物は、従来の
NSAIDに替わるものとしておそらく有用であろう。このことは特にNSAIDの使用が
禁忌とされている患者、例えば胃潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室
炎もしくは再発性の胃腸管病変、胃腸管出血、貧血を含む凝固障害、低プロトロ
ンビン血症、血友病もしくはその他の出血性異常、腎疾患、および手術直前もし
くは抗凝固剤の投与を受けている患者において特に言いうることである。
【００１３】 COX-2でなくCOX-1が胃腸管の上皮性プロスタグランジン産生に関与しており、
腎臓でのプロスタグランジン合成に対する主たる寄与者であることが明らかとな
ったので、選択的COX-2阻害剤の探索は非常に活発に行われるようになった。こ のことによって、ニメスリドおよびDup-697を含む数種のCOX阻害剤、それらはほ
とんどもしくはまったく胃腸肝障害を起こさないことが知られているが、それら
がCOX-2選択的であるということが急速に認識されるようになった。
【００１４】 米国特許第5,409,944号(Blackら)では、ある種の新規なアルケン-スルホンア ミド-インダノン誘導体が疼痛、発熱、炎症、関節炎、癌、およびその他の病状 に有効であると述べている。その特許ではまた、そこに述べられている新規アル
ケン-スルホンアミドインダノン誘導体を、アセトアミノフェンまたはフェナセ チンなどの鎮痛剤；カフェインなどの増強剤；H2-アンタゴニスト、水酸化アル ミニウムもしくは水酸化マグネシウム、シメチコン、うっ血除去剤、例えばフェ
ニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾ
リン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロネタゾリン、プロピルヘキセドリン
、もしくはレボデソキシエフェドリン；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン
、カルベタペンタン、もしくはデキストロメトルファンなどの鎮咳剤；利尿剤お
よび/または鎮静剤もしくは非鎮静抗ヒスタミン剤と共に含む、シクロオキシゲ ナーゼ-2が介在する疾病を治療するための組成物についても述べている。Black らは鎮咳有効量での2種のオピオイド鎮痛剤(コデインおよびヒドロコドン)の使 用について述べてはいるが、彼らのCOX-2阻害剤を何らかのオピオイド鎮痛剤の 鎮痛有効量での使用については開示も示唆もしていない。
【００１５】 （本発明の概要) 本発明の目的は、効果的な疼痛管理を提供しつつオピオイド鎮痛剤の血漿濃度
を低減させることのできる方法および医薬製剤(医薬品)を提供することである。
【００１６】 さらに本発明の目的は、疼痛患者に対するオピオイド鎮痛剤による治療におい
て長期かつ効果的な疼痛管理を果たしつつ、同時にオピオイド鎮痛剤での長期の
治療にあたって患者が経験する可能性のある副作用、依存性、および耐性を低減
しうるような疼痛患者をオピオイド鎮痛剤で効果的に治療するための方法および
医薬製剤(医薬品)を提供することである。
【００１７】 本発明のまた別の目的は、COX-2阻害剤の鎮痛効果を増強することによって患 者の疼痛を効果的に治療するための方法と医薬製剤(医薬品)を提供することであ
る。
【００１８】 本発明はオピオイド鎮痛剤とCOX-2阻害剤の併用投与によって得られる驚くべ き相乗効果を目指したものである。
【００１９】 本発明は、その一部において、COX-2阻害剤とオピオイド鎮痛剤とからなる鎮 痛用医薬組成物に関する。オピオイド鎮痛剤とCOX-2阻害剤は、経口投与、埋め 込み、非経口的、舌下、直腸投与、局所投与、吸入などで投与することができる
。本発明の他の実施形態においては、COX-2阻害剤は、下記に詳述するとおり、 オピオイド鎮痛剤とは別個に投与することができる。
【００２０】 本発明によって、オピオイド鎮痛剤またはCOX-2阻害剤を、それぞれの薬剤が 単独で用いられる場合に通常必要とされる量よりも低用量で用いることができる
ようになるか(「明瞭なワンウェイ相乗効果」と呼ぶ)、または両方の薬剤をとも
により低用量で用いることができるようになる(「ツーウェイ相乗効果」と呼ぶ)
。2つの薬剤のどちらか一方もしくは両方をより低用量で用いることにより、ヒ トにおいて効果的な疼痛管理に伴う副作用が顕著に低減される。
【００２１】 一定の好ましい実施形態においては、本発明は、その一部において、オピオイ
ド鎮痛剤とともに治療効果を生じさせるのに十分な量のCOX-2阻害剤を用いて、 オピオイド鎮痛剤を単独で用いた場合に得られる鎮痛効果の少なくとも約5倍(よ
り好ましくは少なくとも約10倍)の効果を達成するような相乗的組合せを得よう としたものだが、ただし、COX-2阻害剤がヒドロコドンもしくはコデインの鎮咳 用量と組み合わされた場合を除く。一定の実施形態においては、相乗的な組合せ
による鎮痛効果はオピオイド鎮痛剤の投与量を単独で用いた場合に得られる効果
の約30ないし40倍にもなる。そのような実施形態においては、相乗的組合せはこ
こで「明瞭なワンウェイ相乗作用」と呼ぶものを示し、それはCOX-2阻害剤のそ の投与量が相乗的にオピオイド鎮痛剤の効果を増強するが、そのときのオピオイ
ド鎮痛剤の投与量はCOX-2阻害剤の効果を顕著に増強するとは考えられないもの を意味する。一定の実施形態においては、その組合せは単一の剤形で投与される
。他の実施形態においては、その組合せは別々の形で投与されるが、同時に投与
されることが好ましい。一定の好ましい実施形態においては、COX-2阻害剤とオ ピオイド鎮痛剤とで示される相乗作用は、オピオイド鎮痛剤の投与量としてはCO
X-2阻害剤を伴わずに投与された場合には治療効果を生ずる量未満であるような ものである。他の好ましい実施形態においては、本発明は、鎮痛治療有効量のオ
ピオイド鎮痛剤を、オピオイド鎮痛剤の鎮痛効果を増大させるために有効な量の
COX-2阻害剤ととも含有する医薬組成物に関する。
【００２２】 本発明の一定の実施形態は、明瞭な「ワンウェイ相乗作用」がある場合にCOX-
2阻害剤をオピオイド鎮痛剤と相乗的に組合せようとしたものであるが、実際に はこれらの組合せはツーウェイ相乗作用、すなわちCOX-2阻害剤はオピオイド鎮 痛剤の効果を増強し、オピオイド鎮痛剤はCOX-2阻害剤の効果を増強することを 意味するが、そのような作用を示すものと考えられている。従って、本発明のそ
の他の実施形態は、2薬剤間で示された相乗効果によって各薬剤の投与量を低減 させてCOX-2阻害剤とオピオイド鎮痛剤を組合せることに関し、低減された投与 量での薬剤の組合せに由来する鎮痛効果は驚くほど増強される。実際の投与にお
いてはこのツーウェイ相乗作用はオピオイド鎮痛剤とCOX-2阻害剤の効力比のた めに常に容易に明らかであるとはかぎらない(すなわち、オピオイドは通常、は るかに強力な相対的鎮痛力を示すことを意味する)。
【００２３】 一定の好ましい実施形態においては、本発明は治療効果を生じさせるのに十分
な量のCOX-2阻害剤を、治療上有効な、もしくはそれ未満の量のオピオイド鎮痛 剤であってアルフェンタニル(alfentanil)、アリルプロジン(allylprodine)、ア
ルファプロジン、アニレリジン(anileridine)、ベンジルモルヒネ、ベジトラミ ド(bezitramide)、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン(clonit
azene)、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド(dextromoramide)
、デゾシン(dezocine)、ジアンプロミド(diampromide)、ジアモルホン(diamorph
one)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール(dimenoxadol) 、ジメフェプタノール(dimepheptanol)、ジメチルチアンブテン(dimethylthiamb
utene)、酪酸ジオキサフェチル(dioxaphetylbutyrate)、ジピパノン、エプタゾ シン、エトヘプタジン(ethoheptazine)、エチルメチルチアムブテン(ethylmethy
lthiambutene)、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル(etonitazene fent
anyl)、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケト ベミドン(ketobemidone)、レバロルファン、レボルファノール、レボフェンアシ
ルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル(lofentanil)、メペリジ ン、メプタジノール(meptazinol)、メタゾシン(metazocine)、メタドン、メトポ
ン(metopon)、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフェン(nalbuphine)、
ナルセイン(narceine)、ニコモルヒネ(nicomorphine)、ノルレボルファノール(n
orlevorphanol)、ノルメタドン(normethadone)、ナロルフィン、ノルモルヒネ、
ノルピパノン(norpipanone)、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベ レタム(papaveretum)、ペンタゾシン、フェナドキソン(phenadoxone)、フェノモ
ルファン(phenomorphan)、フェナゾシン(phenazocine)、フェノペリジン(phenop
eridine)、ピミノジン(piminodine)、ピリトラミド(piritramide)、プロフェプ タジン(propheptazine)、プロメドール(promedol)、プロペリジン(properidine)
、プロピラム(propiram)、プロポキシフェン(propoxyphene)、サフェンタニル、
チリジン(tilidine)、トラマドール、およびそれらの塩、それらの複合体；上述
のものの何らかの混合物、混合μアゴニスト/アンタゴニスト、μアンタゴニス トの組合せ、それらの塩もしくは複合体、および類似のものからなる群から選択
されたものと共に含有する医薬製剤を得ようとするものである。一定の好ましい
実施形態においては、オピオイド鎮痛剤はμもしくはκオピオイドアゴニストで
ある。一定の好ましい実施形態においては、本発明は治療効果を生じさせるのに
十分な量のCOX-2阻害剤および治療上有効な、もしくはそれ未満の量のオピオイ ド鎮痛剤であってモルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、オキシコドン
、オキシモルホン、それらの塩、および上述のもののいずれかの混合物からなる
群から選択されたオピオイド鎮痛剤を含有する医薬製剤を得ようとするものであ
る。
【００２４】 一定の好ましい実施形態においては、本発明は、治療効果を生じさせるのに十
分な量のCOX-2阻害剤と、COX-2阻害剤を伴わずに投与された場合にも鎮痛効果を
生ずる量のコデインとを含有する医薬製剤を得ようとするものである。そのよう
なコデインの量として好ましいのは約30mg〜400mgである。
【００２５】 一定の好ましい実施形態においては、本発明は、治療効果を生じさせるのに十
分な量のCOX-2阻害剤と、COX-2阻害剤を伴わずに投与された場合にも鎮痛効果を
生ずる量のヒドロコドンとを含有する医薬製剤を得ようとするものである。その
ようなヒドロコドンの量は約5mg〜2000mgで、好ましくは少なくとも約15mgであ る。
【００２６】 本発明はさらに、ヒト患者にCOX-2阻害剤の治療有効量をある量のオピオイド 鎮痛剤とともに投与して、そのときのオピオイド鎮痛剤の投与量を単独で用いた
場合に得られる鎮痛効果の少なくとも約5倍(好ましくは少なくとも約10倍)の鎮 痛効果が得られるようにすることからなるヒトの疼痛を効果的に治療する方法に
関する。一定の実施形態においては、相乗的組合せは、そのときのオピオイド鎮
痛剤の投与量を単独で用いた場合の約30ないし40倍強い鎮痛効果を示す。一定の
好ましい実施形態においては、COX-2阻害剤とオピオイド鎮痛剤の投与は経口的 に行われる。さらにより好ましい実施形態においては、COX-2阻害剤とオピオイ ド鎮痛剤は単一の経口剤形で投与される。一定の好ましい実施形態においては、
オピオイド鎮痛剤の投与量はCOX-2阻害剤を伴わずに投与された場合には治療効 果を生ずる量未満である。他の好ましい実施形態においては、オピオイド鎮痛剤
の投与量は鎮痛に有効な量であるが、その量を用いた場合に典型的に得られる鎮
痛効果の少なくとも5倍の鎮痛効果が得られる。
【００２７】 本発明はさらに、ヒトにおける効果的な疼痛管理を提供するためのCOX-2阻害 剤とオピオイド鎮痛剤の薬学的組合せの使用に関する。
【００２８】 本発明はさらに、COX-2阻害剤およびオピオイド鎮痛剤を含有する疼痛治療用 の医薬製剤の製造におけるCOX-2阻害剤の使用に関する。
【００２９】 本発明はさらに、COX-2阻害剤およびオピオイド鎮痛剤を含有する疼痛治療用 の医薬製剤の製造におけるオピオイド鎮痛剤の使用に関する。
【００３０】 本発明はまた、疼痛治療有効量もしくはそれ未満の量のオピオイド鎮痛剤を投
与し；該オピオイド鎮痛剤によって提供される鎮痛効果を増強するために有効な
量のCOX-2阻害剤を投与することからなるヒトにおける効果的な疼痛管理法を提 供するための方法に関する。COX-2阻害剤は、その投与間隔がオピオイド鎮痛剤 の投与間隔(もしくはその鎮痛効果)とオーバーラップするものである限りは、オ
ピオイド鎮痛剤投与の前、同時、もしくは投与後に投与することができる。言い
換えれば、本発明の方法に従って、一定の好ましい実施形態においては、COX-2 阻害剤はオピオイド鎮痛剤と同じ投与剤形で投与する必要はなく、同じ投与経路
で投与する必要すらない。むしろ、本発明の方法は、鎮痛に有効な量のオピオイ
ド鎮痛剤がヒトに投与され、かつオピオイド鎮痛剤の投与間隔の前またはその最
中、もしくはそのヒトが鎮痛効果を経験している間に、オピオイド鎮痛剤の鎮痛
効果を増強するのに有効な量のCOX-2阻害剤を投与することによって驚くべき相 乗および/または相加的効果をヒトにおいて得ようとするものである。COX-2阻害
剤がオピオイド鎮痛剤の投与前に投与される場合には、これら2種の薬剤の投与 間隔がオーバーラップすることが好ましい。すなわちオピオイド鎮痛剤の投与間
隔の少なくとも1部分の鎮痛効果に少なくとも部分的にはCOX-2阻害剤が寄与する
ことが好ましい。
【００３１】 本発明のさらに別の方法としては、ヒトで得られた驚くべき相乗作用および/ または相加作用の効果は、COX-2阻害剤の鎮痛効果を生ずる量をヒトに投与し、C
OX-2阻害剤の投与間隔の間、もしくはそのヒトがCOX-2阻害剤投与によって鎮痛 作用を得ているときに、COX-2阻害剤の鎮痛効果を増強するのに有効なオピオイ ド鎮痛剤を投与する際に達成される。
【００３２】 本発明のさらに別の実施形態においては、本発明は、鎮痛に有効な量のオピオ
イド鎮痛剤と、オピオイド鎮痛剤の効果を増強させる量のCOX-2阻害剤もしくは 薬学的に許容しうるその塩とを含有する経口固形投与剤形からなる。
【００３３】 任意で、経口固形投与剤形は胃腸液と接触した際にオピオイド鎮痛剤もしくは
オピオイド鎮痛剤とCOX-2阻害剤の双方を徐々に放出させる徐放性担体を含有す る。徐放性投与剤形は薬剤を含む複数の支持体からなることができる。その支持
体はマトリクス球状物もしくは薬剤でコートされた不活性の製薬上許容しうるビ
ーズからなる。次いで、薬剤でコートされたビーズは好ましくは徐放性担体から
なる徐放性コーティングでオーバーコートされる。マトリクス球状物はそのマト
リクス自体に徐放性担体を含むか、もしくはマトリクスが薬剤を保持する通常の
放出マトリクスからなり、そのマトリクスの上に徐放性担体からなるコーティン
グが施される。また別の実施形態においては、経口固形投与剤形は通常の放出マ
トリクス中に薬剤を保持する錠剤コアを含み、その錠剤コアが徐放性担体からな
る徐放性コーティングでコートされる。さらに別の実施形態においては、錠剤は
徐放性担体からなる徐放性マトリクス中に薬剤を保持している。また別の実施形
態においては、錠剤は徐放性マトリクス中にオピオイド鎮痛剤を保持し、COX-2 阻害剤は錠剤中に即時放出層としてコートされている。
【００３４】 本発明の多数の好ましい実施形態においては、ここに述べるCOX-2阻害剤およ びオピオイド剤を含有する医薬組成物は経口的に投与される。そのような経口投
与剤形はその2種の薬剤の一方もしくは双方を即時放出もしくは徐放性の形とす ることができる。投与が容易となるように、その経口投与剤形は１つで双方の薬
剤を含有していることが好ましい。経口投与剤形は錠剤、トローチ剤、ロゼンジ
、水性もしくは油性懸濁液、分散しうる粉末もしくは顆粒剤、乳剤、多粒子製剤
、シロップ剤、エリキシル剤、および類似のものなどとすることができる。
【００３５】 ここに述べるCOX-2阻害剤および/またはオピオイド剤を含有する医薬組成物は
また別に微粒子状とすることもでき(例えばマイクロカプセル、マイクロスフェ アおよび類似のもの)、それはヒトの患者の体内に注射もしくは埋め込むことが でき、また当業者で公知のその他の埋め込み可能な投与剤形とすることができる
。投与が容易となるように、その投与剤形は双方の薬剤を含有していることが好
ましい。
【００３６】 本発明で示される別の医薬組成物としてはさらに経皮投与剤形、座剤、吸入用
粉末もしくはスプレー、およびバッカル錠が挙げられる。
【００３７】 COX-2阻害剤とオピオイド鎮痛剤の組合せはさらに異なる投与経路でも投与す ることができる。
【００３８】 本発明においては下記の用語は下記の意味を有することが理解されるべきであ
る。
【００３９】 「有効な鎮痛」という用語は、本発明では、ヒトの患者において疼痛の満足す
べき低減もしくは排除が、許容される程度の副作用の過程とともに起こることと
定義される。
【００４０】 「有効な疼痛管理」という用語は、本発明では、鎮痛治療に対するヒト患者の
反応(経験した疼痛対副作用)の医師による客観的評価、ならびに治療を受けた患
者によるその治療法の主観的評価を意味する。当業者であれば有効な鎮痛が個々
の患者間の相異などの多数の因子によって変わることが理解されるであろう。
【００４１】 「オピオイド鎮痛剤」という用語は、本発明では、その薬剤の基本形または薬
学的に許容しうる塩もしくはそれらの複合体と定義される。
【００４２】 「COX-2阻害剤」という用語は、本発明では、その薬剤の基本形または薬学的 に許容しうる塩もしくはそれらの複合体と定義される。
【００４３】 「徐放性」という用語は、本発明では、経皮的製剤からの薬剤(オピオイド鎮 痛剤)の放出が、血液(例えば血漿)濃度(レベル)が治療の範囲(最小有効鎮痛濃度
つまり"MEAC"より高い値)にあるが、毒性レベルよりは低いレベルで約12時間以 上の間維持されることと定義される。
【００４４】 「定常状態」という用語は、ある薬剤の血漿濃度曲線が投与毎に実質的に繰り
返されることを意味する。
【００４５】 「最小有効鎮痛濃度」とは、本発明では、その薬剤の治療上有効な最小の血漿
レベルで、ある患者においてはその濃度で少なくともある程度の疼痛軽減を行い
うるものと定義される。医学領域の当業者には疼痛の測定が高度に主観的なもの
であり患者間で非常に大きな個人差があるものだということはよく理解されよう
。
【００４６】 （詳細な説明） 本発明において有用なCOX-2阻害剤は、従来の非ステロイド抗炎症剤と比較す ると類似の抗炎症性、解熱効果、および鎮痛性を有し、さらにそれはホルモン誘
発子宮収縮を抑制しかつ抗癌作用をもつ可能性があるが、その作用機作に基づい
た副作用を誘発する能力は低減されているであろう。とりわけ、そのようなCOX-
2阻害剤は胃腸管毒性の可能性の低減、腎臓への副作用の可能性の低減、出血時 間への影響の低減、およびアスピリン過敏性喘息患者における喘息発作を誘発す
る可能性の低減がなされているはずである。COX-2阻害剤は当業界では既に報告 されており、多数の化学構造がシクロオキシゲナーゼ-2を阻害するものとして知
られている。本発明では、「COX-2阻害剤」という用語は、COX-2阻害剤活性を持
ち、好ましくはin vitroでも(例えばIC50測定で求められる)、in vivoでも(例え
ばED50測定で求められる)、COX-2阻害活性を有する、好ましくはCOX-1よりCOX-2
に対する特異性が少なくとも9倍は強い活性を示す全ての化合物と定義される。 このようなCOX-2阻害剤は本発明との関連において有用であり、添付の特許請求 の範囲により包含されると考えられる。好ましくは、本発明に用いるCOX-2阻害 剤はCOX-1対COX-2のin vitroでのIC50および/またはin vivoでのED50比が約20倍
以上、より好ましくは100倍以上、一定の実施形態で最も好ましくは1000倍以上 である。
【００４７】 一定の好ましいCOX-2阻害剤としてはセレコキシブ(SC-58635)、DUP-697、フロ
スリド(CGP-28238)、メロキシカム(meloxicam)、6-メトキシ-2-ナフチル酢酸(6-
MNA)、Vioxx(MK-966)、ナブメトン(nabumetone)(6-MNAのプロドラッグ)、ニメス
リド、NS-398、SC-5766、SC-58215、T-614;もしくはそれらの組合せが挙げられ る。
【００４８】 1998年半ば現在、いくつかのCOX-2阻害剤が開発中である。それらのものとし てはメロキシカム(meloxicam)(英国において1996年からBoehringer Ingelheimか
ら市販されている)；ニメスリド(欧州で1985年にHesinnから上市)；ナブメトン(
nabumetone)(6-MNAは活性代謝物である)(米国でRelafin(商標名)として市販され
ている)；セレコキシブ(celecoxib)(SC-58635)(SearleによるNDA申請は1998年9 月と推定される)；Vioxx(MK-966, L745337)(MerckによるNDA申請は1998年11月と
推定される)；D-1367(chiroscience; 英国で第I相試験中)；T-614(富山化学;日 本で第II相および英国で第I相試験中)；ならびにSC-57666(Monsanto;米国で第I 相試験中)が挙げられる。
【００４９】 米国リウマチ学会の1996年度の年会で議論された試験において、セレコキシブ
は患者での有効性および健常人ボランティアで胃腸管への副作用がないことを示
した(Scrip 2175, 1996年10月25日号, p15)。健常人ボランティアでの研究では1
28例がセレコキシブの100mgもしくは200mgを1日2回、またはナプロキセン、また
はプラシーボの投与を1週間受けた。セレコキシブ群およびプラシーボ群では胃 腸管の徴候もしくは症状はなかったが、それに対してナプロキセン群では20%の 症例が胃腸管の徴候および症状がみられた。さらに健常人ボランティアではセレ
コキシブは血小板機能に変化をもたらさなかった。患者における試験では293例 の変形性関節症患者がセレコキシブの40mg、100mgもしくは200ｍｇまたはプラシ
ーボの1日2回、1週間の投与を受けた。セレコキシブは症状を有意に改善し、高 投与量群の脱落率はプラシーボ群より低かった。関節リウマチ患者はセレコキシ
ブを100mg、200mgもしくは400mg、またはプラシーボの1日2回4週間の投与を受け
た。変形性関節症患者と同様に、プラシーボ群と比べるとセレコキシブ群の患者
では症状スコアは改善され、脱落率が低かった。当業界ではCOX-2阻害剤は既に 報告されてきており、多数の化学構造がシクロオキシゲナーゼ-2を阻害するもの
として知られている。
【００５０】 COX-2阻害剤は米国特許第5,616,601号;第5,604,260号;第5,593;994号;第5,550
,142号;第5,536,752号;第5,521,213号;第5,639,780号;第5,604,253号;第5,552,4
22号;第5,510,368号;第5,436,265号;第5,409,944号および第5,130,311号で述べ られており、それらの全てをここに参照により組み入れる。化学的には多数のCO
X-2阻害剤がアリルスルホンアミドであると述べられている。確かにセレコキシ ブとVioxxの双方とも、それらは「超選択的」とみなされるが、それらもアリル スルホンアミド、より特定して言えば、ベンゼンスルホンアミドである。これら
の化合物は本発明の方法および組成物に有用である。しかし、当業界で同定され
たその他の多数のCOX-2阻害剤が本発明の方法および組成物に有用であろうこと は当業者であれば理解されるであろう。
【００５１】 COX阻害剤を評価するにあたって構造-活性相関を用いることはCOX阻害剤が自 殺酵素であるために問題がある。in vitroアッセイで分析するとIC50値は時間の
経過とともに変わる。このため、公表されている一般的なCOX阻害剤のIC50は研 究室間で2けた以上も異なる値が報告されている。このことはある研究室で得ら れたCOX-1阻害の値を別の研究室で得られたCOX-2阻害の値と比較することを困難
にしている。(例えばD.E.GriswoldとJ.L.Adams, Med. Res. Rev. 16:181-206参 照)。従って、COX阻害剤の相対的な活性を研究する際には、比較は同一の場所で
同一のアッセイ法で得られた結果のみを用いて行うことが好ましい。既存のデー
タを用いる場合には、相対的な活性が測定できるように、１つの研究者グループ
で得られた数種の化合物のリストからデータを得ることが好ましい。下記の表1 は代表的なNSAIDおよびいくつかのCOX-2阻害剤化合物の代表的なデータを示して
いる。これらのデータは、数種の化合物を同一の論文で報告し、その他の研究室
から得られたデータと比較的矛盾のないデータが含まれている参照文献を用いて
、多数の異なるソースから集めたもので、利用可能な研究室からのものを選択し
た(すなわち自殺酵素として働くものの場合は、異なる研究室から得られた結果 は3けたまでも変動しうるということを理解した上で合理的と考えられる範囲の 変動)。表1に報告された値の大多数がin vitroアッセイによるもの(効力がmg/kg
で報告されているものを除く)であることは留意すべきである。文献ではCOX-1/C
OX-2効力の比はin vivoで一般的に保たれていることが確認されるが、このこと が常に真実というわけではない。例えば、インドメタシンはin vitroおよびin v
ivoで常にCOX-1選択的であるが、ナプロキセンはin vitroではCOX-1選択的であ るが、in vivoではしばしば(常にではないが)COX-2選択的である。このことは、
一部には、用いたin vitroアッセイ条件が高度に人工的なものであるためである
。最初の2つの構造のシリーズは潰瘍発生性が非常に低いCOX阻害剤として知られ
ている。それらの初期化合物としてはアリルスルホンアミドであるニメスリド、
NS-398、およびCGP23238、ならびに1,2-ジアリルへテロ環であるDup-697およびS
C-58125が挙げられる。GriswoldとAdamsは構造-活性相関についてある程度詳し く述べている(Med.Res.Rev. 16:282-206, 1996)。
【００５２】
【表１】
【００５３】 例えば、Famaey, JP, Inflamm Res 1997 Nov;46(11):437-446が報告している とおり、抗炎症作用を有するスルホンアミド化合物であるニメスリドはCOX-2に 選択的な阻害剤であることを示唆する薬理学的特徴を有している。精製COX-2お よびCOX-1、またはCOX-1もしくはCOX-2を発現している細胞調製物(動物由来およ
びヒト由来双方)のどちらかを用いたいくつかのin vitroアッセイでは、11の研 究グループのうち10グループがニメスリドはCOX-2を選択的に阻害することを示 した。COX-2/COX-1の阻害活性の比はアッセイ時の調製によって異なる値が報告 されており、その値は0.76から0.0004、すなわち1.3倍から2512倍COX-2に対する
選択性がCOX-1に対するものより高いことが報告されている。さらにin vivo全血
アッセイを健常人ボランティアについて行ったところ、ニメスリド00mgを1日2回
、2週間投与された対象者ではCOX-1 TXB2産生には影響がなかったがCOX-2 PEG2 産生は顕著に低下したのに対し、アスピリン(300mg 1日3回2週間)投与された対 象者ではCOX-2 PGE2には影響がなくCOX-1 TXB2はほぼ完全に抑制された。従って
ニメスリドは相対的にはCOX-2に選択的な阻害剤と考えられる。大規模オープン 試験及び世界中での多数の比較対照試験及び非対照比較試験での評価によれば、
ニメスリドは推奨投与量である100mg 1日2回で古典的なNSAID類と同等に有効な 鎮痛および抗炎症剤であり、副作用が少なく耐性が良好である。
【００５４】 本発明で用いることのできるオピオイド鎮痛剤としては、限定はされないが下
記のものが挙げられる：アルフェンタニル(alfentanil)、アリルプロジン(allyl
prodine)、アルファプロジン、アニレリジン(anileridine)、ベンジルモルヒネ 、ベジトラミド(bezitramide)、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニ タゼン(clonitazene)、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモ ルアミド(dextromoramide)、デゾシン(dezocine)、ジアンプロミド(diampromide
)、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノ
キサドール(dimenoxadol)、ジメフェプタノール(dimepheptanol)、ジメチルチア
ンブテン(dimethylthiambutene)、酪酸ジオキサフェチル(dioxaphetylbutyrate)
、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン(ethoheptazine)、エチルメチル チアンブテン(ethylmethylthiambutene)、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェン
タニル(etonitazene fentanyl)、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒ
ドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン(ketobemidone)、レバロルファ
ン、レボルファノール、レボフェンアシルモルファン(levophenacylmorphan)、 ロフェンタニル(lofentanil)、メペリジン、メプタジノール(meptazinol)、メタ
ゾシン(metazocine)、メタドン、メトポン(metopon)、モルヒネ、ミロフィン(my
rophine)、ナルブフェン(nalbuphine)、ナルセイン(narceine)、ニコモルヒネ(n
icomorphine)、ノルレボルファノール(norlevorphanol)、ノルメタドン(normeth
adone)、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン(norpipanone)、アヘン、 オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム(papaveretum)、ペンタゾシン、 フェナドキソン(phenadoxone)、フェノモルファン(phenomorphan)、フェナゾシ ン(phenazocine)、フェノペリジン(phenoperidine)、ピミノジン(piminodine)、
ピリトラミド(piritramide)、プロフェプタジン(propheptazine)、プロメドール
(promedol)、プロペリジン(properidine)、プロピラム(propiram)、プロポキシ フェン(propoxyphene)、サフェンタニル、チリジン(tilidine)、トラマドール、
およびそれらの塩、それらの複合体；上述のものの任意の混合物、混合μアゴニ
スト/アンタゴニスト、μアンタゴニストの組み合わせ、それらの塩もしくは複 合体、および類似のもの。一定の好ましい実施形態においては、オピオイド鎮痛
剤はμもしくはκオピオイドアゴニストである。別の好ましい実施形態において
は、オピオイド鎮痛剤は選択的κアゴニストである。
【００５５】 一定の好ましい実施形態においては、オピオイド鎮痛剤は、コデイン、ヒドロ
モルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ
、ジアモルホン、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの塩、もし
くはそれらの混合物から選択される。
【００５６】 本発明はCOX-2阻害剤もしくはそれの製薬上許容しうる塩、およびオピオイド 鎮痛剤もしくはそれの製薬上許容しうる塩の組み合わせを提供する経口投与用の
鎮痛剤を提供する。
【００５７】 オピオイド鎮痛剤との組み合わせにおけるCOX-2阻害剤の投与量は1kg体重あた
り1日約0.005mgから約140mgが治療上有効である。別のやり方としては、COX-2阻
害剤を一人の患者1日あたり約0.25mgから約7gをオピオイド鎮痛剤と組み合わせ て投与する。例えば、炎症はCOX-2阻害剤を1日にkg体重あたり約0.005から50mg 投与すること、または別のやり方として一人の患者1日あたり約0.25mgから約3.5
g投与することにより効果的に治療することができる。
【００５８】 COX-2阻害剤とオピオイド鎮痛剤の組み合わせて含有している単一の投与剤形 を作るために、担体物質と組み合わせるCOX-2阻害剤の量は、患者によって、お よび投与方法によって異なる。例えば、ヒトへの経口投与を意図した剤形には適
切かつ都合のよい量の担体物質、それは全組成中の約5%から約95%まで変えるこ とができ、その担体物質と0.25mgから5gのCOX-2阻害剤を含有させることができ る。ユニット投与量は通常は約0.5mgから約1500mgのCOX-2阻害剤を含有し、典型
的には25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, もし くは1000mgなどで1500mgまでである。
【００５９】 ある実施形態においては、COX-2阻害剤は徐放性経口剤形で、約2mgから約64mg
の量の塩酸ヒドロモルホンでヒドロモルホンを治療上活性のあるオピオイドとし
て用いて提供される。また別のやり方として、投与剤形はモル濃度で同量の他の
ヒドロモルホン塩もしくはヒドロモルホン塩基を含有することができる。別の実
施形態においては、オピオイド鎮痛剤はモルヒネを含有し、本発明の徐放性経口
剤形には重量で約2.5mgから約800mgのモルヒネを含んでもよい。また別の実施形
態では、オピオイド鎮痛剤はオキシコドンを含有し、本発明の徐放性経口剤形に
は約2.5mgから約800mgのオキシコドンを含んでもよい。オピオイド鎮痛剤はヒド
ロコドンを含有し、徐放性経口剤形には1投与ユニットあたり約8mgから約50mgの
ヒドロコドンを含んでもよい。オピオイド鎮痛剤はトラマドールを含有し、徐放
性経口剤形には1投与ユニットあたり約25mgから約800mgのトラマドールを含んで
もよい。投与剤形は実質的に同じ治療効果を提供するために1種以上のオピオイ ド鎮痛剤を含むことができる。
【００６０】 本発明の好ましい組み合わせは、表Iに示した比率の、ニメスリド、メロリカ ン(melorican)、およびフロスリドからなる群から選択されるCOX-2阻害剤の有効
量と、並びにトラマドール、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロ
コドンおよびジヒドロコデインからなる群から選択されるオピオイド鎮痛剤の有
効量とを含有する。一定の好ましい実施形態では、前述のオピオイドと前述のCO
X-2阻害剤の比率は表Iに示されたものである。
【００６１】
【表２】
【００６２】 言い換えれば、表Iはモルヒネ：セレコキシブの比率の試験を約0.001:1から約
1:1、メサドンとフロスリドの比を約0.0001:1から約1:1、などで行うことを述べ
ている。
【００６３】 本発明による一定の好ましい実施形態においては、次のオピオイド/COX-2阻害
剤の組み合わせを含む経口投与剤形が好ましい：モルヒネ40mg＋フロスリド40mg
；モルヒネ40mg＋ニメスリド6mg；オキシコドン20mg＋フロスリド20mg；オキシ コドン40mg＋ニメスリド4mg；ヒドロモルホン5mg＋フロスリド20mg；もしくはヒ
ドロモルホン5mg＋ニメスリド4mg。
【００６４】 投与される投与量は当然のことながら、公知の要素、例えばその組合せのうち
の各剤の薬力学的特性および投与の方式と経路、ならびに患者の年齢、健康およ
び体重に依存して変わる。投与量はまた、症状の性質および範囲、伴う治療（あ
るとしたら）、治療の頻度および所望する結果に依存する。オピオイド鎮痛剤と
COX-2阻害剤との上記した組合せの任意のものを含む組成物は、１日当たり２〜 ６回の範囲の分割した投与量で、または、所望の結果を達成するのに有効な放出
速度を与える持続放出形態で投与することができる。
【００６５】 COX-2阻害剤とオピオイド鎮痛剤との最適比は、オピオイドおよび鎮痛剤活性 の測定のための当分野でよく知られている標準アッセイにより決定される。例え
ば、鎮痛剤の有効性を確立するために、フェニル-p-ベンゾキノン試験を使用す ることができる。マウスにおけるフェニル-p-ベンゾキノンが誘導する悶え試験(
writhing test)（H.Blumbergら、1965、Proc. Soc. Exp. Med. 118:763-766、参
照することにより本明細書に組入れられる；および公知のその変形）は、ヒトの
鎮痛活性と良く相関して、異なる種類の鎮痛薬の鎮痛活性を検出し、比較するた
めに使用することができる標準的な方法である。イソボログラムで表されたマウ
スについてのデータを、個々の化合物の経口的に有効な鎮痛剤投与量が知られて
いるか、または見積ることができる他の種に翻訳することができる。この方法は
、最も合うマウスのイソボログラムからの回帰分析曲線上の各投与量比について
パーセントED50投与量を読むこと、各成分に有効な種の投与量を掛けることおよ
び、次いでCOX-2阻害剤とオピオイド鎮痛剤との量の比を形成することからなる 。鎮痛剤特性についてのこの基礎的な相関は、ヒトの有効性の範囲を見積もるこ
とを可能にする（E.W.Pelikan, 1959, The Pharmacologist 1:73；参照により組
み込まれる）。
【００６６】 等効果(equieffective)投与量置換モデルならびに、個々の化合物についての すべてのデータおよび組合せについての種々の投与量比を用いる曲線の回帰分析
の適用は、COX-2阻害剤とオピオイド鎮痛剤との組合せの予期しないほどに高め られた鎮痛活性の存在を立証する。すなわち、得られる活性は、個々の成分の活
性の和から期待される活性より大きい。
【００６７】 本発明は、有効鎮痛量のCOX-2阻害剤とオピオイド鎮痛剤との組合せの即時放 出剤形を含む。即時放出剤形は、錠剤またはカプセルに封入できる多粒子(multi
particulate)として製剤化され得る。当分野で公知の他の即時放出剤形が使用で
きる。
【００６８】 本発明の組成物は、炎症をともなうまたは炎症をともなわない、穏やかな痛み
からひどい痛みまでの痛みを除くための機会を与える。オピオイド鎮痛剤とCOX-
2阻害剤との本発明の組合せにより提供される共同作用的および／または付加的 効果の故に、COX-2阻害剤およびオピオイド鎮痛剤のそれぞれについて減じられ た投与量を使用することが可能であり得る。より少ない量の他のまたは両方の薬
剤を使用することによって、それぞれに関する副作用を、数および程度において
減らすことができる。さらに、本発明の組合せは、患者によっては特に敏感であ
る副作用を避ける。
【００６９】 本発明は、非毒性の治療上有効な量のCOX-2阻害剤およびオピオイド鎮痛剤の 本発明の組合せをそのような治療が必要な患者に投与することを含む、COX-2を 阻害する方法およびCOX-2が媒介する疾病を治療する方法を含む。これらの疾病 は、多くの異なる病因から生じる穏やかな痛みからひどい痛みまでの痛みを含み
、これらに限定されないが、癌の痛みおよび術後の痛み、種々の状態の発熱およ
び炎症（リウマチ性の熱を含む）、インフルエンザまたは他のウィルス感染に関
連する症状、普通の風邪、下背部痛および頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫
および挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（リウマチ様の関節炎を含む）、変
性関節病(degenerative joint disease)（変形性関節症）、痛風および強直性脊
椎炎、滑液包炎、火傷および外傷を含む。さらに、COX-2阻害剤とオピオイド鎮 痛剤との組合せは、慣用の非ステロイド抗炎症剤または、NSAIDと他の薬剤との 組合せ［特に、そのような非ステロイド抗炎症剤が、例えば、消化性潰瘍、胃炎
、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎を持つ患者または、胃腸の損傷；GI出血、
凝固疾患（貧血例えば低プロトロンビン血症、血友病、もしくは他の出血の問題
を含む）；腎臓病の、再発病歴を持つ患者；手術の前の患者または抗凝固剤を服
用している患者において禁忌を示されることがある場合］に対する代替物として
有用である。
【００７０】 本発明の持続放出剤形は一般に、伴う副作用（例えば、高血中濃度のオピオイ
ド鎮痛剤にしばしば関連する吐き気、嘔吐または嗜眠状態）の強度および／また
は程度における有意の増加が実質的になく、治療水準を達成し、かつ維持する。
また、本発明の剤形の使用は、薬剤の嗜癖の危険を減らすことを示唆する証拠が
ある。
【００７１】 COX-2阻害剤と経口用オピオイド鎮痛剤との組合せを製剤化することにより、 鎮静作用の持続が長期化し１日１回の投与を可能にする。これらの製剤は、慣用
の即時放出薬剤の相当する毎日の投与量で、有害な薬剤反応の激烈さの発生率が
より低いことに関連し、また痛みの制御を維持しながら、慣用の経口薬物より低
い毎日の投与量で投与できる。
【００７２】 COX-2阻害剤とオピオイド鎮痛剤との組合せは、慣用の賦形剤、例えば、経口 、非経口、鼻、静脈内、皮下、腸内または、当業者に公知の任意の他の適当な投
与形式のために適当な製薬上許容できる有機もしくは無機担体物質との混合物で
使用できる。適当な製薬上許容できる担体としては、水、塩溶液、アルコール、
アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチ
ン(gelate)、炭水化物例えばラクトース、アミロースもしくはでん粉、ステアリ
ン酸マグネシウム タルク、ケイ酸、粘稠性パラフィン、香料油、脂肪酸モノグ
リセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール 脂肪酸エステル、ヒドロ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を包含するが、これらに限定さ
れない。薬剤調製物は滅菌することができ、所望なら、助剤、例えば滑剤、防腐
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝剤に影響を及ぼすための塩、着色剤、
調味料および／または芳香物質等と混合することができる。また、所望なら、他
の活性剤、例えば他の鎮痛剤と組合せることもできる。非経口適用のためには、
油性もしくは水性の溶液ならびに懸濁液、エマルジョンまたはインプラント(imp
lant)（坐剤を含む）が特に適当である。アンプルは、便利な単位投与量である 。経口適用のためには、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、坐剤またはカプセル、
カプレット(caplet)およびゲルカップ(gelcap)が特に適当である。経口使用のた
めに意図された組成物は、当分野で公知の任意の方法にしたがって製造でき、そ
のような組成物は、錠剤の製造のために適した、不活性な非毒性の製薬上の賦形
剤から成る群より選ばれる１つ以上の剤を含むことができる。そのような賦形剤
としては、例えば不活性希釈剤例えばラクトース；粒状化剤および崩壊剤、例え
ばコーンスターチ；結合剤、例えばでん粉；および滑剤、例えばステアリン酸マ
グネシウムを包含する。錠剤は、コーティングされていないことができ、または
、優雅さのためもしくは活性成分の遅延放出のために、公知の技術によりコーテ
ィングされていることができる。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活
性希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして提供されることができる
。
【００７３】 水性懸濁液は、上記した薬剤の組合せを含み、その混合物は、懸濁剤として適
当な１つ以上の賦形剤、例えば製薬上許容できる合成ゴム例えばヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースまたは天然ゴムを含む。油性懸濁液は、上記した薬剤の組
合せを植物油または鉱油中に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁液
は、増粘剤、例えば蜜蝋またはセチルアルコールを含むことができる。甘味が付
けられた賦形剤が使用される場合には、シロップ、エリキシル剤等を使用するこ
とができる。注射可能な懸濁液がまた調製でき、この場合には、適当な液体担体
、懸濁剤等を使用することができる。活性化合物を凍結乾燥し、得られた凍結乾
燥化合物を、例えば注射用製品の調製のために使用することがまた可能である。
【００７４】 本発明の治療方法および製剤は、COX-2阻害剤およびオピオイド鎮痛剤の他に さらに１つ以上の薬剤を含むことができ、その追加の薬剤は、それらと共同作用
的に働くか、または働かないことができる。そのような追加の薬剤の例としては
、非ステロイド抗炎症剤を含み、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセ
ン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェ
ン(flubufen)、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン(piropropf
en)、カルプロフェン(carprofen)、オキサプロジン(oxaprozin)、プラモプロフ ェン(pramoprofen)、ムロプロフェン(muroprofen)、トリオキサプロフェン(trio
xaprofen)、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸(tiaprofenic
acid)、フルプロフェン(fluprofen)、ブクロキシ酸(bucloxic acid)、インドメ タシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック(tiopinac)、ジ
ドメタシン(zidometacin)、アセメタシン(acemetacin)、フェンチアザック(fent
iazac)、クリダナック(clidanac)、オキシピナック(oxpinac)、メフェナム酸、 メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸(niflumic acid)、トルフェナ ム酸(tolfenamic acid)、ジフルリサル(diflurisal)、フルフェニサル(flufenis
al)、ピロキシカム、スドキシカム(sudoxicam)またはイソキシカム等を含む。本
発明の剤形に含まれることができる他の適当な追加の薬剤は、アセトアミノフェ
ン、アスピリンおよび他の非オピオイド鎮痛剤を包含する。
【００７５】制御放出剤形 COX-2阻害剤とオピオイド鎮痛剤との組合せは、当業者に公知の任意の適当な 錠剤、コーティング錠剤または多粒子製剤での、制御放出もしくは持続放出の経
口製剤として製剤化することができる。持続放出剤形は任意的に、オピオイドと
一緒にマトリックス中へ組み込まれるかまたは持続放出コーティングとして施用
される持続放出担体を含むことができる。
【００７６】 持続放出剤形は、持続放出形態においてオピオイド鎮痛剤および、持続放出形
態または即時放出形態においてCOX-2阻害剤を含むことができる。COX-2阻害剤は
、オピオイドと一緒に持続放出マトリックス中に組込むことができ；持続放出コ
ーティング中に組込むことができ；分離化した持続放出層もしくは即時放出層と
して組み込まれることができ；または、粉末、粒子等として、本発明の基体と共
にゼラチンカプセル中に組み込むことができる。あるいは、持続放出剤形は、持
続放出形態においてCOX-2阻害剤および、持続放出形態または即時放出形態での オピオイド鎮痛剤を含むことができる。
【００７７】 本発明の経口製剤は、たとえば細粒、球状物、ビーズ、ペレット（以後、まと
めて「多粒子(multiparticulate)」と称する）および／または粒子として提供す
ることができる。時間とともにオピオイドの所望の投与量を提供するのに有効な
量の多粒をカプセルに入れることができ、または任意の他の適当な経口固体形態
に組み込むことができる。
【００７８】 本発明の１の好ましい態様においては、持続放出剤形は、粒子が約0.1〜約2.5 mm、好ましくは約0.5〜約2 mmの粒径を有する、活性成分を含むそのような粒子
を含む。
【００７９】 ある実施形態においては、粒子は、COX-2阻害剤と共にまたはそれなしに、オ ピオイド鎮痛剤を含む通常の放出マトリックスを含む。これらの粒子はその後、
COX-2阻害剤が即時放出されるか、COX-2阻害剤を分離化した通常の放出マトリッ
クス粒子に含むか、または、別の即時放出組成物で共に投与することができる（
ゼラチンカプセル内に封入されるか、または別々に投与される）実施形態にて、
持続放出担体でコーティングされる。他の実施形態においては、粒子は、COX-2 阻害剤と共にまたはそれなしに、オピオイド鎮痛剤でコーティングされた不活性
ビーズを含む。その後、持続放出担体を含むコーティングが、オーバーコートと
してビーズに施用される。
【００８０】 粒子は好ましくは、水性媒体中持続した速度で、オピオイド（または塩）およ
び、所望ならCOX-2阻害剤を放出することができる物質でフィルムコーティング される。フィルムコートは、他の述べられた性質と組合せて、所望のin-vitro放
出速度を達成するように選ばれる。本発明の持続放出コーティング製剤は、滑ら
かで優雅な、顔料および他のコーティング添加剤を支持することができ、非毒性
で不活性かつ不粘着性の(tack-free)、強く連続したフィルムを製造することが できなければならない。
【００８１】コーティング 本発明の剤形は任意的に、放出の調節のために、または製剤の保護のために適
当な１以上の物質でコーティングされることができる。１の実施形態においては
、例えば胃腸液に暴露されるとき、pH依存性またはpH非依存性の放出を可能にす
るようにコーティングが提供される。pH依存性コーティングは、少なくとも約12
時間、好ましくは24時間までの鎮痛作用を患者に提供することができる吸収プロ
フィールが提供されるようにして、胃腸(GI)路、例えば胃または小腸の所望の領
域にオピオイドを放出するように働く。pH非依存性のコーティングが望ましいと
きには、周囲流体、例えばGI路におけるpH変化に関係ない最適放出を達成するよ
うにコーティングが設計される。GI路の１つの所望の領域例えば胃において投与
量の一部を放出し、GI路の別の領域、例えば小腸において投与量の残りを放出す
る組成物を製剤化することがまた可能である。
【００８２】 pH依存性コーティングを使用して製剤を得る本発明の製剤はまた、繰り返し作
用する効果を与えることができ、それによって、保護されていない薬剤が腸溶性
コートの上にコーティングされ、胃の中で放出され、一方、腸溶性コーティング
によって保護されている残りは、胃腸路の下流でさらに放出される。本発明に従
って使用することができるpH依存性であるコーティングとしては、シェラック、
セルロースアセテートフタレート(CAP)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP
)、ヒドロキシプロピルメチルフタレートおよびメタクリル酸エステルコポリマ ー、ゼイン等を含む。
【００８３】 ある好ましい実施形態においては、（COX-2阻害剤と共にまたはそれなしに） オピオイド鎮痛剤を含む基体（例えば、錠剤コアビーズ、マトリックス粒子）は
、(i)アルキルセルロース；(ii)アクリルポリマー；または(iii)それらの混合物
から選択される疎水性物質でコーティングされる。コーティングは、有機のまた
は水性の溶液または分散液の形状で施用することができる。所望の持続放出プロ
フィールを得るために、コーティングを施与して、約２〜約25％の基体の重量増
加を得ることができる。そのような製剤は、例えばU.S.Patent Nos. 5,273,760 および5,286,493（本発明の譲渡人に譲渡されており、参照することにより本明 細書に組入れられる）に詳細に記載されている。
【００８４】 本発明に従って使用することができる持続放出製剤およびコーティングの他の
例は、譲渡人のU.S.Patent Nos.5,324,351；5,356,467および5,472,712を含み、
参照することにより、その全部が本明細書に組入れられている。
【００８５】アルキルセルロースポリマー セルロース物質およびポリマー（アルキルセルロースを含む）は、本発明に従
ってビーズをコーティングするのに適した疎水性物質を提供する。単なる例とし
ては、１つの好ましいアルキルセルロースポリマーは、エチルセルロースである
が、当業者は、本発明の疎水性コーティングの全部または一部として、他のセル
ロースおよび／またはアルキルセルロースポリマーが単独でまたは組合せて容易
に使用できることを認識するであろう。
【００８６】 １つの市販の入手可能なエチルセルロースの水性分散物は、Aquacoat（登録商
標）（FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.）である。Aquacoat（ 登録商標）は、エチルセルロースを水と混和できない有機溶媒中に分散させ、次
いでこれを界面活性剤と安定剤の存在下で水中に乳化させることによって製造さ
れる。均質化してミクロン以下の液滴を生成した後、有機溶媒を真空下で蒸発さ
せて擬似ラテックス(pseudolatex)を形成する。製造段階中に、可塑剤は擬似ラ テックス中に組み入れられない。それゆえ、それをコーティングとして使用する
前に、Aquacoat（登録商標）を、使用前に適当な可塑剤と完全に混合する必要が
ある。
【００８７】 エチルセルロースの別の水性分散物が、Surelease（登録商標）（Colorcon, I
nc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.）として市販に入手可能である。この 製品は、製造プロセス中に可塑剤を分散物中に組み入れることによって製造され
る。ポリマー、可塑剤（セバシン酸ジブチル）および安定剤（オレイン酸）のホ
ットメルトは、均質混合物として製造され、これは次に、アルカリ溶液で希釈さ
れて、基体に直接施用できる水性分散物が得られる。
【００８８】アクリルポリマー 本発明の他の好ましい実施形態においては、制御放出コーティングを含む疎水
性物質が、製薬上許容されるアクリルポリマーであり、アクリル酸およびメタク
リル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリ
レート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル
酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）
、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリ
ルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水
物）およびグリシジルメタクリレートコポリマーを包含するが、これらに限定さ
れない。
【００８９】 ある好ましい実施形態においては、アクリルポリマーは、１つ以上のアンモニ
オメタクリレートコポリマーからなる。アンモニオメタクリレートコポリマーは
当分野でよく知られており、NF XVIIに、低含量の第４級アンモニウム基を有す る、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルの完全に重合されたコポリマーと
して記載されている。
【００９０】 所望の溶解プロフィールを得るために、種々の物性（例えば、第４級アンモニ
ウム基の中性（メタ）アクリル酸エステルに対する種々のモル比）を有する２つ
以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを組み込むことが必要であり得る。
【００９１】 ある種のメタクリル酸エステルタイプのポリマーが、本発明に従って使用でき
るpH依存性コーティングを製造するために有用である。例えば、ジエチルアミノ
エチルメタクリレートおよび他の中性メタクリレートエステルから合成されるコ
ポリマーの一族（メタクリル酸コポリマーまたはポリマーのメタクリレートとし
ても知られているRohm Tech, IncからEudragit（登録商標）として市販に入手可
能）がある。いくつかの異なるタイプのEudragit（登録商標）がある。例えば、
Eudragit（登録商標）Eは、酸性媒体中で膨潤し、溶解するメタクリル酸コポリ マーの例である。Eudragit（登録商標）Lは、約pH＜5.7で膨潤せず、約pH＞６で
可溶であるメタクリル酸コポリマーである。Eudragit（登録商標）Sは、約pH＜6
.5で膨潤せず、約pH＞7で可溶である。Eudragit（登録商標）RLおよびEudragit （登録商標）RSは、水膨潤性であり、これらのポリマーに吸収される水の量は、
pH依存性であるが、Eudragit（登録商標）RLおよびRSでコーティングされた製剤
はpH非依存性である。
【００９２】 ある好ましい実施形態においては、アクリルコーティングは、それぞれ商品名
Eudragit（登録商標）RL30DおよびEudragit（登録商標）RS30Dの商品名でRohm P
harmaから市販されていて入手可能な２種のアクリル樹脂ラッカーの混合物を含 む。Eudragit（登録商標）RL30DおよびEudragit（登録商標）RS30Dは、低含量の
第４級アンモニウム基を有する、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルと
のコポリマーであり、アンモニウム基対残留中性（メタ）アクリル酸エステルの
モル比は、Eudragit（登録商標）RL30Dにおいて1:20であり、Eudragit（登録商 標）RS30Dにおいて1:40である。平均分子量は、約150,000である。符号の呼称RL
（高浸透性）およびRS（低浸透性）は、これらの剤の浸透性に帰する。Eudragit
（登録商標）RL／RS混合物は、水に、かつ消化液に不溶である。しかしながら、
これから形成されたコーティングは、水性溶液中および消化液中で膨潤性であり
、浸透性である。
【００９３】 本発明のEudragit（登録商標）RL／RS分散物は、所望の溶解プロフィールを有
する持続放出製剤を最終的に得るために、任意の所望の比で共に混合することが
できる。例えば、100% Eudragit（登録商標）RL、50% Eudragit（登録商標）RL と50% Eudragit（登録商標）RS、および10%Eudragit（登録商標）RLと90% Eudra
git（登録商標）RSから誘導される遅延コーティングから、所望の持続放出製剤 を得ることができる。もちろん、当業者は、他のアクリルポリマー、例えばEudr
agit（登録商標）Lも使用できることを認識するであろう。
【００９４】可塑剤 コーティングが疎水性物質の水性分散物を含む本発明の実施形態においては、
疎水性物質の水性分散物中に有効量の可塑剤を含むことが、さらに持続放出コー
ティングの物性を改善する。例えば、エチルセルロースは、比較的高いガラス転
移温度を持ち、普通のコーティング条件下では柔軟なフィルムを形成しないので
、これをコーティング物質として使用する前に、エチルセルロースコーティング
含有持続放出コーティングに可塑剤を組み込むことが好ましい。一般に、コーテ
ィング溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度に基づき、例えば最
も多くの場合、フィルム形成剤の約１〜約50重量％である。しかし、可塑剤の濃
度は、特定のコーティング溶液および施用の方法を用いて注意深く実験した後で
のみ、適切に決定することができる。
【００９５】 エチルセルロースのために適した可塑剤の例としては、非水溶性可塑剤、例え
ばセバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリ
ブチルおよびトリアセチンを包含するが、他の非水溶性可塑剤（例えばアセチル
化されたモノグリセリド、フタレートエステル、ひまし油等）がまた使用され得
る。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロースの水性分散物のための特
に好ましい可塑剤である。
【００９６】 本発明のアクリルポリマーのために適当な可塑剤の例としては、クエン酸エス
テル、例えばクエン酸トリエチル、NF XVI、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブ
チル、あるいは1,2-プロピレングリコールを包含するが、これらに限定されない
。アクリルフィルム例えばEudragit（登録商標）RL／RSラッカー溶液から形成さ
れるフィルムの弾性を増加させるのに適当であることがわかっている他の可塑剤
としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル
、ひまし油およびトリアセチンを包含する。クエン酸トリエチルは、本発明のエ
チルセルロースの水性分散物のために特に好ましい可塑剤である。 少量のタルクの添加は、加工中に水性分散物がくっつく傾向を減らし、艶出し
剤として働くことがさらにわかった。
【００９７】コーティングしたビーズの製造方法 疎水性物質の水性分散物を使用して不活性な製薬用ビーズ（例えば、ヌ パリ
エル(nu pariel) 18/20ビーズ）をコーティングするときは、複数の得られた安 定化された固体制御放出ビーズを、その後、周囲流体、例えば胃液または溶解媒
体によって摂取され、接触されたとき有効な制御放出投与量を与えるのに十分な
量で、ゼラチンカプセル中に入れることができる。
【００９８】 本発明の安定化された制御放出ビーズ製剤は、胃液に、次いで腸液に摂取され
、暴露されると、治療上活性な物質をゆっくりと放出する。本発明の製剤の制御
放出プロフィールは、例えば疎水性物質の水性分散物でオーバーコートする量を
変えること、可塑剤を疎水性物質の水性分散物に加えるやり方を変えること、疎
水性物質に対する可塑剤の量を変えること、追加の成分または賦形剤を含むこと
、製造方法を変えること等によって変えることができる。最終的生成物の溶解プ
ロフィールをまた、例えば遅延コーティングの厚さを増加するかまたは減少する
ことによって変更することができる。
【００９９】 治療上活性な物質でコーティングした球状体またはビーズは、例えば治療上活
性な物質を水に溶かし、次いでこの溶液を、ウスター インサート(Wuster inse
t)を用いて基体（例えば、ヌ パリエル(nu pariel) 18/20ビーズ）に噴霧する ことによって製造される。任意的に、オピオイドのビーズへの結合を補助するお
よび／または溶液を着色する等のために、ビーズをコーティングする前に追加の
成分をまた添加する。例えば、着色剤（例えば、Opadry（登録商標）、Colorcon
, Inc.から市販されていて入手可能）を有するまたは有さない、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース等を含む生成物を、ビーズに施用する前（例えば約１時間
）に、溶液または混合された溶液に添加できる。得られるコーティングされた基
体（この例ではビーズ）は次に、障壁剤(barrier agent)で任意的にオーバーコ ートされて、治療上活性な物質を疎水性の制御放出コーティングから分離するこ
とができる。適当な障壁剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む
ものである。しかしながら、当分野で公知の任意のフィルム形成剤がまた使用で
きる。障壁剤が最終生成物の溶解速度に影響を与えないことが好ましい。
【０１００】 ビーズは次に、疎水性物質の水性分散物でオーバーコートされることができる
。疎水性物質の水性分散物は好ましくはさらに、有効量の可塑剤、例えばクエン
酸トリエチルを含む。予め製剤化された、エチルセルロースの水性分散物、例え
ばAquacoat（登録商標）またはSurelease（登録商標）を使用できる。Surelease
（登録商標）を使用するなら、可塑剤を別々に加える必要はない。あるいは、予
め製剤化された、アクリルポリマーの水性分散物、例えばEudragit（登録商標）
を使用できる。
【０１０１】 本発明のコーティング溶液は好ましくは、フィルム形成剤、可塑剤および溶媒
系（例えば水）のほかに、優雅さを与え、生成物を識別するために着色剤を含む
。疎水性物質の水性分散物に代えて、またはこの他に、治療上活性な物質の溶液
に色を加えることができる。例えば、アルコールまたはプロピレングリコールベ
ースの着色分散物、粉砕されたアルミニウムレーキおよび不透明化剤(opacifier
)、例えば二酸化チタンを用いて、剪断力で水溶性ポリマー溶液に色を加え、次 いで可塑化されたAquacoat（登録商標）に低い剪断力を用いることによって、色
をAquacoat（登録商標）に加える。あるいは、本発明の製剤に色を与える任意の
適当な方法を使用することができる。アクリルポリマーの水性分散物が使用され
るときに、製剤に色を与えるのに適当な成分としては、二酸化チタンおよび着色
顔料、例えば酸化鉄顔料を包含する。しかし、顔料の組込みはコーティングの遅
延効果を増加させ得る。
【０１０２】 当分野で公知の適当な噴霧装置を用いて噴霧することによって、可塑化された
、疎水性物質の水性分散物を、治療上活性な物質を含む基体に施用することがで
きる。好ましい方法においては、アクリルポリマーコーティングを噴霧しながら
、下方から注入される空気噴射がコア物質を流動化させ、乾燥を行う、ウルスタ
ー 流動床系(Wurster fluidized-bed system)を使用する。治療上活性な物質の
物性、可塑剤の組込み方法等を考慮しながら、該コーティングされた基体が水性
溶液、例えば胃液に暴露されたとき、該治療上活性な物質の所定の制御放出を得
るのに十分な量の、疎水性物質の水性分散物を好ましくは施用する。疎水性物質
でコーティングした後、さらにフィルム形成剤例えばOpadry（登録商標）のオー
バーコートを任意的にビーズに施用することができる。このオーバーコートは、
あったとしても、ビーズの塊状化を実質的に減らすために与えられる。
【０１０３】 本発明の制御放出製剤からの治療上活性な物質の放出はさらに、１つ以上の放
出緩和剤(release modifying agent)の添加によって、またはコーティング中に １以上の通路を与えることによって影響され得る、すなわち所望の速度に調節さ
れ得る。疎水性物質対水溶性物質の比は、他の要素の中で、必要とされる放出速
度および選ばれる物質の溶解特性によって決定される。
【０１０４】 孔形成剤(pore-former)として作用する放出緩和剤は、有機もしくは無機であ ることができ、溶解され、抽出され、または使用環境でコーティングから浸出さ
れることができる物質を包含する。孔形成剤は、１つ以上の疎水性物質、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことができる。
【０１０５】 本発明の持続放出コーティングはまた、腐食促進剤、例えばでん粉およびゴム
を含むことができる。 本発明の持続放出コーティングはまた、使用環境で、微孔性薄層を作るのに有
用な物質、例えばカルボン酸の線状ポリエステルからなるポリカーボネート（カ
ーボネート基がポリマー鎖中に再び生じている）を含むことができる。
【０１０６】 放出緩和剤はまた、半浸透性ポリマーを含むことができる。ある好ましい実施
形態においては、放出緩和剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクト
ース、ステアリン酸金属塩およびこれらの任意の混合物から選ばれる。
【０１０７】 本発明の持続放出コーティングはまた、少なくとも１つの通路、オリフィス等
を含む出口手段を含むことができる。通路は、U.S.Patent Nos. 3,845,770; 3,9
16,889; 4,063,064;および4,088,864（そのすべてが、参照することにより、本 明細書に組入れられる）に開示されたような方法によって形成することができる
。通路は、任意の形、例えば円形、三角形、四角形、長円形、不規則な形等の形
をとることができる。
【０１０８】マトリックスビーズ製剤 本発明の他の実施形態においては、制御放出製剤は、上記した制御放出コーテ
ィングを有するマトリックスによって達成される。本発明はまた、好ましい範囲
内のオピオイドのin vitroでの溶解速度を与え、かつpH依存性またはpH非依存性
のやり方でオピオイドを放出する制御放出マトリックスを使用することができる
。制御放出マトリックスに含まれるのに適当な物質は、マトリックスを形成する
のに使用される方法に依存する。
【０１０９】 例えば、オピオイド鎮痛剤および（任意的に）COX-2（阻害剤？）のほかに、 マトリックスは、次のものを含むことができる： 親水性および／または疎水性物質、例えばゴム、セルロースエーテル、アクリ
ル樹脂、タンパク質誘導物質；このリストは、他を排除することを意味せず、活
性剤の制御放出を与えることができ、かつ溶融する（または押出成形されるのに
必要な程度まで軟化する）、任意の製薬上許容される疎水性物質または親水性物
質を、本発明に従って使用することができる。
【０１１０】 消化できる長鎖（C8〜C50、特にC12〜C40）の置換または非置換の炭化水素、 例えば脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植
物油および蝋、およびステアリルアルコール；ならびにポリアルキレングリコー
ル。
【０１１１】 これらのポリマーのうち、アクリルポリマー、特にEudragit（登録商標）RSPO
、セルロースエーテル、特にヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシア
ルキルセルロースが好ましい。経口剤形は、１〜80（重量）％の少なくとも１種
の親水性もしくは疎水性物質を含むことができる。
【０１１２】 疎水性物質が炭化水素であるとき、炭化水素は好ましくは、25〜90℃の融点を
有する。長鎖炭化水素物質のうちで、脂肪族アルコールが好ましい。経口剤形は
、60（重量）％までの少なくとも１種の消化できる長鎖炭化水素を含むことがで
きる。 好ましくは、経口剤形は、60（重量）％までの少なくとも１種のポリアルキレ
ングリコールを含む。
【０１１３】 疎水性物質は好ましくは、アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル
酸のポリマーおよびコポリマー、シェラック、ゼイン、水素化ひまし油、水素化
植物油またはこれらの混合物からなる群より選択される。本発明のある好ましい
実施形態においては、疎水性物質は、製薬上許容されるアクリルポリマーであり
、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレート、メチルメタ
クリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリ
レート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ
（メタクリル酸）、メタクリル酸 アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメ
タクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリ
アクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレー
トコポリマーを包含するが、これらに限定されない。他の実施形態においては、
疎水性物質は、ヒドロキシアルキルセルロース例えばヒドロキシプロピルメチル
セルロースおよびそれらの混合物のような物質から選ばれる。
【０１１４】 好ましい疎水性物質は、幾分断言された親水性および／または疎水性傾向を有
して、水不溶性である。好ましくは、本発明において有用な疎水性物質は、約30
〜約200℃、好ましくは約45〜約90℃の融点を有する。詳細には、疎水性物質は 、天然もしくは合成の蝋、脂肪族アルコール（例えばラウリルアルコール、ミリ
スチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールまたは好ましくは
セトステアリルアルコール）、脂肪酸を含むことができ、これらに限定されない
が、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ‐、ジ‐およびトリ‐グリセリド
）、水素化した脂肪、炭化水素、普通の蝋、ステアリン酸、ステアリルアルコー
ル、ならびに炭化水素主鎖を有する親水性物質および疎水性物質を包含する。適
当な蝋としては、例えば蜜蝋、グリコワックス(glycowax)、ひまし油蝋(castor
wax)およびカルナウバ蝋を包含する。本発明の目的のために、蝋様物質は、通常
室温で固体であり、約30〜約100℃の融点を有する任意の物質として定義される 。
【０１１５】 本発明に従い使用することができる適当な疎水性物質としては、消化できる長
鎖（C8〜C50、特にC12〜C40）の置換または非置換の炭化水素、例えば脂肪酸、 脂肪族アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油ならびに天
然および合成の蝋を包含する。約25〜約90℃の融点を有する炭化水素が好ましい
。長鎖炭化水素物質のうち、ある実施形態においては、脂肪族アルコールが好ま
しい。経口剤形は、60（重量）％までの少なくとも１種の消化できる長鎖炭化水
素を含むことができる。
【０１１６】 好ましくは、２種以上の疎水性物質の組合せがマトリックス製剤に含まれる。
追加の疎水性物質が含まれるなら、それは好ましくは、天然および合成の蝋、脂
肪酸、脂肪族アルコールおよびそれらの混合物から選ばれる。例としては、蜜蝋
、カルナウバ蝋、ステアリン酸およびステアリルアルコールを包含する。このリ
ストは、他を排除することを意味しない。
【０１１７】 １つの特定の適当なマトリックスは、少なくとも１種の水溶性ヒドロキシアル
キルセルロース、少なくとも１種のC12〜C36、好ましくはC14〜C22脂肪族アルコ
ールおよび任意的に少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含む。少なく
とも１種のヒドロキキアルキルセルロースは好ましくは、ヒドロキシ（C1〜C6）
アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルローおよび特に、ヒドロキシエチルセルロースである。本発明の経
口剤形における少なくとも１種のヒドロキキアルキルセルロースの量は、とりわ
け、必要とされるオピオイド放出の正確な速度によって決定される。少なくとも
１種の脂肪族アルコールは、例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコール
またはステアリルアルコールであり得る。しかしながら、本発明の経口剤形の特
に好ましい実施形態においては、少なくとも１種の脂肪族アルコールは、セチル
アルコールまたはセトステアリルアルコールである。本発明の経口剤形における
少なくとも１種の脂肪族アルコールの量は、上記のように、必要とされるオピオ
イド放出の正確な速度によって決定される。それはまた、経口剤形に少なくとも
１種のポリアルキレングリコールが存在するか存在しないかにも依存する。少な
くとも１種のポリアルキレングリコールが存在しない場合、経口剤形好ましくは
、は20〜50（重量）％の少なくとも１種の脂肪族アルコールを含む。少なくとも
１種のポリアルキレングリコールが経口剤形に存在するなら、そのときは、少な
くとも１種の脂肪族アルコールと少なくとも１種のポリアルキレングリコールと
を合せた重量は好ましくは、全投与量の20〜50（重量）％を構成する。
【０１１８】 １の実施形態においては、例えば少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロ
ースまたはアクリル樹脂対少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリアルキレン
グリコールの比は、著しい範囲に、製剤からのオピオイドの放出速度を決定する
。少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース対少なくとも１種の脂肪族ア
ルコール／ポリアルキレングリコールの比 １：２〜１：４が好ましく、１：３
〜１：４の比が特に好ましい。
【０１１９】 少なくとも１種のポリアルキレングリコールは、例えばポリプロピレングリコ
ールまたはポリエチレングリコールであることができ、ポリエチレングリコール
が好ましい。少なくとも１種のポリアルキレングリコールの数平均分子量は、好
ましくは1,000〜15,000、特に1,500〜12,000である。
【０１２０】 別の適当な制御放出マトリックスは、アルキルセルロース（特にエチルセルロ
ース）、C12〜C36脂肪族アルコールおよび、任意的にポリアルキレングリコール
を含む。 別の好ましい実施形態においては、マトリックスは、少なくとも２種の疎水性
物質の製薬上許容される組合せを含む。
【０１２１】 上記の成分の他に、制御放出マトリックスはまた、適当な量の、製薬分野で慣
用である他の物質、例えば希釈剤、滑沢剤、バインダー、粒化助剤、着色剤、調
味料および滑剤(glidant)を含むことができる。
【０１２２】マトリックスに基づくビーズの製造方法 本発明の固体制御放出経口用剤形の製造を容易にするために、当業者に公知の
マトリックス製剤を製造するための任意の方法が使用できる。例えば、マトリッ
クスへの配合（incorporation）は、例えば(a)少なくとも１種の水溶性ヒドロキ
シアルキルセルロースおよびオピオイドもしくはオピオイド塩を含む細粒（gran
ules）を形成し；(b) 該ヒドロキシアルキルセルロース含有細粒を少なくとも１
種のC12〜C36脂肪族アルコールと混合し；そして(c)場合によっては細粒を圧縮 し成形することによって達成することができる。好ましくは、細粒は、ヒドロキ
シアルキルセルロース／オピオイドを水と共に湿式造粒(wet-granulating)する ことによって形成される。本発明の方法の特に好ましい実施形態においては、湿
式造粒工程中に加えられた水の量が、オピオイドの乾燥重量の、好ましくは1.5 〜５倍、特に1.75から3.5倍である。
【０１２３】 さらに別のもう１つの実施形態においては、活性成分と一緒に球状化剤(spher
onizing agent)を球状化して球状体を形成することができる。微結晶セルロース
が好ましい。適当な微結晶セルロースは、例えばAvicel PH 101（商標、FMC Cor
poration）として販売されている物質である。そのような実施形態においては、
活性成分および球状化剤の他に、球状体はまた、バインダーを含むことができる
。適当なバインダー、例えば低粘度の水溶性ポリマーは、製薬技術分野では当業
者によく知られている。しかしながら、水溶性のヒドロキシ低級アルキルセルロ
ース、例えばヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。さらに（または、ある
いは）、球状体は水不溶性ポリマー、特にアクリルポリマー、アクリルコポリマ
ー、例えばメタクリル酸‐エチルアクリレートコポリマー、またはエチルセルロ
ースを含むことができる。そのような実施形態においては、持続放出コーティン
グは一般に、疎水性物質、例えば(a)ロウを単独で、もしくは脂肪族アルコール との混合物で、または (b) シェラックもしくはゼインを含む。
【０１２４】溶融押出しマトリックス 持続放出マトリックスはまた、溶融‐造粒法(melt-granulation)または溶融押
出法によって製造できる。一般に、溶融‐造粒法は、普通固体の疎水性物質例え
ばロウを溶融し、それに粉末にした薬剤を混ぜ込むことを含む。持続放出性お剤
形を得るために、追加の疎水性の物質、例えばエチルセルロースまたは水不溶性
アクリルポリマーを、溶融したロウ疎水性物質中に混ぜ込むことが必要となろう
。溶融‐造粒法により製造された持続放出製剤の例は、米国特許第4,861,598号 （本発明の譲渡人に譲渡されており、その全部が、参照することによって本明細
書に組入れられる）に見出される。
【０１２５】 追加の疎水性の物質は、１種以上の水不溶性ロウ様熱可塑性物質を、おそらく
は該１種以上の水不溶性ロウ様物質より疎水性が低い１種以上のロウ様熱可塑性
物質と混合させて含むことができる。一定の放出を達成するために、製剤中の個
々のロウ様物質は、実質的に非分解性で、初期の放出段階中には胃腸液に不溶で
なければならない。有用な水不溶性ロウ様物質は、約１：5,000（重量／重量） より低い水溶性を有するものであり得る。
【０１２６】 上記の成分の他に、持続放出マトリックスはまた、適当な量の、製薬分野で慣
用である他の物質、例えば希釈剤、滑沢剤、バインダー、造粒助剤、着色剤、香
味剤および滑剤(glidant)を含むことができる。これらの追加の物質の量は、所 望の製剤に所望の効果を与えるのに十分な量である。
【０１２７】 上記の成分の他に、持続放出マトリックス組込み溶融押出多粒子はまた、所望
により適当な量の、製薬分野で慣用である他の物質、例えば希釈剤、滑沢剤、バ
インダー、造粒助剤、着色剤、香味剤および滑剤(glidant)を、粒子の約50重量 ％までの量で含むことができる。
【０１２８】 経口用剤形を製剤化するために使用できる製薬上許容できる担体および賦形剤
の具体的な例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmace
utical Association (1986)に記載されており、参照することにより、本明細書 に組入れられる。
【０１２９】溶融押出多粒子 本発明の適当な溶融押出マトリックスの製造は、例えばオピオイド鎮痛剤を少
なくとも１種の疎水性物質および好ましくは追加の疎水性物質と一緒にブレンド
して、均質な混合物を得る段階を含むことができる。その均質な混合物を次に、
少なくとも押出すために十分な程度に混合物を軟化するのに十分な温度に加熱す
る。得られた均質な混合物を次に押出して、ストランドを形成する。押出物を好
ましくは冷却し、当分野で公知の任意の手段によって多粒子に切断する。ストラ
ンドを冷却し、多粒子に切断する。次に、多粒子を単位用量（１回量）に分ける
。押出物は好ましくは、約0.1〜約5 mmの直径を有し、約8〜約24時間の間にわた
って治療上活性な物質の持続放出をもたらす。
【０１３０】 本発明の溶融押出物を製造するための任意の方法は、疎水性物質、治療上活性
な物質および、場合によってはバインダーを押出機に直接計量供給すること；均
質な混合物を加熱すること；均質な混合物を押出し、それによってストランドを
形成すること；均質な混合物を含むストランドを冷却すること；ストランドを、
約0.1 mm〜約12 mmの大きさを有する粒子に切断すること；ならびに該粒子を単 位用量に分けることを含む。本発明のこの態様においては、比較的連続した製造
手法が実現される。
【０１３１】 押出機の開口または出口の直径はまた、押し出されたストランドの厚さを変え
るように調節することができる。さらに、押出機の出口部分は、円形である必要
はなく；長方形、矩形等であることができる。押出されたストランドは、ホット
ワイヤカッター(hot wire cutter)、断裁機等を用いて粒子へと切り詰められる 。
【０１３２】 溶融押出された多粒子系は、押出機の出口オリフィスに応じて、たとえば細粒
、球状体もしくはペレットの形状であることができる。本発明の目的のために、
「溶融押出された多粒子（multiparticulate(s)）」または「溶融押出された多 粒子系（multiparticulate system(s)）」または「溶融押出された粒子」という
語は、好ましくは類似の大きさおよび／または形の範囲内で、１種以上の活性物
質および１種以上の賦形剤を含み、好ましくは本明細書中に記載した疎水性物質
を含む複数の単位をいう。これに関して、溶融押出された多粒子は、約0.1 mm〜
約12 mmの範囲の長さを有し、約0.1 mm〜約５ mmの直径を有する。さらに、溶融
押出された多粒子は、この大きさの範囲内の任意の幾何学的形状であることがで
きることが理解されるべきである。あるいは、押出物は、球状化段階の必要なし
に、単に所望の長さに切断され、治療上活性な物質の単位用量に分けられること
ができる。
【０１３３】 １つの好ましい実施形態においては、経口用剤形は、有効量の溶融押出された
多粒子をカプセル中に含むように製造される。例えば、複数の溶融押出された多
粒子を、摂取されて胃液と接触した際に有効な持続放出用量を提供するのに十分
な量で、ゼラチンカプセル中に入れることができる。
【０１３４】 別の好ましい実施形態においては、慣用の打錠装置を用い、標準的技術を用い
て、適当な量の多粒子押出物を経口錠剤へと圧縮する。錠剤（圧縮および成形さ
れたもの）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）および丸薬を作るための技術
および組成はまた、Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol,編集
者）、1553-1593(1980)（参照することによって本明細書に組入れられる）に記 載されている。
【０１３５】 なお別の好ましい実施形態においては、押出物を、米国特許第4,957,681号（K
limeschら）（さらなる詳細は、先に記載されており、参照することによって本 明細書に組入れられる）に示されたようにして錠剤へと成形することができる。
【０１３６】 場合により、持続放出コーティング、例えば上記した持続放出コーティングを
用いて、持続放出性の溶融押出多粒子系または錠剤をコーティングすることがで
き、またはゼラチンカプセルをさらにコーティングすることができる。そのよう
なコーティングは好ましくは、約２〜約30パーセントの重量増加レベルを得るの
に十分な量の疎水性物質を含むが、このオーバーコートは、中でも使用される特
定のオピオイド鎮痛剤化合物の物性および所望の放出速度に応じてさらに多いも
のとすることができる。
【０１３７】 本発明の溶融押出した単位剤形はさらに、カプセル封入される前に、１種以上
の先に開示した治療上活性な物質を含む溶融押出された多粒子の組合せを含むこ
とができる。さらに、この単位剤形はまた、迅速な治療上の効果のために、ある
量の即時放出の治療上活性な物質を含むことができる。即時放出の治療上活性な
物質は、例えばゼラチンカプセル中に別々のペレットとして含めてもよいし、ま
たは剤形の製造後に多粒子の表面にコーティングされてもよい（例えば、制御放
出コーティングまたはマトリックスをベースとする）ことができる。本発明の単
位剤形はまた、制御放出ビーズとマトリックス多粒子との組合せを含んで、所望
の効果を達成することができる。
【０１３８】 本発明の持続放出製剤は好ましくは、例えば、摂取されて胃液、次いで腸液に
されされると、治療上活性な物質をゆっくりと放出する。本発明の溶融押出製剤
の持続放出プロファイルは、例えば遅延剤、すなわち疎水性物質の量を変えるこ
と、疎水性物質に対する可塑剤の量を変えること、追加の成分または賦形剤を含
めること、製造方法を変えること等によって、変えられることができる。
【０１３９】 本発明の他の実施形態においては、治療上活性な物質を含まずに溶融押出物質
を製造し、その後で治療上活性な物質を該押出物に添加する。そのような製剤は
典型的には、押し出されたマトリックス物質と一緒にブレンドされた治療上活性
な物質を有し、次いで、混合物を錠剤化して徐放製剤とする。そのような製剤は
、例えば製剤に含まれる治療上活性な物質が、疎水性物質および／または遅延物
質を軟化するのに必要とされる温度に対して感受性である場合に有利であり得る
。
【０１４０】 （好ましい実施形態の詳細な説明） 以下の実施例は、本発明の種々の態様を説明するものである。これらの実施例
は、いかなるやり方でも、特許請求の範囲を限定すると解釈されるべきではない
。
【０１４１】実施例１〜２ モルヒネおよびナブメトン(Nabumetone)の組合せ（実施例１）ならびにモルヒネ およびメロキシカム(Meloxicam)の組合せ（実施例２）の評価 実施例１〜２においては、フェニルキノン(PPQ)伸張（stretching）（悶え（w
rithing））試験において、ナブメトン（実施例１）およびメロキシカム（実施 例２）を試験することによって、COX-2阻害剤‐アヘン剤(opiate)相乗作用を調 べた。
【０１４２】 ナブメトンは本質的にCOX-2選択性ではないが、その使用には著しく低い潰瘍 発生(ulcerogenesis)が伴うので、ナブメトンについてここで評価する。ナブメ トンは、実際のCOX-2阻害剤、6-メトキシ-2-ナフチル酢酸(6-MNA)を生じさせる プロドラッグである（表１参照）。ナブメトンの潰瘍発生の可能性が低いのは、
pH依存性の6-MNA形成のためであり得る。これは、低pH値、例えば胃の粘膜で見 られるpHでは起こらない。かくして、COX-2選択性は機能的であると思われる。 臨床試験において、ナブメトンは、非常に効能があり、ほとんど潰瘍発生を伴わ
ないことがわかった。変形性関節症の患者における試験では、ナブメトンをジク
ロフェナクと比較した。ジクロフェナク（一日当たり1500mg必要とし、非常に無
力である）と同等の効能であることが判ったが、ナブメトンを用いて治療した38
2人の患者のうち１人も胃腸毒性を経験しなかった（S.H.Rothら、J.Rheumatol.
21:1118, 1994）。ナブメトンを用いて治療した患者の１年の追跡調査報告にお いて、潰瘍の発生率はたった0.5％であった（PDR 1995, p.2396）。
【０１４３】方法 ： 薬剤相互作用のイソボログラフ分析(isobolographic analysis)を、雄性ICRマ
ウスで行った。時間=0に、メロキシカムもしくはナブメトンまたはビヒクルを経
口投与した。時間(T)=9分に、モルヒネまたはビヒクルを経口投与した。T=29分 に、PPQ（フェニル-p-ベンジルキノン）2mg/kgを腹腔内注射した。T=36分に、各
マウスについて１分間、腹部の伸張の数を数えた。T=40分に、伸張を再び１分間
数えた。１回投与当たり６〜８匹のマウスであった。
【０１４４】 投与‐応答に使用したモルヒネの濃度は、0.5、1、2および5 mg/kgとした。投
与‐応答に使用したナブメトンの濃度は、20、50、100および300 mg/kgとした。
投与‐応答に使用したメロキシカムの濃度は、1、3、10および50 mg/kgであった
。
【０１４５】 PPQ伸張（悶え）試験の阻害率（％）を以下のように計算した： ＝１−｛［薬剤を用いての２回の計測での全伸張数］／［ビヒクルを用いての２
回の計測での全伸張数］｝ｘ100
【０１４６】 ED50（50％阻害を引き起こす薬剤の投与量）を、非線形回帰により求めた。モ
ルヒネとメロキシカムもしくはナブメトンとの組合せを投与する際、その比率は
常にそれぞれ1:10または1:1000に設定した。組合せの研究については、以下を使
用した：モルヒネ／ナブメトンが0.036／36、0.072／72、0.1／100および0.144 ／144 mg/kgであり、モルヒネ／メロキシカムが、0.18／1.8、0.36／3.6、0.72 ／7.2および1.44／14.4 mg/kgであった。この組合せでの各薬剤についてのED50 は、ED50組合せ投与での組合せにおけるそれぞれの量の単純計算により求めた。
実施例１（ナブメトン）対モルヒネについてのED50の結果を以下に示す：
【０１４７】 ナブメトン：モルヒネED50＝1.86 mg/kg 経口（信頼区間1.39〜2.5） ナブメトンED50＝92.1 mg/kg 経口（わずかに外挿） モルヒネ：ナブメトン＝1:1000を用いた組合せの投与‐応答について ED50モルヒネ＝0.06（信頼区間は0.02〜0.17） ED50ナブメトン＝64.5。
【０１４８】 ED50の結果からわかるように、ナブメトンは、モルヒネの薬効を有意に増加さ
せた。モルヒネは、統計学的に有意な様式でナブメトンの薬効に影響を及ぼさな
かったが、ナブメトン対モルヒネの比を増加させることによりツーウェイ相乗作
用がもたらされ得ることを示唆する程度に、ED50の結果をシフトさせた。この結
果にかんがみて、もっとずっと薬効があるCOX-2阻害剤（例えばセレコキシブ(ce
lecoxib)）の組合せは、統計学的に有意な相互的相乗作用を与えるであろう。そ
のような組合せでは、オピオイドは、セレコキシブの鎮痛薬効を有意に増強させ
ることがわかる。
【０１４９】 実施例２（メロキシカム）についてのED50の結果を以下に示す： メロキシカム：モルヒネED50＝1.86 mg/kg 経口 メロキシカムED50＝15.2 mg/kg 経口（わずかに外挿） モルヒネ：メロキシカム＝1:10を用いた組合せの投与‐応答について ED50モルヒネ＝0.62 ED50メロキシカム＝6.22。
【０１５０】 ED50の結果からわかるように、メロキシカムはモルヒネの薬効を有意に増加さ
せ、一方、モルヒネはメロキシカムの薬効に影響を及ぼさなかった。しかしモル
ヒネは、メロキシカムがより良好な効験（阻害率が72％対45％）に達することを
可能にした。
【０１５１】 実施例１〜２から得られたデータをさらに図１に示す。図１は、投与量（mg/k
g）に対してプロットした阻害率（ED50）を示すグラフである。図１は、ナブメ トン、メロキシカムおよびモルヒネのぞれぞれ単独についての投与‐応答データ
ならびに、ナブメトン＋モルヒネの組合せおよびメロキシカム＋モルヒネの組合
せについての投与‐応答データのプロットを含む。図１に示した結果からわかる
ように、モルヒネは、ナブメトンまたはメロキシカムについての投与‐応答をシ
フトさせなかった。しかし、ナブメトンおよびメロキシカムは共にモルヒネにつ
いての投与‐応答をシフトさせた（矢印で示した）。
【０１５２】 モルヒネとフルソリド(flusolide)との相互作用は、イソボログラムによって 証明することができる（例えば、調製およびイソボログラムの基礎に関しては、
S.Loewe、Pharm. Rev., 9; 237 (1957)参照；引用によって本明細書に組入れら れる）。
【０１５３】 図２は、モルヒネとの相互作用におけるナブメトンについてのイソボログラム
である（95％信頼区間が含まれる）。所与の２つの薬剤のED50値を結ぶ斜めの線
は、それぞれ異なる成分比での効果の単純相加性を示す。曲線の下に落ちるED50 値（線と原点との間）は、超相加性(superadditivity)を示す。図２からわかる ように、ナブメトンとモルヒネとの組合せは、表IIに示したこれらの薬剤の組合
せの比を支持する相乗作用を示した。
【０１５４】 図３は、モルヒネとの相互作用におけるメロキシカムについてのイソボログラ
ムである（95％信頼区間が含まれる）。図３からわかるように、ナブメトンとモ
ルヒネとの組合せは、表IIに示したこれらの薬剤の組合せの比を支持する相乗作
用を示した。
【０１５５】 イソボログラムで表したようなマウスについてのデータは、個々の化合物の経
口的に有効な鎮痛投与量が知られているかまたは見積ることができる他の種につ
いても当てはまることが当分野では公知である。したがって、当業者であれば、
鎮痛特性についてのこの基本的な相関関係から、ヒトの有効性の範囲を見積るこ
とができることがわかるであろう。
【０１５６】結論 本発明の特定の好ましい実施形態について記載し説明してきたが、当業者であ
れば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく自明な変更がなされ得るこ
とがわかるであろう。例えば、有効な投与量および具体的な薬理学的応答は、使
用される特定のオピオイドと特定のCOX-2阻害剤との比、ならびに製剤および投 与様式によって変わり得る。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に含ま
れるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 投与量（mg/kg）に対してプロットした阻害率（ED50）を示すグラフである。 図１は、ナブメトン、メロキシカムおよびモルヒネのぞれぞれ単独についての投
与‐応答データならびに、ナブメトン＋モルヒネの組合せおよびメロキシカム＋
モルヒネの組合せについての投与‐応答データのプロットを含む。
【図２】 モルヒネとの相互作用におけるナブメトンについてのイソボログラムである（
95％信頼区間が含まれる）。所与の２つの薬剤のED50値を結ぶ斜めの線は、それ
ぞれ異なる成分比での効果の単純相加性を示す。曲線の下に落ちるED50値（線と
原点との間）は、超相加性(superadditivity)を示す。
【図３】 モルヒネとの相互作用におけるメロキシカムについてのイソボログラムである
（95％信頼区間が含まれる）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 サックラー，リチャード，エス. アメリカ合衆国 06830 コネチカット州, グリーンウィッチ，ウィンドローズ ウェ イ 25 Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA11 AA22 AA31 AA37 AA53 BB01 BB11 BB21 BB22 BB29 CC01 4C084 AA17 MA02 MA17 MA23 MA31 MA35 MA37 MA41 MA52 MA56 MA57 MA60 MA66 NA10 ZA081 4C206 CB14 MA04 MA37 MA43 MA51 MA55 MA57 MA61 MA72 MA76 MA77 MA80 MA86 NA10 ZA08

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療効果を生じさせるために十分な量のCOX-2阻害剤とオピ オイド鎮痛剤との組合せ（ただし、COX-2阻害剤と鎮咳用量のヒドロコドンもし くはコデインの組合せを除く）を含んでなる医薬組成物。
  2. 【請求項２】 オピオイド鎮痛剤単独の投与量で得られる鎮痛効果の少なく
    とも約5倍の鎮痛効果が達成される、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 オピオイド鎮痛剤の投与量が、COX-2阻害剤の不在下で投与 される場合に治療効果を生ずる量より少ない量である、請求項１記載の医薬組成
    物。
  4. 【請求項４】 オピオイド鎮痛剤とCOX-2阻害剤が経口的、埋め込み、非経 口的、舌下、直腸、局所的、または吸入によって投与される、請求項１記載の医
    薬組成物。
  5. 【請求項５】 治療有効量または治療効果を生ずる量未満のオピオイド鎮痛
    剤が、アルフェンタニル、アリルプロジン(allylprodine)、アルファプロジン、
    アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド(bezitramide)、ブプレノルフ ィン、ブトルファノール、クロニタゼン(clonitazene)、シクラゾシン、デソモ ルヒネ(desomorphine)、デキストロモルアミド、デゾシン(dezocine)、ジアンプ
    ロミド(diampromide)、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒド
    ロモルヒネ、ジメノキサドール(dimenoxadol)、ジメフェプタノール(dimephepta
    nol)、ジメチルチアンブテン(dimethylthiambutene)、酪酸ジオキサフェチル(di
    oxaphetylbutyrate)、ジピパノン(dipipanone)、エプタゾシン(eptazocine)、エ
    トヘプタジン、エチルメチルチアムブテン(ethylmethylthiambutene)、エチルモ
    ルヒネ、エトニタゼンフェンタニル(etonitazene fentanyl)、ヘロイン、ヒドロ
    モルホン、ヒドロキシペチジン(hydroxypethidine)、イソメタドン、ケトベミド
    ン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェンアシルモルファン(levophe
    nacylmorphan)、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール(meptazinol)、 メタゾシン(metazocine)、メタドン、メトポン(metopon)、モルヒネ、ミロフィ ン(myrophine)、ナルブフェン、ナルセイン、ニコモルヒネ(nicomorphine)、ノ ルレボルファノール、ノルメタドン(normethadone)、ナロルフィン、ノルモルヒ
    ネ、ノルピパノン(norpipanone)、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パ パベレタム (papaveretum)、ペンタゾシン、フェナドキソン(phenadoxone)、フ ェノモルファン(phenomorphan)、フェナゾシン、フェノペリジン(phenoperidine
    )、ピミノジン(piminodine)、ピリトラミド(piritramide)、プロフェプタジン(p
    ropheptazine)、プロメドール(promedol)、プロペリジン(properidine)、プロピ
    ラム(propiram)、プロポキシフェン、サフェンタニル、チリジン(tilidine)、ト
    ラマドール、それらの塩、それらの複合体；および上述のものの任意の混合物か
    らなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 該オピオイド鎮痛剤がμアゴニスト、κアゴニスト、μアゴ
    ニスト/アンタゴニストの混合物、μアンタゴニストの組合せ、それらの塩、そ れらの複合体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載
    の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 錠剤；経口投与のための多粒子製剤；経口投与のための溶液
    剤、懸濁剤、もしくはエリキシル剤；注射用製剤；埋め込み可能なデバイス；局
    所用製剤、座剤、バッカル錠剤、もしくは吸入製剤からなる群から選択される、
    請求項１記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 錠剤もしくはカプセル剤に製剤化した固形経口剤形である、
    請求項１記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 モルヒネ、メタドン、メペリジン、レボルファノール、コデ
    イン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキ
    シモルホン、それらの塩、および上述のものの任意の混合物からなる群から選択
    された治療有効量もしくは治療効果を生じる量未満のオピオイド鎮痛剤を含む、
    請求項１記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 該COX-2阻害剤がセレコキシブ(celecoxib(SC-58635))、DU
    P-697、フロスリド(flosulide(CGP-28238))、メロキシカム(meloxicam)、Vioxx(
    L745,337)、6-メトキシ-2 ナフチル酢酸(6-MNA)、MK-966、ナブメトン(nabumeto
    ne)、ニメスリド(nimesulide)、NS-398、SC-5766、SC-58215、T-614;およびそれ
    らの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 治療効果を生じさせるために十分な量のCOX-2阻害剤と、C
    OX-2阻害剤の不在下で投与される場合に鎮痛効果を生ずる投与量のヒドロコドン
    を含む、請求項１記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 ヒドロコドンの投与量が好ましくは約15〜約2000mgである
    、請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 治療効果を生じさせるために十分な量のCOX-2阻害剤と、C
    OX-2阻害剤の不在下で投与される場合に鎮痛効果を生ずる用量のコデインを含む
    、請求項１記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 コデインの投与量が約30〜約400mgである、請求項１３記 載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 モルヒネ、メタドン、メペリジン、レボルファノール、ヒ
    ドロモルホン、オキシコドン、ヒドロコドン、およびコデインからなる群から選
    択されたオピオイド鎮痛剤と、セレコキシブ、フロスリド、メロキシカム、ナブ
    メトン、ニメスリド、T614、およびMK966からなる群から選択されたCOX-2阻害剤
    とを表Iに示す比率で含む、請求項１記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 COX-2阻害剤の用量が相乗的にオピオイド鎮痛剤の効力を 増強するが、オピオイド鎮痛剤の用量はCOX-2阻害剤の効果を有意に増強しない と考えられる、請求項１記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 経口固形剤形が、胃腸液と接触した場合に、COX-2阻害剤 、オピオイド鎮痛剤、またはオピオイド鎮痛剤とCOX-2阻害剤の双方を持続的に 放出させる徐放性担体を含む、請求項８記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 患者に治療有効量のCOX-2阻害剤をある投与量のオピオイ ド鎮痛剤とともに投与することを含む、ヒトまたはその他の動物の疼痛を効果的
    に治療する方法。
  19. 【請求項１９】 前記組合せが、オピオイド鎮痛剤単独の投与量で得られる
    鎮痛効果の少なくとも5倍強力な鎮痛効果をもたらすものである、請求項１８記 載の方法。
  20. 【請求項２０】 COX-2阻害剤とオピオイド鎮痛剤が経口的に投与される、 請求項１８記載の方法。
  21. 【請求項２１】 COX-2阻害剤とオピオイド鎮痛剤が単一の経口投与剤形で 投与される、請求項１８記載の方法。
  22. 【請求項２２】 オピオイド鎮痛剤の投与量が、COX-2阻害剤を伴わずに投 与された場合に治療効果を生ずる量より少ない量である、請求項１８記載の方法
    。
  23. 【請求項２３】 オピオイド鎮痛剤の投与量が単独で鎮痛をもたらすのに有
    効な量であるが、そのオピオイド単独の投与量で典型的に得られる鎮痛効果の少
    なくとも5倍強力な鎮痛効果をもたらすものである、請求項１８記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ヒトにおける効果的な疼痛管理を提供するための、COX-2 阻害剤とオピオイド鎮痛剤の薬学的組合せの使用。
  25. 【請求項２５】 COX-2阻害剤およびオピオイド鎮痛剤を含有する疼痛治療 用の医薬製剤の製造におけるCOX-2阻害剤の使用。
  26. 【請求項２６】 COX-2阻害剤およびオピオイド鎮痛剤を含有する疼痛治療 用の医薬製剤の製造におけるオピオイド鎮痛剤の使用。
  27. 【請求項２７】 COX-2阻害剤が、オピオイド鎮痛剤の投与前、投与と同時 、または投与後に、COX-2阻害剤の投与間隔がオピオイド鎮痛剤の投与間隔とオ ーバーラップするように投与される、請求項１８記載の方法。
  28. 【請求項２８】 オピオイド鎮痛剤と共に、該オピオイド鎮痛剤の投与間隔
    の少なくとも一部の期間に、該オピオイド鎮痛剤に起因する鎮痛を増強するのに
    有効な量のCOX-2阻害剤を投与することを含む、疼痛患者の治療に必要とされる オピオイドの量を低減する方法。
  29. 【請求項２９】 COX-2阻害剤と共に、該COX-2阻害剤の投与間隔の少なくと
    も一部の期間に、該COX-2阻害剤に起因する鎮痛を増強するのに有効な量のオピ オイド鎮痛剤を投与することを含む、疼痛患者の治療に必要とされるCOX-2阻害 剤の量を低減する方法。
JP2000511431A 1997-09-17 1998-09-17 相乗的鎮痛作用の得られるオピオイド鎮痛剤とシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤との組合せ Expired - Lifetime JP5077903B2 (ja)

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