JP2001509479A

JP2001509479A - ヌクレオチド含有組成物

Info

Publication number: JP2001509479A
Application number: JP2000501739A
Authority: JP
Inventors: コーン、イラン; フィッシュマン、プニナ
Original assignee: カン −フィテ・テクノロジー・リミテッド
Priority date: 1997-07-10
Filing date: 1998-07-10
Publication date: 2001-07-24
Also published as: DE69812100T2; ATE234082T1; IL121272A; DE69812100D1; AU8239298A; WO1999002143A3; IL121272A0; WO1999002143A2; US6911435B1; EP0994702A2; EP0994702B1

Abstract

(57)【要約】【課題】アデノシンおよびアデノシン系と相互作用する薬剤を提供すること。【解決手段】衰弱した免疫系の状態を治療するため、さらには、抗癌治療に、および各種の治療剤の治療係数を改良するためにアデノシンおよびアデノシン系と相互作用する活性剤を用いる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、ヒト療法に使用する薬物に関する。より具体的には、本発明はアデ
ノシン並びにアデノシン系と相互作用する薬剤の医薬的使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】

以下は本発明の背景に相関すると考えられる先行技術文献のリストである：１．Ｄａｌｙ，Ｊ．Ｗ．、アデノシンレセプター：将来の薬物の標的、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．、２５：１９７〜２０７、１９８２２．Ｓｔｉｌｅｓ，Ｇ．Ｌ．、アデノシンレセプターおよびその他：生理学的調
節の分子メカニズム、Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．、３８：１０〜１８、１９９０３．Ｃｏｌｌｉｓ，Ｍ．Ｇ．、アデノシンの血管拡張役割、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｔｈｅｒ．、４１：１４３〜１６２、１９８９４．Ｋｌａｂｕｎｄｅ，Ｒ．Ｅ．、ヒト血液におけるアデノシン代謝のジピリダ
モール阻害、ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、９３：２１〜２６
、１９８３５．Ｂｅｒｎｅ，Ｒ．Ｍ．、冠血流の調節におけるアデノシンの役割、Ｃｉｒｃ
．Ｒｅｓ．、４７：８０７、１９８０６．Ｄｏｂｓｏｎ，Ｊ．Ｇ．，Ｊｒ．、心臓におけるカテコールアミン誘導応答
のアデノシン阻害機構、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、５２：１５１、１９８３７．Ｓｏｄｅｒｂａｃｋ，Ｕ．、Ｓｏｌｌｅｖｉ，Ａ．、Ｗａｌｌｅｎ，Ｖ．Ｈ
．、Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｐ．Ｔ．およびＨｊｅｍｄａｈｌ，Ｐ．、フィルトラゴメ
トリー(filtragometry)により評定したヒト全血における生理学的濃度のアデノシンの抗凝集効果、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．、８１：６９１〜６９４、１９９１８．Ｐａｕｌ，Ｐ．、Ｒｏｔｈｍａｎｎ，Ｓ．Ａ．およびＭｅａｇｈｅｒ，Ｒ．
Ｃ．、アデノシンによるエリスロポエチン産生の調節、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．
Ｍｅｄ、１１２：１６８〜１７３、１９８８９．Ｅｌｇｅｒ，Ａ．、Ｇｒｅｔｅｎ，Ｔ．Ｆ．、Ｓｉｎｈａ，Ｂ．、Ｈａｓｌ
ｂｅｒｇｅｒ，Ｃ．、Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｇ．Ｗ．およびＥｎｄｒｅｓ，Ｓ．、
内因性アデノシンはリポ多糖刺激腫瘍壊死因子合成を減少させる、Ｓｃａｎｄ．
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、４５：１３２〜１３９、１９９７１０．Ｂｏｕｍａ，Ｍ．Ｇ．、Ｓｔａｄ，Ｒ．Ｄ．、ｖａｎｄｅｎＷｉｌｄ
ｅｎｂｅｒｇ，Ｆ．Ａ．Ｊ．Ｍ．およびＢｕｕｒｍａｎ，Ｗ．Ａ．、活性化ヒト
単球によるサイトカイン放出に対するアデノシンの異なる調節効果、ＴｈｅＪ
．ｏｆＩｍｍｕｎｏｌ、１５３：４１５９〜４１６８、１９９４１１．Ｐｏｓｐｉｓｉｌ，Ｍ．、Ｈｏｆｅｒ，Ｍ．、Ｎｅｔｉｋｏｖａ，Ｊ．、
Ｐｉｐａｌｏｖａ，Ｉ．、Ｖａｃｅｋ，Ａ．、Ｂａｒｔｏｎｉｃｋｏｖａ，Ａ．
およびＶｏｌｅｎｅｃ，Ｋ．、マウスにおいて細胞外アデノシンの上昇は放射保
護効果を誘導する、ＲａｄｉａｔｉｏｎＲｅａｅａｒｃｈ、１３４：３２３〜
３３０、１９９３１２．Ｂａｊａｊ，Ｓ．、Ｉｎｓｅｌ，Ｊ．、Ｑｕａｇｌｉａｔａ，Ｆ．、Ｈｉ
ｒｓｃｈｈｏｒｍ，Ｒ．およびＳｉｌｂｅｒ．Ｒ，、アデノシンおよびアデノシ
ン類似体は、正常なリンパ球に対するよりも慢性リンパ球白血病に対してより毒
性である、Ｂｌｏｏｄ、６２：７５〜８０、１９８３１３．Ｔｅｙ，Ｈ．Ｂ．、Ｋｈｏｏ，Ｈ．Ｅ．およびＴａｎ，Ｃ．Ｈ．、アデノ
シンはヒト類表皮癌（Ａ４３１）細胞における細胞増殖を調節する、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ＆Ｂｉｏｐｈｙｓｃｉ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．、１８７
：１４８６〜１４９２、１９９２１４．Ｒａｐａｐｏｒｔ，Ｅ．、アデノシンヌクレオチドによるマウスにおける
実験的癌療法、Ｅｕｒ．Ｊ．ＣａｎｃｅｒＯｎｃｏｌ．、２４：１４９１〜１
４９７、１９８８１５．Ｒａｐａｐｏｒｔ，Ｅ．、Ｊ．Ｆｏｎｔａｉｎｅ、マウスにおけるアデノ
シンヌクレオチドの抗癌活性は、赤血球ＡＴＰプールの膨張により仲介される、
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８６：１６６２〜１６６６、１９８
９１６．Ｗｅｉｓｍａｎ，Ｇ．Ａ．、Ｄｅ，Ｂ．Ｋ．、Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｒ．
Ｓ．およびＨｅｐｐｅｌ．Ｌ．Ａ．、形質転換細胞におけるヌクレオチド透過性
の増加に先行する外部ＡＴＰへの細胞応答、Ｊ．ｏｆＣｅｌｌｕｌａｒ．Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ．、１１９：２１１〜２１９、１９８４１７．Ｈｅｐｐｅｌ，Ｌ．Ａ．、Ｗｅｉｓｍａｎ，Ｇ．Ａ．、Ｆｒｉｅｄｂｅｒ
ｇ，Ｉ．、培養物中の形質転換細胞の外部ＡＴＰによる透過性上昇、Ｍｅｍｂｒ
ａｎｅＢｉｏｌｏｇｙ、８６：１８９〜１９６、１９８５１８．Ｓｕｐｒｅｎａｎｔ，Ａ．、Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎ，Ｆ．、Ｋａｗａｓｈ
ｉｍａ，Ｅ．、Ｎｏｒｔｈ，Ｒ．Ａ．およびＢｕｅｌｌ，Ｇ．、Ｐ３Ｘレセプタ
ーとして同定された細胞外ＡＴＰの細胞溶解Ｐ２Ｚレセプター（Ｐ２Ｘ７）、Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ、２７２：７３５〜７３８、１９９６１９．Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｒ．Ｃ．、Ｒｏｓｓ，Ｄ．Ａ．、Ｈａｒｋｒａｄｅｒ，
Ｒ．Ｊ．、Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｊ．、抗腫瘍薬物選択性亢進の生化学的試み：アデ
ノシンによる６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリンからの細胞の選択的
保護、ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｐｏｒｔｓ、６４：１３４７〜
１３５３、１９８０２０．Ｇｅｎｔｉｌｅ，Ｐ．、ＥｐｒｅｍｉａｎＢ．Ｅ．、化学療法の骨髄毒
性を除去する試み、ＣＲＣＣｒｉｔｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓｉｎＯｎｃ
ｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ７：７１〜８７、１９８７２１．Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｊ．、Ｐｒｅｉｓｌｅｒ，Ｈ．Ｄ．、プリン塩基類似体
毒性からの正常造血幹細胞の保護：インビボ適用、ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍ
ｅｎｔＲｅｐｏｒｔｓ、６８：１１５３〜１１５６、１９８４２２．Ｐｉｎｅｓ，Ｍ．、Ａｓｈｋｅｎａｚｉ，Ａ．、Ｃｏｈｅｎ−Ｓｈａｐｎ
ｉｋ，Ｎ、Ｂｉｎｄｅｒ，ＬおよびＧｅｒｔｌｅｒ，Ａ．、フェトモル濃度のコ
レラ毒素によるＮｂ２細胞増殖阻害および１２−Ｏ−テトラデカノイル−ホルボ
ール−１３−アセテートによる効果の部分的反転、Ｊ．ｏｆＣｅｌｌｕｌａｒ
Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３７：１１９〜１２９、１９８８。

【０００３】本明細書のこれらの文献の認知は、括弧内の上記のリストの番号を指すことに
よりなされる。

【０００４】〔発明の背景〕アデノシンは、細胞外で作用し、特異的な細胞表面レセプター（Ａ１およびＡ
２レセプター）への結合を介して異なる生理学的プロセスを調節することが知ら
れているプリンヌクレオシドである^(1、2、3)。アデノシンが細胞外効果を奏効するという事実は、例えば、細胞によるアデノシンの取り込みを阻害するジピリダ
モールと共に与えた場合、細胞に対するアデノシンの効果が上昇したことにより
示された⁽⁴⁾。

【０００５】アデノシンは、心臓リズムに影響を与えることが知られており、従って、種々
の病的状況において心筋の保護に臨床的に使用されてきた^(5、6)。さらに、アデノシンはまた、腎臓における血管収縮効果および他の血管床における血管拡張効
果の両方を有することが知られている。アデノシンはまた、血小板凝集阻害⁽⁷⁾ ；エリスロポエチン産生を介した赤血球造血刺激⁽⁸⁾；炎症性サイトカイン阻害により発現する抗炎症効果の奏効^(9、10)；および敗血症性ショックの減少を含む
血液細胞に対する効果を有することが知られている。アデノシンはまた、放射線
治療処置の数分前（約１５分）に投与すると放射線保護効果を有することが示さ
れた⁽¹¹⁾。

【０００６】アデノシンはまた、癌細胞に対して抗増殖効果を奏効することが知られている
。Ｂａｊａｊら、１９８３⁽¹²⁾は、アデノシンおよびアデノシン類似体は、リン
パ球性白血病細胞に対して毒性効果を有し、これは正常リンパ球に対する毒性効
果よりもより顕著であることに注目した。さらに、Ｔｅｙら、１９９２⁽¹³⁾は、
アデノシンはヒト類表皮癌細胞において細胞増殖を調節する効果を有することを
示した。さらに、文献⁽¹⁴⁾に、非経口投与したアデニンヌクレオシド（ＡＭＰ、
ＡＤＰおよびＡＴＰ）はマウスにおける腫瘍発達を阻害することが注目されてい
る⁽¹⁵⁾。ＡＴＰは、形質転換細胞の透過性を増加させることが報告されているが ^(16、17) 、ＡＴＰは、細胞性レセプターであるＰ２Ｘ、Ｐ２ＹおよびＰ２Ｚ⁽¹⁸⁾ を介してその効果を奏効し、これはアデノシンがその調節効果をＡ１およびＡ２
レセプターを介して奏効するのとは異なることに注意されたい。

【０００７】白血球(white blood cell)（白血球(leukocyte)）は、３つの基本的な細胞グループである顆粒球、単球およびリンパ球からなる。多くの治療薬物処置は、白
血球の減少、特に顆粒球（これは典型的には白血球の７０％である）、特に好中
球（これは典型的には顆粒球の約９０％以上を構成する）の数および相対比にお
ける減少に発現される望ましくない副作用を有する。白血球、特に好中球数の減
少を引き起こす薬物の例は、例えば癌化学療法で使用される細胞毒性薬物、神経
遮断薬(neuroleptic drug)およびその他である。白血球数の減少効果は、通常、
当分野において「白血球減少症」および好中球数減少を「好中球減少症」と呼ぶ
。白血球減少症、および特に好中球減少症の１つの主な有害効果は、日和見感染
病に対する個体の感受性の増加である。多くの症例、特に癌化学療法において、
患者は非常にしばしばその原発性疾患、すなわち癌ではなく、かかる日和見感染
病（例えば肺感染）により死亡する。従って、白血球減少症、および特に好中球
減少症の望ましくない有毒な副作用を保護または阻害可能な薬物が非常に望まし
い。Ｊａｃｋｓｏｎら⁽¹⁹⁾（これはＧｅｎｔｉｌｅら⁽²⁰⁾により再検討されてい
る）により、２つのプリン類似体（６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリ
ン）のリンパ芽細胞および線維芽細胞に対する毒性効果は、アデノシンにより阻
害できることが示された。この効果は、アデノシンがホスホリボシルピロリン酸
（ＰＲＰＰ）の産生を阻害するという見解であると推定された。Ｊａｃｋｓｏｎ
らは、その研究の結論で、腫瘍および正常細胞間での異なる酵素パターンに基づ
いた、癌細胞への高い選択性を有する細胞毒性薬物の開発の可能性を指摘してい
る。Ｊａｃｋｓｏｎらの仕事はインビトロでのみ実施されたことに注目すべきで
あり、アデノシンをインビボで試みた場合、Ｅｐｓｔｅｉｎら⁽²¹⁾により、プリ
ン類似体の毒性効果に対するインビボ保護は、約５００ｍｇ／ｋｇ体重のアデノ
シンレベルで達成できることが示された。しかし、かかる巨大な用量においてア
デノシンは有毒であり、それ自体種々の副作用を有すると考えられることに注意
すべきである。

【０００８】

【発明の実施の形態】〔本発明の全般的な説明〕本発明は、アデノシン、および他のヌクレオチドヌクレオシド誘導体を含む種
々の薬剤、並びにアデノシン系と相互作用する薬剤の新規使用に関し、これには
以下のものが含まれる：アデノシンレセプターのアゴニストおよびアンタゴニス
ト、アデノシン輸送体の阻害剤または遮断剤、並びに、アデノシン代謝に関与す
る酵素の阻害剤、例えばアデノシンキナーゼ阻害剤およびアデノシンデアミナー
ゼ阻害剤(adenosine diaminase inhibitor)。

【０００９】本発明により、アデノシンは骨髄細胞増殖誘導効果を有し、結果として、末梢
血において白血球数、特に好中球数の増加をもたらすことが判明した。さらに、
本発明により、アデノシンは化学療法剤のいくつかの毒性効果に対する保護効果
、白血球、特に好中球数の減少（これはあるいは化学療法剤により引き起こされ
る）に対する保護効果を有することが判明した。さらに、本発明により、アデノ
シンは化学療法剤の特異的抗腫瘍活性を増強することが判明した。さらにまた、
本発明により、上記したあるアデノシン活性はアデノシン系と相互作用する種々
の薬剤により調節できることが判明した。

【００１０】実験動物におけるインビボ研究において、化学療法剤と共に投与した場合のア
デノシンの全体的な効果は、治療係数の増加、すなわち、有毒な副作用を減少さ
せ、比活性を向上することであることが判明した。以下において、用語「治療係
数の増加」は、薬物の治療効果の向上、すなわち特異的標的細胞におけるその効
力の増加、または標的細胞以外の細胞に発現した望ましくない有毒な副作用の減
少、またはその両方を示すために使用する。

【００１１】以下において、用語「標的細胞」は、前記薬物の標的を示すために使用し：用
語「非標的細胞」は、薬物が細胞毒性副作用を保持する標的細胞以外の細胞を示
すために使用する。

【００１２】用語「抗癌化学療法剤」は、患者の腫瘍塊を減少させる目的で個体に投与する
、細胞毒性薬物、または２つ以上の細胞毒性薬物の組合せを含むカクテルを示す
ために使用する。

【００１３】上記で使用し、さらに下記でも使用し得る用語「アデノシン系と相互作用する
薬剤」は、細胞とアデノシンの相互作用を調節または仲介するレセプター、輸送
体または酵素と相互作用する種々の薬剤を示すことを意味する。既知の通り、細
胞外アデノシンは、とりわけＡ１およびＡ２レセプターを含む、細胞膜上の多く
のレセプターに結合できる。さらに、細胞膜は典型的には、アデノシン（並びに
他のヌクレオシド）を細胞内および外に輸送できるヌクレオシド輸送体を含む。
さらに、細胞を囲む細胞外媒体並びに細胞内において、アデノシンを代謝できる
種々の酵素が存在する。細胞外に適用したアデノシンの細胞に対する効果は、こ
れらの３つの異なる機構の組合せである（すなわち、レセプターへの結合、ヌク
レオシド輸送体を介する輸送、および酵素による分解）。本発明により、アデノ
シンは、一方で骨髄細胞に対しておよび他方では癌細胞に対して、これらの機構
（各場合において異なる機構）を介した相互作用により、異なる効果を奏効し、
従って、これらの機構を介して相互作用する薬剤の使用は、アデノシンの効果と
類似した効果またはアデノシン活性調節効果を有し得ることが判明した。アデノ
シン系と相互作用する薬剤には、レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、
アデノシンデアミナーゼまたはアデノシンキナーゼ阻害剤、輸送阻害剤等が含ま
れる。さらに、当業者には何の疑問もないことだが、アデノシンの使用が本発明
において好ましいが、他のヌクレオシド並びにヌクレオシド類似体もアデノシン
の効果と質的に類似の効果を得るために有効に使用し得る。以下において、本発
明は時に特にアデノシンに関して説明するが、本発明はそれに限定されず、上記
の全ての他の有効成分にも該当すると理解される。

【００１４】さらに、下記にさらに説明するように、本発明はいくつかの異なる側面を有す
る。１つの側面は、骨髄細胞の増殖誘導に関する。別の側面は、腫瘍細胞の増殖
阻害に関する。３番目の側面は、いくつかの薬物、特に化学療法剤の、標的細胞
、特に癌細胞に対する効力の増加に関する。４番目の側面は、ある薬物、特に化
学療法剤および神経遮断薬の治療係数を、標的細胞に対するその特異的効果の増
加により、または白血球数を減少させるその有毒な副作用の減少により、または
その両方のいずれかにより、増加させること関する。アデノシンは、本発明のか
かる全側面において有用であり、実際、好ましい有効成分であるが、一方、本発
明で考えられ得る他の有効成分は、本発明の全側面において容易に利用され得ず
、従って１つ以上の特定の側面のみと関連した使用に選択され得る。例えば、ア
デノシンレセプターアンタゴニストは、本発明の骨髄増殖誘導側面においてかか
る活性を有することが判明したので使用され得る。これに反して、アデノシンレ
セプターアンタゴニストは腫瘍細胞の増殖に対するアデノシンの阻害効果を打ち
消す効果を有することが判明し、従って、本発明の腫瘍増殖阻害側面には使用さ
れ得ない。

【００１５】各本発明の治療的側面において使用するアデノシン以外の有効成分は、インビ
トロの増殖アッセイを用いて、簡単なスクリーニングに基づき選択し得る。

【００１６】多くの薬物が、種々の細胞、特に代謝活性分割細胞に対して、細胞毒性副作用
を示す。これらには骨髄細胞などの造血細胞、白血球、特に好中球、並びに線維
芽細胞、消化管の細胞およびその他が含まれる。以下において、細胞毒性薬物に
よる白血球数または好中球数の減少は、本明細書において、時に、それぞれ「薬
物誘導白血球減少症」または「薬物誘導好中球減少症」と呼ぶ。

【００１７】以下において、「白血球減少症」を説明する時はいつでも、特に「好中球減少
症」（薬物誘導白血球減少症は初期に好中球レベル減少で発現する）を意味する
と理解される。

【００１８】アデノシンおよびいくつかの他の前記有効成分は、骨髄細胞を増殖誘導するた
めに本発明の１つの側面に従って使用され得る。本発明のこの側面は、種々の臨
床状況において適用可能である。例えば、アデノシンおよび他の前記有効成分は
、例えば先天性または後天性免疫不全の場合などにおける、免疫系の減弱に起因
または関連した疾病または疾患を有する患者の処置に使用され得る。また、ある
自己免疫疾患は、免疫系の全体的減弱と関連し、前記有効成分を同様に使用し得
る。本発明のこの側面で処置し得る他の減弱した免疫系の状況は、癌の進行段階
でしばしば生じるものである。本発明のこの側面はまた、化学療法剤または神経
遮断薬物投与の結果として生じる、白血球減少症および特に好中球減少症の症例
の療法に有用である。アデノシンまたは他の前記有効成分の効果は、薬物誘導白
血球減少症と拮抗することにより、または、アデノシンを投与しない数と比較し
て、白血球の量（または数）の減少がより制限されていることにより、または時
に細胞の量が対照よりも高いレベルまで増加していることにより発現できる。

【００１９】本発明の追加の側面に従って、アデノシンおよびいくつかの前記有効成分は、
抗癌療法の枠組み内で腫瘍細胞の増殖を阻害するために使用される。

【００２０】さらに、本発明の別の側面に従って、アデノシンおよびいくつかの前記有効成
分はまた、ある標的細胞に対する細胞毒性薬物の効力、特に癌細胞に対する抗癌
化学療法剤の効力を増加するために使用し得る。この効力の増加は、一定の薬物
用量における腫瘍細胞のより顕著な破壊により、またはある治療効果を得るため
に必要とされる薬物の必要量の減少により発現できる。

【００２１】さらに別の側面により、アデノシン並びにアデノシン以外の前記有効成分は、
ある治療薬物の治療係数の向上、特に、化学療法剤または神経遮断薬のそのそれ
ぞれの標的細胞に対する特異的治療効果と白血球減少症により発現するこれらの
薬物の有毒な副作用の間の比率を向上させるために使用する。すなわち、アデノ
シンまたはアデノシン以外のいくつかの有効成分は、薬物の効力の増加（これは
低用量の使用、処置期間の減少等が可能となることを意味し得る）、または前記
の有毒な副作用の減少、またはその両方をもたらし得る。この側面によると有効
成分は、治療薬物と組合せて投与し得、例えば前記治療薬物と１つの医薬的組成
物中に共に含まれ得る。

【００２２】本発明は、上記の各側面において、有効量のそれぞれの有効成分を必要とする
個体に投与することを含む治療処置法を提供する。さらに別に、本発明の各側面
において、上記した本発明の種々の側面の範囲内である、疾病または状態の治療
処置用の医薬組成物を製造するための有効成分の使用が提供される。さらに、こ
れらの各側面において、本発明は、種々の状態、疾病または疾患の処置に使用す
る医薬組成物を提供し、これは上記の側面の範囲内であり、この組成物は有効量
の前記有効成分を含む。

【００２３】上記および下記で使用した用語「有効量」は、所望の治療効果が得られる、ア
デノシンまたはアデノシン以外の別の前記有効成分の量を意味すると理解される
。所望の治療効果は、処置の型および形態に依存する。例えば、前記有効成分を
薬物誘導白血球減少症と拮抗させるために投与する場合、有効成分の有効量は、
個体を白血球、特に好中球数の薬物誘導減少に対して保護する量であり得；すで
に減少したレベルのかかる細胞の増加をもたらすことのできる、例えばレベルを
正常レベルまたは時にはそれ以上に回復する等の有効成分量であり得る。有効成
分を抗癌化学療法剤の効果を増強するために投与する場合、有効量は化学療法剤
処置の癌特異的毒性を増加する量；化学療法剤または薬物組合せの所望の効果を
達成するに必要な、化学療法剤または薬物組合せ量の減少、すなわち腫瘍負荷の
減少に効果的な量であり得る。有効量の例は、１日のアデノシン投与量が約１０
μｇ／ｋｇ体重以上、好ましくは少なくとも約２５μｇ／Ｋｇ体重；および約５
０ｍｇ／Ｋｇ体重以下、好ましくは約１０ｍｇ／Ｋｇ体重以下および最も好まし
くは約１ｍｇ／Ｋｇ体重以下である。典型的には、投与するアデノシン量は、３
０〜１００μｇ／ｋｇ体重の範囲内である。かかるアデノシン量は典型的には、
１日１回の用量で投与するが、時に１日量を１日を通じて数回量に分割し得、ま
たは、特に持続放出製剤で投与すれば、時に数日間の用量を１回量に合わせ数日
間に１回患者に投与し得る。

【００２４】本発明の１つの実施形態により、特に有効成分がアデノシンである場合、組成
物は経口用組成物である。かかる組成物は液体、例えばシロップとして提供され
得；それは投与前に味のよい液体と混合する粉末または凍結乾燥物として提供さ
れ得；それは例えばカプセルまたは丸薬等の形の剤形で提供され得る。

【００２５】別の実施形態により、組成物は非経口投与用（静脈内、筋肉内、皮下または腹
腔内投与）に製剤化する。この実施形態による組成物は、即座に使用可能な液体
混合物として提供され得るか、またはまた使用前に食塩水または任意の他の生理
学的液体と混合する粉末または凍結乾燥物として提供され得る。

【００２６】さらなる実施形態において、アデノシン組成物はスプレーまたはエアゾルの形
態の吸入可能な組成物として提供される。

【００２７】さらに別の実施形態において、組成物は経皮投与用の貼付形態で提供される。

【００２８】有毒な副作用の減少または治療薬物の治療係数の増加に関連した本発明の態様
の場合、前記有効成分の投与は、化学療法剤または神経遮断薬などの治療薬物で
処置する一定期間前、数日間前に開始し得、次いで、薬物の投与期間中も継続し
得る。かかる前投与は、例えば薬物誘導白血球減少症に対して余分の保護効果を
提供し得る。

【００２９】時に前記有効成分での前処置で十分であり得、また別の時には前記有効成分を
治療薬物の投与期間中に１回または数回投与し得る。有効成分と治療薬物の組合
せ投与期間中、種々の可能な組合せ投与法が存在する。例えば：両方を毎日投与
、治療薬物を毎日投与および有効成分を数日間に１回投与；ある日に治療薬物を
投与し次いで有効成分を別の日に投与することを含む反復投与サイクル等。

【００３０】本発明の実施形態により、前記有効成分を他の薬物と共に単一の組成物に合わ
せ得、かかる合わせた組成物もまた本発明の態様を構成する。

【００３１】本発明は今回、以下の実施例により、随時添付図面を参照し、非制限的な方法
で説明する。

【００３２】

【実施例】

実施例１インビトロ研究材料および方法ａ．腫瘍細胞ヒト由来（Ｋ５６２骨髄性白血病、Ｔｉｂ−１８０赤白血病、ＬＮＣａＰ前立
腺癌およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳房腺癌）およびネズミ由来（Ｙａｃリンパ腫
、Ｂ−１６メラノーマ）の腫瘍細胞系を用い、これはアメリカン・タイプ・ティ
ッシュー・カルチャー・コレクション（ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＴｉｓｓ
ｕｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅから購入
した。Ｎｂ２１１ｃラットリンパ腫細胞（Ｐｉｎｅｓら⁽¹⁹⁾）も用いた。細胞は
慣用的に１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ培地で維持した。１週間に２回、細
胞を新しく調製した培地に移した。

【００３３】正常細胞腫瘍増殖細胞の対照として、２つの正常に増殖する細胞型、すなわちＣ５７Ｂ
Ｌ／６Ｊマウスの大腿由来の骨髄細胞；新しく生まれたラット骨格筋細胞の一次
培養物由来の線維芽細胞を用いた。細胞を前記のように調製した（Ｄｊａｌｄｅ
ｔｔｉ，Ｍ．、Ｓｒｅｄｎｉ，Ｂ．、Ｚｉｇｅｌｍａｎ，Ｒ．、Ｖｅｒｂｅｒ，
Ｍ．およびＦｉｓｈｍａｎ，Ｐ．、筋肉細胞は抗癌活性を有する低分子量因子を
産生する、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ、１４：１８９−１９６、
１９９６）。またＬ−８筋芽細胞ラット細胞系も使用し、これはＡＴＣＣから購
入した。

【００３４】ｃ．細胞増殖アッセイ（ｉ）細胞数アッセイ：ラットＮｂ２−１１Ｃリンパ腫細胞増殖に対するアデノシンの効果を細胞数計
測により監視した。Ｎｂ２−１１Ｃ細胞を、細胞を、ウマ血清（Ｂｉｏｌｏｇｉ
ｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ＢｅｉｔＨａｅｍｅｋ、Ｉｓｒａｅｌ）補足
培地に移すことにより、ＣＭと共に一晩インキュベートして培養する前にＧ０／
Ｇ１期に同調した。１．２×１０⁵細胞／ｍｌを２４ウエルプレートで５％ウマ血清を含むＲＰＭＩ培地１ｍｌ中で培養し、２０、１０、８、６、４、２および
１μＭのアデノシン（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡから購入）を添加した。細胞増殖はヒ
ト成長ホルモン（ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＧｅｎｅｒａｌ、Ｒｅｈｏｖｏ
ｔ、Ｉｓｒａｅｌ）を添加して開始し、最終濃度を２ｎｇ／ｍｌとした。培養物
を３７℃で５％ＣＯ₂でインキュベートし、コールターカウンター（ＣｏｕｌｔｅｒＣｏｕｎｔｅｒ）で４８時間後に計測した。細胞増殖の阻害は以下のよう
に計算した：

【数１】

【００３５】ただし、Ｉ＝阻害度（％）Ｃ_s＝アデノシン存在下の細胞数Ｃ_nh＝ホルモン存在下およびアデノシン非存在下の細胞数Ｃ_wh＝ホルモン存在下しかしアデノシン非存在下の細胞数。

【００３６】（ｉｉ）［³Ｈ］−チミジン取り込みアッセイ：０．９×１０⁴／ウエルの各腫瘍細胞系または正常細胞（骨髄細胞または線維芽細胞）を、９６マイクロタイタープレート中、１０％ＦＣＳおよび２μＭアデ
ノシンを含むＲＰＭＩ培地で４８時間インキュベートした。インキュベートの最
後の６時間、各ウエルに１μＣｉ［³Ｈ］−チミジンを適用した。細胞を採取し、［³Ｈ］−チミジン取り込みをＬＫＢ液体シンチレーションカウンター（ＬＫＢ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、ＵＳＡ）で決定した。

【００３７】結果ａ．腫瘍および正常細胞増殖に対するアデノシンの効果Ｎｂ２−１１ｃラットリンパ腫細胞の増殖（細胞数により測定）は、異なる濃
度のアデノシンでインキュベートした後、顕著に阻害された。図１に見られるよ
うに、Ｎｂ２−１１ｃ細胞の増殖に対するアデノシンの効果は用量依存的である
。

【００３８】４μＭの濃度のアデノシンは、白血病、リンパ腫および固体腫瘍細胞系におい
て増殖阻害を誘導したが、同時に、それは３つの試験正常細胞の増殖を刺激した
（図２）：全結果は対照の％として示される）。さらなる研究により、骨髄細胞
増殖（図３）に対するアデノシンの用量依存的刺激効果が判明した（ピーク活性
は約１０μＭ）。

【００３９】ｂ．テオフィリン（アデノシンＡ１＆Ａ２レセプターアンタゴニスト）は腫瘍
細胞増殖に対するアデノシンの阻害効果を打ち消すテオフィリンは、Ａ１およびＡ２アデノシンレセプターの両方のアンタゴニス
トである。０．１μＭ濃度のテオフィリンを、４μＭアデノシンの存在下でＫ５
６２細胞の培養物に添加した。培養条件は上記と同一であった。図４で見られる
ように、アデノシンはテオフィリンの存在下で腫瘍細胞増殖を阻害したが、この
阻害効果は打ち消された。

【００４０】ｃ．テオフィリン（アデノシンＡ１およびＡ２レセプターアンタゴニスト）、
ＤＰＣＰＸ（アデノシンＡ１レセプターアンタゴニスト）およびＤＰＳＰＸ（ア
デノシンＡ２レセプターアンタゴニスト）の骨髄細胞増殖に対する効果３つのアデノシンレセプターアンタゴニストの存在下、アデノシンの非存在下
および存在下における骨髄細胞の増殖を試験した。テオフィリン濃度は０．１μ
Ｍであり、ＤＰＣＰＸおよびＤＰＳＰＸの濃度は０．０１μＭであった。アデノ
シン濃度は１０μＭであった。

【００４１】図５に示す結果により、全てのこれらのレセプターアンタゴニストは骨髄細胞
の増殖に小さな増加を引き起こし、一方、骨髄細胞増殖の増加に対するはるかに
大きな効果がアデノシンの存在下で観察されたことが示される。これらの結果は
、骨髄細胞に対するアデノシンのステアレート（ｓｔｅａｒａｔｏｒｙ）効果は
、アデノシンレセプターに依存しない機構を介するようであることを実証する。
さらに、理論で縛りたくはないが、アデノシンレセプターアンタゴニスト存在下
で得られた増殖の増加は、細胞外環境に天然に存在するアデノシン、例えば内部
プールから細胞により分泌されるアデノシンが大量に遊離し、増殖刺激経路を介
して作用した結果であるようである。

【００４２】実施例２インビボ研究材料および方法４０Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスを４グループに分け、その各々を以下のプロトコ
ールの１つに従って処置（腹腔内注射により）した。

【００４３】１．対照グループ：１日に１ｍｌの食塩水注射による６日間の処置２．アデノシンおよび化学療法剤グループ：５日間連続して１日１ｍｌの５ｍ
Ｍアデノシン溶液注射。６日目にマウスにシクロホスファミドを腹腔内注射した
。３．アデノシングループ：５日間連続して１日１ｍｌの５ｍＭアデノシン溶液
注射。６日目にマウスに１ｍｌ食塩水を腹腔内注射した。４．化学療法剤グループ：５日間連続して１日１ｍｌの食塩水を注射。６日目
に６匹のマウスにシクロホスファミドを腹腔内注射した。

【００４４】各グループの５匹のマウスを処置２５時間および９６時間後に殺滅し、２つの
パラメーターを評価した。

【００４５】１．全血球計算２．骨髄の増殖能力：骨髄を大腿から吸引し、各試験グループについてプール
した。細胞を分離し、計測し、増殖能力を［³Ｈ］−チミジン取り込みアッセイにより上記のように評価した。

【００４６】結果アデノシンは化学保護効果を有するシクロホスファミドで処置した後、白血球数は下記の表１に示したように２４
時間後に下降した。シクロホスファミド投与前にアデノシンで５日間処置したグ
ループにおいて、白血球数はシクロホスファミド処置グループのそれよりもさら
に高かった。

【００４７】

【表１】

【００４８】アデノシンの保護効果はまた、下記の表２で見られるように、骨髄細胞増殖の
試験時に実証された。アデノシンは、化学療法剤の存在下でさえ、骨髄の増殖能
力を対照以上に増加させることが分かる。

【００４９】

【表２】

【００５０】実施例３インビボ研究材料および方法４０Ｃ５７ＢＬ６／Ｊを４グループに分け、その各々を以下のプロトコールの
１つに従って（腹腔内注射により）処置した。

【００５１】１．対照グループ：１日に１ｍｌの食塩水注射による６日間の処置２．化学療法剤グループ：５日間連続して１日１ｍｌの食塩水注射。６日目に
マウスにシクロホスファミドを腹腔内注射した。３．アデノシングループ：５日間連続して１日１ｍｌの５ｍＭアデノシン溶液
注射。６日目にマウスに１ｍｌ食塩水を腹腔内注射した。４．アデノシンおよび化学療法剤グループ：５日間連続して１日１ｍｌの５ｍ
Ｍアデノシン溶液注射。以下のパラメーターを各グループについて評価した。

【００５２】ｉ．赤血球（ＲＢＣ）数ｉｉ．ヘモグロビン（ＨＧＢ）レベルｉｉｉ．白血球数ｉｖ．白血球の３つの主なグループの比率：リンパ球（ＬＹＭ）、単球（ＭＩ
Ｄ）および顆粒球（ＧＲＡＮ）。

【００５３】結果各異なるグループの結果（平均±標準誤差）は以下の表３に示す。

【００５４】

【表３】

【００５５】上記の結果により、化学療法剤は赤血球数およびヘモグロビンレベルにはほと
んど影響を及ぼさないが、白血球数の減少を引き起こすことが実証される。見て
とれるように、白血球数はアデノシン投与後に対照以上のレベルまで上昇し、ア
デノシンを化学療法剤と共に投与した場合は白血球数は対照と類似レベルを維持
した。上記の結果により、化学療法剤は赤血球数およびヘモグロビンレベルにはほと
んど影響を及ぼさないが、白血球数の減少を引き起こすことが実証される。見て
とれるように、白血球数はアデノシン投与後に対照以上のレベルまで上昇し、ア
デノシンを化学療法剤と共に投与した場合は白血球数は対照と類似レベルを維持
した。

【００５６】化学療法剤は毒性効果を有し、従って、全白血球数の減少を引き起こすが、こ
の効果はより顆粒球においてより優勢である。これは、化学療法剤投与後に、顆
粒球の相対比は減少し、一方、リンパ球の相対比は減少するという事実により見
ることができる。この効果はアデノシン投与時に逆転され、すなわちアデノシン
は、種々の他の型の白血球における顆粒球の増殖を引き起こすより顕著な効果を
有する。

【００５７】実施例３追加のインビボ研究類似のプロトコールを用いて実施した多くのインビボ研究において、使用した
アデノシン用量は、１日あたり約５４μｇ／ｋｇ体重まで減少させ、ここで白血
球および末梢血顆粒球数に対する化学療法剤の毒性効果においてアデノシンは類
似の効果を有する。さらに、本発明に従って実施したさらなる実験において、そ
の保護効果を奏効するためには、化学療法剤での処置の数日間前にアデノシンで
投与することで十分であり、この効果は化学療法剤での処置の経過の間もアデノ
シンを続けて投与する必要はないことが判明した。

【００５８】実施例４インビボ研究材料および方法Ｂ−１６−Ｆ１０メラノーマ細胞（２×１０⁵）を４０Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスに静脈内注射した。マウスを４グループに分け、各１０匹のマウスを以下の１
つの腹腔内投与により処置した。

【００５９】１．対照グループ：腫瘍接種日からマウスを殺滅するまで、１マウスあたり１
日に１ｍｌの食塩水投与２．アデノシングループ：腫瘍接種日からマウスを殺滅するまで、１マウスあ
たり１日１ｍｌの５ｍＭアデノシン溶液投与。３．化学療法剤グループ：腫瘍細胞接種２４時間後にシクロホスファミドを１
回注射および腫瘍接種日からマウスを殺滅するまで、１マウスあたり１日１ｍｌ
の食塩水を投与。４．化学療法剤グループおよびアデノシン：腫瘍接種２４時間後にシクロホス
ファミドを１回注射および腫瘍接種日からマウスを殺滅するまで、１マウスあた
り１日１ｍｌの５ｍＭアデノシン溶液を投与。

【００６０】結果１８日後、マウスを殺滅し、メラノーマ腫瘍病巣を肺において計測した。結果
を表４に要約する。

【００６１】

【表４】

【００６２】上記の結果により、化学療法剤の抗腫瘍効果の効力を増加させるアデノシンの
補助効果が実証される。

【００６３】別の実験において、低用量のアデノシン（０．５ｍｌの１０μＭアデノシン溶
液の経口投与、すなわち約５４μｇ／ｋｇ体重のアデノシンに等しい用量）を用
いて類似のプロトコールを行った。結果は図６に示す。見てとれるように、ここ
でもまた、アデノシンは化学療法剤と共同して作用し腫瘍を低く減少させる。

【００６４】実施例５インビボ研究材料および方法５０Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスを各１０マウスの５グループに分け、これを以下
の処置の１つを腹腔内注射することにより処置した。

【００６５】１．対照グループ：１日に１ｍｌの食塩水注射による６日間の処置２．アデノシングループＩ：６日間、１日１ｍｌの５ｍＭアデノシン溶液注射
（約５μＭ／ｋｇ体重の用量）。３．アデノシングループＩＩ：６日間、１日１ｍｌの１０Ｍアデノシン溶液注
射（約１．０８μｇ／ｋｇ体重の用量）。４．化学療法剤グループ：５日間連続して１日１ｍｌの食塩水注射。６日目に
マウスにシクロホスファミドを腹腔内注射した。５．アデノシンおよび化学療法剤グループ：５日間連続して１日１ｍｌの１０
Ｍアデノシン溶液注射。６日目にマウスにシクロホスファミドを腹腔内注射した
。

【００６６】結果各グループにおける全白血球数および顆粒球のパーセントを以下の表５に示す
。

【００６７】

【表５】

【００６８】上記の結果により、アデノシンは両方の濃度において白血球母集団中の顆粒球
の割合を増加する効果は全くないことが示された。さらに、化学療法剤は白血球
数および顆粒球の相対比の減少を引き起こしたが、アデノシンは、完全に対照レ
ベルまでではないが全白血球数を回復でき、より重要なことには、化学療法剤に
もかかわらず、顆粒球の相対比を非常に大きく増加させた。

【００６９】実施例６アデノシンは免疫調節効果を奏効するａ．ＮＫ活性およびＩＬ−１２分泌に対するインビボ効果単核細胞（ＭＮＣ）をフィコール−ハイパック（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕ
ｅ）勾配を用いて１０人の健康な志願者のヘパリン化血液から分別した。５×１
０⁶単核細胞／ｍｌを、４μＭアデノシンおよび１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ、０．００７５％のマイトジェン黄色ブドウ球菌クラウン（ＳＡＣ、Ｃａｌｂｉｏ
ｃｈｅｍＰａｎｓｏｒｂｉｎ）と共にまたは無しで１８時間インキュベートし
た。インキュベート時間の最後に、上清を回収し、遠心し、０．２２μ滅菌フィ
ルターを通して濾過し、アッセイするまで−７０℃で保存した。上清におけるＩ
Ｌ−１２レベルを、Ｒ＆Ｄシステムの市販キットを用いて解析した。

【００７０】ヒト末梢血ＮＫ細胞の活性に対するアデノシンの効果を、標的としてＫ５６２
白血病細胞を用いて標準的な４ｈ⁵¹Ｃｒ−放出アッセイによりアッセイした。末
梢血単核細胞を、フィコール−ハイパック勾配を用いて１０人の健康な志願者か
ら分離した。細胞を、９６ウエル丸底プレート中、５×１０⁵細胞／ウエルの濃度で培養し、エフェクター（Ｅ）細胞として使用した。細胞を、５％ＦＣＳを含
むＲＰＭＩ中、４μＭアデノシンと共に１８時間プレインキュベートした。Ｋ５
６２細胞を標的（Ｔ）として使用し、１００μｃｉのＮａ₂［⁵¹Ｃｒ］Ｏ₄で３７
°で１時間標識した。十分に洗浄して過剰のＣｒを除去した後、細胞（１×１０ ⁴ ）を再懸濁し、三重アッセイを用いて２００μｌの容量中、Ｅ：Ｔ比１：５０でエフェクター細胞と混合した。５％ＣＯ₂中３７℃で４時間インキュベートした後、プレートを遠心し、上清をガンマカウンター（ＬＫＢ）で計測した。ＮＫ
細胞毒性は以下の式を用いて計算した：

【数２】

【００７１】ただし、自然発生ｃｐｍおよび最大ｃｐｍは、標的細胞のみの上清のｃｐｍを
、それぞれアッセイ培地存在下または１％ＳＤＳの存在下で測定することにより
決定した。自然発生放出は、この実験を通して最大放出の８％以下であった。

【００７２】結果：アデノシンは、ＳＡＣマイトジェンの存在下でヒト末梢血単核細胞によるＩＬ
−１２産生を刺激した（図７）。別の組の実験において、アデノシンは培養系に
おいてマイトジェンの非存在下でＩＬ−１２産生を誘導した（ＩＬ−１２産生の
１９％刺激）。ＮＫ活性はまた、アデノシンを培養系に添加後、３２％刺激され
た。アデノシンがＮＫ活性を刺激する可能な機構の１つはＮＫ細胞のアクチベー
ターとして知られるＩＬ−１２産生の誘導であると結論づけ得る。

【００７３】ｂ．マウス脾細胞のＮＫ活性に対するアデノシンのインビボ効果ＩＣＲマウスを、５日間連続して１０μＭアデノシンで処置した。３日後、マ
ウスを殺滅し、脾臓を取りだし、単核細胞をフィコール・ハイパック勾配を用い
て分離した。ＮＫ活性は、標的としてＫ５６２細胞の代わりにＹＡＣネズミリン
パ腫細胞を使用する以外はヒトアッセイで上記したのと同じように測定した。

【００７４】結果：アデノシン処置マウス由来のＮＫ細胞は、アッセイしたエフェクター：標的の
２つの比に見られるように、Ｙａｃ標的細胞の溶解においてより強力であった（
図８）。

【００７５】アデノシンの調節効果は、下記で示したそのインビボの抗腫瘍活性のいくつか
を説明し得る。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、Ｎｂ２−１１ｃリンパ腫細胞の増殖に対してアデノシン濃度を増加し
た効果を示すグラフ。細胞数で測定し、対照の％として示す。

【図２】図２は、腫瘍および正常細胞の増殖に対する４μＭのアデノシンの効果を示す
グラフ。パネルＡは、白血病およびリンパ腫細胞系数に対するアデノシンの効果
を示し：パネルＢは、固体腫瘍数に対するアデノシンの効果を示し；パネルＣは
、正常細胞に対するアデノシンの効果を示す。細胞の増殖はチミジン取り込みア
ッセイにより測定した。

【図３】図３は、骨髄細胞の増殖に対する異なる用量のアデノシンの効果を示すグラフ
（チミジン取り込みアッセイにより測定）。

【図４】図４は、腫瘍細胞増殖に対するアデノシンの阻害効果を打ち消すテオフィリン
の効果を示すグラフ。

【図５】図５は、骨髄細胞の増殖に対するアデノシンレセプターアンタゴニストの効果
を示すグラフ（暗色柱はアデノシン非存在下の骨髄の増殖を示し；明色柱はアデ
ノシンの存在下での増殖の効果を示す）。

【図６】図６は、３つの異なる処置のインビボの抗腫瘍効果を示すグラフ：アデノシン
投与、化学療法剤−シクロホスファミドの投与およびアデノシンおよび化学療法
剤の組合せ。効果は試験マウスの肺における腫瘍病巣数の計測により測定した。

【図７】図７は、ヒトナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性およびヒト末梢単核細胞に
よるＩＬ−２産生に対するアデノシンのインビトロ効果を示すグラフ（対照−暗
色柱；アデノシンにさらした細胞−明色柱）。

【図８】図８は、ＮＫ細胞活性に対するインビボで投与したアデノシンの効果を示すグ
ラフ（暗色柱−無傷マウスから得られたＮＫ細胞；明色柱−アデノシン処置マウ
スから得られたＮＫ細胞）。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１月１１日（２０００．１．１１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【請求項１７】１ｍｇ／ｋｇ体重を越えない投与量を得るための量の、請
求項１６のアデノシンの使用。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年４月１４日（２０００．４．１４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷＦターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA012 ZA512 ZB262 4C086 AA01 AA02 EA16 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA01 ZA51 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】血液循環において白血球レベルが低下した個人を治療するた
めの薬学的組成物であって、アデノシン；ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体およびアデノシン系と相互作用する薬剤か
ら成る群から選択されるアデノシン以外の活性薬剤であって、骨髄細胞増殖誘導
において生物学的に活性であるもの；又は若しくは、これらの活性薬剤の組み合わせ；若しくはアデノシンと前記基質との組み合わせから成る群から選択される活性成分を有効量含有する薬学的組成物。
【請求項２】前記活性成分が、アデノシンである請求項１の薬学的組成物
。
【請求項３】衰弱した免疫系を有する個人を治療するための請求項１又は
２の薬学的組成物。
【請求項４】白血球レベルの低下をもたらす薬物治療を受けている個人を
治療するための請求項３の薬学的組成物。
【請求項５】前記薬物が、化学療法剤又は神経遮断剤である請求項４の薬
学的組成物。
【請求項６】抗癌治療のための薬学的組成物であって、アデノシン；ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体およびアデノシン系において活性な薬剤か
ら成る群から選択されるアデノシン以外の活性薬剤であって、腫瘍細胞増殖阻害
において生物学的に活性であるもの；又はアデノシンと前記活性薬剤との組み合わせから成る群から選択される活性成分を有効量含有する薬学的組成物。
【請求項７】前記活性薬剤が、アデノシンである請求項６の薬学的組成物
。
【請求項８】抗癌化学療法剤と組み合わせて投与するための請求項６又は
７の薬学的組成物。
【請求項９】抗癌化学療法剤を含む請求項６又は７の薬学的組成物。
【請求項１０】前記化学療法剤の量が、化学療法剤が前記活性成分を含ま
ずに個人に投与される場合の抗癌治療において用いられる量よりも少ない請求項
８又は９の薬学的組成物。
【請求項１１】治療剤の治療係数を改良するために用いられる薬学的組成
物であって、前記治療剤が特異的標的細胞に作用し、かつ治療された個人の白血
球レベルの低下を引き起こす有毒な副作用を有するものである薬学的組成物にお
いて、前記組成物が、アデノシン；ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体およびアデノシン系において活性な薬剤か
ら成る群から選択されるアデノシン以外の活性薬剤であって、前記治療剤の薬効
を高めるか若しくは骨髄細胞の増殖を誘導するもの；又はこれらの活性薬剤の組
み合わせ；又はアデノシンと前記薬剤との組み合わせから成る群から選択される活性成分を有効量含有する薬学的組成物。
【請求項１２】前記活性成分がアデノシンである請求項１１の薬学的組成
物。
【請求項１３】前記治療剤が、神経遮断剤又は化学療法剤である請求項１
１又は１２の薬学的組成物。
【請求項１４】前記活性成分の効果が、前記活性成分なしで達成されるも
のと比較して、前記治療剤の投与量を高めるか、前記治療剤の投与期間を増加さ
せるか、又は治療効果を生じる前記治療剤の量を低減することを可能にすること
により発現する請求項１１ないし１３のいずれか１項の薬学的組成物。
【請求項１５】前記治療剤も含有する請求項１１ないし１４のいずれか１
項の薬学的組成物。
【請求項１６】血液循環において白血球レベルが低下した個人を治療する
方法であって、アデノシン；ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体およびアデノシン系において活性な薬剤か
ら成る群から選択されるアデノシン以外の活性薬剤であって、骨髄細胞増殖誘導
において生物学的に活性であるもの、若しくはこれらの活性薬剤の組み合わせ；
又は若しくはアデノシンと前記活性薬剤との組み合わせから成る群から選択される活性成分を有効量個人に投与することを含む方法。
【請求項１７】前記活性成分が、アデノシンである請求項１６の方法。
【請求項１８】前記治療される個人が、衰弱した免疫系を有する請求項１
６又は１７の方法。
【請求項１９】前記治療される個人が、白血球レベルの低下をもたらす薬
物治療を受けている請求項１８の方法。
【請求項２０】薬物により誘導された白血球減少症の治療のための請求項
１９の方法。
【請求項２１】前記薬物が、化学療法剤又は神経遮断剤である請求項１９
又は２０の方法。
【請求項２２】癌を患う個人を治療するための方法であって、アデノシン；ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体およびアデノシン系において活性な薬剤か
ら成る群から選択されるアデノシン以外の活性薬剤であって、腫瘍細胞増殖阻害
において生物学的に活性であるもの；又はアデノシンと前記活性薬剤との組み合わせから成る群から選択される活性成分を有効量個人に投与することを含む方法。
【請求項２３】前記活性薬剤が、アデノシンである請求項２２の方法。
【請求項２４】前記活性成分を抗癌化学療法剤と組み合わせて個人に投与
することを含む請求項２２又は２３の方法。
【請求項２５】前記化学療法剤の量が、化学療法剤が前記活性成分を含ま
ずに個人に投与される場合の抗癌治療において用いられる量よりも少ない請求項
２４の方法。
【請求項２６】治療剤の治療係数を増加させるために個人を治療する方法
であって、アデノシン；ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体およびアデノシン系において活性な薬剤か
ら成る群から選択されるアデノシン以外の活性薬剤であって、治療剤の薬効を高
めるか若しくは骨髄細胞の増殖を誘導するもの；又はアデノシンと前記薬剤との組み合わせから成る群から選択される活性成分と組み合わせて前記治療剤を投与することを
含む方法。
【請求項２７】前記活性成分がアデノシンである請求項２６の方法。
【請求項２８】前記治療剤が、抗癌化学療法剤である請求項２６又は２７
の方法。
【請求項２９】前記治療剤が、神経遮断剤である請求項２６又は２７の方
法。
【請求項３０】治療係数の増加が、前記活性成分を含まない投与と比較して、当該投与量における前記治療剤の薬
効の向上、前記治療剤の有毒な副作用の低減、又は前記治療剤の投与持続期間の上昇により発現する請求項２６ないし２９のいずれか１項の方法。
【請求項３１】前記治療剤が、白血球のレベルの低下において発現される
有毒な副作用を有する請求項２６ないし３０のいずれか１項の方法。
【請求項３２】血液循環における白血球レベルの低下した個人を治療する
ための薬学的組成物を製造するための、アデノシン；ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体およびアデノシン系と相互作用する薬剤か
ら成る群から選択されるアデノシン以外の活性薬剤であって、骨髄細胞増殖誘導
において生物学的に活性であるもの；又は若しくは、これらの活性薬剤の組み合わせ；若しくはアデノシンと前記基質との組み合わせから成る群から選択される活性成分の使用。
【請求項３３】抗癌治療のための薬学的組成物を製造するための、アデノシン；ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体およびアデノシン系と相互作用する薬剤か
ら成る群から選択されるアデノシン以外の活性薬剤であって、骨髄細胞増殖誘導
において生物学的に活性であるもの；又は若しくは、これらの活性薬剤の組み合わせ；若しくはアデノシンと前記基質との組み合わせから成る群から選択される活性成分の使用。
【請求項３４】特異的標的細胞に作用し、かつ治療された個人の白血球レ
ベルの低下を引き起こすことにおいて有毒な副作用を有する治療剤の治療係数を
改良するために用いられる薬学的組成物を製造するための、アデノシン；ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体およびアデノシン系と相互作用する薬剤か
ら成る群から選択されるアデノシン以外の活性薬剤であって、骨髄細胞増殖誘導
において生物学的に活性であるもの；又は若しくは、これらの活性薬剤の組み合わせ；若しくはアデノシンと前記基質との組み合わせから成る群から選択される活性成分の使用。
【請求項３５】前記活性成分が、アデノシンである請求項３２ないし３４
のいずれか１項の使用。