JP2001509142A - Leukotriene antagonists for oral squamous cell carcinoma - Google Patents
Leukotriene antagonists for oral squamous cell carcinomaInfo
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Abstract
(57)【要約】 本発明は、口腔扁平上皮細胞癌の処置または抑制のための方法であって、そのような処置または抑制を必要とする哺乳動物に、ロイコトリエンＢ4アンタゴニストとしての活性を有する化合物の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。 (57) Abstract: The present invention provides a method for oral squamous cell carcinoma treated or prevented, to a mammal in need of such treatment or suppression, having activity as leukotriene B 4 antagonists There is provided a method comprising administering an effective amount of a compound.
Description
【発明の詳細な説明】 口腔扁平上皮細胞癌のためのロイコトリエンアンタゴニスト 発明の背景 扁平上皮細胞癌は、頭部および頚部の最も一般的な悪性腫瘍である。それは、 少なくとも７５％の頭部癌および頚部癌を構成し、この患者は、高い発生率の免 疫不全症および炎症性症状を示す。過去４０年間にわたる処置モダリティーにお ける改良にもかかわらず、約３０％という５年生存率は、同期間内で変わってい ない。 口腔扁平上皮細胞癌は、過度の喫煙およびアルコール乱用の個々に関連してお り、またそれらの組み合わせにも関連している。口腔癌と関連のある他の要因に は、粗悪な口腔衛生、および慢性粘膜刺激を引き起こす装着の悪い義歯または破 損した歯が含まれる。職業上の危険には、鼻咽頭の癌と関連がある、大細工師達 の間での慢性塵埃曝露、および副鼻腔癌の危険性を増大する、ニッケル化合物へ の曝露が含まれる。 伝染性単球症の病因物質であるエプスタイン−バーウイルス(ＥＢＶ)は、鼻咽 頭癌と関連がある。口腔１型単純ヘルペスウイルスおよび内因性オンコルナウイ ルスを含め、他のウイルスもまた関係している。 放射線曝露、さらにはまた、栄養不足もまた、人々を頭部癌および頚部癌に罹 りやすくし得る。 口腔癌の約９０％は、極僅かな危険性の高い部位；口腔底、舌の腹側外側面、 および軟口蓋コンプレックスにおいてのみ発見される。頬前庭癌および口唇前庭 癌は、噛み煙草を使用する人々において考慮されるべきである。 頭部および頚部の癌は、４つの主要な解剖学部位：口腔、咽頭、喉頭、並びに 鼻腔および副鼻腔において発現する。これらの部位は、様々な成分領域に細分さ れる。最も一般的な疾患部位は、症例の僅か５０％未満の説明となる口腔および 中咽頭であり、続いて、症例の約３０％の説明となる喉頭である。 初期に、無症候性口腔癌は、赤色(紅色肥厚性)病巣として最も多く現われる。 その最も初期の段階では診断されない扁平上皮細胞癌は、より深在性の組織に固 定された、滑らかで硬化した円い縁をもつ深在性の潰瘍として後に現われる。生 検は、癌を診断するのに必要である。 扁平上皮細胞癌は、初期に診断されることが多いが、これは、そのような癌が 、疼痛、嗄声、および嚥下困難といったような局所症状をもたらすからである。 しかしながら、多くの場合、神経関与から生ずる局所症状または疼痛は大きな原 発性腫瘍が発生するまで生じないことから、診断が遅延する。そのような場合、 局所結節性転移が初期発症発現であり得る。原発性疾患または結節性関与を局所 的に進行させることなく、遠隔転移が稀に起こる。 頭部癌および頚部癌は、上気道消化管の汎粘膜疾患であり得；さらなる無症候 性同期原発性病巣が頻繁に発現する。そのような臨床像をもつ患者は、後日、さ らなる原発性頭部癌および頚部癌に罹りやすくなる(その発生率は、年約３〜５ ％である)。 頭部癌および頚部癌には腫瘍マーカーは少ししかないが、血清フェリチンレベ ルは、疾患の段階および経過を正確に反映することが報告されている。(フェリ チンは、ヒト組織の主要な鉄貯蔵タンパク質であり、血清中に少量見出される) 。しかしながら、血清フェリチンレベルの上昇は、頭部癌および頚部癌に特異的 ではない；そのレベルはまた、他の癌および非悪性状態においても上昇する。 確立された潜伏性の鼻咽頭癌におけるＥＢＶに対する抗体レベルは、診断ツー ルとして使用することができる。ウイルスカプシド抗原(抗ＶＣＡ)に対するＩｇ Ａ抗体および初期抗原(抗ＥＡ)に対するＩｇＧ抗体の測定は、特に未分化型の鼻 咽頭癌(ＮＰＣ)に対して最も特異的な試験である。 頭部および頚部の癌は、American Joint Committee on CancerのＴＮＭシステ ムに従って段階分けされる。原発性腫瘍(Ｔ)の分類は、その部位、大きさ、並び に周辺組織への浸潤および付着の範囲により異なる；口腔および中咽頭の腫瘍の みが同じ判定基準を使用して分類される。病巣を正確に測定することができない 場合には、関与する部位の数を使用して、Ｔ段階を決定する。頚部リンパ節(Ｎ) は、冒された節の大きさ、数、および(同側性または両側性の)分布により分類さ れる。疾患はまた、遠隔転移(Ｍ)の存在または不存在によっても分類される。 その疾患の全体的な段階は、ＴＮＭ段階から決定される：限定された疾患と考え られる段階Ｉおよび段階IIの疾患は、臨床評価により正確に評価される；段階II Iの疾患または局所的に進行した疾患には、主として、局所結節性蔓延をもつ、 または局所結節性蔓延をもたない、より大きな原発性腫瘍(Ｔ3Ｎ0、Ｔ1-3Ｎ1)が 含まれる；そして段階IVの疾患は、可変パターンの結節性関与をもつ、広範囲に わたる湿潤性の原発性病巣(Ｔ1-4Ｎ2-3、Ｔ4Ｎ0-1、もしくは局所的に進行した 疾患)、または遠隔転移とのいずれかの他のＴＮ組み合わせ（Ｍ1、もしくは転移 性疾患)からなる。 手術および放射線療法が依然として主力の処置であるが、化学療法は、この疾 患の治療技術において次第に重要な役割を果たしつつある。化学療法は、転移性 疾患もしくは再発性疾患の軽減に使用され、または手術と放射線療法との組み合 わせで、局所的に進行した疾患の初期処置として使用される。 頭部および頚部の扁平上皮細胞癌は、複数の部位において生じ得る種々雑多な 疾患であることから、手術、放射線療法、および化学療法に対する応答率は、疾 患の原発性部位で異なる。従って、予後は、段階および組織病理学的特徴だけで なく、部位、および化学療法を受けている患者に関しては前の処置にも関係があ る。 処置方法は、疾患の段階により決定される。初期の疾患に関しては、手術また は放射線療法のいずれかを使用することができるが、これは、それらが同様の生 存結果を示すからである。その選択は、処置により予期される罹患状態(例えば 、手術から生ずる言語喪失もしくは機能的外観損失、または放射線療法から生ず る口腔の重篤な乾燥状態もしくは味覚変化)、さらにはまた、処置の緊急性に依 存する。より局所的に進行した疾患では、手術および放射線療法を組み合わせる が、これは、この方法が局所疾患の改良された制御をもたらすからである。放射 線療法は、術前または術後のいずれに施してもよい。予防的放射線療法は、顕微 鏡的関与に関して危険性が高いリンパ節部位をドレーンする(drain)ために施す ことが多い。化学療法は、局所的に進行した疾患を患う患者に関する初期処置計 画に組み込まれているが、これは、従来の手術、放射線療法、またはそれらを両 方ともを使用する場合には、５年無疾患生存が、一般に、そのような患者に関し ては 低いからである(１０〜３０％)。 手術、放射線療法、および化学療法といったような処置方法が患者の自然免疫 に悪影響を与え、残留性腫瘍細胞または転移性腫瘍細胞の増殖の可能性を恐らく 増大させ得るのではという懸念が増大している。このことにより、初期の発見お よびより良い処置に対してだけではなく、疾患の可能な病因論に関するより多く の研究に対しても注意が向けられている。 肺のアレルギー反応の分野における研究により、リポキシゲナーゼの作用によ って形成されるアラキドン酸誘導体は、様々な疾患状態に関係があるという証拠 が与えられた。これらのアラキドン酸代謝産物の幾つかは、ロイコトリエンと呼 ばれるエイコサテトラエン酸のファミリーのメンバーとして分類された。現在、 これらの物質のうち、以前はアナフィラキシー遅反応物質(ＳＲＳ−Ａ)と呼ばれ て、ロイコトリエンＣ4、Ｄ4、およびＥ4(各々、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、およびＬＴ Ｅ4)と名付けられた３つが主要な成分であると考えられている。 別のアラキドン酸代謝産物であるロイコトリエンＢ4(ＬＴＢ4)は、乾癬、関節 炎、慢性肺疾患、急性呼吸窮迫症、ショック、喘息、炎症性腸疾患、並びに多形 核球および他の炎症前細胞の湿潤および活性化により特徴付けられる他の炎症状 態の発生病理に関係している炎症前脂質である。従って、活性化された多形核球 は、組織を退化させる酵素、および炎症を引き起こす反応性化学物質を遊離させ る。ＬＴＢ4のアンタゴニズムは、それ故に、これらの状態および他のＬＴＢ4が 媒介する状態の処置に新規治療方法を提供する。 口腔扁平上皮細胞癌の衰弱効果から、有効な処置の必要性が存在し続けている 。 発明の要約 本発明は、口腔扁平上皮細胞癌の処置または抑制のための方法であって、その ような処置または抑制を必要とする哺乳動物に、式Ｉ：［式中、 Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、Ｃ1− Ｃ4アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)チオ、ハロ、またはＲ2−置換フェニルであ り； Ｒ2およびＲ3は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、 Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｓ(Ｏ)q−、トリフルオロメチル、 またはジ(Ｃ1−Ｃ3アルキル)アミノであり； Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)、または−ＣＨ2−であり； Ｙは、−Ｏ−または−ＣＨ2−であり； または一緒になった場合には、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ −であり； Ｚは、直鎖状または分枝鎖状のＣ1−Ｃ10アルキリデニルであり； Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＲaＲb−（式中、 ＲaおよびＲbは各々独立して、水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、またはＲ7−置換フェ ニルであり；またはそれらが結合している炭素原子と一緒になった場合には、Ｃ4 −Ｃ8シクロアルキル環を形成する。）であり； Ｒ4は、Ｒ6、 である。 （式中、 Ｒ6は各々独立して、−ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、−ＣＯＮ(Ｒ9)2、また は−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ10であり； Ｒ7は各々、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキ ニル、ベンジル、メトキシ、−Ｗ−Ｒ6、−Ｔ−Ｇ−Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)− Ｔ−(Ｃ1−Ｃ4アルキリデニル)−Ｏ−、またはヒドロキシであり； Ｒ8は、水素またはハロであり； Ｒ9は各々独立して、水素、フェニル、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；また は窒素原子と一緒になった場合には、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、も しくはピロリジノ基を形成し； Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフェニルであり； Ｒ11は、Ｒ2、−Ｗ−Ｒ6、または−Ｔ−Ｇ−Ｒ6であり； Ｗは各々、結合、または１〜８個の炭素原子からなる直鎖状もしくは分枝鎖状 の二価のヒドロカルビル基であり； Ｇは各々、１〜８個の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状の二価のヒドロ カルビル基であり； Ｔは各々、結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｃ(＝Ｏ) −、または−Ｓ(Ｏ)q−であり； Ｋは、−Ｃ(＝Ｏ)−または−ＣＨ(ＯＨ)−であり； ｑは各々独立して、０、１、または２であり； ｐは、０または１であり；および ｔは、０または１である。） （ただし、 Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合には、Ｙは−Ｏ−ではなく； Ａが−Ｏ−または−Ｓ−である場合には、Ｒ4はＲ6ではなく； Ａが−Ｏ−または−Ｓ−であって、Ｚが結合である場合には、Ｙは−Ｏ−では なく；および ｐが０である場合には、Ｗは結合ではない。）］ の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の有効量を投与 することを含んでなる方法を提供する。詳細な説明 次の定義は、本開示を通じて使用する様々な用語に言及する。 「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、２，２−ジメチ ルプロピル、ヘキシル等といったような、１〜６個の炭素原子からなる直鎖状お よび分枝鎖状の脂肪族基をいう。この定義内には、「Ｃ1−Ｃ3アルキル」、「Ｃ1 −Ｃ4アルキル」、および「Ｃ1−Ｃ5アルキル」という用語が含まれる。 「Ｃ2−Ｃ5アルケニル」という用語は、−ＣＨ＝ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2 、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ(Ｃ Ｈ3)2等といったような、二重結合を１つ含む、２〜５個の炭素原子からなる直 鎖状および分枝鎖状の脂肪族基をいう。 「Ｃ2−Ｃ5アルキニル」という用語は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、− ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ3等とい ったような、三重結合を１つ含む、２〜５個の炭素原子からなる直鎖状および分 枝鎖状の脂肪族残基をいう。 「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ ソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブトキシをいう。 「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。 「Ｃ1−Ｃ10アルキリデニル」という用語は、−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、 −Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−、 −ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2−、 −ＣＨ2ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2−、 −ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ( Ｃ2Ｈ5)−、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−、− ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2 ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2− 、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2−、−(ＣＨ2)10−等といったようなＣ1−Ｃ10アルカンから誘導さ れる二価の基をいう。この定義内には、「Ｃ1−Ｃ4アルキリデン」および「Ｃ2 −Ｃ4アルキリデン」という用語が含まれる。 「Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル」という用語は、シクロブチル、シクロペンチル、 シクロヘキシル、４,４−ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ クチル等といったような、４〜８個の炭素原子からなるシクロアルキル環をいう 。 「１〜８個の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状の二価のヒドロカルビル 残基」という用語は、１〜８個の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状のアル カン、アルケン、またはアルキンから誘導される二価の基をいう。有機化学者達 によって認識されるであろうように、炭素原子の分枝および数により、そのよう な部分は、二重結合もしくは三重結合、または両方の組み合わせを１つ、２つ、 または３つ含み得る。このように、この用語は、前述の文において述べたように 限定される、１〜８個の炭素原子を含み、場合により、二重結合もしくは三重結 合、またはその２つの組み合わせを１〜３つ含むことがある、先に定義したよう なアルキリデン基と考えられ得る。 本発明には、式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩基付加塩が含まれる。そ のような塩には、アンモニウム並びにアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水 酸化物類、炭酸塩類、重炭酸塩類等といったような無機塩基類から誘導される塩 、さらにはまた、脂肪族アミン類および芳香族アミン類、脂肪族ジアミン類、ヒ ドロキシアルキルアミン類等といったような塩基性有機アミン類から誘導される 塩が含まれる。従って、本発明の塩を製造するのに有用な、そのような塩基には 、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、 メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エ タノールアミン等が含まれる。カリウム塩およびナトリウム塩の形が特に好まし い。 本発明には、一塩の形(すなわち、比率１：１の式Ｉの化合物と前記のような 塩基)、さらににはまた、二塩の形(式Ｉの化合物が２つの酸性基を有する場合) の両方が含まれる。加えて、本発明には、エタノール溶媒和物、水和物等といっ たような、式Ｉの化合物のいずれかの溶媒和物の形またはその塩が含まれる。 分枝鎖状のアルキル、アルキリデニル、またはヒドロカルビル官能性を有する 化合物において、および二重結合または三重結合を有する化合物において、様々 な立体異性体生成物が存在し得ることが認められている。本発明は、いずれかの 特定の立体異性体に限定されるものではなく、全ての可能な個々の異性体および その混合物が含まれる。「５−テトラゾリル」という用語は、両方の互変異性体 (すなわち、(１Ｈ)−５−テトラゾリルおよび(２Ｈ)−５−テトラゾリル)をいう 。 好ましい態様 本発明の方法で使用する化合物の最も好ましい群は、式Ｉａ： 化合物、およびその医薬的に許容され得る塩基付加塩である。Ｒ2がハロ、特に フルオロである化合物がとりわけ好ましい。好ましいＲ1置換基は、プロピルお よびとりわけエチルである。 好ましいＺ置換基には、Ｃ2−Ｃ4アルキリデン、特に−ＣＨ2ＣＨ2−および− ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−が含まれる。好ましいＡ基には、−Ｏ−、−ＣＨ2−、 −ＣＨ(Ｒ7−置換フェニル)−、および−(ＣＨ3)2−が含まれる。 好ましいＲ4基には、−Ｗ−ＣＯＯＨ、−Ｔ−Ｇ−ＣＯＯＨ、または対応する テトラゾール誘導体といったような、環に結合した酸性基が少なくとも１つある 、先に記載したような−ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、または単環式基、二環式 基、もしくは三環式基が含まれる。好ましい部分Ｗは、結合または直鎖状のＣ1 −Ｃ4アルキリデンであり；好ましいＧ部分は、直鎖状のＣ1−Ｃ4アルキリデン である。Ｒ5またはＲ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、とりわけｎ−プロピルであるのが 好ましい。 特に好ましい群は、Ａが−ＣＨ(Ｒ7−置換フェニル)−であって、Ｒ4が−ＣＯ ＯＨまたは５−テトラゾリルである群である。Ａが−Ｏ−であって、Ｒ4が である化合物もまた好ましい。このサブ構造の好ましい態様は、Ｒ7がＣ1−Ｃ4 アルキル、とりわけｎ−プロピルであって、Ｒ6が−Ｗ−ＣＯＯＨであるもので ある。Ｔが−Ｏ−または−Ｓ−であって、Ｗが結合である化合物が特に好ましい 。 本発明の特に好ましい化合物には、 ２−[２−プロピル−３−[３−[２−エチル−４−(４−フルオロフェニル)− ５−ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸； ３−(２−(３−(２−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ フェノキシ)プロポキシ)−６−(４−カルボキシフェノキシ)フェニル)プロピオ ン酸； １−(４−(カルボキシメトキシ)フェニル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５− イル)−６−(２−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシフェノ キシ)ヘキサン； ３−[４−[７−カルボキシ−９−オキソ−３−[３−[２−エチル−４−(４− フルオロフェニル)−５−ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]−９Ｈ−キサンテ ン]]プロパン酸；および ５−[３−[２−(１−カルボキシ）エチル]−４−[３−[２−エチル−４−(４ −フルオロフェニル)−５−ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]フェニル]−４− ペンチン酸； またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物が含まれる。 本発明の方法で使用するロイコトリエンＢ4(ＬＴＢ4)アンタゴニストは、本質 的には、１９９５年１０月３１日に発行された米国特許第５,４６２,９５４号( この米国特許に記載されている内容は全て、本発明の一部を構成する)に記載さ れているように合成することができる。 次の実施例は、本発明で使用する化合物の製造をさらに説明する。その実施例 は、単に説明的なものであって、本発明の範囲を限定しようとするものではない 。融点は、Thomas−Hoover装置で測定したものであって、補正していない。ＮＭ Ｒスペクトルは、ＧＥ ＱＥ−３００分光計で測定した。化学シフトは全て、テ トラメチルシランに比べての百万分率(＿)で報告する。ＤＭＳＯ−ｄ6中でのキ ノリン種の芳香族プロトンの化学シフトは、濃度依存性である。次の略語を使用 して、シグナルパターンを表示する：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ ＝四重項、ｂ＝広幅、ｍ＝多重項。赤外線スペクトルは、Nicolet ＤＸ１０ Ｆ Ｔ−ＩＲ分光計で測定した。質量スペクトルデータは、電子衝撃(ＥＩ)条件を使 用するＣＥＣ−２１−１１０分光計、自由脱着(ＦＤ)条件を使用するＭＡＴ−７ ３１分光計、または高速原子衝撃(ＦＡＢ)条件を使用するＶＧ ＺＡＢ−３Ｆ分 光計で測定した。特に指示しない限り、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを 使用して、シリカゲルクロマトグラフィーを行った。特に指示しない限り、逆相 クロマトグラフィーは、アセトニトリル／水またはメタノール／水のグラジエン トを使用して、ＭＣＩ ＣＨＰ２０Ｐ ゲルで行った。使用する直前に、テトラ ヒドロフラン(ＴＨＦ)をナトリウム／ベンゾフェノン ケチルから蒸留した。特 にことわらない限り、反応は全て、アルゴン雰囲気下に攪拌しながら行った。構 造を赤外線、プロトン核磁気共鳴、または質量スペクトル分析により確認する場 合には、その化合物を各々、「ＩＲ」、「ＮＭＲ」、または「ＭＳ」により示す 。実施例１ ３−[２−[３−[(５−エチル−２−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]−４− イル)オキシ]プロポキシ]−１−ジベンゾフラン]プロパン酸二ナトリウム塩Ａ．３,３−ジエトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロー [３,２−ｆ][１]ベンゾピランの製造 トルエン(１００ml)中の２−ヒドロキシジベンゾフラン(５.００ｇ，２７.２m mol)、トリエチルオルトアクリレート(１０.１ｇ，５４.３mmol)、およびピバル 酸(１.３９ｇ，１３.６mmol)の溶液を１８時間還流した。その混合物を室温まで 冷却し、水で１回および飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、橙色の油状物質を得た。この物質を ヘキサンで希釈して、−２０℃で１８時間保持した。その結果得られた結晶を減 圧濾過により集めて、所望の標記中間体５.６７ｇ(６７％)を得た。 融点６４℃；Ｃ19Ｈ20Ｏ4に関する分析： 計算値：Ｃ７３.０６；Ｈ６.４５； 実測値：Ｃ７２.８１；Ｈ６.７２。 Ｂ．３−[１−(２−ヒドロキシジベンゾフラン)]プロパン酸 エチルエステル の製造 酢酸エチル(３０ml)中の３,３−ジエトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ フロ[３,２−ｆ][１]ベンゾピラン(３.５０ｇ，１１.２mmol)および１０％塩酸 水溶液(５ml)の混合物を室温で１時間攪拌した。その結果得られた混合物を水で １回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、黄褐色の 固体を得た。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化させて、所望の標記中間体３. １１ｇ(９８％)をオフホワイト色の結晶性物質として得た。 融点１２８−１３１℃； Ｃ17Ｈ16Ｏ4に関する分析： 計算値：Ｃ７１.８２；Ｈ５.６７； 実測値：Ｃ７１.９０；Ｈ５.４３。 Ｃ．３−[２−[３−[[５−エチル−２−(フェニルメトキシ)−[１,１'− ビフェニル]−４−イル]オキシ]プロポキシ]−１− ジベンゾフラン]プロパン酸エチルエステルの製造 ３−[１−(２−ヒドロキシジベンゾフラン)]プロパン酸エチルエステル(６２ ５mg，２.２０mmol)をジメチルホルムアミド(１０ml)に溶解して、９５％水素化 ナトリウム(５８mg，２.４mmol)を用いて室温で注意深く処理した。気体発生が 終わったら、２−ベンジルオキシ−１−フェニル−５−エチル−４−(３−クロ ロ−１−プロピルオキシ)ベンゼン(８３６mg，２.２０mmol)を加えて、その結果 得られた混合物を１８時間攪拌した。その混合物をエーテルで希釈して、水で１ 回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、 暗色の油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン) により、所望の標記中間体２００mg(１４％）を無色の油状物質として得た。 Ｄ．３−[２−[３−[(５−エチル−２−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]− ４−イル)オキシ]プロポキシ]−１−ジベンゾフラン]プロパン酸 二ナトリウム塩の製造 メタノール／テトラヒドロフランの１：１の混合物(４０ml)中の３−[２−[３ −[[５−エチル−２−(フェニルメトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−４−イル] オキシ]プロポキシ]−１−ジベンゾフラン]プロパン酸エチルエステル（２００m g，０.３１８mmol)の窒素パージした溶液に、１０％炭素に担持させたパラジウ ム(２５mg）を加えた。その結果得られた縣濁液を１気圧の圧力下に室温で２４ 時間水素化した。その混合物をフロリジル(商標)の短いパッドに通して濾過して 、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をメタノール／テトラヒドロフランの１：１ の混合物(２０ml)に溶解して、５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液(２ml)を用いて室温 で２４時間処理した。その結果得られた混合物をジエチルエーテルで１回抽出し た。水層を５Ｎ 塩酸溶液で酸性にして、塩化メチレンで２回抽出した。合わせ た塩化メチレン画分を減圧下に濃縮した。残留物を最少量の１Ｎ 水酸化ナトリ ウム溶液に溶解し、ＨＰ−２０樹脂で精製して、所望の標記生成物５３mg(３０ ％)を毛羽立った(fluffy)白色の固体として得た。 Ｃ32Ｈ28Ｏ6Ｎａ2に関する分析： 計算値：Ｃ６９.３１；Ｈ５．０９； 実測値：Ｃ６９.５１；Ｈ５.３９。実施例２ ７−カルボキシ−９−オキソ−３−[３−(２−エチル−５−ヒドロキシ−４− フェニルフェノキシ)プロポキシ]−９Ｈ−キサンテン−４−プロパン酸 二ナトリウム塩一水和物 ２−ベンジルオキシ−１−フェニル−５−エチル−４−(３−クロロ−１−プ ロピルオキシ)ベンゼン(７４９mg，１.９７mmol)、７−カルボエトキシ−３−ヒ ドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−プロパン酸エチル(７２９mg， １.９７mmol)、炭酸カリウム(１.３６ｇ，９.８５mmol)、およびヨウ化カリウム (３３mg，０.２０mmol)の混合物を２４時間還流した。ジメチルスルホキシド(２ ml)を加えて、２４時間加熱し続けた。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸 エチルで希釈して、水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾 過し、減圧下に濃縮すると、黄褐色の固体が現れた。この物質を酢酸エチル(３ ０ml)に溶解して、その結果得られた溶液を窒素でパージした。この溶液に、１ ０％炭素に担持させたパラジウム(１２０mg)を加えて、その結果得られた縣濁液 を１気圧の圧力下に水素化した。その溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、無色の 油状物質を得た。この物質を１：１ メタノール／テトラヒドロフランの溶液(３ ０ml)に溶解して、５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液(２ml)を用いて室温で１８時間処 理した。その結果得られた溶液をジエチルエーテルで１回抽出して、水層を５Ｎ 塩酸溶液で酸性にした。その結果得られた沈殿を吸引濾過により集めた。この 物質を二ナトリウム塩に転換し、実施例１(Ｄ)の製造に関して先に記載したよう に精製して、所望の標記生成物３９０mg(５６％)を毛羽立った白色の固体として 得た。 Ｃ34Ｈ28Ｏ9Ｎａ2・Ｈ2Ｏに関する分析： 計算値：Ｃ６３.３４；Ｈ４.６９； 実測値：Ｃ６３.３６；Ｈ４.５０。実施例３ ２−[２−プロピル−３−[３−[２−エチル−４−(４−フルオロフェニル)− ５−ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸 ナトリウム塩 Ａ．２−[２−プロピル−３−[３−[２−エチル−４−(４− フルオロフェニル)−５−(フェニルメトキシ)フェノキシ]プロポキシ]− フェノキシ]安息香酸メチルエステルの製造 ２−ブタノン(２００ml)中の２−ベンジルオキシ−１−(４−フルオロフェニ ル)−５−エチル−４−(３−クロロ−１−プロピルオキシ)ベンゼン(２０.０ｇ ，５０.２mmol)およびヨウ化ナトリウム(７５.３ｇ，５０２mmol)の混合物を６ 時 間還流した。その混合物をエーテルで希釈して、水で１回洗浄した。有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、無色の油状物質を得た。 この物質をジメチルホルムアミド(１００ml)に溶解して、２−(３−ヒドロキシ −２−プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステル(１４.４ｇ，５０.２mmol) および炭酸カリウム(２０.８ｇ，１５１mmol)を用いて室温で２４時間処理した 。この混合物を水で希釈して、エーテルで２回抽出した。水層を分離して、酢酸 エチルで１回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し 、減圧下に濃縮して、黄色の油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに より、所望の標記中間体２５.４ｇ(７８％)を薄い金色の油状物質として得た。 Ｃ41Ｈ41Ｏ6Ｆに関する分析： 計算値：Ｃ７５.９１；Ｈ６.３７； 実測値：Ｃ７６.１５；Ｈ６.４５。 Ｂ．２−[２−プロピル−３−[３−[２−エチル−４−(４− フルオロフェニル)−５−ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]− フェノキシ]安息香酸メチルエステルの製造 実施例２の製造に関して先に記載したように、２−[２−プロピル−３−[３− [２−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(フェニルメトキシ)フェノキ シ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸メチルエステル(３３.０ｇ，５０.９mmol) を脱ベンジル化して、標記中間体２７.３ｇ(９６％)を琥珀色の油状物質として 得た。 Ｃ34Ｈ35Ｏ6Ｆに関する分析： 計算値：Ｃ７３.１０；Ｈ６.３１； 実測値：Ｃ７３.１７；Ｈ６.４２。 Ｃ．２−[２−プロピル−３−[３−[２−エチル−４−(４− フルオロフェニル)−５−ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]− フェノキシ]安息香酸ナトリウム塩の製造 実施例２の製造に関して先に記載したように、２−[２−プロピル−３−[３− [２−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシフェノキシ]プロポ キシ]フェノキシ]安息香酸メチルエステル(２１.５ｇ，３８.５mmol)を加水分解 した。その酸をナトリウム塩に転換し、実施例１(Ｄ)の製造に関して先に記載し たように精製して、所望の標記生成物１６.７ｇ(７７％)を白色の非晶質固体と して得た。Ｃ33Ｈ32Ｏ6ＦＮａに関する分析： 計算値：Ｃ６９.９５；Ｈ５.６９；Ｆ３.３５； 実測値：Ｃ６９.９７；Ｈ５.９９；Ｆ３.５２。 本発明の方法は、ロイコトリエンＢ4の過度の放出により特徴付けられる、口 腔扁平上皮細胞癌の処置または予防のためのロイコトリエンアンタゴニストの使 用を記載する。 ロイコトリエンの「過度の放出」という用語は、口腔扁平上皮細胞癌を引き起 こすのに十分なロイコトリエンの量をいう。過剰であると考えられるロイコトリ エンの量は、疾患を引き起こすのに必要とされるロイコトリエンの量、および関 与する哺乳動物の種を含め、様々な要因に依存するであろう。当業者によって認 識されるであろうように、式Ｉの化合物を用いて、ロイコトリエンの過度の放出 により特徴付けられる口腔扁平上皮細胞癌を患っている、または患いやすい哺乳 動物を処置することの成功は、その状態の症状の退縮または予防により測定され るであろう。アッセイ アッセイ１ モルモット肺膜へのトリチウム化ＬＴＢ4の結合を阻害するための式Ｉの化合 物の有効性を次のように測定した。 モルモット肺膜における[3Ｈ]−ＬＴＢ4放射リガンド結合アッセイ [3Ｈ]−ＬＴＢ4(１９６−２００Ｃｉ／mmole)をNew England Nuclear(Boston ，ＭＡ)から購入した。他の材料は全て、Sigma(St．Louis，ＭＯ)から購入した 。ポリプロピレンミニチューブ中、インキュベーション(５５５ml)を３０℃で４ ５分間行って、２５mM ＭＯＰＳ、１０mM ＭｇＣｌ2、１０mM ＣａＣｌ2、ｐＨ ６.５、約１４０ｐＭ[3Ｈ]−ＬＴＢ4、および置換用リガンドまたはビヒクル(１ mM炭酸ナトリウム中の０.１％ ＤＭＳＯ、最終濃度)を含む緩衝液に、モルモッ ト肺膜タンパク質(Silbaughら，European Journal of Pharmacology，２２３（ １９９２）５７−６４)２５mgを入れた。結合反応を氷冷洗浄緩衝液(２５mM ト リス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５)１mlの添加により終結させた直後、Brandel(Gaithers burg，ＭＤ)４８プレース収集装置を使用して、Whatman ＧＦ／Ｃ ガラス繊維フ ィルターで減圧濾過した。そのフィルターを洗浄緩衝液１mlで３回洗浄した。Re ady Protein Plus反応混液(Beckman，Fullerton，ＣＡ)を使用して、保有する放 射能を計数効率５０％で液体シンチレーション計数により測定した。置換できな い結合を１mM ＬＴＢ4の存在下に測定すると、通常、全結合の１０％未満であっ た。対照結合の１０％〜９０％値のログ−ロジット(log−logit)プロットの線形 回帰分析を使用して、データを分析して、ＩＣ50および勾配係数(擬似ヒル係数) を計算した。このようにして得たＩＣ50値を放射リガンド濃度に関して補正して (ChengおよびPrusoff，Biochem ．Pharmacol．２２，３０９９（１９７３））、K i値を計算した。pKiは、ｎ回の実験に関する平均−1ogKiである。 上のアッセイで試験した本発明の化合物は、７〜１１のpKiを有することが見 出された。 実験的口腔癌を有効に処置する式Ｉの化合物の能力は、Ｓyrianハムスターの 頬袋における扁平上皮細胞癌の誘発に対するその効果を試験することにより評価 することができる(Polliackら，Br．J．Cancer ２３，７８１−６，１９６９)。アッセイ２ Syrianハムスター(１.５〜２ヶ月齢)の右頬袋を重鉱油(ＵＳＰ)中の９,１０− ジメチル−１,２−ベンズアントラセン(ＤＭＢＡ)の０.５％溶液で週３回１５週 間塗布することにより、腫瘍発生をもたらす。上の処置が完了した時点で、その 動物を屠殺し、剖検を行って、両方の頬袋を腫瘍の数および大きさに関して試験 する。続いて、その組織を４％ ホルマリンに固定して、ヘマトキシリンおよび エオシンで染色した後、病巣の種類を組織学的に決定する。その動物を各々１０ 匹のハムスターの４つの実験グループに分けることにより、用量応答を得る。そ のグループは、ビヒクルで処置するグループ；その動物に１０、２５、および５ ０mg／kg／日の式Ｉの化合物を経口投与するグループである。処置したグループ の扁平上皮細胞癌の大きさおよび数、並びに非典型的な乳頭腫の数をビヒクル対 照のものと比較することにより、処置の有効性を評価する。アッセイ３ 臨床試験：ヒト臨床試験を使用して、口腔扁平上皮細胞癌を処置する際の式Ｉ の化合物の価値を評価することもできる。臨床試験の設計、評価機器の使用、お よびこれらの結果の解釈は、その分野の臨床医達によく知られている。例えば、 臨床試験のために５〜５０人の患者を選択する。その患者は、扁平上皮細胞癌を 患っている。その試験は、プラセボ対照グループを有する(すなわち、その患者 を２つのグループに分け、このグループの一方には、式Ｉの化合物を活性物質と して与え、他方には、扁平上皮細胞癌に関して標準的な処置を与える)。試験グ ループの患者には、１日あたり３０−１５００mgの薬物を経口経路または非経口 経路により与える。彼らは、この治療を３−１２ヶ月続ける。両方のグループに おける癌の症状および状態に関して、正確に記録し続け、試験が終了した時点で 、 これらの結果を比較する。その結果を、両方の各々のグループのメンバーとの間 で比較し、各々の患者に関する結果をまた、試験を開始する前に各々の患者に関 して報告された状態とも比較する。 本発明により提供される治療的処置および予防的処置は、そのような処置を必 要とする哺乳動物に、口腔扁平上皮細胞癌を抑制または処置するのに有効である 、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の用量を 投与することにより実施する。 「抑制する」という用語には、その一般に容認される意味が含まれ、これには 、進行、重篤度、または結果として生ずる症状を妨げること、予防すること、抑 えて遅らせること、止めること、または反転させることが含まれる。このように 、本発明の方法には、適当な医学治療的投与および／または予防的投与の両方が 含まれる。 本発明の方法で使用する化合物を全く製剤化することなく直接投与することは 可能であるが、その化合物は、通常、医薬的に許容され得る賦形剤および少なく とも１つの本発明の化合物を含んでなる医薬品製剤の形で投与される。本発明の 化合物または製剤は、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、舌下錠剤、サシェ剤、カシェ 剤、エリキシル剤、ゲル剤、懸濁液剤、エアゾール剤、例えば、適当な塩基中に 活性化合物を０.０１〜９０重量％含む軟膏剤、軟ゼラチンカプセル剤および硬 ゼラチンカプセル剤、坐剤、生理学的に許容され得る媒体中の注射用溶液剤およ び懸濁液剤、並びに注射用溶液剤を製造するための担体材料に吸着させた無菌包 装粉末剤の形で、経口経路および直腸経路により、局所的には、非経口により( 例えば、注射により、および連続的動脈内注入または非連続的動脈内注入により )投与することができる。そのような製剤は、製薬技術においてよく知られてい る方法で製造され、少なくとも１つの活性化合物を含んでなる。例えば、ＲＥＭ ＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，(第１６ 版 １９８０)を参照。 本発明で使用する製剤を製造する際には、活性成分を、通常、賦形剤と混合し 、賦形剤で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態 と なり得る担体内に充填する。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、固体、半 固体、または液体の物質であり得、これは、活性成分に対してビヒクル、担体、 または媒体としての役割を果たす。製剤を製造する際には、他の成分と組み合わ せる前に、活性化合物を摩砕して、適当な粒子径を与えることが必要であり得る 。その活性化合物が実質的には不溶性であるならば、当業者は、粒径を２００メ ッシュ未満に摩砕する。その活性化合物が実質的には水溶性であるならば、その 粒径は、普通、実質的には、製剤中で均一な分布(例えば、約４０メッシュ)を与 えるよう、摩砕することにより調節する。 適当な担体、賦形剤、および希釈剤の幾つかの例には、ラクトース、デキスト ロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、 リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム 、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラ チン、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。加えて、その製剤に は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油といったような滑沢剤；湿 潤剤；乳化剤および沈殿防止剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安 息香酸プロピルといったような保存剤；甘味料；並びに香料が含まれ得る。当業 界で知られている方法を使用することにより、本発明の組成物を、患者に投与し た後、活性成分を迅速に、持続的に、または遅延して放出するよう製剤化するこ とができる。 既知の経皮送出システムおよび賦形剤を使用して、本発明の化合物を経皮送出 してもよい。最も好ましくは、本発明の化合物を、限定されるものではないが、 プロピレングリコール、ポリエチレングリコール モノラウレート、およびアザ シクロアルカン−２−オンを含め、浸透促進剤と混合して、パッチまたは同様の 送出システムに組み込む。所望により、ゲル化剤、乳化剤、および緩衝剤を含め 、さらなる賦形剤を経皮製剤に加えてもよい。 局所投与の場合、粘性液体またはクリーム様製剤を形成するために、理想的に は、本発明の化合物をいずれもの様々な賦形剤と混合することができる。 経口投与の場合、理想的には、本発明の化合物を担体および希釈剤と混合して 、錠剤に成形するか、またはゼラチンカプセル内に充填することができる。 錠剤の場合には、滑沢剤を加えて、タブレット成形機のダイ内およびパンチ上 での粉末化成分の粘着および結合を防ぐことができる。そのような目的には、例 えば、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、もしくはステア リン酸カルシウム、タルク、または鉱油を使用することができる。 本発明の好ましい医薬品形態には、カプセル剤、錠剤、および注射用溶液剤が 含まれる。カプセル剤および錠剤がとりわけ好ましい。 本発明により提供される治療的処置および予防的処置は、そのような処置を必 要とする哺乳動物に、口腔扁平上皮細胞癌を抑制または処置するのに有効である 、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の用量を 投与することにより実施する。 この目的にとって有利には、製剤を単位用量形態で与えるのがよく、好ましく は、各々の用量単位が式Ｉの化合物を約５〜約５００mg(非経口投与または吸入 投与の場合には約５〜５０mg、そして経口投与または直腸投与の場合には約２５ 〜５００mg)含む。活性成分が１日あたり約０.５〜約３００mg／kg、好ましくは ０.５〜２０mg／kgの用量形態を投与するのがよいが、実際に投与すべき式Ｉの 化合物の量は、勿論、処置すべき状態、投与すべき化合物の選択、および投与経 路の選択を含め、全ての関連状況から考えて、医師により決定され、従って、先 の好ましい用量範囲は、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではないこと が容易に理解されるであろう。 治療的効果または予防的効果を得るために、本発明により投与する化合物の具 体的な用量は、勿論、例えば、投与経路、個々の患者の年齢、体重、および応答 、処置すべき状態、並びに患者の症状の重篤度を含め、その症例を取り巻く特定 の状況により決定されるであろう。 通例、本発明の化合物は、一般に、重大な副作用を全く引き起こすことなく、 有効な結果を与えるであろう濃度で投与するのが最も望ましく、単回の単位用量 として投与することができ、または所望ならば、その用量を、一日を通じて適当 な時点で投与する便利なサブユニットに分けてもよい。 先に説明した化合物は全て、インビトロにおけるＬＴＢ4阻害活性を例示する が、我々はまた、酸性基(Ｒ6)をただ１つ有する化合物が、そのような酸性基を ２つ有する化合物と比較して哺乳動物に投与する場合、かなり経口的により生物 活性であることも発見した。従って、式Ｉの化合物を哺乳動物に経口投与する場 合の好ましい態様は、酸性基Ｒ6の官能性をただ１つ有する化合物を投与するこ とを含んでなる。 次の製剤例は、いずれの本発明の化合物を活性化合物として使用してもよい。 その例は、単に説明的なものであって、本発明の範囲を何ら限定しようとするも のではない。 製剤例１ 次の成分を使用して、硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 上の成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに４６０mg量を充填する。 製剤例２ 以下の成分を使用して、錠剤を製造する。 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が６６５mgである錠剤を形成する。製剤例３ 次の成分を含むエアゾール溶液剤を製造する。活性化合物をエタノールに溶解して、その溶液をプロペラント １１に加え、− ３０℃まで冷却して、充填装置に移す。次いで、必要な量を容器に入れ、低温充 填法または加圧充填法によって、予め混合しておいたプロペラント １２および １１４でさらに充填する。次いで、その容器にバルブ装置を取り付ける。 製剤例４ 活性成分を各々６０mg含む錠剤を次のように製造する。 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮｏ.４５メッシュＵ．Ｓ．の篩にか けて、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを 混合した後、これをＮｏ.１４メッシュＵ.Ｓ．の篩にかける。このようにして製 造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎｏ.１８メッシュＵ.Ｓ．の篩にかけ る。次いで、予めＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ．の篩にかけておいたカルボキシメチ ルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え 、混合した後、これを打錠機で圧縮して、各々の重量が１５０mgである錠剤を得 る。製剤例５ 薬剤を各々８０mg含むカプセル剤を次のように製造する。 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 Ｎｏ.４５メッシュＵ.Ｓ．の篩にかけて、硬ゼラチンカプセルに２００mg量を充 填する。 製剤例６ 活性成分を各々２２５mg含む坐剤を次のように製造する。 活性成分をＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ．の篩にかけ、必要最小限の熱を使用して予 め溶融しておいた脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を呼称２ ｇ容量の坐薬型に流し込んで、放冷する。製剤例７ ５ml用量あたり薬剤を各々５０mg含む懸濁液剤を次のように製造する。薬剤をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ．の篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナト リウム、糖、および水の一部と混合して、縣濁液を形成する。パラベン、香料、 および着色料を溶解し、少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十 分水を加え、必要な体積とする。 製剤例８ 静脈内製剤は、次のように製造することができる。 先の成分の溶液は、一般に、１分間あたり１mlの割合で患者に静脈内投与する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Leukotriene antagonists for oral squamous cell carcinoma Background of the Invention Squamous cell carcinoma is the most common malignant tumor of the head and neck. that is, Consisting of at least 75% head and neck cancer, this patient has a high incidence of immune Shows epidemic deficiency and inflammatory symptoms. For treatment modalities over the past 40 years Despite improvements, the five-year survival rate of about 30% has changed within the same period. Absent. Oral squamous cell carcinoma is associated with excessive smoking and alcohol abuse individually. And related to their combination. Other factors associated with oral cancer Can cause poor oral hygiene and poorly worn dentures or ruptures that cause chronic mucosal irritation Includes damaged teeth. Occupational hazards are associated with nasopharyngeal cancer, carpenters Exposure to nickel compounds increases the risk of chronic dust exposure and sinus cancer Exposure. Epstein-Barr virus (EBV), the etiological agent of infectious monocytosis, is Associated with head cancer. Oral Type 1 Herpes Simplex Virus and Endogenous Oncornawi Other viruses are also involved, including Ruth. Radiation exposure, and also malnutrition, also affects people with head and neck cancers. Can be easier. Approximately 90% of oral cancers are marginally high-risk sites; And is found only in the soft palate complex. Cheek vestibular cancer and lip vestibule Cancer should be considered in people who use chewing tobacco. Head and neck cancer has four major anatomical sites: oral cavity, pharynx, larynx, and It is expressed in the nasal cavity and paranasal sinuses. These sites are subdivided into various component regions. It is. The most common sites of disease are the oral cavity and the descriptive mouth in less than 50% of cases The oropharynx, followed by the larynx which accounts for about 30% of cases. Initially, asymptomatic oral cancer most often appears as a red (reddened hypertrophic) lesion. Squamous cell carcinoma that is not diagnosed at its earliest stage It later appears as a deep ulcer with defined, smooth, hardened, rounded edges. Raw Examinations are needed to diagnose cancer. Squamous cell carcinoma is often diagnosed early, but this is because It causes local symptoms such as pain, hoarseness, and difficulty swallowing. However, in many cases, local symptoms or pain resulting from neural involvement are large sources. Diagnosis is delayed because it does not occur until the onset of the tumor. In such a case, Local nodal metastasis may be an early onset manifestation. Localized primary disease or nodal involvement Rare metastases occur rarely without aggressive progression. Head and neck cancers may be panmucosal diseases of the upper respiratory tract; additional asymptomatic Sex-synchronous primary lesions frequently occur. Patients with such a clinical picture will Susceptible to primary head and neck cancers (the incidence is about 3-5 %). Head and neck cancers have few tumor markers, but serum ferritin levels. Have been reported to accurately reflect the stage and course of the disease. (Feri (Tin is the major iron storage protein in human tissues and is found in small amounts in serum.) . However, elevated serum ferritin levels are specific for head and neck cancer Not; its levels are also elevated in other cancers and non-malignant conditions. Antibody levels against EBV in established latent nasopharyngeal carcinoma are Can be used as a file. Ig against viral capsid antigen (anti-VCA) The measurement of IgG antibodies against A-antibody and early antigen (anti-EA) is particularly useful for undifferentiated nasal It is the most specific test for pharyngeal carcinoma (NPC). Head and neck cancers are available from the American Joint Committee on Cancer TNM system. Are divided into stages according to the system. Classification of primary tumor (T) Depends on the extent of invasion and adhesion to surrounding tissues; Only are classified using the same criteria. Inability to accurately measure lesions In some cases, the number of sites involved is used to determine the T-stage. Cervical lymph nodes (N) Are categorized by the size, number, and distribution (ipsilateral or bilateral) of the affected nodes. It is. Diseases are also classified by the presence or absence of distant metastases (M). The overall stage of the disease is determined from the TNM stage: considered limited disease Stage I and Stage II disease assessed are accurately assessed by clinical evaluation; Stage II I disease or locally advanced disease mainly has local nodular spread, Or a larger primary tumor without local nodal spread (TThreeN0, T1-3N1)But Included; and stage IV disease is widespread with a variable pattern of nodular involvement Wet primary lesions (T1-4N2-3, TFourN0-1Or advanced locally Disease), or any other TN combination with distant metastasis (M1Or metastasis Sexual diseases). Surgery and radiation therapy remain the mainstay, but chemotherapy is It is playing an increasingly important role in the technology of treating patients. Chemotherapy is metastatic Used to reduce disease or recurrent disease, or a combination of surgery and radiation therapy In addition, it is used as an initial treatment for locally advanced disease. Squamous cell carcinoma of the head and neck is a heterogeneous Because of the disease, the response rate to surgery, radiation therapy, and chemotherapy is Varies by primary site of disease. Therefore, the prognosis is limited only by the stage and histopathological features. Site, and prior treatment is also relevant for patients receiving chemotherapy. You. The method of treatment is determined by the stage of the disease. For early disease, surgery or Can use any of the radiation therapies, but this is This is because the results are shown. The choice depends on the morbidity expected from the treatment (e.g., Loss of language or functional appearance from surgery, or from radiation therapy Severe dryness or taste changes in the oral cavity), and also depends on the urgency of the procedure. Exist. Combine surgery and radiation therapy for more locally advanced disease However, this is because this method results in improved control of local disease. radiation The line therapy may be given before or after surgery. Prophylactic radiation therapy is microscopic Used to drain lymph node sites that are at high risk for mirror involvement Often. Chemotherapy is an initial treatment regimen for patients with locally advanced disease. Embedded in the image, this can be conventional surgery, radiation therapy, or both. 5 years of disease-free survival is generally not Is Because it is low (10-30%). Treatments such as surgery, radiation therapy, and chemotherapy can help patients Adversely affect the growth of the tumor, possibly resulting in the growth of residual or metastatic tumor cells There is growing concern that it could be increased. This allows for early discovery and And more about possible etiology of the disease, not just for better treatment Attention has also been directed to the work of the author. Studies in the area of pulmonary allergic reactions have shown that lipoxygenase That the arachidonic acid derivative formed is associated with various disease states Was given. Some of these arachidonic acid metabolites are called leukotrienes. Eicosatetraenoic acid was classified as a member of the family. Current, Of these substances, previously known as anaphylactic slow reactants (SRS-A) And leukotriene CFour, DFour, And EFour(Each LTCFour, LTDFour, And LT EFour) Are considered to be the major components. Leukotriene B, another arachidonic acid metaboliteFour(LTBFour), Psoriasis, joints Inflammation, chronic lung disease, acute respiratory distress, shock, asthma, inflammatory bowel disease, and polymorphism Other inflammatory conditions characterized by wetting and activation of nuclear cells and other pro-inflammatory cells It is a proinflammatory lipid that is involved in the pathogenesis of the condition. Thus, activated polymorphonuclear cells Releases enzymes that degrade tissue and reactive chemicals that cause inflammation You. LTBFourThe antagonism of these conditions, and hence these LTBsFourBut Novel therapeutic methods are provided for the treatment of mediated conditions. The debilitating effects of oral squamous cell carcinoma continue to require effective treatment . Summary of the Invention The present invention is a method for treating or suppressing oral squamous cell carcinoma, comprising: In a mammal in need of such treatment or suppression, a compound of formula I:[Where, R1Is C1-CFiveAlkyl, CTwo-CFiveAlkenyl, CTwo-CFiveAlkynyl, C1− CFourAlkoxy, (C1-CFourAlkyl) thio, halo, or RTwo-Substituted phenyl R; RTwoAnd RThreeEach independently represents hydrogen, halo, hydroxy, C1-CFourAlkyl, C1-CFourAlkoxy, (C1-CFourAlkyl) -S (O)q-, Trifluoromethyl, Or di (C1-CThreeAlkyl) amino; X is -O-, -S-, -C (= O), or -CHTwo-Is; Y is -O- or -CHTwo-Is; Or together, -XY- is -CH = CH- or -C≡C -Is; Z is a linear or branched C1-CTenAlkylidenyl; A is a bond, -O-, -S-, -CH = CH-, or -CRaRb− (Where RaAnd RbIs each independently hydrogen, C1-CFiveAlkyl, or R7-Substitution Or when taken together with the carbon atom to which they are attached,Four -C8Forms a cycloalkyl ring. ) Is; RFourIs R6, It is. (Where R6Are each independently -COOH, 5-tetrazolyl, -CON (R9)Two,Also Is -CONHSOTwoRTenIs; R7Is hydrogen, C1-CFourAlkyl, CTwo-CFiveAlkenyl, CTwo-CFiveArchi Nil, benzyl, methoxy, -WR6, -T-G-R6, (C1-CFourAlkyl)- T- (C1-CFourAlkylidenyl) -O-, or hydroxy; R8Is hydrogen or halo; R9Are each independently hydrogen, phenyl, or C1-CFourAlkyl; also When taken together with a nitrogen atom, morpholino, piperidino, piperazino, Or form a pyrrolidino group; RTenIs C1-CFourAlkyl or phenyl; R11Is RTwo, -WR6Or -T-G-R6Is; W is a bond or a linear or branched chain composed of 1 to 8 carbon atoms A divalent hydrocarbyl group of G is a straight-chain or branched divalent hydrovalent group consisting of 1 to 8 carbon atoms. A carbyl group; T is a bond, -CHTwo-, -O-, -NH-, -NHCO-, -C (= O) -Or -S (O)q-Is; K is -C (= O)-or -CH (OH)-; q is each independently 0, 1, or 2; p is 0 or 1; and t is 0 or 1. ) (However, When X is -O- or -S-, Y is not -O-; When A is -O- or -S-, RFourIs R6not; When A is -O- or -S- and Z is a bond, Y is -O- No; and If p is 0, W is not a bond. )] Or an effective amount of a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Providing a method comprising:Detailed description The following definitions refer to various terms used throughout this disclosure. "C1-C6The term `` alkyl '' refers to methyl, ethyl, propyl, isopropyl , N-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2,2-dimethyl Straight-chain or 1- to 6-carbon atoms, such as propyl, hexyl, etc. And branched aliphatic groups. Within this definition, "C1-CThreeAlkyl "," C1 -CFourAlkyl ", and" C1-CFiveThe term "alkyl" is included. "CTwo-CFiveThe term "alkenyl" refers to -CH = CHTwo-, -CHTwoCH = CHTwo , -CHTwoCHTwoCH = CHTwo, -CHTwoC (CHThree) = CHTwo, -CHTwoCH = C (C HThree)TwoStraight chain of 2-5 carbon atoms containing one double bond, such as It refers to a chain or branched aliphatic group. "CTwo-CFiveThe term "alkynyl" refers to -C≡CH, -CHTwo-C≡CH,- CHTwoCHTwoC≡CH, -CHTwoCH (CHThree) C≡CH, -CHTwoC @ CCHThreeEtc. A straight and branched chain of 2-5 carbon atoms, including one triple bond, Refers to a branched aliphatic residue. "C1-CFourThe term "alkoxy" refers to methoxy, ethoxy, propoxy, i. Refers to sopropoxy, butoxy, sec-butoxy, and tert-butoxy. The term "halo" refers to fluoro, chloro, bromo, and iodo. "C1-CTenThe term "alkylidenyl" refers to -CHTwo-, -CH (CHThree)-, -C (CHThree)Two-, -CH (CTwoHFive)-, -CHTwoCHTwo-, -CHTwoCH (CHThree)-, -CH (CHThree) CHTwo-, -CH (CHThree) CH (CHThree)-, -CHTwoC (CHThree)Two−, -CHTwoCH (CTwoHFive)-, -CHTwoCHTwoCHTwo-, -CH (CHThree) CHTwoCHTwo−, -CHTwoCH (CHThree) CHTwo-, -CHTwoCH (CTwoHFive) CHTwo-, -CHTwoCHTwoCH ( CTwoHFive)-, -C (CHThree)TwoCHTwoCHTwo-, -CH (CHThree) CHTwoCH (CHThree) −, − CHTwoCHTwoCHTwoCHTwo-, -CHTwoC (CHThree)TwoCHTwoCHTwo-, -CHTwoC (CHThree)Two CHTwo-, -CHTwoCHTwoCH (CTwoHFive) CHTwo-, -CHTwoCHTwoCHTwoCHTwoCHTwo− , -CH (CHThree) CHTwoCHTwoCHTwoCHTwo-, -CHTwoCHTwoCHTwoCHTwo CHTwoCHTwo-,-(CHTwo)TenC such as-1-CTenDerived from alkanes Divalent group. Within this definition, "C1-CFourAlkylidene ”and“ CTwo -CFourThe term "alkylidene" is included. "CFour-C8The term "cycloalkyl" refers to cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, 4,4-dimethylcyclohexyl, cycloheptyl, cyclohexyl A cycloalkyl ring of 4 to 8 carbon atoms, such as octyl . "Straight-chain or branched-chain divalent hydrocarbyl having 1 to 8 carbon atoms" The term "residue" is intended to mean a linear or branched alkyl of 1 to 8 carbon atoms. Refers to a divalent group derived from a can, alkene, or alkyne. Organic chemists As will be appreciated by the branching and number of carbon atoms Are one or two double or triple bonds, or a combination of both. Or three. Thus, the term, as stated in the preceding sentence, Limited to 1 to 8 carbon atoms and optionally double or triple bonds Or may contain from one to three combinations of the two, as defined above. Can be considered as a suitable alkylidene group. The present invention includes pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of Formula I. So Salts such as ammonium and alkali and alkaline earth metal water Salts derived from inorganic bases such as oxides, carbonates, bicarbonates, etc. And also aliphatic and aromatic amines, aliphatic diamines, Derived from basic organic amines such as droxyalkylamines Contains salt. Accordingly, such bases useful for preparing the salts of the present invention include: , Ammonium hydroxide, potassium carbonate, sodium bicarbonate, calcium hydroxide, Methylamine, diethylamine, ethylenediamine, cyclohexylamine, Tanolamine and the like. Particularly preferred are the potassium and sodium salt forms No. The present invention relates to a compound of formula I in mono-salt form (ie, a 1: 1 ratio of Base), and also in disalt form (if the compound of formula I has two acidic groups) Both are included. In addition, the present invention relates to ethanol solvates, hydrates and the like. Also included are any solvate forms of the compounds of Formula I, or salts thereof, as described above. Has branched alkyl, alkylidenyl, or hydrocarbyl functionality In compounds and in compounds with double or triple bonds, It has been recognized that various stereoisomeric products can exist. The present invention relates to any one of It is not limited to a particular stereoisomer but includes all possible individual isomers and The mixture is included. The term "5-tetrazolyl" refers to both tautomers (I.e., (1H) -5-tetrazolyl and (2H) -5-tetrazolyl) . Preferred embodiment The most preferred group of compounds for use in the method of the present invention is of the formula Ia: And pharmaceutically acceptable base addition salts thereof. RTwoBut halo, especially Compounds that are fluoro are especially preferred. Preferred R1Substituents are propyl and And especially ethyl. Preferred Z substituents include CTwo-CFourAlkylidene, especially -CHTwoCHTwo− And − CHTwoCHTwoCHTwoCHTwo-Is included. Preferred A groups include -O-, -CHTwo−, -CH (R7-Substituted phenyl)-, and-(CHThree)Two-Is included. Preferred RFourThe groups include -W-COOH, -TG-COOH, or the corresponding At least one acidic group attached to the ring, such as a tetrazole derivative -COOH, 5-tetrazolyl, or a monocyclic group, bicyclic, as described above. Or tricyclic groups. Preferred moieties W are bonded or linear C1 -CFourAlkylidene; preferred G moieties are linear C1-CFourAlkylidene It is. RFiveOr R7Is C1-CFourAlkyl, especially n-propyl, preferable. A particularly preferred group is where A is -CH (R7-Substituted phenyl)-, wherein RFourIs -CO The group being OH or 5-tetrazolyl. A is -O-, and R isFourBut Are also preferred. A preferred embodiment of this substructure is R7Is C1-CFour Alkyl, especially n-propyl, wherein R6Is -W-COOH is there. Compounds in which T is -O- or -S- and W is a bond are particularly preferred. . Particularly preferred compounds of the present invention include: 2- [2-propyl-3- [3- [2-ethyl-4- (4-fluorophenyl)- 5-hydroxyphenoxy] propoxy] phenoxy] benzoic acid; 3- (2- (3- (2-ethyl-4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxy Phenoxy) propoxy) -6- (4-carboxyphenoxy) phenyl) propio Acid; 1- (4- (carboxymethoxy) phenyl) -1- (1H-tetrazole-5 Yl) -6- (2-ethyl-4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxypheno Xy) hexane; 3- [4- [7-carboxy-9-oxo-3- [3- [2-ethyl-4- (4- Fluorophenyl) -5-hydroxyphenoxy] propoxy] -9H-xanthe ]] Propanoic acid; and 5- [3- [2- (1-carboxy) ethyl] -4- [3- [2-ethyl-4- (4 -Fluorophenyl) -5-hydroxyphenoxy] propoxy] phenyl] -4- Pentinic acid; Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Leukotriene B used in the method of the present inventionFour(LTBFour) Antagonists are essential Specifically, U.S. Pat. No. 5,462,954 issued Oct. 31, 1995 ( All of the content of this U.S. patent is incorporated by reference. Can be synthesized as is. The following examples further illustrate the preparation of the compounds used in the present invention. Example Is merely illustrative and is not intended to limit the scope of the invention . Melting points are measured on a Thomas-Hoover apparatus and are uncorrected. NM R spectra were measured on a GE QE-300 spectrometer. All chemical shifts are Reported in parts per million (_) compared to tramethylsilane. DMSO-d6Inside The chemical shift of the aromatic protons of the Norin species is concentration dependent. Use the following abbreviations And display the signal pattern: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = Quadruple, b = wide, m = multiplet. The infrared spectrum is from Nicolet DX10 F It was measured with a T-IR spectrometer. Mass spectral data are based on electron impact (EI) conditions. CEC-21-110 spectrometer used, MAT-7 using free desorption (FD) conditions 31 Spectrometer or VG ZAB-3F min using fast atom bombardment (FAB) conditions It was measured with a light meter. Unless otherwise indicated, use an ethyl acetate / hexane gradient Used for silica gel chromatography. Reversed phase unless otherwise indicated Chromatography is a gradient of acetonitrile / water or methanol / water The reaction was performed on MCI CHP20P gel using gel. Immediately before use, tetra Hydrofuran (THF) was distilled from sodium / benzophenone ketyl. Special Unless otherwise stated, all reactions were performed with stirring under an argon atmosphere. Structure For confirming the structure by infrared, proton nuclear magnetic resonance, or mass spectrometry In each case, the compounds are designated by “IR”, “NMR”, or “MS”, respectively. .Example 1 3- [2- [3-[(5-ethyl-2-hydroxy [1,1′-biphenyl] -4- Yl) oxy] propoxy] -1-dibenzofuran] propanoic acid disodium saltA. 3,3-diethoxy-2,3-dihydro-1H-benzoflow Production of [3,2-f] [1] benzopyran 2-hydroxydibenzofuran (5.00 g, 27.2 m) in toluene (100 ml) mol), triethyl orthoacrylate (10.1 g, 54.3 mmol), and pival A solution of the acid (1.39 g, 13.6 mmol) was refluxed for 18 hours. Bring the mixture to room temperature Cool, wash once with water and once with saturated sodium bicarbonate solution, and add sodium sulfate Dried, filtered and concentrated under reduced pressure to give an orange oil. This substance Diluted with hexane and kept at -20 ° C for 18 hours. Reduce the resulting crystals Collected by pressure filtration to give 5.67 g (67%) of the desired title intermediate. Melting point 64 ° C;C19H20OFourAnalysis on: Calculated value: C 73.06; H 6.45; Found: C, 72.81; H, 6.72. B. 3- [1- (2-hydroxydibenzofuran)] propanoic acid ethyl ester Manufacturing of 3,3-diethoxy-2,3-dihydro-1H-benzo in ethyl acetate (30 ml) Flow [3,2-f] [1] benzopyran (3.50 g, 11.2 mmol) and 10% hydrochloric acid The mixture of aqueous solutions (5 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting mixture with water Wash once, dry over sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure to give a tan A solid was obtained. Recrystallize from hexane / ethyl acetate to give the desired title intermediate 3. 11 g (98%) were obtained as off-white crystalline material. 128-131 ° C; C17H16OFourAnalysis on: Calculated value: C 71.82; H 5.67; Found: C, 71.90; H, 5.43. C. 3- [2- [3-[[5-ethyl-2- (phenylmethoxy)-[1,1′- Biphenyl] -4-yl] oxy] propoxy] -1- Production of [dibenzofuran] propanoic acid ethyl ester 3- [1- (2-hydroxydibenzofuran)] propanoic acid ethyl ester (62 5 mg, 2.20 mmol) in dimethylformamide (10 ml) and hydrogenated 95% Carefully treated at room temperature with sodium (58 mg, 2.4 mmol). Gas generation When finished, add 2-benzyloxy-1-phenyl-5-ethyl-4- (3-chloro (1-P-propyloxy) benzene (836 mg, 2.20 mmol) was added and the result was The resulting mixture was stirred for 18 hours. Dilute the mixture with ether and add 1 with water. Washed twice. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure, A dark oil was obtained. Silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane) Afforded 200 mg (14%) of the desired title intermediate as a colorless oil. D. 3- [2- [3-[(5-ethyl-2-hydroxy [1,1′-biphenyl]- 4-yl) oxy] propoxy] -1-dibenzofuran] propanoic acid Production of disodium salt 3- [2- [3 in a 1: 1 mixture of methanol / tetrahydrofuran (40 ml) -[[5-Ethyl-2- (phenylmethoxy)-[1,1′-biphenyl] -4-yl] [Oxy] propoxy] -1-dibenzofuran] propanoic acid ethyl ester (200 m g, 0.318 mmol) in a nitrogen-purged solution of palladium on 10% carbon. (25 mg) was added. The resulting suspension is allowed to stand at room temperature under a pressure of 1 atm. Hydrogenated for hours. Filter the mixture through a short pad of Florisil® The filtrate was concentrated under reduced pressure. Residue is 1: 1 methanol / tetrahydrofuran (20 ml) and 5N sodium hydroxide solution (2 ml) at room temperature For 24 hours. The resulting mixture was extracted once with diethyl ether Was. The aqueous layer was made acidic with a 5N hydrochloric acid solution and extracted twice with methylene chloride. Matching The methylene chloride fraction was concentrated under reduced pressure. Remove the residue with a minimum amount of 1N sodium hydroxide And purified on HP-20 resin to give 53 mg (30%) of the desired title product. %) Was obtained as a fluffy white solid. C32H28O6NaTwoAnalysis on: Calculated value: C 69.31; H 5.09; Found: C, 69.51; H, 5.39.Example 2 7-carboxy-9-oxo-3- [3- (2-ethyl-5-hydroxy-4- Phenylphenoxy) propoxy] -9H-xanthen-4-propanoic acid Disodium salt monohydrate 2-benzyloxy-1-phenyl-5-ethyl-4- (3-chloro-1-prop (Ropyloxy) benzene (749 mg, 1.97 mmol), 7-carbethoxy-3-h Ethyl droxy-9-oxo-9H-xanthene-4-propanoate (729 mg, 1.97 mmol), potassium carbonate (1.36 g, 9.85 mmol), and potassium iodide (33 mg, 0.20 mmol) was refluxed for 24 hours. Dimethyl sulfoxide (2 ml) and heating was continued for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and acetic acid Diluted with ethyl and washed once with water. The organic layer is dried over sodium sulfate and filtered. And concentrated under reduced pressure to give a tan solid. This material is treated with ethyl acetate (3 0 ml) and the resulting solution was purged with nitrogen. In this solution, Add 0% palladium on carbon (120 mg) and add the resulting suspension Was hydrogenated under a pressure of 1 atmosphere. The solution was filtered and concentrated under reduced pressure to give a colorless An oil was obtained. This material was dissolved in a 1: 1 methanol / tetrahydrofuran solution (3 0 ml) and treated with 5N sodium hydroxide solution (2 ml) at room temperature for 18 hours. I understood. The resulting solution was extracted once with diethyl ether and the aqueous layer was Acidified with hydrochloric acid solution. The resulting precipitate was collected by suction filtration. this The material was converted to the disodium salt and reacted as described above for the preparation of Example 1 (D). To give 390 mg (56%) of the desired title product as a fluffy white solid Obtained. C34H28O9NaTwo・ HTwoAnalysis on O: Calculated: C 63.34; H 4.69; Found: C, 63.36; H, 4.50.Example 3 2- [2-propyl-3- [3- [2-ethyl-4- (4-fluorophenyl)- 5-hydroxyphenoxy] propoxy] phenoxy] benzoic acid sodium salt A. 2- [2-propyl-3- [3- [2-ethyl-4- (4- Fluorophenyl) -5- (phenylmethoxy) phenoxy] propoxy]- Production of phenoxy] benzoic acid methyl ester 2-benzyloxy-1- (4-fluorophenyl) in 2-butanone (200 ml) ) -5-ethyl-4- (3-chloro-1-propyloxy) benzene (20.0 g) , 50.2 mmol) and sodium iodide (75.3 g, 502 mmol) in 6 Time Reflux for a while. The mixture was diluted with ether and washed once with water. Sulfur organic layer Dried over sodium acid, filtered and concentrated under reduced pressure to give a colorless oil. This material was dissolved in dimethylformamide (100 ml) to give 2- (3-hydroxy -2-Propylphenoxy) benzoic acid methyl ester (14.4 g, 50.2 mmol) And potassium carbonate (20.8 g, 151 mmol) at room temperature for 24 hours . The mixture was diluted with water and extracted twice with ether. Separate the aqueous layer and add acetic acid Back-extracted once with ethyl. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and And concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. For silica gel chromatography This gave 25.4 g (78%) of the desired title intermediate as a pale golden oil. C41H41O6Analysis on F: Calculated: C 75.91; H 6.37; Found: C, 76.15; H, 6.45. B. 2- [2-propyl-3- [3- [2-ethyl-4- (4- Fluorophenyl) -5-hydroxyphenoxy] propoxy]- Production of phenoxy] benzoic acid methyl ester As described above for the preparation of Example 2, 2- [2-propyl-3- [3- [2-Ethyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (phenylmethoxy) phenoxy [S] [propoxy] phenoxy] benzoic acid methyl ester (33.0 g, 50.9 mmol) Was debenzylated to give 27.3 g (96%) of the title intermediate as an amber oil. Obtained. C34H35O6Analysis on F: Calculated value: C 73.10; H 6.31; Found: C, 73.17; H, 6.42. C. 2- [2-propyl-3- [3- [2-ethyl-4- (4- Fluorophenyl) -5-hydroxyphenoxy] propoxy]- Production of phenoxy] benzoic acid sodium salt As described above for the preparation of Example 2, 2- [2-propyl-3- [3- [2-ethyl-4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxyphenoxy] propo Hydrolysis of [xy] phenoxy] benzoic acid methyl ester (21.5 g, 38.5 mmol) did. The acid was converted to the sodium salt and described above for the preparation of Example 1 (D). 16.7 g (77%) of the desired title product as a white amorphous solid. I got it.C33H32O6Analysis for FNa: Calculated: C 69.95; H 5.69; F 3.35; Found: C, 69.97; H, 5.99; F, 3.52. The method of the present invention comprises the use of leukotriene BFourMouth characterized by excessive release of Use of a leukotriene antagonist for the treatment or prevention of luminal squamous cell carcinoma Describe the use. The term "excessive release" of leukotrienes causes oral squamous cell carcinoma Refers to the amount of leukotriene sufficient to scrub. Leukotori considered excessive The amount of ene depends on the amount of leukotriene needed to cause the disease, and It will depend on a variety of factors, including the species of mammal being fed. Recognized by those skilled in the art. As will be appreciated, excessive release of leukotrienes using compounds of formula I Mammals suffering from or susceptible to oral squamous cell carcinoma characterized by Successful treatment of an animal is measured by regression or prevention of the symptoms of the condition. Will be.Assay Assay 1 Tritiated LTB on guinea pig lung membraneFourOf formula I for inhibiting the binding of The effectiveness of the product was measured as follows. [3 H] -LTB 4 Radioligand Binding Assay in Guinea Pig Haimaku [ThreeH] -LTBFour(196-200 Ci / mmole) by New England Nuclear (Boston , MA). All other materials were purchased from Sigma (St. Louis, MO) . Incubate (555 ml) at 30 ° C for 4 Run for 5 minutes, 25 mM MOPS, 10 mM MgClTwo, 10 mM CaClTwo, PH 6.5, about 140 pM [ThreeH] -LTBFour, And a displacing ligand or vehicle (1 guinea pigs in a buffer containing 0.1% DMSO in mM sodium carbonate (final concentration). G lung membrane protein (Silbaugh et al.,European Journal of Pharmacology, 223 ( 1992) 57-64) 25 mg. The binding reaction was run in ice-cold wash buffer (25 mM Immediately after termination by the addition of 1 ml of squirrel-HCl, pH 7.5, Brandel (Gaithers burg, MD) Whatman GF / C glass fiber optics using a 48 place collector. The mixture was filtered under reduced pressure through a filter. The filter was washed three times with 1 ml of wash buffer. Re ady Protein Plus reaction mixture (Beckman, Fullerton, CA) Radioactivity was measured by liquid scintillation counting at a counting efficiency of 50%. Cannot be replaced 1 mM LTBFourIs typically less than 10% of the total binding when measured in the presence of Was. Linearity of log-logit plot for 10% to 90% values of control binding Analyze the data using regression analysis50And gradient coefficient (pseudo Hill coefficient) Was calculated. IC obtained in this way50Corrected for radioligand concentration (Cheng and Prusoff,Biochem . Pharmacol. 22, 3099 (1973)), K i value was calculated. pKi is the average −1 ogKi for n experiments. Compounds of the invention tested in the above assay were found to have a pKi of 7-11. Was issued. The ability of the compounds of formula I to effectively treat experimental oral cancer is demonstrated by Syrian hamsters. Assessed by testing its effect on the induction of squamous cell carcinoma in the cheek pouch (Polliack et al., Br. J. Cancer23, 781-6, 1969).Assay 2 Syrian hamsters (1.5-2 months old) placed their right cheek pouches in 9,10- 15% with a 0.5% solution of dimethyl-1,2-benzanthracene (DMBA) three times a week By applying for a while, it causes tumor development. When the above actions are completed, Animals are sacrificed, necropsies are performed, and both cheek pouches are tested for tumor number and size I do. Subsequently, the tissue was fixed in 4% formalin, and hematoxylin and After staining with eosin, the type of lesion is determined histologically. 10 animals each Dose response is obtained by dividing into four experimental groups of hamsters. So Are the groups treated with vehicle; the animals have 10, 25, and 5 In this group, the compound of formula I is orally administered at 0 mg / kg / day. The treated group The size and number of squamous cell carcinomas and atypical papillomas in The efficacy of the treatment is assessed by comparing it to the control.Assay 3 Clinical trials: Formula I in treating oral squamous cell carcinoma using human clinical trials Can also be evaluated. Clinical trial design, use of evaluation equipment, And the interpretation of these results is well known to clinicians in the field. For example, 5-50 patients are selected for clinical trials. The patient has squamous cell carcinoma I am suffering. The study has a placebo control group (i.e., Are divided into two groups, one of which contains a compound of formula I as an active substance On the other hand, the standard treatment for squamous cell carcinoma). Test For patients with loops, 30-1500 mg of drug per day by oral route or parenteral Give by route. They continue this treatment for 3-12 months. For both groups Keep accurate records of cancer symptoms and conditions in , Compare these results. The results are exchanged between members of both groups. And compare the results for each patient before starting the study. And also compare the reported condition. The therapeutic and prophylactic treatments provided by the present invention require such treatment. Effective in suppressing or treating oral squamous cell carcinoma in mammals in need , A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, It is performed by administration. The term “suppress” includes its generally accepted meaning, which includes Prevent, prevent, or control the progress, severity, or resulting symptoms Including delaying, stopping, or reversing. in this way The method of the invention may include both appropriate therapeutic and / or prophylactic administration. included. It is not possible to administer the compound used in the method of the present invention directly without any formulation. Although possible, the compounds will usually contain pharmaceutically acceptable excipients and less It is administered in the form of a pharmaceutical preparation, which comprises both one compound of the invention. Of the present invention Compounds or preparations include, for example, tablets, lozenges, sublingual tablets, sachets, Agents, elixirs, gels, suspensions, aerosols, for example, in a suitable base Ointments, soft gelatin capsules and hard ointments containing 0.01 to 90% by weight of active compound Gelatin capsules, suppositories, injectable solutions in physiologically acceptable vehicles and And suspensions, and aseptic packaging adsorbed on carrier materials for the production of solutions for injection In powder form, by oral and rectal routes, topically, parenterally ( For example, by injection and by continuous or discontinuous intra-arterial infusion ) Can be administered. Such formulations are well known in the pharmaceutical arts. And comprises at least one active compound. For example, REM INGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th Edition 1980). In preparing the formulations for use in the present invention, the active ingredient is usually mixed with excipients. Diluted with excipients or in the form of capsules, sachets, paper, or other containers When Fill into a possible carrier. If the excipient acts as a diluent, it can be solid, semi- It can be a solid or liquid substance, which comprises a vehicle, carrier, Or serve as a medium. When manufacturing a drug product, combine it with other ingredients. Prior to milling, it may be necessary to mill the active compound to give a suitable particle size. . If the active compound is substantially insoluble, one skilled in the art will Grind to less than a brush. If the active compound is substantially water-soluble, the The particle size is usually substantially uniform to provide a uniform distribution (e.g., about 40 mesh) in the formulation. Adjust by grinding to obtain Some examples of suitable carriers, excipients, and diluents include lactose, dextrose Loin, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum arabic, Calcium phosphate, alginate, tragacanth, gelatin, calcium silicate , Microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, tragacanth, zera Includes tin, water, syrup, and methylcellulose. In addition, the formulation Are lubricants such as talc, magnesium stearate, and mineral oil; Lubricants; emulsifiers and suspending agents; methyl hydroxybenzoate and hydroxy ammonium Preservatives such as propyl benzoate; sweeteners; and flavoring agents may be included. Business The compositions of the present invention can be administered to a patient by using methods known in the art. After release, the active ingredient may be formulated for rapid, sustained or delayed release. Can be. Transdermal Delivery of Compounds of the Invention Using Known Transdermal Delivery Systems and Excipients May be. Most preferably, the compounds of the present invention include, but are not limited to, Propylene glycol, polyethylene glycol monolaurate, and aza Including cycloalkane-2-one, mixed with a penetration enhancer to form a patch or similar Incorporate in the delivery system. Optionally include gelling, emulsifying, and buffering agents Additional excipients may be added to the transdermal formulation. For topical administration, ideally to form a viscous liquid or cream-like formulation Can mix the compounds of the present invention with any of a variety of excipients. For oral administration, ideally, the compounds of the invention are mixed with carriers and diluents. , Can be formed into tablets or filled into gelatin capsules. In the case of tablets, add a lubricant and place it in the die of the tablet press and on the punch. Can prevent sticking and bonding of the powdered components. For such purposes, examples For example, aluminum stearate, magnesium stearate, or steer Calcium phosphate, talc, or mineral oil can be used. Preferred pharmaceutical forms of the present invention include capsules, tablets, and solutions for injection. included. Capsules and tablets are particularly preferred. The therapeutic and prophylactic treatments provided by the present invention require such treatment. Effective in suppressing or treating oral squamous cell carcinoma in mammals in need , A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, It is performed by administration. Advantageously for this purpose, the formulations may be presented in unit dose form, preferably Is a compound of formula I wherein each dosage unit is from about 5 to about 500 mg (parenteral administration or inhalation). About 5-50 mg for administration and about 25 mg for oral or rectal administration. ５００500 mg). About 0.5 to about 300 mg / kg of active ingredient per day, preferably It is preferred to administer a dosage form of from 0.5 to 20 mg / kg, but the formula I The amount of compound will, of course, depend on the condition being treated, the choice of compound to be administered, and the time course of administration. Determined by the physician in view of all relevant circumstances, including the choice of route, Is not intended to limit the scope of the invention in any way. Will be easily understood. Compounds to be administered according to the invention to obtain a therapeutic or prophylactic effect The physical dose will, of course, depend, for example, on the route of administration, the age, weight and response of the individual patient. The condition surrounding the case, including the condition to be treated and the severity of the patient's symptoms Will be determined by the situation. Typically, the compounds of the invention will generally not cause any significant side effects, Most preferably, a single unit dose is administered at a concentration that will give effective results Or, if desired, the dose can be adjusted throughout the day. It may be divided into convenient subunits to be administered at any time. All of the compounds described above have LTB in vitro.FourIllustrate inhibitory activity However, we also note that the acid group (R6) Has only one such acidic group When administered to a mammal as compared to a compound having two, it is significantly more orally more biologically Also found to be active. Therefore, when the compound of formula I is orally administered to a mammal, In a preferred embodiment, the acidic group R6Administration of a compound having only one And The following formulation examples may use any of the compounds of the invention as active compounds. The examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention in any way. Not. Formulation Example 1 The following ingredients are used to make a hard gelatin capsule. Combine the above ingredients and fill hard gelatin capsules with 460 mg amount. Formulation Example 2 A tablet is prepared using the following ingredients. The ingredients are mixed and compressed to form tablets each weighing 665 mg.Formulation Example 3 An aerosol solution containing the following ingredients is prepared.Dissolve the active compound in ethanol, add the solution to Propellant 11, Cool to 30 ° C. and transfer to filling device. Then, place the required amount in a container and charge at low temperature. Propellant 12 and premixed by filling or pressurizing Further filling is performed at 114. Next, a valve device is attached to the container. Formulation Example 4 Tablets each containing 60 mg of the active ingredient are prepared as follows. The active ingredient, starch, and cellulose were mixed with a No. 45 mesh U.S.A. S. On the sieve And mix thoroughly. The resulting powder and the polyvinylpyrrolidone solution are combined After mixing, this was mixed with a No. 14 mesh US. Sieve. Made in this way The granules thus produced were dried at 50-60 ° C. and dried with a No. 18 mesh US. Sieve You. Next, a No. 60 mesh US. Carboxymethyl Add sodium starch, magnesium stearate, and talc to the granules After mixing, the mixture was compressed with a tablet machine to obtain tablets each weighing 150 mg. You.Formulation Example 5 Capsules each containing 80 mg of drug are prepared as follows. Mix active ingredients, cellulose, starch, and magnesium stearate, No. 45 mesh US. And fill the hard gelatin capsules with 200 mg Refill. Formulation Example 6 Suppositories each containing 225 mg of active ingredient are prepared as follows. The active ingredient was No. 60 mesh US. And use the minimum required heat to Suspended in the molten fatty acid glyceride. The mixture is then designated as Pour into gram suppository mold and allow to cool.Formulation Example 7 A suspension containing 50 mg of each drug per 5 ml dose is prepared as follows.No. 45 mesh US. Sieve, carboxymethylcellulose nato Mix with lium, sugar, and some of the water to form a suspension. Parabens, spices, And dissolve the colorant, dilute with a little water and add with stirring. Then, ten Add water to make up the required volume. Formulation Example 8 An intravenous formulation can be manufactured as follows. Solutions of the above components are generally administered intravenously to a patient at a rate of 1 ml per minute.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/473 Ａ６１Ｋ 31/473 31/55 31/55 31/603 31/603 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 Ｃ０７Ｄ 219/06 Ｃ０７Ｄ 219/06 221/12 221/12 223/20 223/20 311/74 311/74 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ソーヤー，ジェイソン・エス アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・ウィンスロッ プ・アベニュー5718番──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61K 31/473 A61K 31/473 31/55 31/55 31/603 31/603 A61P 25/28 A61P 25 / 28 C07D 219/06 C07D 219/06 221/12 221/12 223/20 223/20 311/74 311/74 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG) , AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, R, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ , LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Sawyer, Jason S. United States 46220 North Winthrop Avenue, Indianapolis, Indiana 5718
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