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JP2001508790A - 治療薬を調製するためのβ▲下３▼−アドレナリン作動性受容体アゴニストの使用 - Google Patents

治療薬を調製するためのβ▲下３▼−アドレナリン作動性受容体アゴニストの使用

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JP2001508790A
JP2001508790A JP53386198A JP53386198A JP2001508790A JP 2001508790 A JP2001508790 A JP 2001508790A JP 53386198 A JP53386198 A JP 53386198A JP 53386198 A JP53386198 A JP 53386198A JP 2001508790 A JP2001508790 A JP 2001508790A
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JP
Japan
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group
alkyl
substituted
hydrogen
phenyl
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Application number
JP53386198A
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English (en)
Inventor
アンドレ ベルナト
ジャン−マルク エルベール
ミシェル アルノン
Original Assignee
サノフィ−シンセラボ
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Publication date
Application filed by サノフィ−シンセラボ filed Critical サノフィ−シンセラボ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、創傷治癒薬を調製するためのβ3-アドレナリン作動性受容体アゴニストの使用および該使用のための薬学的組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 治療薬を調製するための β3-アドレナリン作動性受容体アゴニストの使用 本発明は、β3-アドレナリン作動性受容体アゴニストの新規な適用に関する。 より詳細には、本発明は、治療薬の調製のためのβ3-アドレナリン作動性受容 体アゴニストの使用に関する。 β3-アドレナリン作動性受容体アゴニストは、肥満および糖尿病の治療に使用 され得ることが公知であるが、この作用の臨床的証拠は明確に示されていない。 これ以降「β3-アゴニスト」と略記するβ3-アドレナリン作動性受容体アゴニ ストは、胃腸疾患、より詳細には炎症性腸疾患(IBD)および過敏性結腸症候群を 治療するための、並びに非ステロイド性抗炎症剤の副作用から胃腸管を保護する ための、腸鎮痙薬として提案されていることも公知である。 用語「β3-アゴニスト」は、「非定型」または「非β1非β2」として定義され た、「β3」と呼ばれる、アドレナリン作動性受容体のサブタイプとして現在認 識されているβ受容体アゴニスト化合物を含む。 治癒しない創傷の治療は、解決困難である重大な臨床 的問題を提起するが、それは、創傷治癒が、重複し全体的にコントロールするの が困難である複雑な一連の現象を包含するからである。 成長因子、特に塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF，Biol．Pharm．Bull.，1996 ，19(4)，530-535)および酸性線維芽細胞成長因子(aFGF，J．Invest．Dermatol. ，1995，104，850-855)、並びにスフィンゴシルホスホリルコリン、J．Invest． Dermatol.，1996，106，232-237は、創傷治癒剤として提案されている。 β3-アゴニストは、哺乳動物における創傷の治癒に明確な活性を有することが 現在、見い出されている。 より詳細には、β3-アゴニストは、糖尿病の哺乳動物において、皮膚創傷の治 癒を促進することによって作用することが見い出されている。 従って、その特徴の１つに従うと、本発明は、創傷治癒を促進することが意図 された、薬学的組成物を調製するためのβ3-アゴニストの使用に関する。 より詳細には、本発明は、治癒薬を調製するための、β3-アゴニストの使用に 関する。 本発明により有用なβ3-アゴニストは、一般式(Ｉ)： ［式中、 Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基または(C1-C4)アルキル基である ；および Rは、水素、あるいは非置換またはカルボキシルもしくは低級カルバルコキシ 基(carbalkoxy group)で置換されているメチル基である］で示される、 および薬学的に許容されるその塩であり、EP 0 211 721およびEP 0 303 546に示 されており、そこでは腸鎮痙薬として有用な一般式(Ｉ)の化合物を記載している 。 一般式(Ｉ)の化合物の中では、下記の化合物： ・2-[(7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イル)アミノ]-1-フェニ ルエタノール； ・2-[(7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イル)アミノ]-1-(3-クロ ロフェニル)エタノール； ・2-[(7-カルベトキシメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イル)アミノ] -1-(3-クロロフェニル)エタノール； ・2-[(7-カルベトキシメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ ナフト-2-イル)アミノ]-1-フェニルエタノール； ・(1R,2'RS)-2-[(7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イル)アミノ] -1-フェニルエタノール； ・(1S,2'RS)-2-[(7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イル)アミノ] -1-フェニルエタノール； ・(+)-(1R)-2-[(7−ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イル)アミノ] -1-フェニルエタノール； ・(+)-(1S)-2-[(7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イル)アミノ]- 1-フェニルエタノール； ・(-)-(1R)-2-[(7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イル)アミノ]- 1-フェニルエタノール； ・(-)-(1S)-2-[(7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イル)アミノ]- 1-フェニルエタノール； ・N-[(2R)-7-エトキシカルボニルメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イ ル]-(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエタンアミン； ・N-[(2R)-7-メトキシカルボニルメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イ ル]-(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエタンアミン； ・および特に、N-[(2S)-7-エトキシカルボニルメトキシ-1,2,3,4-テトラヒド ロナフト-2-イル]-(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエタンアミン(SR 5 8611)、 並びに薬学的に許容されるその塩が、特に有利である。 本発明に従い有用である他のβ3-アゴニストは、一般式(II)： ［式中、 nは、1、2または3である； Aは、非置換であるか或いは１もしくは２個のハロゲン原子または(C1-C4)アル キルまたはトリフルオロメチル基で置換されているベンゾフラン-2-イル基また はフェニル基である； R'は： -水素； -(C1-C6)アルキル基； -以下の群から選択される官能基；ヒドロキシル；(C1-C6)アルコキシ；(C2-C6 )アルケニルオキシ；(C2-C6)アルキニルオキシ；(C3-C8)シクロアルコキシ；(C3 -C8)-シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；メルカ プト；(C1-C6)アルキルチオ；(C2-C6)アルケニルチオ；(C2-C6)アルキニルチオ ；(C3-C8)シクロ アルキルチオ；(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ；ベンジルチオ；フ ェニルチオ；((C1-C6)アルキル)スルフィニル；((C2-C6)アルケニル)スルフィニ ル；((C2-C6)アルキニル)スルフィニル；(C3-C8)シクロアルキルスルフィニル； ((C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル)スルフィニル；ベンジルスルフィニル ；フェニルスルフィニル；((C1-C6)アルキル)スルホニル；((C2-C6)アルケニル) スルホニル；((C2-C6)アルキニル)スルホニル；(C3-C8)シクロアルキルスルホニ ル；((C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル)スルホニル；ベンジルスルホニル ；フェニルスルホニル；シアノ；ニトロ；非置換であるか或いは(C1-C6)アルキ ル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8) シクロアルキル(C1-C6)アルキル、ベンジル、フェニルから選択される１または ２個の同一もしくは異なる基で置換されているアミノ；カルボキシル；アルキル 基がC1-C6であるカルバルコキシ(carbalkoxy)；((C2-C6)アルケニルオキシ)カル ボニル；((C2-C6)アルキニルオキシ)カルボニル；(C3-C8)シクロアルコキシカル ボニル；((C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ)カルボニル；ベンジルオキ シカルボニル；フェノキシカルボニル；非置換であるか或いはアミノ基が(C1-C6 )アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C 2 -C6)アルキニル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)ア ルキル、ベンジルおよびフェニル基から選択される１または２個の同一もしくは 異なる基で置換されているカルバモイル； -以下の群から選択される基R'''：官能基で置換されている(C1-C6)アルキル； 官能基で置換されている(C2-C6)アルケニル；官能基で置換されている(C2-C6)ア ルキニル；フェニル基が(C1-C6)アルキルまたは官能基で置換されているフェニ ル(C1-C6)アルキル；フェニル基が(C1-C6)アルキルまたは官能基で置換されてい るフェニル(C2-C6)アルケニル；フェニル基が(C1-C6)アルキルまたは官能基で置 換されているフェニル(C2-C6)アルキニル；フェニル基が(C1-C6)アルキルまたは 官能基で置換されているベンジル；および非置換であるか或いは(C1-C6)アルキ ルまたは官能基で置換されているフェニル、ここで官能基は上記のように定義さ れる； -基0-R'''、S-R'''、SO-R'''またはSO2-R'''(ここで、R'''は上記R'に関する のと同様に定義される)； -基NR'''Ro(ここで、R'''は上記のように定義され、Roは水素であるか又は上 記R'''に関するのと同様に定義される、或いは、R'''およびRoはそれらが結合す る窒素と共にピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノ基から 選択される基を形成する)； -基COOR'''または基CO-SR'''(ここで、R'''は上記のように定義される)； -基CONR'''Ro(ここで、R'''は上記のように定義され、Roは水素であるか又は 上記R'''に関するのと同様に定義される、或いは、R'''およびRoはそれらが結合 する窒素と共にピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノ基から選択される基を 形成する)；または -基SO2NR'''Ro(ここで、R'''は上記のように定義され、Roは水素であるか又は 上記R'''に関するのと同様に定義される、或いは、R'''およびRoはそれらが結合 する窒素と共にピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノ基から選択される基を 形成する)である； R''は： -水素； -ハロゲン； -(C1-C6)アルキル基； -上記R'に関するのと同様に定義される官能基； -基OR'''(ここで、R'''は上記のように定義される)； -基COOR'''(ここで、R'''は上記のように定義される)； -基CONR'''Ro(ここで、R'''は上記のように定義され、 Roは水素であるか又は上記R'''に関するのと同様に定義される、或いは、R'''お よびRoはそれらが結合する窒素と共にピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノ 基から選択される基を形成する)である； Wは、直接的結合または酸素原子である； X'は、水素、(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルキルカルボニルである； Yは、水素または基A'-CH(OH)-CH2-である(ここで、A'はAと同一であるが、ベ ンゾフラン-2-イル以外である)；または X'およびYは共に、アルキル基がC1-C6であるカルバルコキシ基で必要に応じて 置換されているメチレン基；必要に応じてオキソ基で置換されているエチレン基 ；または1,3-プロピレン基を形成する； Zは、水素または(C1-C6)アルキルである］で示される、 および薬学的に許容されるその塩であり、EP 0 255 415に示されており、そこ では一般式(II)の化合物の腸鎮痙薬としての使用を記載している。 本発明に従い有用である更に他のβ3-アゴニストは、 一般式(III)： [式中、 Eは、水素、(C1-C4)アルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、フェニル基、ニトロ 基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基である； Lは、水素、(C1-C4)アルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、フェニル基、ニトロ 基またはハロゲン原子である；または EおよびLは、共に、基-CH=CH-CH=CH-または-CH2-CH2-CH2-CH2-である；および Gは、水素、塩素原子、ヒドロキシル基または基OG'{ここで、G'は、非置換で あるか或いはヒドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシカルボニル 、カルボキシルまたは(C3-C7)シクロアルキル基で置換されている(C1-C4)アルキ ル基；(C3-C7)シクロアルキル基；または(C2-C4)アルカノイル基である}である] で示される、 および薬学的に許容されるその塩であり、EP 0 436 435に示されており、そこ では腸鎮痙薬として有用な一般式(III)の化合物を記載している。 一般式(III)の化合物のうち、N-[(6−ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフ タレンー(2R)-2-イル)メチル]-(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)エタン アミン(SR 59104)、N-[(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-(2R)-2- イル)メチル]-(2R)-2−ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)エタンアミン(SR 5911 9)および薬学的に許容されるその塩が、特に有利な化合物である。 本発明に従う他の有利なβ3-アゴニスト化合物は： -下記式を有する、EP 23385に記載される化合物BRL 35135 -下記式を有する、US 5,061,727に記載される化合物CL 316243 -下記式を有する、EP 218440に記載される化合物AZ 002 -下記式を有する、US 5,321,036に記載される化合物BMS 187257 -下記式を有する、化合物L-755507 -下記式を有する、化合物L-750355 これらは、EP 611003に記載されている； -下記式を有する、Japan J．Pharmacol.，1997，74，(１):109に記載される化 合物FR-149175 -下記式を有する、Int．J．Obesity，1997，21，Supp 1.2:560に記載される化 合物SB-226552 および下記の特許/特許出願に記載される生成物：WO96/35671、WO96/35670、WO9 6/16038、WO96/04233、WO95/33724、WO95/29159、EP 659737、WO95/04047、EP 5 16349、EP 473285、EP 23385、EP 21636、EP 7205、JP 08198866、JP 08165276 、JP 08157470、WO96/16938、EP 714883、WO96/04234、US5,488,064、US5,482,9 71、US5,491,134、WO95/29159、WO95/33724、ZA 9409874、WO95/29903、US5,461 ,163、WO95/25104、EP 659737、JP 07112958、WO95/8527、WO95/07284、JP 0702 5756、WO95/03289、WO95/04047、WO95/01170、WO94/29290、US5,373,020、JP 06 293664、WO94/12166、EP 611003、WO97/10825、WO97/21666、WO97/21665、JP 09 118655、WO97/15549、GB2305665、EP 764640、EP 764632、WO97/10822。 化合物の活性は、皮膚の断片を除去することによってマウスの背に１cm2の皮 膚損傷が作られた後に、治癒を測定するテストによって実証された。糖尿病動物 を、β3-アゴニスト対プラシーボの研究に供した。化合物を、10 mg/kgの割合で経口的に投与した。治癒は、治療された動物およびプラシーボを 受けた動物において、損傷の表面積を毎日測定することによって評価された。 この研究の結果は、β3-アゴニスト化合物で治療された動物とプラシーボを受 けた動物との間の治癒の明らかな差異、つまり損傷が、治療された動物において プラシーボを受けた動物よりも非常に速く治癒することを示した。 この特別の治癒活性およびそれらの低い毒性は、薬剤としての使用を可能にす るので、β3-アゴニスト化合物は、皮膚の創傷の予防および／または治療、特に 糖尿病の哺乳動物の下肢における創傷の予防および／または治療に、明らかに使 用され得る。 従って、別のその特徴に従うと、本発明は、哺乳動物における創傷の予防およ び／または治療のための方法に関し、該方法は、予防および／または有効量のβ3 -アゴニスト化合物が、該予防および／または該治療を必要とする該哺乳動物に 投与されることを特徴とする。 より詳細には、１つの好ましい特徴に従うと、本発明は、哺乳動物における創 傷の予防および／または治療のための方法に関し、該方法は、予防および／また は有効量の一般式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物から選択され る化合物が、該予防および／または該治療を必要とする該哺乳動物に投与される ことを特徴とする。 本発明に従い、創傷の治療に投与される活性成分の量は、処置されるべき愁訴 の性質および重篤度ならびに化合物の効力および患者の体重に依存する。用量は 、一般に、体重kg当り0.01〜30mg、好ましくは体重kg当り0.1〜20mg、特に体重k g当り1〜10mｇである。 この用量は、必要に応じて、１日を通して２、３または４回の投与に分割され 得る。好ましくは、活性成分は、0.1〜400mg、好ましくは0.5〜200mgの活性成分 を、薬学的担体と組合せて含む投与量単位に製剤化される。 局所的治療の場合、それは全身的投与を補完することができ、投与量単位は、 創傷の重篤度および範囲ならびに薬学的製剤中の活性成分の濃度に依存する。 通常のプラクティスでは、0.01〜5%、有利には0.025〜2.5%、好ましくは0.1〜 1%のβ3-アゴニストを、局所的用途のための通例の賦形剤と混合して含む、クリ ーム、軟膏またはゲルを使用する。 β3-アゴニストが0.0001〜1%の濃度で存在するローションまたは、一般に、液 剤または懸濁剤を使用することも可能である。 経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的、直腸ま たは局所的投与のための本発明の薬学的組成物では、活性成分は、動物およびヒ トに、投与の単位形態で、例えば、凍結乾燥形態または慣用されている薬学的担 体との混合のいずれかで、上述の愁訴の治療のために投与され得る。好適な単位 形態の投与は、経口形態、例えば、経口的に摂取される、分割され得る錠剤、ゼ ラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および液剤または懸濁剤、舌下およびバッカ ル形態の投与、皮下、筋肉内または静脈内形態の投与、局所的形態の投与および 直腸形態の投与を含む。 固体組成物が錠剤形態で調製されるとき、主要な活性成分は、ゼラチン、スター チ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどのよう な薬学的ビヒクルと混合される。錠剤は、スクロースまたは他の好適な物質でコ ートされ得、或いは、時間延長された活性または遅延活性を有するように及び予 め決められた量の活性成分を持続的に放出するように処理され得る。 ゼラチンカプセル形態の製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物 を軟または硬ゼラチンカプセルに注入することによって得られる。 シロップまたはエリキシル形態の製剤は、活性成分を、好ましくはカロリーを 含まない甘味料、防腐剤としての メチルパラベンおよびプロピルパラベン、風味剤および好適な色素と共に含み得 る。 水に分散し得る粉末または顆粒は、活性成分を、分散剤、湿潤剤または懸濁剤 たとえばポリビニルピロリドンと共に、並びに甘味料または味覚矯正剤と混合し て含み得る。 直腸投与は、坐剤を用いて実施され、それらは直腸温度で融解する結合剤、例 えば、カカオ脂またはポリエチレングリコールと共に調製される。 非経口投与は、薬理学的に適合性である分散剤および／または湿潤剤、例えば 、プロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む水性懸濁剤、生理食塩 水液または注射可能な滅菌液を用いて実施される。 活性成分は、また、マイクロカプセル剤として、必要に応じて１種以上の担体 または添加剤と共に製剤化され得る。 局所的投与のために、活性成分は、ローション、ゲル、クリームまたは軟膏の 調製用に賦形剤と混合されるか、或いは、それは好適なビヒクルに溶解される。 本発明に従う薬学的組成物では、活性成分は、シクロデキストリン類、それら のエーテルまたはそれらのエステル中の包接コンプレックスの形態でもあり得る 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 創傷治癒を促進することを意図した薬学的組成物を調製するためのβ3-ア ゴニスト化合物の使用。 ２． 治癒薬を調製するための請求項１に記載の使用。 ３． 糖尿病哺乳動物の下肢における創傷治癒を促進することを意図した薬学的 組成物を調製するための請求項１に記載の使用。 ４． β3-アゴニストが、一般式(Ｉ)： ［式中、 Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基または(C1-C4)アルキル基である ；および Rは、水素、あるいは非置換またはカルボキシルもしくは低級カルバルコキシ 基(carbalkoxy group)で置換されているメチル基である］の化合物、 或いは薬学的に許容されるその塩の１つであることを特徴とする、請求項１〜３ のいずれか１つに記載の使用。 ５． β3-アゴニストが、N-[(2R)-7-エトキシカルボニルメトキシ-1,2,3,4-テ トラヒドロナフト-2-イル]-(2R) -2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエタンアミンまたは薬学的に許容されるそ の塩の１つであることを特徴とする、請求項４に記載の使用。 ６． β3-アゴニストが、一般式(II)： ［式中、 nは、1、2または3である； Aは、非置換であるか或いは１もしくは２個のハロゲン原子または(C1-C4)アル キルまたはトリフルオロメチル基で置換されているベンゾフラン-2-イル基また はフェニル基である； R’は： -水素； -(C1-C6)アルキル基； -以下の群から選択される官能基；ヒドロキシル；(C1-C6)アルコキシ；(C2-C6 )アルケニルオキシ；(C2-C6)アルキニルオキシ；(C3-C8)シクロアルコキシ；(C3 -C8)-シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；メルカ プト；(C1-C6)アルキルチオ；(C2-C6)ア ルケニルチオ；(C2-C6)アルキニルチオ；(C3-C8)シクロアルキルチオ；(C3-C8) シクロアルキル(C1-C6)アルキルチォ；ベンジルチオ；フェニルチオ；((C1-C6) アルキル)スルフィニル；((C2-C6)アルケニル)スルフィニル；((C2-C6)アルキニ ル)スルフィニル；(C3-C8)シクロアルキルスルフィニル；((C3-C8)シクロアルキ ル(C1-C6)アルキル)スルフィニル；ベンジルスルフィニル；フェニルスルフィニ ル；((C1-C6)アルキル)スルホニル；((C2-C6)アルケニル)スルホニル；((C2-C6) アルキニル)スルホニル；(C3-C8)シクロアルキルスルホニル；((C3-C8)シクロア ルキル(C1-C6)アルキル)スルホニル；ベンジルスルホニル；フェニルスルホニル ；シアノ；ニトロ；非置換であるか或いは(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル 、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6) アルキル、ベンジル、フェニルから選択される１または２個の同一もしくは異な る基で置換されているアミノ；カルボキシル；アルキル基がC1-C6であるカルバ ルコキシ(carbalkoxy)；((C2-C6)アルケニルオキシ)カルボニル；((C2-C6)アル キニルオキシ)カルボニル；(C3-C8)シクロアルコキシカルボニル；((C3-C8)シク ロアルキル(C1-C6)アルコキシ)カルボニル；ベンジルオキシカルボニル；フェノ キシカルボニル；非置換であるか或い はアミノ基が(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8 )シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、ベンジルおよびフ ェニル基から選択される１または２個の同一もしくは異なる基で置換されている カルバモイル； -以下の群から選択される基R'''：官能基で置換されている(C1-C6)アルキル； 官能基で置換されている(C2-C6)アルケニル；官能基で置換されている(C2-C6)ア ルキニル；フェニル基が(C1-C6)アルキルまたは官能基で置換されているフェニ ル(C1-C6)アルキル；フェニル基が(C1-C6)アルキルまたは官能基で置換されてい るフェニル(C2-C6)アルケニル；フェニル基が(C1-C6)アルキルまたは官能基で置 換されているフェニル(C2-C6)アルキニル；(C1-C6)アルキルまたは官能基で置換 されているベンジル；および非置換であるか或いは(C1-C6)アルキルまたは官能 基で置換されているフェニル、ここで官能基は上記R'に関するのと同様に定義さ れる； -基0-R'''、S-R'''、SO-R'''またはSO2R'''(ここで、R'''は上記のように定義 される)； -基NR'''Ro(ここで、R'''は上記のように定義され、Roは水素であるか又は上 記R'''に関するのと同様に定義される、或いは、R'''およびRoはそれらが結合す る窒素 と共にピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノ基から選択される基を形成する )； -基COOR'''または基CO-SR'''(ここで、R'''は上記のように定義される)； -基CONR'''Ro(ここで、R'''は上記のように定義され、Roは水素であるか又は 上記R'''に関するのと同様に定義される、或いは、R'''およびRoはそれらが結合 する窒素と共にピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノ基から選択される基を 形成する)：または -基SO2NR'''Ro(ここで、R'''は上記のように定義され、Roは水素であるか又は 上記R'''に関するのと同様に定義される、或いは、R'''およびRoはそれらが結合 する窒素と共にピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノ基から選択される基を 形成する)である； R''は： -水素； -ハロゲン； -(C1-C6)アルキル基； -上記R'に関するのと同様に定義される官能基； -基OR'''(ここで、R'''は上記のように定義される)； -基COOR'''(ここで、R'''は上記のように定義される)；または -基CONR'''Ro(ここで、R'''は上記のように定義され、Roは水素であるか又は 上記R'''に関するのと同様に定義される、或いは、R'''およびRoはそれらが結合 する窒素と共にピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノ基から選択される基を 形成する)である； Wは、直接的結合または酸素原子である； X'は、水素、(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルキルカルボニルである； Yは、水素または基A'-CH(OH)-CH2-である(ここで、A'はAと同一であるが、ベ ンゾフラン-2-イル以外である)；または X'およびYは共に、アルキル基がC1-C6であるカルバルコキシ基で必要に応じて 置換されているメチレン基；必要に応じてオキソ基で置換されているエチレン基 ；または1,3-プロピレン基を形成する； Zは、水素または(C1-C6)アルキルである］の化合物、或いは薬学的に許容され るその塩の１つであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１つに記載の 使用。 ７． β3-アゴニストが、一般式(III)： [式中、 Eは、水素、(C1-C4)アルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、フェニル基、ニトロ 基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基である； Lは、水素、(C1-C4)アルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、フェニル基、ニトロ 基またはハロゲン原子である；または EおよびLは、共に、基-CH=CH-CH=CH-または-CH2-CH2-CH2-CH2-である；および Gは、水素、塩素原子、ヒドロキシル基または基OG'{ここで、G'は、非置換で あるか或いはヒドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシカルボニル 、カルボキシルまたは(C3-C7)シクロアルキル基で置換されている(C1-C4)アルキ ル基；(C3-C7)シクロアルキル基；または(C2-C4)アルカノイル基である}である] の化合物、 或いは薬学的に許容されるその塩の１つであることを特徴とする、請求項１〜３ のいずれか１つに記載の使用。 ８． β3-アゴニストが、N-[(6−ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン -(2R)-2-イル)メチル]-(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3−クロロフェニル)エタンアミン 、N-[(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-(2R)-2-イル)メチル]-(2R) -2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)エタ ンアミンおよび薬学的に許容されるその塩から選択されることを特徴とする、請 求項７に記載の使用。 ９． β3-アゴニスト化合物を活性成分として含むことを特徴とする、皮膚創傷 の予防および／または治療のための薬学的組成物。 １０． 請求項４〜８のいずれか１つに記載の一般式(Ｉ)、(II)または(III)の β3-アゴニスト化合物を活性成分として用いて得られる、請求項９に記載の薬学 的組成物。 １１． 0.1〜400mgの活性成分を、薬学的賦形剤と混合して含む投与量単位の形 態である、請求項９または１０に記載の薬学的組成物。 １２． 局所的投与されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の薬学 的組成物。 １３． 0.01〜５%の活性成分を含むことを特徴とする、請求項１２に記載の薬 学的組成物。 １４． 0.025〜2.5%の活性成分を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の 薬学的組成物。 １５． 0.1〜1%の活性成分を含むことを特徴とする、請求項１４に記載の薬学 的組成物。 １６． 予防および／または有効量のβ3-アゴニスト化合物が、該予防および／ または該治療を必要とする哺乳動物に投与されることを特徴とする、哺乳動物に おける 創傷の予防および／または治療のための方法。
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