JP2001507706A - Ｐｐａｒ―ガンマ活性化物質を使用する新生細胞増殖の結果である疾病状態の処置及びこの処置に有用な組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明に従い、ＰＰＡＲγが新生細胞増殖の結果である種々の疾病の各々に関連する組織で一様に発現されることが見出された。外因性リガンドによるＰＰＡＲγの最高活性化によって、そうでなければ新生物細胞増殖にさらされている−次細胞の末端分化が促進されることがまた見出された。本発明のもう一つの態様において、ＲＸＲ−特異性リガンドがまた、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲαヘテロダイマーを発現する細胞の分化を誘発する強力な薬剤であること、及び新生細胞増殖にさらされる細胞を、ＲＸＲ−特異性リガンドと組合わせて、ＰＰＡＲγ−選択性リガンドにより同時に処置すると、分化の付加的刺激がもたらされることがまた見出された。従って、新生細胞増殖にさらされている細胞を、ＰＰＡＲγアゴニストにより、場合により、ＲＸＲアゴニストをさらに存在させて処置することにより、新生細胞増殖の作用を改善することができ、これによりさらなる増殖を阻止することができる。従って、新生細胞増殖の結果である種々の疾病状態の処置に有用である化合物及び組成物が同定され、本明細書に記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ＰＰＡＲ−ガンマ活性化物質を使用する新生細胞増殖の結果である疾病状態の処 置及びこの処置に有用な組成物発明の分野 本発明は、新生細胞増殖の結果である疾病状態の処置方法に関する。もう一つ の態様において、本発明は上記方法の実施に有用な化合物及び組成物に関する。発明の背景 新生物細胞増殖は、広く種々の病気、例えば乳癌、白血病、結腸癌、前立腺癌 及びそれらに類似の疾病の根源的病因である。新生細胞増殖を処置するための伝 統的方法には、手術、化学療法、放射線治療等、及びそれらの組合わせが含まれ る。残念なことに、新生細胞増殖を処置するための常習的方法は、種々の望まし くない副作用を誘発する重大な侵略的手段を必要とし、そして／又は完全応答す るケースはごく稀である。従って、多くの患者の場合、常習的処置方法は、ほと んど一時しのぎの方法である。 末端分化の誘発は、或る種の悪性腫瘍の常習的処置方法の有望な代替方法の代 表例である。例えば、骨髄球由来の細胞の分化及び悪性転換において重要な役割 を演じるレチノイン酸レセプターアルファ（ＲＡＲα）は、急性前骨髄球性白血 病に介在する標的として用いられている。確実なこととして、全−トランス−レ チノイン酸による分化治療法は、この疾病の標準的処置になった。この成功の観 点から、別の細胞種の増殖及び分化を調整する核レセプターはまた、分化治療用 の有力な標的でありうることが予測される。 従って、新生細胞増殖の結果である種々の疾病状態を処置するための有効で非 侵略的な方法の開発は、治療技術において格別の進歩をもたらす。発明の簡単な説明 本発明により、我々は、ＰＰＡＲγが新生細胞増殖の結果である種々の疾病の 各々に関連する組織で一様に発現されることを見出した。外因性リガンドによる ＰＰＡＲ−γの最高活性化によって、一次細胞の末端分化が促進される(この一 次細 胞は、末端分化の促進がなければ、新生細胞増殖にさらされる)ことがまた見出 された。従って、新生細胞増殖を受ける細胞は、分化へと誘導されることができ 、それによりさらなる増殖を阻止することができる。 本発明により、ＲＸＲ−特異性リガンドがまた、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲαヘテロ ダイマーを発現する細胞の分化を誘発する強力な薬剤であること、及び新生細胞 増殖にさらされる細胞を、ＲＸＲ−特異性リガンドと組合わせて、ＰＰＡＲγ− 選択性リガンドにより同時に処置すると、分化の付加的刺激がもたらされること が見出された。従って、本発明により、新生細胞増殖の結果である種々の疾病状 態の処置に有用な化合物及び組成物が同定された。図面の簡単な説明 図１は、ＰＰＡＲγ及び／又はＲＸＲに対する種々のリガンドで処置されたＨ Ｌ−６０細胞の増殖の増殖曲線を示している。この図面において、中白円印は、 対照（リガンドが付加されていない）を表わし、中黒円印は、９−シスレチノイ ン酸（９−シスＲＡ）の投与を表わし、中白四角印は、ＬＧ２６８の投与を表わ し、中黒四角印は、プロスタグランジンＪ２の投与を表わし、そして×印は、Ｌ Ｇ２６８及びＰＧ−Ｊ２の組合わせ投与を表わす。 図２は、ＰＰＡＲγ及び／又はＲＸＲに対する種々のリガンドで処置された場 合のＨＬ−６０細胞の細胞周期分析を示している。この図面において、各グラフ の黒色の部分は、Ｇ１期における細胞集団の割合を表わし、各グラフの白色部分 は、Ｓ期における細胞集団の割合を表わし、そして各グラフの斜線部分は、Ｇ２ 期における細胞集団の割合を表わす。発明の詳細な説明 本発明に従い、ＰＰＡＲγを発現する細胞の新生細胞増殖の結果である疾病状 態にある対象の処置方法が提供され、この方法は、上記細胞に対する新生細胞増 殖の作用を改善するのに有効な量の治療性組成物を、対象に投与することを含み 、この治療性組成物は、調剤用の医薬として許容される担体中に少なくとも１種 のＰＰＡＲγ活性化物質を含有する。本発明の実施に使用される治療性組成物は また任意に、少なくとも１種のレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）選択的アゴニ ストをまた含有してもよい。本発明の方法はまた、予防的処置、すなわちＰＰＡ Ｒ γを発現する細胞の新生細胞増殖の結果である疾病状態の発症の防止に使用する こともできる。 種々の疾病状態がＰＰＡＲγを発現する細胞の新生細胞増殖の結果であること が見出されており、従って、本発明により処置（及び／又は予防）することがで きる。このような疾病状態には、例えば乳癌、骨髄球性白血病、結腸癌、前立腺 癌、脂肪肉腫及びそれらに類似するものが含まれる。 種々のＰＰＡＲγ活性化物質が、本発明の実施に使用するのに適している。す なわち、例えば、ヘテロ原子を含有する環状基（例えば、チアゾリジンジオン） を少なくとも１個有する芳香族化合物、ＰＰＡＲγ−選択性プロスタグランジン 類が、及びそれらに類似するものが本発明の実施に使用できるものと見做される 。 本発明の実施に使用できるものと見做される代表的ＰＰＡＲγ活性化物質は、 ヘテロ原子含有環状基を少なくとも１個有する芳香族化合物を包含する。このよ うな化合物は、下記一般構造式Ｉにより広く表わすことができる： 式中、 Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅及びＸ₆はそれぞれ独立して、炭素、窒素、酸素又は 硫黄であり、ただし環を形成する原子のうちの少なくとも３個は炭素であり、 Ｒ₁は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル 、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキル アリール、アルケニルアリール、置換アルケニルアリール、アルキニルアリール 、置換アルキニルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリー ルアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールア ルキニル、ポリ（アルキレンオキシド）、置換ポリ（アルキレンオキシド）、ポ リ （アルキレンスルフィド）、置換ポリ（アルキレンスルフィド）、ポリ（アルキ レンアミン）、置換ポリ（アルキレンアミン）、−ＯＲ、−ＳＲ又はＮＲ₂であ り、ここで各Ｒは独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケ ニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリー ル、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ポリ（ アルキレンオキシド）、置換ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（アルキレンス ルフィド）、置換ポリ（アルキレンスルフィド）、ポリ（アルキレンアミン）又 は置換ポリ（アルキレンアミン）である；ただしＲ₁は好ましくは、２個から１ ５個までの範囲の炭素原子を有する； Ｒ₂は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル キニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換ア ルキルアリール、アルケニルアリール、置換アルケニルアリール、アルキニルア リール、置換アルキニルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、 アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリ ールアルキニル、オキシアルキル、ポリ（アルキレンオキシド）又は置換ポリ（ アルキレンオキシド）である；ただしＲ₂は好ましくは、１個から約１５個まで の範囲の炭素原子を有する； Ｒ₃は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、置換低級 アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル又は置換アルキニルである ；ただしＲ₃は好ましくは、０個から約６個までの範囲の炭素原子を有する； Ｒ₄は、水素、ホルミル、アシル、低級アルキル又は置換低級アルキルである ；ただしＲ₄は好ましくは、０個から約４個までの範囲の炭素原子を有する； Ｒ₅は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、置換低級アルキ ル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル又はハロゲンで ある；ただしＲ₅は好ましくは、０個から約６個までの範囲の炭素原子を有する ；そして Ｒ₆は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、置換低級アルキ ル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル又はハロゲンで ある；ただしＲ₆は好ましくは、０個から約６個までの範囲の炭素原子を有する 。 構造式Ｉの中心環が、多くの異なる芳香族構造又は擬似芳香族構造のいずれか 一つ、例えばベンゼン環、ピリジン環、ピラジン、オキサジン及びそれらに類似 したものとなり得ることは当業者にとって明白である。 本明細書で使用されているものとして、「低級アルキル」は、約１個から４個 までの範囲の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を表わし；「アル キル」は、約１個から１２個までの範囲の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状 アルキル基を表わし；「置換アルキル」は、１個又は２個以上の置換基、例えば ヒドロキシ、アルコキシ（低級アルキル基の）、メルカプト（低級アルキル基の ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、 カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロ原子含有環状基、置換ヘテ ロ原子含有環状基及びそれらに類似のものをさらに有するアルキル基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「アルケニル」は、少なくとも１個の 炭素−炭素二重結合を有し、かつ約２個から１２個までの範囲の炭素原子を有す る直鎖状又は分枝鎖状のヒドロカルビル基を表わし、そして「置換アルケニル」 は、１個又は２個以上の上記置換基をさらに有するアルケニル基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「アルキニル」は、少なくとも１個の 炭素−炭素三重結合を有し、かつ約２個から１２個までの範囲の炭素原子を有す る直鎖状又は分枝鎖状のヒドロカルビル基を表わし、そして「置換アルケニル」 は、１個又は２個以上の上記置換基をさらに有するアルキニル基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「アリール」は、６個から１４個まで の範囲の炭素原子を有する芳香族基を表わし、そして「置換アリール」は、１個 又は２個以上の上記置換基をさらに有するアリール基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「アルキルアリール」は、アルキル置 換アリール基を表わし、そして「置換アルキルアリール」は、１個又は２個以上 の上記置換基をさらに有するアルキルアリール基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「アルケニルアリール」は、アルケニ ル置換アリール基を表わし、そして「置換アルケニルアリール」は、１個又は２ 個以上の上記置換基をさらに有するアルケニルアリール基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「アルキニルアリール」は、アルキニ ル置換アリール基を表わし、そして「置換アルキニルアリール」は、１個又は２ 個以上の上記置換基をさらに有するアルキニルアリール基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「アリールアルキル」は、アリール置 換アルキル基を表わし、そして「置換アリールアルキル」は、１個又は２個以上 の上記置換基をさらに有するアリールアルキル基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「アリールアルケニル」は、アリール 置換アルケニル基を表わし、そして「置換アリールアルケニル」は、１個又は２ 個以上の上記置換基をさらに有するアリールアルケニル基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「アリールアルキニル」は、アリール 置換アルキニル基を表わし、そして「置換アリールアルキニル」は、１個又は２ 個以上の上記置換基をさらに有するアリールアルキニル基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「ポリ（アルキレンオキシド）」は、 下記一般構造を有する化合物を表わす： −［（ＣＲ’₂）_X−Ｏ］_Y−Ｈ （式中、各Ｒ’は独立して、水素又は低級アルキルであり、ｘは、１から約４ま での範囲にあり、そしてｙは、２から約８までの範囲にある）； 「置換ポリ（アルキレンオキシド）」は、１個又は２個以上の上記置換基をさら に有するポリ（アルキレンオキサイド）基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「ポリ（アルキレンスルフィド）」は 、下記一般構造を有する化合物を表わす： −［（ＣＲ’２）_X−Ｓ］_Y−Ｈ （式中、各Ｒ’、ｘ及びｙは、上記定義のとおりである）； 「置換ポリ（アルキレンスルフィド）」は、１個又は２個以上の上記置換基をさ らに有するポリ（アルキレンスルフィド）基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「ポリ（アルキレンアミン）」は、下 記一般構造を有する化合物を表わす： −［（ＣＲ’２）_X−Ｎ（Ｒ’）］_Y−Ｈ （式中、各Ｒ’、ｘ及びｙは、上記定義のとおりである）； 「置換ポリ（アルキレンアミン）」は、１個又は２個以上の上記置換基をさらに 有するポリ（アルキレンアミン）基を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「アシル」は、アルキル−カルボニル 種を表わす。 本明細書で使用されているものとして、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素 置換基、塩素置換基、臭素置換基又はヨウ素置換基を表わす。 本発明の好適態様において、式Ｉ中の「Ｒ₁」は、下記基から選択される： −Ｙ_n−（ＣＲ”Ｒ”）_m−Ｚ、 −Ｙ_n−（ＣＲ”Ｒ”）_m'−Ｏ−（ＣＲ”Ｒ”）_m'−Ｚ、 又は −Ｙ_n−（ＣＲ”Ｒ”）_m"−Ｎ（Ｒ'''）−（ＣＲ”Ｒ”）_m"−Ｚ （各式中、 Ｙは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 ｎは、０又は１であり、 各Ｒ”は独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシ、低 級アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ 、アミノ、カルボキシル、カルバメート、スルホニル又はスルホンアミドであり 、 Ｒ'''は、水素、低級アルキル又は置換アルキルであり、 ｍは、１から１５までの範囲にあり、 各ｍ’は、独立して、１から８までの範囲にあり、 各ｍ”は、独立して、０から１２までの範囲にあり、そして Ｚは、ヘテロ原子含有環状基、置換ヘテロ原子含有環状基、シアノ、ニトロ、 アミノ、カルバメート、−ＯＲ^a（ここで、Ｒ^aは、Ｈ、アルキル、アルケニル、 アルキニル、アシル又はアリールである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^b（ここで、Ｒ^bは、Ｈ 、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、置換ア ルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールオ キシ、アリールアミノ、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルケニル アリール、置換アルケニルアリール、アルキニルアリール、置換アルキニルアリ ール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換ア リールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロ環 状基、置換ヘテロ環状基又はトリフルオロメチルである）、−ＣＯ₂Ｒ^c（ここで 、Ｒ^cは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールである）、−Ｓ Ｒ^a、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^a又は−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ^a（ここで、各Ｒ^a は上記定義のとおりである）などである）。 本明細書で使用されているものとして、「ヘテロ原子含有環状基」は、環構造 の一部として１個又は２個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓなど）を含有 し、そして１個から約１４個までの範囲の炭素原子を有する環状基（例えば、５ −、６−又は７−員環含有基）を表わし、そして「置換ヘテロ原子含有環状基」 は、１個又は２個以上の上記置換基をさらに有するヘテロ環状基を表わす。ヘテ ロ原子含有環状基の例には、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、ジア ゾール、トリアゾール、テトラゾール、ジチオール、オキサチオール、オキサゾ ール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オ キサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサチアゾール、ピラン、ピロン、ジオ キシン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジアジン 、トリアジン、オキサジン、イソオキサジン、オキサチアジン、オキサジアジン 、モルホリン、アゼピン、オキセピン、チオピン、ジアゼピン、ベンゾチアゾー ル、チアゾリジンジオン及びそれらに類似のものが包含される。 本発明は、新生細胞増殖に付随する疾病状態の処置に広く関係するものである が、構造Ｉがチアゾリジンジオニル基である場合、脂肪肉腫の処置は上記処置に 包含されない。 ここで、Ｚは、ヘテロ原子含有環状基から選択されるのが好ましく、多ヘテロ 原子含有環状基は、特に好適である。当業者は、本明細書に記載されているよう な、「ヘテロ原子含有環状基」の定義内に包含される多くの基を容易に同定する ことができる。多ヘテロ原子含有環状基、例えばピラゾール、ジアゾール、トリ アゾール、テトラゾール、ジチオール、オキサチオール、オキサゾール、イソオ キサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾ ール、ジオキサゾール、オキサチアゾール、ピリダジン、ピペラジン、ジアジン 、トリアジン、オキサジン、イソオキサジン、オキサチアジン、オキサジアジン 、モルホリン、ジアゼピン、チアゾリジンジオン及びそれらに類似のものは、特 に 好適である。 本発明の実施に用いられる特に好ましい化合物は、式Ｉ中に存在する「Ｒ₁」 が、下記基である化合物である： −Ｙ_n−（ＣＨ₂）_X−Ｚ （式中、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 ｎは、０又は１であり、 ｘは、２から１２までの範囲にあり、そして Ｚは、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリア ゾリル基、ジオキサゾリル基、オキサチアゾリル基、トリアジニル基、イソオキ サジニル基、オキサチアジニル基、オキサジアジニル基、チアゾリジンジオニル 基等である）。 ここで、好適なＲ₁の種は、−Ｏ（ＣＨ₂）₄−［テトラゾリニル基］及び−Ｏ −（ＣＨ₂）_y−チアゾリデンジオニル基（ここで、ｙは、約２から８までの範囲 にある）を包含する。 本発明のもう一つの好適態様において、式Ｉ中の「Ｒ₂」は、メチル、エチル 、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びそれらに 類似のものである。 本発明のさらにもう一つの好適態様において、式Ｉ中の「Ｒ₃」は、水素、ヒ ドロキシ、アルコキシなどである。 本発明のさらにもう一つの好適態様において、式Ｉ中の「Ｒ₄」は、ホルミル 、アシル、チアゾリデンジオニル基などである。 本発明のさらにもう一つの好適態様において、式Ｉ中の「Ｒ₅」は、水素であ る。 本発明のさらにもう一つの好適態様において、式Ｉ中の「Ｒ₆」は、水素であ る。 本発明のさらにもう一つの好適態様において、式Ｉ中のＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及 びＲ₆（Ｒ₁に加え）の少なくとも一つは、水素ではない。特に好ましくは、Ｒ₂ 、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆（Ｒ₁に加え）の少なくとも２個は水素ではない。Ｒ₁幹 鎖に対してｘ、ｍ又は（ｍ’＋ｍ”）の合計が、６よりも小さいか、又は ６に等しい場合、構造式Ｉの環上に複数の置換基が存在すると、特に好ましい。 本発明の実施に意図される好適化合物種は、 Ｒ₁が、−Ｏ（ＣＨ₂）₄−［テトラゾリニル基］又は−Ｏ（ＣＨ₂）_y−チアゾ リデンジオニル基（ここで、ｙは、約２から８までの範囲にある）であり、 Ｒ₂が、水素又は低級アルキルであり、 Ｒ₃が、水素又はアルコキシであり、 Ｒ₄が、アシル又はチアゾリデンジオニル基であり、そして Ｒ₅及びＲ₆がそれぞれ、水素である、 化合物を包含する。 上記化合物は、当業者に周知であるような種々の合成方法を用いて容易に製造 することができる。例えば、上記化合物の多くは、化学的又は酵素的に製造する ことができる。 本発明の実施に意図される好適ＰＰＡＲγ活性化物質はまた、ＰＰＡＲ−γ選 択性プロスタグランジン化合物又はプロスタグランジン様化合物を包含する。こ のようなプロスタグランジン化合物には、プロスタグランジン−Ｊ₂族の化合物 の一員（例えば、プロスタグランジン−Ｊ₂、△¹²−プロスタグランジン−Ｊ₂又 は１５−デオキシ−△^12,14−プロスタグランジン−Ｊ₂）、プロスタグランジン −Ｄ₂族の化合物の一員（例えば、プロスタグランジン−Ｄ₂）、又はそれらの先 駆化合物、及び下記構造式ＩＩを有する化合物が含まれる： （式中、 Ａは、環のα−又はβ−位置の水素又は脱離基から選択され、あるいはＡは、 環のＣ^αとＣ^βとの間に二重結合が存在する場合、存在せず； Ｘは、２個から１５個までの範囲の炭素原子を有するアルキル、置換アルキル 、 アルケニル、置換アルケニル、アルキニル又は置換アルキニルであり；そして Ｑは、２個から１５個までの範囲の炭素原子を有するアルキル、置換アルキル 、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル又は置換アルキニルである）。 本明細書で使用されているものとして、「脱離基」は、先駆化合物から、例え ばＥ₂脱離条件下における求核置換などにより容易に取り除くことができる官能 基を表わす。このような基の例には、ヒドロキシ基、アルコキシ基、トシレート 、ブロシレート、ハロゲンなどが包含される。 本明細書で使用されているものとして、「シクロアルキル」は、約３個から８ 個までの範囲の炭素原子を有する環状環含有基を表わし、そして「置換シクロア ルキル」は、１個又は２個以上の上記置換基をさらに有するシクロアルキル基を 表わす。 本明細書で使用されているものとして、「ヘテロ環状基」は、その環構造の一 部分として、１個又は２個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓなど）を含有 し、そして３個から１４個までの範囲の炭素原子を有する環状基（すなわち、環 含有基）を表わし、そして「置換ヘテロ環状基」は、１個又は２個以上の上記置 換基をさらに有するヘテロ環状基を表わす。 本発明の好ましい態様において、式ＩＩ中に存在する「Ｘ」は、下記基から選 択される： −（ＣＲＲ）_m−Ｚ’ −（ＣＲＲ）_m'−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−（ＣＲＲ）_m'−Ｚ’、 又は −（ＣＲＲ）_m"−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲＲ）_m"−Ｚ’ （式中、 各Ｒは独立して、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア ルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ア ミノ、カルボキシル、カルバメート、スルホニル又はスルホンアミドであり、 ｍは、１から１５までの範囲にあり、 各ｍ’は独立して、１から１２までの範囲にあり、ただしアルケニル基の総鎖 長さは、炭素原子１５個を越えない、 各ｍ”は独立して、０から１２までの範囲にあり、ただしアルキニル基の総鎖 長さは、炭素原子１５個を越えない、そして Ｚ’は、極性のヘテロ原子含有置換基である）。 当業者は、極性のヘテロ原子（すなわち、Ｏ、Ｎ、Ｓなど）含有置換基である Ｚ’の要件を満たす多くの基を容易に同定することができる。従って、Ｚ’は、 シアノ、ニトロ、アミノ、カルバメート、又は下記構造を有する置換基から選択 され得る： −ＣＨ₂ＯＲ’（ここで、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、 アシル、アリールなどである）、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ 、アルキルアミノ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル 、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アルキルアリー ル、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ 環状基、置換ヘテロ環状基又はトリフルオロメチルである）、 −ＣＯ₂Ｒ'''（ここで、Ｒ'''は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルな どから選択される）、 −ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’又は−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ’（ここ で、各Ｒ’は、上記定義のとおりである）。 本発明の実施に際して使用される特に好適な化合物は、式ＩＩにおいて、「Ｘ 」が、下記基である化合物である： −ＣＲＲ−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−（ＣＲＲ）_m−Ｚ’ （式中、 各Ｒは独立して、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシ、アルコ キシ（低級アルキル基の）、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキ シル又はスルホニルから選択され、 ｍは、１から６までの範囲にあり、そして Ｚ’は、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＡｃ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｍｅ又は−ＣＯ₂ Ｅｔから選択される）。 本発明のもう一つの好適態様において、式ＩＩ中の「Ｑ」は、下記基から選択 される： ＝Ｃ（Ｒ）−［Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）］_n−（ＣＲＲ）_n'−Ｚ” （ＩＩＩ） ＝Ｃ（Ｒ）−［Ｃ≡Ｃ］_n"−（ＣＲＲ）_n'−Ｚ” （ＩＩＩＡ） ＝Ｃ（Ｒ）−ＣＲＲ−ＣＲ（Ｒ’）−（ＣＲＲ）_n'−Ｚ” （ＩＶ） −［Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）］_n−（ＣＲＲ）_n'−Ｚ” （Ｖ） 又は −［Ｃ≡Ｃ］_n−（ＣＲＲ）_n'−Ｚ” （ＶＡ） （各式中、 各Ｒは独立して、上記定義のとおりであり、 各Ｒ’は独立して、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル又は脱離基であり、 Ｚ”は、Ｈ、低級アルキル又は置換低級アルキルであり、 ｎは、０から４までの範囲にあり、 ｎ’は、２から１２までの範囲にあり、そして ｎ”は、１から３までの範囲にある）。 本発明における使用が意図される特に好適な化合物は、式ＩＩ中の「Ｑ」が、 下記基から選択される化合物を包含する： ＝Ｃ（Ｒ）−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−（ＣＲＲ）_n'−Ｚ” （ＩＩＩ） ＝Ｃ（Ｒ）−ＣＲＲ−ＣＲ（Ｒ’）−（ＣＲＲ）_n'−Ｚ” （ＩＶ） 又は −Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−ＣＲ（Ｒ’）−（ＣＲＲ）_n'−Ｚ” （Ｖ） （各式中、 各Ｒ及び各Ｒ’は独立して、上記定義のとおりであり、 Ｚ”は、Ｈ、低級アルキル又は置換低級アルキルであり、そして ｎ’は、１から６までの範囲にある）。 本発明の実施に使用される目下、最も好適な化合物は、式ＩＩ中の「Ｑ」が、 下記基である化合物： ＝Ｃ（Ｒ）−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−（ＣＲＲ）_n'−Ｚ” （ＩＩＩ） （式中、 各Ｒは、Ｈ、低級アルキル又は置換低級アルキルであり、 ｎは、１であり、 ｎ’は、約２から６までの範囲にあり、そして Ｚ”は、Ｈ又は低級アルキルである）； あるいは式ＩＩ中の存在する「Ｑ」が、下記基である化合物： ＝Ｃ（Ｒ）−ＣＲＲ−ＣＲ（Ｒ’）−（ＣＲＲ）_n'−Ｚ” （ＩＶ） 又は −Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−ＣＲ（Ｒ’）−（ＣＲＲ）_n'−Ｚ” （Ｖ） （各式中、 各Ｒは、Ｈ、低級アルキル又は置換低級アルキルであり、 各Ｒ’は、Ｈ、低級アルキル又はヒドロキシ基であり、 ｎは１であり、 ｎ’は約２から６までの範囲にあり、そして Ｚ”は、Ｈ又は低級アルキルである）； を包含する。 上記構造式に関連して、プロスタクランジン−Ｄ₂（Ｐｇ−Ｄ２）は、式ＩＩ （上記のとおり）で表わされ、この式において、Ａは９−ＯＨであり、ＱはＶで あり、各Ｒは水素であり、Ｒ’はヒドロキシであり、Ｚ’は、−ＣＯ₂Ｈであり 、ｍは３であり、Ｚ”はメチルであり、ｎは１であり、そしてｎ’は４である； プロスタクランジン−Ｊ₂（Ｐｇ−Ｊ２）は、式ＩＩで表わされ、この式におい て、Ａは存在しておらず、ＱはＶであり、各Ｒは水素であり、Ｒ’はヒドロキシ であり、Ｚ’は−ＣＯ₂Ｈであり、ｍは３であり、Ｚ”はメチルであり、ｎは、 １であり、そしてｎ’は４である；△¹²−プロスタクランジン−Ｊ₂（△¹²−Ｐ ｇ−Ｊ２）は、式ＩＩで表わされ、この式において、Ａは存在しておらず、Ｑは ＩＶであり、各Ｒは水素であり、Ｒ’はヒドロキシであり、Ｚ’は−ＣＯ₂Ｈで あり、ｍは３であり、Ｚ”はメチルであり、ｎは１であり、そしてｎ’は４であ る；１５−デオキシ−△^12,14−プロスタクランジン−Ｊ₂（１５−デオキシ−△^12,14 −Ｐｇ−Ｊ２）は、式ＩＩで表わされ、この式において、Ａは存在してお らず、ＱはＩＩであり、各Ｒは水素であり、Ｚ’は−ＣＯ₂Ｈであり、ｍは３で あり、Ｚ”はメチルであり、ｎは１であり、そしてｎ’は４である。 上記化合物は、当業者に周知である種々の合成方法を用いて容易に製造するこ とができる。例えば、上記化合物の多くは、天然産生先駆物質である、アラキド ン酸から、化学的に又は酵素的に製造することができる。 本発明の実施に際して使用できるものと見做されるＲＸＲ選択性リガンドは、 置換安息香酸又はその誘導体（例えば、置換ベンゾエート）、置換ニコチン酸又 はその誘導体（例えば、置換ニコチネート）、置換カルボキシル化フラン及びそ れらに類似のものを包含する。本発明で使用できるものと見做される代表的アゴ ニストは、４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８− テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］安息香酸、４−［１−（５，５，８， ８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］ 安息香酸の１，３−プロピレングリコールケタール、メチル ４−［（３，８， ８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボ ニル］ベンゾエート、メチル ４−［（３，５，５−トリメチル−５，６，７， ８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］ベンゾエート、メチル４ −［（１，１，２，３，３，６−ヘキサメチリンダン−５−イル）カルボニル］ ベンゾエート、メチル ６−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６， ７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］ニコチネート、メチ ル ４−［１−（３，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ −ナフタレン−２−イル）エテニル］ベンゾエート、メチル ４−［１−（３， ５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エ テニル］ベンゾエート、メチル ４−［１−（１，１，２，３，３，６−ヘキサ メチリンダン−５−イル）エテニル］ベンゾエート、メチル ６−［１−（３， ５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２ −イル）エテニル］ニコチネート、４−［１−（３，８，８−トリメチル−５， ６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エテニル］安息香酸、４−［ １−（３，５，５−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ ン−２−イル）エテニル］安息香酸、４−［１−（１，１，２，３，３，６−ヘ キサメチリンダン−５−イル）エテニル］安息香酸、６−［１−（３，５，５， ８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イ ル）エテニル］ニコチン酸、メチル ４−［１−メチル−１−（３，５，５，８ ，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エ テニル］ベンゾエート、４−［２−メチル−１−（３，５，５，８，８−ペンタ メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］安息香 酸、４−［１−メチル−１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７ ，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］安息香酸、４−［１−（３ ，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン− ２−イル）エチル］安息香酸、メチル ４−［１−（３，５，５，８，８−ペン タメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピ ル］ベンゾエート、メチル ４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル− ５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシラニル］ベンゾエ ート、メチル ６−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７， ８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］ニコチネート、４− ［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナ フタレン−２−イル）シクロプロピル］安息香酸、４−［２−（３，５，５，８ ，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オ キシラニル］安息香酸、６−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５， ６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］ニコチン酸 （当技術分野で、この化合物はまた、「ＬＧ２６８」と称される）、３，５，５ ，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オー ル、メチル ４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テ トラヒドロナフタレン−２−イル）メチル］ベンゾエート、メチル ４−［（３ ，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン− ２−イル）オキシ］ベンゾエート、４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル −５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル］安息香酸、４ −［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフ タレン−２−イル）オキシ］安息香酸、メチル ２−［（３，５，５，８，８− ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニ ル］ベンゾエート、メチル ３−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５， ６，７，８ −テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］ベンゾエート、２−［（３ ，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン− ２−イル）カルボニル］安息香酸、３−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル −５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］安息香酸 、ＡＧＮ１９１７０１と称されるカルボキシル化フラン誘導体（Ｍｏｌ．ａｎｄ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１５：第３５４０〜３５５１頁（１９９５年）参照） 等を包含する。 ここで、本発明で使用が意図される好適なＲＸＲ選択性アゴニストは、６−［ １−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフ タレン−２−イル）シクロプロピル］ニコチン酸（ＬＧ２６８）及び４−［１− （３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル）エテニル］安息香酸を包含する。 本発明のもう一つの態様に従い、新生細胞の増殖がペルオキシソーム プロリ フェレーター活性化レセプター−ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）により仲介される当該 増殖を調節する方法が提供され、この方法は、上記細胞と、上記増殖の調節に有 効な組成物とを接触させることを含む。この組成物は、少なくとも１種のＰＰＡ Ｒ−γ活性化物質を調剤上許容される担体中に含有する。 本明細書で使用されているものとして、「調節」の用語は、ＰＰＡＲγに対す るモデュレーターの、直接に（リガンドとしてレセプターに結合することにより ）若しくは間接的に（リガンドの先駆体として、又は先駆体からのリガンド生成 を促進するインデューサーとして）、ホルモン発現制御下に維持される遺伝子（ １種又は２種以上）の発現を誘発する能力、又はこのような制御下に維持される 遺伝子（１種又は２種以上）の発現を抑制する能力を意味する。 本明細書で使用されているものとして、「ＰＰＡＲγにより仲介されるプロセ ス」の表現は、本明細書に記載されているＰＰＡＲ−γアゴニストに対して応答 するレセプター又はレセプターの組合わせにより仲介される、生物学的、生理学 的、内分泌学的、及びその他の身体プロセスを表わす（例えば、脂質−蓄積細胞 を生成する細胞分化、種々の細胞種における細胞分化を誘発する細胞分化など） 。このようなプロセスの調節を、インビトロ又はインビボで 達成することができる。インビボ調節は、広範囲の哺乳動物対象、例えばヒト、 ネズミ類、ヒツジ、ブタ、ウシ等で行うことができる。 本明細書で使用されているものとして、「……調節に有効な……量」の表現は 、所望の効果を達成するのに充分に高い濃度の循環をもたらすのに充分な化合物 （又は組成物）のレベルを表わす。このような濃度は、典型的に、約１０ｎＭか ら２μＭまでの範囲であり、約１００ｎＭから５００ｎＭまでの範囲の濃度が好 適である。上記したように、上記構造式Ｉ及びＩＩの定義内に入る各種化合物の 活性は、相当に変化し得るので、そしてまた各対象には、症状の重篤度に広い変 化が存在することがあるので、処置に対する対象の応答の判断、及び、それに従 う用量の変更は、医師にまかせられる。 本発明の実施に使用することができるものと見做されるＰＰＡＲ−γ選択性ア ゴニスト（任意に、ＲＸＲ選択性アゴニストと組合わされる）は、インビトロ用 途及びインビボ用途の両方で使用することができる。インビボ用途の場合、上記 化合物は、投薬用に調剤上許容される製剤中に配合されてもよい。本発明の実施 に使用することができるものと見做される化合物を使用する場合、適当な用量の レベルは、当業者が容易に決定することができる。 本発明のもう一つの態様に従い、少なくとも１種のＰＰＡＲ−γ選択性活性化 物質（上記定義のとおり）及び少なくとも１種のレチノイドＸレセプター（ＲＸ Ｒ）選択性アゴニストを、任意に調剤上許容される担体中に含有する組成物を提 供する。代表的な調剤上許容される担体は、経口投与、血管投与、皮下投与、筋 肉内投与、皮内投与等に適する担体を包含する。クリーム、ローション、錠剤、 分散性粉末、顆粒、シロップ、エレキシル、無菌水性又は非水性溶液、及び懸濁 液又はエマルジョン等の形態による投与が考えられる。 経口液体を製造する場合、適当な担体は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、スイー トニング、香味料及び香料等の添加剤を含有してもよく、エマルジョン、溶液、 懸濁液、シロップ等を含む。 非経口投与用の流体を製造する場合、適当な担体は、無菌水性溶液若しくは非 水性溶液、懸濁液又はエマルジョンを包含する。非水性溶剤又は媒質の例には、 プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油及 びトウモロコシ油）、ゼラチン及び注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸 エチル）がある。このような投与剤型はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散 剤等の助剤を含有してもよい。これらは、例えばバクテリア保有フィルターを通 す濾過により、組成物中に殺菌剤を配合することにより、組成物を放射線照射す ることにより、又は組成物を加熱することにより、殺菌することができる。これ らはまた、使用の直前に、無菌水の形態に、又はその他の無菌の注射可能な媒質 の形態に調製することもできる。 ここで、本発明を下記の非制限的例によりさらに詳細に説明する。 例１ 各種リガンドの存在下におけるＨＬ−６０細胞の増殖 ＨＬ−６０細胞のプレートを、２×１０⁵細胞／ｍｌの密度で形成し、次いで 、 １００ｎＭ ９−シスレチノイン酸（９−シスＲＡ；これは、ＲＡＲ及びＲＸ Ｒの両方に活性である）、 １００ｎＭ ＬＧ２６８（これは、ＲＸＲ選択性である）、 ３μＭ プロスタグランジンＪ２（ＰＧ−Ｊ２；これは、ＰＰＡＲγ活性であ る）、又は １００ｎＭのＬＧ２６８と３μＭのＰＧ−Ｊ２との組合わせ、 により処理した。 図１に示されているように、培養の３日後、５日後又は７日後に、細胞の数を 測定した。 この結果は、９−シスＲＡは単独で、及びＰＧ−Ｊ２は単独で、それぞれ細胞 増殖を抑制し、一方、ＬＧ２６８は単独でかろうじて細胞分化促進能力のみを有 することを示している。しかしながら、ＰＧ−Ｊ２とＬＧ２６８とを組合わせる と、細胞増殖の増強された抑制能力を示す。 例２ 各種リガンドの存在下に増殖させた場合のＨＬ−６０細胞の細胞周期分析 ＨＬ−６０細胞のプレートを、２×１０⁵細胞／ｍｌの密度で形成し、次いで 、 １００ｎＭ ９−シスレチノイン酸（９−シスＲＡ；これは、ＲＡＲ及びＲＸ Ｒの両方に活性である）、 １００ｎＭ ＬＧ２６８（これは、ＲＸＲ選択性である）、 ３μＭ プロスタグランジンＪ２（ＰＧ−Ｊ２；これは、ＰＰＡＲγ活性であ る）、又は １００ｎＭのＬＧ２６８と３μＭのＰＧ−Ｊ２との組合わせ、 により処理した。 細胞周期分析は、流動細胞計測による標準ＤＮＡ含量測定法を用いて、３日目 に行った。この結果が、図２にグラフで表わされており、そして表１にまとめら れている： これらの結果は、９−シスＲＡ（すなわち、ＲＸＲγ経路の誘発）又はＰＧ− Ｊ２（すなわち、ＰＰＡＲγ経路の誘発）のどちらかによる処理が、細胞周期進 行を抑制し、Ｇ１期の細胞の蓄積に導くことを示している。 ＬＧ２６８とＰＧ−Ｊ２との組合わせによるＨＬ−６０細胞の処理は、相乗効 果をもたらし、これによりＧ１期に増加数の細胞が蓄積される。 例３ ＰＰＡＲγ及びＲＸＲγに対するリガンドで処理した場合のＨＬ−６０及びＴ ＨＰ−１白血病細胞における分化の相乗的誘発 ＨＬ−６０及びＴＨＰ−１白血病細胞を、２×１０⁵ 細胞／ｍｌの密度で接 種し、１０％の木炭蒸留した（ｃｈａｒｃｏａｌ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ウシ胎児 血清含有ＲＰＭＩにおいて培養した。これらの細胞を、媒質単独、又は１０ｎＭ のＡＭ５８０、１００ｎＭのＬＧ２６８、若しくは３μＭ １５−デオキシ−△ １２，１４−プロスタグランジンＪ２で処理した。５日後、細胞を、単核細胞− 特異性分化抗原ＣＤ１４に対するモノクローナル抗体とともにインキュベートし 、次いでベクトン ディキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）ＦＡＣ Ｓｃａｎを用いて流動細胞係数法により分析した。各培養物の平均蛍光を、表２ に示す。 表２に示されているデータを検討すると、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、Ｐ Ｇ−Ｊ２）及びＲＸＲアゴニスト（例えば、ＬＧ２６８）の組合わせが、分化マ ーカーに応答するＨＬ−６０細胞及びＴＨＰ−１細胞の割合を劇的に増加させる ことが判る。 本発明を、そのある好適態様を用いて詳細に説明したが、修正及び変更が、本 明細書に記載され、クレームされているものの真意及び視野の範囲内にあるもの と理解されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ナジイ，ラスズロ アメリカ合衆国 カリフォルニア，サン ディエゴ，カーメル クリード ロード 112570 ナンバー79

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. ＰＰＡＲ−γを発現する細胞の新生細胞増殖の結果である疾病状態にある 対象の処置方法であって、上記細胞に対する新生細胞増殖の作用を改善するのに 有効な量の治療性組成物を、上記対象に投与することを含み、この治療性組成物 が、少なくとも１種のＰＰＡＲ−γ活性化物質を調剤用の医薬上で許容される担 体中に含有する、上記処置方法。 2. 上記ＰＰＡＲ−γを発現する細胞が、癌性乳房細胞である、請求項１に記 載の方法。 3. 上記ＰＰＡＲ−γを発現する細胞が、骨髄球性白血病細胞である、請求項 １に記載の方法。 4. 上記ＰＰＡＲ−γを発現する細胞が、癌性結腸細胞である、請求項１に記 載の方法。 5. 上記ＰＰＡＲ−γを発現する細胞が、癌性前立腺細胞である、請求項１に 記載の方法。 6. 上記ＰＰＡＲ−γ活性化物質が、ＰＰＡＲ−γ選択性プロスタグランジン 若しくはプロスタグランジン様化合物、あるいはそれらの先駆物質である、請求 項１に記載の方法。 7. 上記ＰＰＡＲ−γ選択性プロスタグランジンが、プロスタグランジン−Ｊ₂ 、プロスタグランジン−Ｄ₂、又はそれらの先駆物質である、請求項６に記載の 方法。 8. 上記プロスタグランジン−Ｊ₂が、プロスタグランジン−Ｊ₂、△¹²−プロ スタグランジン−Ｊ₂又は１５−デオキシ−△^12,14−プロスタグランジン−Ｊ₂ である、請求項７に記載の方法。 9. 上記ＰＰＡＲ−γ活性化物質が、下記構造式Ｉを有する、請求項１に記載 の方法： 式中、 Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅及びＸ₆はそれぞれ独立して、炭素、窒素、酸素又は 硫黄であり、ただし環を形成する原子のうちの少なくとも３個は炭素であり、 Ｒ₁は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル 、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキル アリール、アルケニルアリール、置換アルケニルアリール、アルキニルアリール 、置換アルキニルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリー ルアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールア ルキニル、ポリ（アルキレンオキシド）、置換ポリ（アルキレンオキシド）、ポ リ（アルキレンスルフィド）、置換ポリ（アルキレンスルフィド）、ポリ（アル キレンアミン）、置換ポリ（アルキレンアミン）、−ＯＲ、−ＳＲ又はＮＲ₂で あり、ここで各Ｒは独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アル ケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリ ール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ポリ （アルキレンオキシド）、置換ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（アルキレン スルフィド）、置換ポリ（アルキレンスルフィド）、ポリ（アルキレンアミン） 又は置換ポリ（アルキレンアミン）であり； Ｒ₂は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル キニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換ア ルキルアリール、アルケニルアリール、置換アルケニルアリール、アルキニルア リール、置換アルキニルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、 アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリ ールアルキニル、オキシアルキル、ポリ（アルキレンオキシド）又は置換ポリ（ アルキレンオキシド）であり； Ｒ₃は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、置換低級 アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル又は置換アルキニルであり ； Ｒ₄は、水素、ホルミル、アシル、低級アルキル又は置換低級アルキルであり ； Ｒ₅は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、置換低級アルキ ル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル又はハロゲンで あり；そして Ｒ₆は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、置換低級アルキ ル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル又はハロゲンで ある。 10．式Ｉ中の「Ｒ₁」が、下記基である、請求項９に記載の方法： −Ｙ_n−（ＣＲ”Ｒ”）_m−Ｚ、 −Ｙ_n−（ＣＲ”Ｒ”）_m'−Ｏ−（ＣＲ”Ｒ”）_m'−Ｚ 又は −Ｙ_n−（ＣＲ”Ｒ”）_m"−Ｎ（Ｒ'''）−（ＣＲ”Ｒ”）_m"−Ｚ （各式中、 Ｙは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 ｎは０又は１であり、 Ｒ”は独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシ、低級 アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、 アミノ、カルボキシル、カルバメート、スルホニル又はスルホンアミドであり； Ｒ'''は、水素、低級アルキル又は置換アルキルであり； ｍは、１から１５までの範囲にあり； 各ｍ’は独立して、１から８までの範囲にあり； 各ｍ”は独立して、０から１２までの範囲にあり；そして Ｚは、ヘテロ原子含有環状基、置換ヘテロ原子含有環状基、シアノ、ニトロ、 アミノ、カルバメート、−ＯＲ^a（ここで、Ｒ^aは、Ｈ、アルキル、アルケニル、 アルキニル、アシル又はアリールである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^b（ここで、Ｒ^bは、Ｈ 、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、置換ア ルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールオ キシ、アリールアミノ、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルケニル アリール、置換アルケニルアリール、アルキニルアリール、置換アルキニルアリ ール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換ア リールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロ環状 基、置換ヘテロ環状基又はトリフルオロメチルである）、−ＣＯ₂Ｒ^c（ここで、 Ｒ^cは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールである）、−ＳＲ^a 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^a又は−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ^a（ここで、各Ｒ^aは上 記定義のとおりである）である。 11．Ｚが、多ヘテロ原子含有環状基又は置換多ヘテロ原子含有環状基である、 請求項１０に記載の方法。 12．Ｚが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、ジアゾール、トリア ゾール、テトラゾール、ジチオール、オキサチオール、オキサゾール、イソオキ サゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾー ル、ジオキサゾール、オキサチアゾール、ピラン、ピロン、ジオキシン、ピリジ ン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジアジン、トリアジン、 オキサジン、イソオキサジン、オキサチアジン、オキサジアジン、モルホリノ、 アゼピン、オキセピン、チオピン、ジアゼピン、ベンゾチアゾール又はチアゾリ ジンジオンである、請求項１０に記載の方法。 13．Ｚが、ピラゾール、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ジチオー ル、オキサチオール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチア ゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサチア ゾール、ピリダジン、ピペラジン、ジアジン、トリアジン、オキサジン、イソオ キサジン、オキサチアジン、オキサジアジン、モルホリン、ジアゼピン又はチア ゾリジンジオンである、請求項１０に記載の方法。 14．式Ｉ中の「Ｒ₁」が、下記基である、請求項９に記載の方法： −Ｙ_n−（ＣＨ₂）_x−Ｚ （式中、 Ｙは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 ｎは、０又は１であり、 ｘは２から１２までの範囲にあり、そして Ｚはチアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリ ル基、ジオキサゾリル基、オキサチアゾリル基、トリアジニル基、イソオキサジ ニル基、オキサチアジニル基、オキサジアジニル基又はチアゾリジンジオニル基 である）。 15．上記治療性組成物が、少なくとも１種のレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ ）選択性アゴニストをさらに含有する、請求項１に記載の方法。 16．上記レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）選択性アゴニストが、置換安息香 酸若しくはその誘導体、置換ニコチン酸若しくはその誘導体、又は置換カルボキ シル化フランである、請求項１５に記載の方法。 17．上記レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）選択性アゴニストが、６−［１− （３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル）シクロプロピル］ニコチン酸（ＬＧ２６８）である、請求項１５ に記載の方法。 18．上記レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）選択性アゴニストが、４−［１− （３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル）エテニル］安息香酸である、請求項１５に記載の方法。 19．新生細胞の増殖を調節する方法であって、この増殖がペルオキシソームプ ロリフェレーター活性化レセプター−ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）により仲介される ものであり、上記方法は、上記細胞を上記増殖を調節するのに有効な組成物と接 触させることを含み、この組成物が少なくとも１種のＰＰＡＲ−γ活性化物質を 調剤上許容される担体中に含有するものである、上記方法。 20．上記組成物が、少なくとも１種のレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）選択 性アゴニストをさらに含有する、請求項１９に記載の方法。 21．上記レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）選択性アゴニストが、置換安息香 酸若 しくはその誘導体、置換ニコチン酸若しくはその誘導体、又は置換カルボキシル 化フランである、請求項２０に記載の方法。 22．上記レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）選択性アゴニストが、６−［１− （３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル）シクロプロピル］ニコチン酸（ＬＧ２６８）である、請求項２０ に記載の方法。 23．上記レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）選択性アゴニストが、４−［１− （３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル）エテニル］安息香酸である、請求項２０に記載の方法。 24．上記新生細胞が、癌性乳房細胞、骨髄球性白血病細胞、癌性結腸細胞又は 癌性前立腺細胞である、請求項１９に記載の方法。 25．少なくとも１種のＰＰＡＲ−γ選択性活性化物質及び少なくとも１種のレ チノイドＸレセプター（ＲＸＲ）選択性アゴニストを含有する組成物。 26．上記ＰＰＡＲ−γ選択性活性化物質が、プロスタグランジン若しくはプロ スタグランジン様化合物、又はそれらの先駆物質である、請求項２５に記載の組 成物。 27．上記ＰＰＡＲ−γ選択性活性化物質が、プロスタグランジン−Ｊ₂、プロ スタグランジン−Ｄ₂、又はそれらの先駆物質である、請求項２６に記載の組成 物。 28．上記プロスタグランジン−Ｊ₂が、プロスタグランジン−Ｊ₂、△¹²−プロ スタグランジン−Ｊ₂又は１５−デオキシ−△^12,14−プロスタグランジン−Ｊ₂ である、請求項２７に記載の組成物。 29．上記ＰＰＡＲ−γ活性化物質が、下記構造式Ｉを有する、請求項２５に記 載の組成物： 式中、 Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅及びＸ₆はそれぞれ独立して、炭素、窒素、酸素又は 硫黄であり、ただし環を形成する原子のうちの少なくとも３個は炭素であり、 Ｒ₁は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル 、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキル アリール、アルケニルアリール、置換アルケニルアリール、アルキニルアリール 、置換アルキニルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリー ルアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールア ルキニル、ポリ（アルキレンオキシド）、置換ポリ（アルキレンオキシド）、ポ リ（アルキレンスルフィド）、置換ポリ（アルキレンスルフィド）、ポリ（アル キレンアミン）、置換ポリ（アルキレンアミン）、−ＯＲ、−ＳＲ又はＮＲ₂で あり、ここで各Ｒは独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アル ケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリ ール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ポリ （アルキレンオキシド）、置換ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（アルキレン スルフィド）、置換ポリ（アルキレンスルフィド）、ポリ（アルキレンアミン） 又は置換ポリ（アルキレンアミン）であり； Ｒ₂は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル キニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換ア ルキルアリール、アルケニルアリール、置換アルケニルアリール、アルキニルア リール、置換アルキニルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、 アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリ ールアルキニル、オキシアルキル、ポリ（アルキレンオキシド）又は置換ポリ（ アルキレンオキシド）であり； Ｒ₃は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、置換低級 アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル又は置換アルキニルであり ； Ｒ₄は、水素、ホルミル、アシル、低級アルキル又は置換低級アルキルであり ； Ｒ₅は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、置換低級アルキ ル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル又はハロゲンで あり；そして Ｒ₆は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、置換低級アルキ ル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル又はハロゲンで ある。 30．式Ｉ中の「Ｒ₁」が、下記基である、請求項２９に記載の組成物： −Ｙ_n−（ＣＲ”Ｒ”）_m−Ｚ、 −Ｙ_n−（ＣＲ”Ｒ”）_m'−Ｏ−（ＣＲ”Ｒ”）_m'−Ｚ 又は −Ｙ_n−（ＣＲ”Ｒ”)_m"−Ｎ（Ｒ'''）−（ＣＲ”Ｒ”）_m"−Ｚ （各式中、 Ｙは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 ｎは０又は１であり、 各Ｒ”は独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシ、低 級アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ 、アミノ、カルボキシル、カルバメート、スルホニル又はスルホンアミドであり ； Ｒ'''は、水素、低級アルキル又は置換アルキル ｍは、１から１５までの範囲にあり； 各ｍ’は独立して、１から８までの範囲にあり； 各ｍ”は独立して、０から１２までの範囲にあり；そして Ｚは、ヘテロ原子含有環状基、置換ヘテロ原子含有環状基、シアノ、ニトロ、 アミノ、カルバメート、−ＯＲ^a（ここで、Ｒ^aは、Ｈ、アルキル、アルケニル、 アルキニル、アシル又はアリールである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^b（ここで、Ｒ^bは、Ｈ 、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、置換ア ルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールオ キシ、アリールアミノ、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルケニル アリール、置換アルケニルアリール、アルキニルアリール、置換アルキニルアリ ール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換 アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロ環 状基、置換ヘテロ環状基又はトリフルオロメチルである）、−ＣＯ₂Ｒ^c（ここで 、Ｒ^cは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールである）、−Ｓ Ｒ^a、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^a又は−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ^a（ここで、各Ｒ^a は上記定義のとおりである）である。 31．Ｚが、多ヘテロ原子含有環状基又は置換多ヘテロ原子含有環状基である、 請求項３０に記載の組成物。 32．Ｚが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、ジアゾール、トリア ゾール、テトラゾール、ジチオール、オキサチオール、オキサゾール、イソオキ サゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾー ル、ジオキサゾール、オキサチアゾール、ピラン、ピロン、ジオキシン、ピリジ ン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジアジン、トリアジン、 オキサジン、イソオキサジン、オキサチアジン、オキサジアジン、モルホリノ、 アゼピン、オキセピン、チオピン、ジアゼピン、ベンゾチアゾール又はチアゾリ ジンジオンである、請求項３０に記載の組成物。 33．Ｚが、ピラゾール、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ジチオー ル、オキサチオール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチア ゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサチア ゾール、ピリダジン、ピペラジン、ジアジン、トリアジン、オキサジン、イソオ キサジン、オキサチアジン、オキサジアジン、モルホリン、ジアゼピン又はチア ゾリジンジオンである、請求項３０に記載の組成物。 34． 式Ｉ中の「Ｒ₁」が、下記基である、請求項２９に記載の組成物： −Ｙ_n−（ＣＨ₂）_x−Ｚ （式中、 Ｙは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 ｎは０又は１であり、 ｘは、２から１２までの範囲にあり、そして Ｚは、チアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾ リル基、ジオキサゾリル基、オキサチアゾリル基、トリアジニル基、イソオキサ ジニル基、オキサチアジニル基、オキサジアジニル基又はチアゾリジンジオニル 基である）。 35．上記レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）選択性アゴニストが、置換安息香 酸若しくはその誘導体、置換ニコチン酸若しくはその誘導体、又は置換カルボキ シル化フランである、請求項２５に記載の組成物。 36．上記レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）選択性アゴニストが、６−［１− （３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル）シクロプロピル］ニコチン酸（ＬＧ２６８）である、請求項３５ に記載の組成物。 37．上記レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）選択性アゴニストが、４−［１− （３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ ン−２−イル）エテニル］安息香酸である、請求項３５に記載の組成物。