JP2001507020A - 大便失禁および肛門掻痒症を治療するための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 大便失禁または肛門掻痒症は、α−アドレナリン作動薬、一酸化窒素シンターゼ阻害薬、プロスタグランジンＦ_{2 α}、ドパミン、モルヒネ、β−ブロッカーおよび５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）を投与すること、更に具体的には肛門に局所塗布することによって治療することが出来る。本発明から最も便宜を受ける患者は、肛門の安静時圧力が正常であるかまたは低くまた肛門内部の括約筋が構造的に無傷である患者、およびメジャーな大腸切除術と吻合術を以前に受けたことがある患者である。

Description

【発明の詳細な説明】大便失禁および肛門掻痒症を治療するための医薬組成物 本発明は、特に大腸切除や吻合術を受けた患者における大便失禁および肛門掻痒 症を治療するかまたは軽減させることに係る。 肛門または大便失禁とは、大便またはガスを自由意志で肛門を通過させることが 出来ないことをいうのであって、大便汚損としてまたは稀なエピソード症状であ るがガス若しくは水様便としての何れかの形状で生起する。何れにしても極めて 悲惨で、つらい症状であり、自己課外した社会的孤立や絶望に到る可能性がある 。大便失禁に対する従来の治療法としては、大便の軟度を改善するための薬物治 療、例えば腸の運動性を低減させるためのモルヒネ、ロペルアミドやリン酸コデ イン、また大便を柔らかくして便秘を軽減する緩下剤などがある。バイオフィー ドバック訓練は、もう一つの治療法であって、肛門管の安静時圧力や圧出圧力を 改善し、また肛門管機能の持つ対称性を教えるための種々の筋肉増強運動を含む ものである。しかしながら、最も普通の治療形態は、外科的修復術であり、例え ば肛門の他の部位からの筋肉移植からなる新括約筋形成術、即ち結腸造瘻術が挙 げられる(Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｓｕ ｍｍｅｒ １９９５、ｐ１８−２１；Ｄｉｇ Ｄｉｓ １９９０；８：１７９− １８８；およびＴｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ ｄｉｃｉｎｅ、Ａｐｒｉｌ １９９２、ｐ１００−１００４)。肛門漏出の中程 度の症例においては、患者は、綿ボールを詰めて肛門に栓をするよう試みること が多い。Ｇｕｔ、１９９１、３２、ｐ．３４５−３４６において、特発性大便失 禁の患者のうちの三分の二は、内部括約筋機能が異常であるため生じた肛門安静 時圧力が低下している旨の報告がなされている。多くの失禁患者においては、肛 門内部の括約筋が異常な程に薄くなっており、また他方では肛門外部の括約筋の 損傷が認められている。 肛門内部の括約筋のノルアドレナリンに対するインビトロでの収縮応答が、失禁 においては低下していることもまた報告されている(Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１９ ９２、ｖｏｌ．７９、Ａｕｇｕｓｔ、ｐ８２９−８３２；Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｖｐｌ．３８、ｎｏ．１ １、Ｎｏｖ．１９９３、ｐ．１９６１−１９６９)。肛門内部の括約筋の神経支 配と制御および健常な肛門の安静時圧力を増加または低下させる医薬についてさ らに詳細な検討が、教科書であるＣｏｌｏｐｒｏｃｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈ ｅ ＰｅｌｖｉｃＦｌｏｏｒ(Ｂｕｔｔｅｒｗａｏｒｔｈｓ)、ｓｅｃｏｎｄ ｅ ｄｉｔｉｏｎ、１９９２、第３章、ｐ３７−５３；Ａｕｔｏｎoｍｉｃ Ｃｏｎ ｔｒｏｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ａｎａｌ Ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ；およびＪ ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １９９ ０、８６：４２４−４２９においてなされている。 Ｓｕｒｇｅｒｙ １９９０；１０７：ｐ３１１−３１５において、バルプロ酸ナ トリウムが、直腸肛門吻合術後のマイナーな失禁症の治療に有用であることが報 告されている。 ところで驚くべきことに、大便失禁および肛門掻痒症が、α−アドレナリン作動 薬、一酸化窒素シンターゼ阻害薬、プロスタグランジンＦ_{2 α}、ドパミン、モル ヒネ、プロプラノロールなどのβ−ブロッカー、および５−ヒドロキシトリプタ ミン（５−ＨＴ）で治療することによって解消することが出来ることが見出され たのである。 このことは、これまでは肛門括約筋が一旦正常に機能し始めると、患者は大手術 を必要とすることになると見なされてきたことに鑑みてまさに驚くべきことであ る。 かくして、肛門漏出は、患者は大手術を受けることなく低減されるか解消される のである。 従って本発明の第一の局面において、大便失禁または肛門掻痒症の治療または予 防のための医薬を製造するのにα−アドレナリン作動薬、一酸化窒素シンターゼ 阻害薬、プロスタグランジンＦ_{2 α}、ドパミン、モルヒネ、β−ブロッカーおよ び５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）を使用する用途が提供される。 本発明の薬剤は、肛門内部の括約筋の安静時圧力を増加させることによって少な くとも部分的に失禁を治療するように思われる。 好ましい薬剤は、α１−アドレナリン作動薬、一酸化窒素シンターゼ阻害薬およ びプロスタグランジンＦ_{2 α}である。 適当なα₁−アドレナリン作動薬の例は、ノルアドレナリン、メトキサミンであ るが、特に好ましいのは、フェニレフリンである。 適当なＦ_{2 α}プロスタグランジンの例としては、ジノプロストおよびカルボプロ ストが挙げられる。 適当なＮＯシンターゼ阻害剤の例としては、Ｎ^G―モノメチル―L−アルギニン（ Ｌ−ＮＭＭＡ）およびＮ^G−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡ ＭＥ）が挙げられる。 かかる医薬品は、単一の有効薬剤または上記した有効薬剤のうちの如何なる組合 せを含有していてもよい。 Ｌ−ＮＭＭＡなどの一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ阻害剤は、これまでには敗血 症性ショックの治療について示唆されてきた。 プロスタグランジン類は、トロンボキサン類やロイコトリエン類と共に全て２０ −炭素多価不飽和脂肪酸から誘導され、ひとまとめに集合してエイコサノイド類 と称される。Ｆ_{2 α}プロスタグラジン類は、インビボではエンドペルオキシドプ ロスタグラジンＨ₂から誘導され、このものはロイコトリエン類から誘導される 。臨床的には、ジノプロストやカルボプロストなどのＦ_{2 α}プロスタグラジン類 は、妊娠や稽留流産の中断および分娩誘発において子宮刺激剤として使用されて いる。フェニレフリン（α₁アドレナリン作動剤の一つであるが）は、眼科にお いては散瞳薬として使用され、また例えば風邪やインフルエンザ治療薬において うっ血除去薬として使用されている。 しかしながら、本発明者らの知る限りにおいては、これらの有効薬剤を大便失禁 または肛門掻痒症を治療するために使用する示唆は、これまでに一切なされたこ とはなかった。 本明細書において使用する”大便失禁”には、あらゆる種類の肛門漏出が含まれ 、マイナー漏出、即ち”汚れ”、から中程度の漏出を経て大便失禁のメジャーな 事例に到るまでの全てを含み、また神経性、活動性、切迫性や受動性失禁が含ま れる。さらに具体的には、本発明から最も便宜を受けるであろう失禁患者のタイ プは、特発性失禁患者や肛門内部または肛門外部の括約筋の何れかの弱さが少な くとも原因の一部である失禁患者、特に最大肛門圧力が正常であるかまたは低く 、肛門 内部の括約筋が構造的に無傷である患者、例えば括約筋が異常に薄い患者である 。しかしながら、例えば括約筋の切断などのマイナーな構造的損傷を持った患者 もやはり、本発明から恩恵を受けるであろう。肛門内部の括約筋が損傷されてい るかまたは異常である失禁患者だけでなくまた外部括約筋が損傷されているかま たは異常である患者も、治療を受けることが可能である、その理由は、本発明に よって誘発された肛門内部の安静圧力の増加が、外部括約筋の不充分な機能を補 償するからである。 本発明から特に便益を受ける患者の別の種類は、メジャーな大腸切除や肛門吻合 術を受けたことのある術後患者である。例えば、直腸肛門吻合術(修復的直腸結 腸切除術)、肛門結腸（結腸肛門嚢を伴うかまたは伴わない）吻合術、前下部切 除術および回腸直腸吻合術を伴う直腸切除術を受けた患者である。 括約筋への損傷は、例えば出産時、外科手術または街路交通事故に際して蒙る外 傷によって生じ可能性がある。更には、原発性の肛門内部の変性退化によって惹 起される失禁も、本発明によって軽減緩和することが可能であるものと信じられ る。 肛門漏出はまた、肛門掻痒症を引き起こすことになり、かかる漏出を低減させる かまたは無くすことによって、肛門掻痒症も軽減されるかまたは予防防止される ことになる。 更には、肛門の安静時圧力が上昇した結果、患者はもはや、肛門括約筋が拡張し たという不快感を持つことはなくなるのである。 上記有効成分の生理学的に受容可能な塩も、本発明の範囲に含まれる。適した塩 としては、有機および無機の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒 石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、三フッ化酢酸、コハク酸、シュウ酸、 フマール酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸 、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸などと形成 される塩が挙げられる。 塩なる用語によって、本発明者らはまた、錯塩または擬酸との塩をも含むものと 意図するのであるが、ここにおいてかかる有効成分（例えばフェニレフリンなど ）は、例えば有機または無機の酸の誘導体と関連ずけられる。 生体内において有効成分（例えばフェニレフリンなど）に転換されるプロドラッ グおよび他の生物前駆体も、本発明の範囲に含まれる。 フェニレフリンの特に好ましい塩は、塩酸塩である。 かかる医薬品は、例えば大便失禁を全身的に治療するために経口投与または静脈 内投与することができるのであるが、大便失禁は、大便失禁患者の肛門管の内部 および／またはその内部に本医薬品を局所適用または局所外用することによって 治療処置するのが好ましい。またはその代わりに、本発明の有効成分を肛門内部 の括約筋内に直接局所注入することもできる。局所的および全身的に作用する組 成物において、少なくとも一種の生理学的に受容可能なキャリアーが有効成分と ともに存在し、含まれるであろう。 経口投与できる医薬組成物は、以下のような単独単位としての形状を呈していて もよい：即ち例えばカプセル剤または錠剤；粉剤または顆粒剤；水性または非水 性液を用いた溶液剤または分散液剤；可食可能なフォームまたはホィップ剤；水 中油型の液体乳化液剤または油中水型液体乳化液剤などである。 非経口投与できる医薬組成物としては、水性および非水性滅菌注射液剤であって 、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤や注射される患者の血液と当該組成物とを等張性に する溶質を含んでいてもよい注射液剤および水性および非水性の滅菌分散液剤で あって、分散剤および増粘剤を含んでいてもよい分散液剤が挙げられる。かかる 処方製剤は、例えば密封アンプルやバイアルなどの単回使用型または多回使用型 の容器に封入されていてもよく、また凍結乾燥状態で貯蔵されていてもよいので あって、この場合使用直前に例えば水などの滅菌液体担体を添加することが必要 である。 肛門管内部および／または周囲への局所適用・外用できる医薬組成物は、軟膏、 クリーム、分散液、ローション、粉体、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、フォ ーム、オイル、坐薬または浣腸などに製剤してもよい。 かかる局所外用組成物は、乳化剤、防腐剤、緩衝剤や抗酸化剤を含んでなってい てもよい。好ましくは、かかる組成物はまたステロイド類や局所的に作用する麻 酔剤を含んでいてもよい。 かかる組成物の投薬量は、大便失禁の重危度、投与ルート、また治療する患者の 年齢、体重や症状に依存して異なる。例えば、フェニレフリンなど医薬の適当な 一日当りの投薬量は、体重が７０ｋｇである、中程度の大便失禁患者を基準とる と、４０ｍｇ／日ないし２０００ｍｇ／日、４０ないし４００ｍｇまたは４０な いし２００ｍｇ／日、好ましくは最小限として少なくとも５０ｍｇ／日であろう 。直腸投与組成物については、例えばフェニレフリンなど有効成分の百分率は、 好ましくは少なくとも組成物の５％ｗ／ｗ、より好ましくは少くとも１０％ｗ／ ｗであり、有利にはほぼ５０％ｗ／ｗである。フェニレフリンなどの有効成分の 投与量は、好ましくは組成物０．５ｍｌ当り少なくとも４０ｍｇ、より好ましく は組成物０．５ｍｌ当り少なくとも５０ｍｇであり、例えばほぼ２５０ｍｇ／０ ．５ｍｌまでである。事実、初期の検討の結果から、投与量が高ければ、肛門括 約筋の感受性が正常以下であるのでそれだけ好便であることが判っている。局所 組成物（例えばチューブ）中に含まれる有効成分の全量は、適当には４０ないし ５０００ｍｇであり、例えば４０ｍｇないし１０００ｍｇ、または４０ないし５ ００ｍｇである。かかる局所組成物は、大便失禁からの回復が実現されるまで一 日当り１回ないし６回であり、例えば一日当り３回である。 かかる局所組成物は、皮膚浸透剤、特に例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ ）などのスルホキシド類を２５％ないし５０％ｗ／ｗまでの量を含んでなってい てもよい。アミド類（ＤＭＡ、ＤＭＦ）、ピロリドン類、有機溶媒、ラウロカプ ロム（ＡＺＯＮＥ）およびチオグリコール酸カルシウムが、好ましい代替浸透剤 である。かかる組成物はまた、選択的にはポリアクリル酸誘導体、より具体的に はカルボマーを含有していてもよい。このものは、薬剤の浸透を促進する皮膚湿 潤剤としてまた乳化剤として機能する。カルボマーは、ＤＭＳＯの乳化を促進し 、かくして皮膚刺激を緩和しかつ皮膚湿潤を高める。プロピレングリコールも、 皮膚を軟化させ、熱力学的ポテンシャルを高めかつＤＭＳＯの、従って医薬の皮 膚浸透を促進させるために当該組成物中に存在させてもよい。かかる組成物の最 終ｐＨは、有利にはｐＨ３．５ないし４．５である。 本発明のなお別の局面によって、下記が提供される： （１）肛門内部括約筋の圧力を増大させる作用のある薬剤を治療的に有効な量だ け患者に投与することから成る、大便失禁または肛門掻痒症を治療する方法；お よび （２）α₁−アドレナリン作動薬、一酸化窒素シンターゼ阻害薬、プロスタグラ ンジンＦ_{2 α}、ドパミン、モルヒネ、β−ブロッカーおよび５−ヒドロキシトリ プタミンから選択された薬理学的有効成分を患者に投与することから成る、大便 失禁または肛門掻痒症を治療する方法、である。 本発明を次に、添付した図面を参照して例として以下に記述説明するが、添付図 面において： 図１は、１０％フェニレフリン（５０ｍｇ）の０．５ｍｌを健康なボランティア ーの肛門内部に塗布した場合の肛門の最高安静時圧力のグラフを表す； 図２は、健康なボランティアーにおけるフェニレフリンの投与量依存グラフを表 す(ｐｒｅＲｘ＝治療前；ＭＲＰ＋／−ＩＳＤ)； 図３は、１０％フェニレフリン（５０ｍｇ）の０．５ｍｌを塗布する前後におけ る健康なボランティアーでの肛門の最高圧力のグラフを表す； ず４は、１０％フェニレフリンの作用の継続時間のグラフを表す； 図５は、１０％フェニレフリン（５０ｍｇ）の０．５ｍｌを受動的大便失禁患者 １０人の肛門内部に塗布した場合の肛門の最高安静時圧力のグラフを表す；実施例１ プロトコール 市販の１０％フェニレフリン塩酸塩（Ｍｉｎｉｍｓ）点眼液の製剤品を左側臥位 の被験者の肛門に投与した。投与量は、フェニレフリン溶液の容量およびフェニ レフリンのミリグラム数の双方として表してある。フェニレフリンの点眼液を肛 門内に投与使用するに先立って、黄色軟質パラフィンを用いて作製したフェニレ フリン軟膏製剤を肛門周囲に塗布したが、投与量としてほぼ５００ｍｇの１０％ 軟膏（フェニレフリンとして５０ｍｇ）を塗布するまでは効果が全くないことが 判明した。このことは恐らくは、経皮吸収が行われなかったことを表すものであ り、その後はフェニレフリン点眼液だけを肛門内部に滴注した。 水を満たしたマイクロバルーンシステムをプラスチックスの硬質カテーテルとト ランスジューサーとに接続し、次いでペンチャート記録形に接続したものを使用 して、マノメトリー（肛門の最大安静時圧力を測定するための）を実施した。肛 門の最大安静時圧力は、ステーションプルスルー技法（Station pull through t echnique）を用いて決定した。カテーテルを臀部にテープ留めして、肛門圧力が 安定するまで、連続して圧力の読み取りを行った。医薬品を投与した後は、連続 して圧力の読み取りを１５ないし３１分間行った。心拍数と血圧とをモニターし 、被験者に対して頭痛、不安、動悸および腹痛または肛門痛の有無を質問した。単一ボランティアーにおける用量作用の研究 １０％フェニレフリン溶液を０．９％の生理食塩水で逐次希釈し、標準投与量と して０．５ｍｌを単一の健常なボランティアーに投与した。１％で始めて、フェ ニレフリンの濃度を上げたものを、肛門の安静時圧力が上昇するまで異なる日に 投与した。この単一のボランティアだけで作用時間を判定するために、マノメト リーを１３時間で反復繰り返した。 ０．５ｍｌの０．１％(０．５ｍｇ)、０．５％(２．５ｍｇ)、１％（５ｍｇ）ま たは５％（２５ｍｇ）のフェニレフリンを投与しても、最大安静時圧力は有意に 上昇しなかった。０．５ｍｌの１０％フェニレフリン（５０ｍｇ）を肛門管に滴 注した場合、安静時圧力は１２０から２１０ｃｍＨ₂Ｏ（１２−２１ＫＰａ）ま で上昇した。このような肛門の安静時圧力の上昇は、２５分間の連続記録から明 かであったが、１３時間後には治療・処置前の数値に戻った。実施例２ 健常なボランティア群 １０人の健常なボランティア（５人の男性）に対して実施例１に記載した１０％ フェニレフリン（５０ｍｇ）を０．５ｍｌ肛門内投与した。平均年齢は２６才（ ２２−３７才の範囲）であった。これらのボランティアの誰も、これまでに肛門 失禁の症状を呈したことはなく肛門外科手術を受けたこともなかった。また女性 は未経産であり、従って肛門の内部および外部括約筋に異常はないものと想定さ れた。フェニレフリン投与前の平均安静時圧力は、１１０ｃｍＨ₂Ｏ（１１ＫＰ ａ）（範囲４５−１２５ｃｍＨ₂Ｏ；４．５−１２．５ＫＰａ）であった。 ０．５ｍｌの１０％フェニレフリン（５０ｍｇ）を投与した後、最高安静時圧力 は１８０ｃｍＨ₂Ｏ（１７．５ＫＰａ）(範囲は１２０−２１０ｃｍＨ₂Ｏ；１２ −２０．５ＫＰａ)（ｐ＜０．０５、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ ｓｉｇｎ ｒａｎｋ ｔｅｓｔ）にまで有意に上昇した（第１図）。このように上昇した圧力は、記録 時間の間、平均２３分間（範囲は１４−３１分）維持された。実施例３ ベースゲルの組成は下記のようであった： カルメルロースナトリウム６ｇ、ポリエチレングリコール３０ｍｌ，メチルヒド ロキシ安息香酸塩１５０ｍｇ、プロピルヒドロキシ安息香酸塩１５ｍｇ、所定量 に必要な蒸留水(ｐＨ４)。 種々の量のフェニレフリンを５％、１０％、２９％および３０％（ｗ／ｗ）とな るよう添加し、至適用量決定研究を行うための種々の組成物を製造した(図２)。実施例４ 本発明のベースクリームは、以下の組成のものであった： ジメチルスルホキシド ２５０ｇ カルボマ−９７４Ｐ ５ｇ 白色軟質パラフィン １５ｇ セトマクロゲル乳化性軟膏＊ １１ｇ プロピレングリコール ２３ｇ メチルヒドドロキシ安息香酸塩（防腐溶液） 所定量 このものに、１０％ｗ／ｗのフェニレフリン塩酸塩を添加した。 注記 ＊：組成は、白色軟質パラフィン５０ｇ、液体パラフィン２０ｇ、セトマ クロゴール乳化性ワックス３０ｇ（セトステリルアルコール２４ｇおよびセトマ クロゴール１０００が６ｇ）であった。 ベースクリームは、先ずクリームの水性成分と非水性成分とを別々に混合して作 成した。プロピレングリコールの秤量重量と防腐溶液の一部をビーカーに入れ、 カルボマー粉体の秤量重量をインペラー型混合装置を使用しながら添加して、カ ルボマーのコロイド状分散液を作成した。次いで、ＤＭＳＯを秤量重量だけ添加 し、半透明状のゲルが形成されるまで室温で高速攪拌を継続した。 その間、それぞれ秤量した重量の白色軟質パラフィンとセタマクロゴール乳化性 軟膏を別のビーカーに入れ、融点にまで加熱し、緩やかに攪拌して均質一様なベ ースを得た。 医薬を次いで防腐溶液の残部に添加し、このものをゲルに加え、激しく攪拌しつ つ均質ベース（上記）を添加してクリームを作成した。カルボマーは、中和剤お よび一次乳化剤（オイルと水性相との）としての二つの機能を果たし、均質一様 ななクリームベースを形成するものであった。実施例５ 年齢が２１才ないし５３才（平均３５才）である１２人の健常なボランティアを 四つの事例の検討に供した。肛門括約筋の安静時圧力と肛門管内皮血流（レーザ ードップラーフローメータを使用）を、実施例３において作成した、濃度を高め た種々のフェニレフリンゲル（Ｓｌａｃｏ Ｐｈａｒｍａ（ＵＫ）Ｌｔｄ．から 販売）を肛門に局所外用する前後において測定した。単回投与した後は終日目盛 りを読み取り、効果の持続性を決定した。 図２から明らかなように、肛門括約筋の平均安静時圧力（ＭＲＰ）は処置前の肛 門括約筋圧力と比較して、５％フェニレフリン塗布後においては若干（６％）上 昇し（ｐ＜０．０４）また１０％フェニレフリンを用いた場合臨床的に有意な３ ３％の上昇が認められた（８５±１２対１２７±１２ｃｍＨ₂Ｏ、処置前対処置 後、ＭＲＰ。ｐ＜０．０００１）−図３を参照。その後、フェニレフリンの濃度 を上げても加成性の応答は一切認められなかった。１０％フェニレフリンを単回 投与適用した場合の効果時間は、平均７時間（範囲６ないし８時間）であった。 肛門管内皮血流については、観察可能な変化は一切記録されなかった。その後１ ０％フェニレフリンゲルを局所塗布したところ、健常なボランティアの肛門括約 筋の安静時圧力が有意に上昇した。実施例６ 患者群 １０人の患者（３人の男性）に対しても実施例１に記載した１０％フェニレフリ ン０．５ｍｌ（５０ｍｇ）を肛門内投与した。平均年齢は４５才（２７−７６才 の範囲）であった。患者は全て、これまでに切迫肛門失禁を伴うかまたは伴わな い受動性失禁の症状を呈していた。患者は、受動性大便失禁を基準として選択し たが、受動性大便失禁は、肛門内部括約筋に関連性を有するものと知られている 。かかる治療が、構造的分断の患者または単なる肛門内部括約筋の薄化を伴う患 者において有効であるか否かを決定するために、それぞれのタイプの患者を５人 ずつ集めた。 フェニレフリン治療前の平均安静時圧力は、２５ｃｍＨ₂Ｏ（２．５ＫＰａ）(範 囲は２０−１００ｃｍＨ₂Ｏ；１−１０ＫＰａ)であった。肛門管内皮の超音波検 査の結果、全ての患者において肛門内部括約筋の異常が認められた。患者の半数 は、構造的分断があり、一方他の５人の患者は、正常であったが異常に薄いもの であった(１ｍｍ以下)。７人の患者は、肛門外部括約筋にも若干の構造的損傷を 受けていたが、３人の患者は、その周囲に損傷はなかった。 ０．５ｍｌの１０％フェニレフリン（５０ｍｇ）を肛門内に注入した場合、平均 最高安静時圧力は、５５ｃｍＨ₂Ｏ（５．５ＫＰａ）(範囲は２０−８０ｃｍＨ₂ Ｏ；２−８ＫＰａ)（ｐ＝０．３９、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ ｓｉｇｎ ｒａｎｋ ｔｅｓｔ）(図５を参照)にまで上昇した。７人の患者は、肛門圧力が上昇したが 、２人は下降し、１人の患者は変化が認められなかった。肛門括約筋が断片化し ていて、構造的には損傷がないものの薄化した患者においては、安静時圧力が上 昇した、治療前の安静時圧力は、フェニレフリンへの応答・作用を予見できなか った。 失禁患者の圧力上昇は、それほど一貫性があるわけではなくまた健常ボランティ アにおける程顕著ではないが、それでもなお驚くべきであり、失禁を治療するこ とにおいて治療上貴重である。大便失禁患者の安静時肛門圧力の上昇が低いこと は、かかる症状について凝れまでに知られている病理学を勘案すれば説明するこ とができる。受動性大便失禁患者は、肛門内部括約筋の線維化とコラーゲン置換 が増大している。従って、肛門の安静時圧力のフェニレフリンによる絶対的上昇 が増大している。従って、肛門の安静時圧力のフェニレフリンによる絶対的上昇 は、対照被験者と比較して応答患者においてはそれほど顕著ではないものの、受 動性大便失禁の非外科手術滴治療における大きな進歩である。患者の中にはフェ ニレフリンに応答しない者もいたが、これは、肛門括約筋が構造的に異常である かまたは感受性が変化したことに因るのであろう。このような患者は、恐らくは 安静時肛門圧力を増大させるには投与量を増やす必要があるであろう。実施例７ 無作為抽出プラセボ対照交差臨床実験を実施して、特発性受動大便失禁を治療す るために１０％フェニレフリン局所クリーム（実施例３および４において作成し た）を使用することを評価した。 ３０人の患者がこの治験を完了した。患者は全て治験前に、肛門内部超音波検査 および肛門直腸病理学（最大安静時肛門圧力を測定するため）ならびにレーザー ドップラーフローメトリによって診察評価した。後者二つの方法による測定を、 有効成分（フェニレフリン１０％）についての３週間の治験の後で繰り返し、プ ラセボの”失禁スコアー”を、それぞれの治療の前後で算出する。 研究の対象となった３０人の患者のうち、３人（１０％）は、フェニレフリン処 置後に治療前のベースラインとプラセボと比較して症状が有意に客観的に改善し た。３人とも年齢が５５ないし６４才（平均５９才）である女性であり、治療前 では肛門括約筋の安静時圧力は低い／正常であり、超音波検査では肛門括約筋は 構造的に正常であった。肛門直腸マノメトリを行ったところ、１０％フェニレフ リン投与後においても平均安静時圧力は有意に変化がなかった(６２から５８ｃ ｍＨ₂Ｏ，フェニレフリン投与の前後で)。同様に、プラセボ投与後においても圧 力は有意の変化が一切認められなかった。失禁スコアーは、平均１４から平均１ ０にまで改善した。フェニレフリンまたはプラセボ投与後でも、肛門管内皮血流 にも有意の変化は一切認められなかった。 要約すれば、特発性大便失禁の患者の３／３０は、１０％フェニレフリンクリー ムを局所塗布した後では症状を客観的に改善し、失禁スコアーの改善も認められ た。実施例８ 無作為抽出プラセボ対照交差臨床実験を実施して、回腸肛門嚢患者の大便失禁を 治療するために１０％フェニレフリン局所クリーム（実施例２ａおよび３におい て作成した）を使用することを評価した。 １２人の患者がこの治験に参加登録し、そのうち１０人が治験を完了した。１０ 人の患者は、主として夜間失禁の障害を持ち、２人は昼間および夜間失禁を抱え ていた。 治験を完了した１０人のうち、７人が女性でありまた３人が男性であり、年齢範 囲は（３４−６７才）であった。全ての患者について肛門直腸マノメトリを行い またレーザードップラーフローメトリを実施した。また失禁スコアを算定した。 これらの測定は全て、二種類の治験クリーム（フェニレフリンおよびプラセボ） による治療を行った後でも繰り返した。 ６／１０（６０％）の患者は、プラセボと比較してフェニレフリン１０％で症状 の有意な改善を示した。このことは、フェニレフリン治療においてこれらの患者 は、平均肛門括約筋安静時圧力が上昇したこととよく相関していたが、プラセボ 治療後ではそうではなかった(ベースラインと比較してフェニレフリン投与後は ２９％の上昇したが、プラセボでは８％の上昇であった。ｐ＜０．００５)。失 禁スコアは、フェニレフリン投与後では平均４５％の改善が見られたが、プラセ ボ投与後では３％の改善であった。肛門管内皮血流の相違は認められなかった。 患者の報告した症状の平均客観的改善度は、フェニレフリン投与後では８３％で あり、またプラセボ投与後では１４％であった(ｐ＜０．０１)。 一人の患者では、肛門括約筋の圧力が測定可能な上昇を示さなかったが、プラセ ボ投与後と比較してフェニレフリン投与後では失禁スコアは４７％改善し、自覚 症状は７５％良くなった。３／１０の患者は改善しなかった。 要約すれば、開口肛門嚢患者の７／１０は、１０％フェニレフリン繰り−無を局 所塗布した場合失禁症状が改善されたが、その内６人は客観的な改善、即ち実施例９ ０．０２ｇのＮω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｆｌｕｋａ−シグマグループメン バーから入手）を１９．８ｇの軟膏基剤に混合して１％軟膏を調製した。 この軟膏を１２人の患者の肛門管の内部およびその周囲に塗布し、この軟膏の塗 布前後にマノメトリ（前記した）によって肛門内部の圧力を測定した。これらの 患者は、受動性および切迫性（Ｐ＋Ｕ）失禁または便秘を患っており、超音波検 査の結果から、大半の患者は肛門内部括約筋（ＩＡＳ）と肛門外部括約筋（ＥＡ Ｓ）の欠陥があることが判った。 これらの結果を表１に示すが、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンなどの一酸化窒素 シンターゼ阻害剤は、安静時圧力および肛門括約筋圧力を上昇させ、肛門失禁お よび肛門掻痒症を軽減することが判った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/107 Ａ６１Ｋ 9/107 9/12 9/12 9/14 9/14 31/137 31/137 31/198 31/198 31/4045 31/4045 31/485 31/485 31/5575 31/5575 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 17/04 17/04 (31)優先権主張番号 ９７０３３０９．６ (32)優先日 平成９年２月18日(1997．2．18) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 フィリップス、ロビン・ケネス・スチュア ート イギリス国、ミドルセックス・エイチエー ６・２エヌジェイ、ノースウッド、キュー フェリー・ドライブ、７番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 大便失禁または肛門掻痒症の治療または予防のための医薬を製造するのに α−アドレナリン作動薬、一酸化窒素シンターゼ阻害薬、プロスタグランジンＦ_{2 α} 、ドパミン、モルヒネ、β−ブロッカーおよび５−ヒドロキシトリプタミン （５−ＨＴ）から選択された生理学的有効薬剤を使用する用途。 ２． 該有効薬剤が、α₁−アドレナリン作動薬、一酸化窒素（ＮＯ）シンター ゼ阻害薬およびプロスタグランジンＦ_{2 α}から選択される、請求項１において請 求された用途。 ３． 該α₁−アドレナリン作動薬が、フェニレフリン、ノルアドレナリンまた はメトキサミンであり、該Ｆ_{2 α}プロスタグランジンが、ジノプロストまたはカ ルボプロストでありまた該ＮＯシンターゼ阻害剤が、Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−ア ルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）とＮ^G−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ −ＮＡＭＥ）および上記の薬理学的に受容可能な塩である、請求項２において請 求された用途。 ４． 該α₁−アドレナリン作動薬が、フェニレフリンとその薬理学的に受容可 能な塩である、請求項３において請求された用途。 ５． 該医薬が、肛門内部括約筋に局所外用塗布するためのものである、前記請 求項のうちの何れか一項において請求された用途。 ６． 該局所医薬が、局所外用塗布するためのものであって、ゲル、軟膏、クリ ーム、保湿緩和薬、ローション、粉体、溶液、分散液、スプレー、ペースト、オ イル、フォーム、坐薬または浣腸である、請求項５において請求された用途。 ７． 治療する患者が、最大安静時肛門圧力が正常であるかまたは低く、肛門内 部括約筋が構造的に無傷である、前記請求項のうちの何れか一項において請求さ れた用途。 ８． 治療する患者が、メジャーな大腸切除術と吻合術を以前に受けたことがあ る、前記請求項１ないし６のうちの何れか一項において請求された用途。 ９． α−アドレナリン作動薬、一酸化窒素シンターゼ阻害薬、プロスタグラン ジンＦ_{2 α}、ドパミン、モルヒネ、β−ブロッカーおよび５−ヒドロキシトリプ タミン（５−ＨＴ）から選択された少なくとも一種の有効薬剤および薬理学的に 受容可能な担体とを含んでなる、大便失禁または肛門掻痒症の治療に局所塗布適 用する、直腸投与可能な、局所作用する医薬組成物。 １０． 該有効薬剤が、請求項２ないし４において定義されたものである、請求 項９において請求された局所組成物。 １１． 該有効薬剤が、少なくとも１０％の濃度のフェニレフリンである局所塗 布適用。 １２． ゲル、軟膏、クリーム、保湿緩和薬、ローション、粉体、溶液、スプレ ー、ペースト、オイル、分散液、坐薬、フォーム、または坐薬の形状である、請 求項９ないし１３のうちの何れか一項において請求された組成物。