JP2001503728A - 骨粗鬆症治療用のエストロゲン及び副甲状腺ホルモン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は：（ａ）約６月間以上にわたり安全有効量の抗吸収化合物を被治療体に投与する；（ｂ）約３〜約１２月間にわたり安全有効量の副甲状腺ホルモンを被治療体に投与するステップから本質的になる、骨代謝障害を有するヒト又は他の動物被治療体の治療方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 骨粗鬆症治療用のエストロゲン及び副甲状腺ホルモン 発明の背景 本発明は、ヒト及び他の動物で骨質量を増加させる方法、即ち骨粗鬆症及び関 連骨代謝障害の治療方法に関する。特に、本発明はエストロゲン化合物及び副甲 状腺ホルモンの投与によるこのような治療方法に関する。 最も一般的な代謝性骨障害は骨粗鬆症である。骨粗鬆症は骨量の減少又は骨格 組織の萎縮として通常定義できる。一般的に、２タイプ、即ち一次及び二次の骨 粗鬆症がある。“二次骨粗鬆症”は同一とみなしうる疾患プロセス又は物質の結 果である。しかしながら、全骨粗鬆症ケースの約９０％は“一次骨粗鬆症”であ る。このような一次骨粗鬆症としては閉経後骨粗鬆症、年齢関連骨粗鬆症（７０ 〜８０代における個人の大部分にかかる）と中年及び若年男性及び女性にかかる 特発性骨粗鬆症がある。 一部の骨粗鬆症個人の場合、骨組織の喪失は骨構造の機械的破損を起こすほど 十分大きい。骨折は、例えば閉経後骨粗鬆症にかかった女性の股関節部及び脊椎 でしばしば生じる。脊柱後弯（胸椎の異常な弯曲増加）も起きることがある。 骨粗鬆症患者における骨喪失のメカニズムでは“骨改造”のプロセスで不均衡 を伴うと考えられる。骨改造は一生にわたり生じ、骨格を再生させて、骨の強度 を維持する。この改造には、“基本的多細胞単位”又は“ＢＭＵ”と呼ばれる細 胞の組織群により、骨の表面で別々な部位の侵食及び充填を伴う。ＢＭＵは主に “破骨細胞”、“骨芽細胞”及びそれらの細胞前駆体からなる。改造サイクルに おいて、骨は破骨細胞により“活性化された”ＢＭＵの部位で吸収され、吸収腔 を形成する。次いでこの空洞は骨芽細胞により骨で充填される。 通常成人の場合で、改造サイクルは骨吸収腔の不完全充填のせいで骨のわずか な欠損を生じる。このため、健常な成人であっても、年齢関連骨喪失が生じる。 しかしながら、多くの人々、特に閉経後骨粗鬆症患者において、活性化されたＢ ＭＵの数に増加がある。この増加活性化は骨改造を促進し、異常に高い骨喪失を 生じる。 その病因は十分に理解されていないが、骨粗鬆症に関連すると考えられる多数 のリスクファクターがある。これらには低い体重、低いカルシウム摂取量、身体 的不活動及びエストロゲン欠乏がある。 多くの組成物及び方法が骨粗鬆症の“治療”に関する医学文献で記載されてい る。これら組成物及び方法の多くは、骨の喪失を遅くするか、又は骨質量の正味 増加を生じさせようとしている。例えば、R.C.Haynes,Jr．ら,"Agents affectin g Calcification",The Pharmacological Basis of Therapeutics,7th Edition(A .G.Gilman,L.S.Goodmanら,Editors,1985)；G.D．Whedonら,"An Analysis of Cur rent Concepts and Research Interest in Osteoporosis",Current Advances in Skeletogenesis(A.Ornoyら,Editors,1985)；W.A.Peckら,Physician's Resource Manual on Osteoporosis(1987),National Osteoporosis Foundation発行参照。 文献で示された骨粗鬆症に関する治療の中には、ビスホスホネート又は他の骨 活性ホスホネートの投与がある。例えば、Stormら,"Effect of Intermittent Cy clical Etidronate Therapy on Bone Mineralization and Fracture Rate in Wo men with Post-Menopausal Osteoporosis",322,New England Journal of Medici ne,1265(1990)；Wattsら,"Intermittent Cyclical Etidronate Treatment of Po st-Menopausal Osteoporosis",323,New England Journal of Medicine,73(1990) 参照。様々なビスホスホネートを用いるこのような治療は、１９８８年８月２日 付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９年３月１ ４日付で発行されたAndersonらの米国特許第４，８１２，３０ ４号；１９８９年３月１４日付で発行されたUchtmanの米国特許第４，８１２， ３１１号；１９８９年４月１８日付で発行されたFloraの米国特許第４，８２２ ，６０９号明細書で記載されている。異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う骨粗 鬆症及び他の障害の治療に関するこのようなホスホネートの使用は、１９７２年 ８月８日付で発行されたFrancisの米国特許第３，６８３，０８０号；１９８０ 年１０月２８日付で発行されたFrancisの米国特許第４，３３０，５３７号；１ ９８１年５月１２日付で発行されたBlumらの米国特許第４，２６７，１０８号； １９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５３ 号明細書；Francisら，"Chemical,Biochemical and Medicinal Properties of t he Diphosphonates",The Role of Phosphonates in Living Systems,Chapter４( 1983)でも記載されている。 エストロゲンの投与も閉経後の女性で骨粗鬆症を防止する手段として用いられ る。この療法は典型的には約０．６２５〜約１．２５ｍｇの抱合エストロゲン又 は相当量の他のエストロゲンホルモンの連日投与からなる。エストロゲンは骨粗 鬆症を治療する（即ち、骨粗鬆症患者で骨を実際に構築する）ために用いてもよ いが、これは十分に確立されていない。例えば、Barzel,"Estrogens in the Pre vention and Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis:a Review",85,Ameri can Journal of Medicine,847(1988)；Barzel,"Estrogen Therapy for Osteopor osis:Is it Effective？",Hospital Practice,95(1990)；Ettingerら,"Post-Men opausal Bone Loss is Prevented by Treatment with Low-Dosage Estrogen wit h Calcium",106,Armals in Internal Medicine,40(1987)；Lindsayら，"The Min imum Effective Dose of Estrogen for Prevention of Post-Menopausal Bone L oss",63,Obstetrics and Gynecology,759(1984);"Estrogen",Drug Information, 1765(1990)；１９９２年９月３日付で公開されたMc0skerの国際特許公開第９２ １４４７４号明細書参照。更に、エストロゲン の使用は子宮出血のようなある副作用に関連している。Rudy,"Hormone Replacem ent Therapy‐How to Select the Best Preparation and Regimen",88,Postgrad uate Medicine 157(1990)参照。 副甲状腺ホルモンも骨粗鬆症の治療剤として示唆されている。副甲状腺ホルモ ンを用いる治療は下記参考文献で開示されている：Heftiら"Increase of Whole- Body Calcium and Skeletal Mass in Normal and Osteoporotic Adult Rats Tre ated with Parathyroid Hormone",62 Clin.Sci.389-396(1982)；Hockら，"Resor ption Is Not Essential for the Stimulation of Bone Growth by hPTH-(1-34) in Rats In Vivo",4(3)Jnl.of Bone and Mineral Res.449-458(1989);１９９１ 年５月８日付で公開されたForssmanのドイツ特許公開ＤＥ第３９ ３５７３８号 ；１９８７年１０月６日付で発行されたNeerらの米国特許第４，６９８，３２８ 号；１９８９年５月２３日付で発行されたNeerらの米国特許第４，８３３，１２ ５号；１９９２年６月２日付で発行されたAdamsらの米国特許第５，１１８，６ ６７号；１９９３年６月２４日付で公開されたGeddes及びBoyceの国際特許公開 第９３ １１７８６号；１９８９年４月１８日付で発行されたFloraの米国特許 第４，８２２，６０９号；１９８９年３月１４日付で発行されたAndersonらの米 国特許第４，８１２，３０４号；１９８４年５月２４日付で公開されたHeschの ドイツ特許公開ＤＥ第３２ ４３ ３５８号；Heschら"Results of a Stimulati ng Therapy of Low Bone Metabolism in Osteoporosis with（1-38 hPTH and Di phosphonate EHDP",66(19)Klin.Wschr.976-984(0ct 1988)；１９８４年５月２４ 日付で公開されたHeschのドイツ特許公開ＤＥ第３２ ４３３５８号；Dellingら ，"Morphologic Study of Pelvic Crest Spongiosa in Patients with Osteopor osis during ADFR Therapy with Parathyroid Hormone and Diphosphonates",12 8(1)Z.Orthop.1-5(1990)（以下“Dellingら”）；Delmasら,"The In Vivo Anabo lic Effect of hPTH-(1-34)Is Blunted When Bone Resorption Is Blocked By A Bisphosphonate",6(1)J.Bone Mineral Res. S136(＃214)(Aug.1991)。 本発明者は、エストロゲン化合物の投与後における副甲状腺ホルモンの投与が 当業界で認識されていない効果を発揮することを、意外にも発見した。したがっ て、本発明の方法は、当業界で知られている方法と比較して改善された効力及び 低い副作用を有した、骨粗鬆症を予防及び治療する有効な方法を提供する。 発明の要旨 本発明は： （ａ）約６月間以上にわたり安全有効量のエストロゲン化合物を被治療体に投 与する； （ｂ）約３〜約１２月間にわたり安全有効量の副甲状腺ホルモンを被治療体に 投与する； ステップから本質的になる、骨代謝障害を有するヒト又は他の動物被治療体の治 療方法を提供する。発明の説明 本発明の方法はヒト又は他の動物被治療体へのエストロゲン化合物及び副甲状 腺ホルモン化合物の投与からなる。したがって、これらの方法で用いられる具体 的な化合物及び組成物は薬学上許容されねばならない。本発明で用いられるこの ような“薬学上許容される”成分とは、妥当な利益／危険比で釣り合った過度の 有害な副作用（例えば毒性、刺激及びアレルギー反応）なしにヒト及び／又は動 物での使用に適した成分である。 エストロゲン化合物 本発明の方法ではエストロゲン化合物の投与を含む。本明細書で言及される“ エストロゲン化合物”とは、エストロゲン活性を有する天然ホルモン、合成ステ ロイド系化合物、非ステロイド系化合物とそれらの抱合体(conjugates)、代謝 産物及び誘導体に関する。天然エストロゲン化合物は、シクロペンタノペルヒド ロフェナトレン環系を含んだステロイドである。このような天然エストロゲン化 合物は妊娠雌馬尿から得られるか、又は当業界で周知の方法を用いて合成される 。"Estrogens",Drug Information,1765(1990);Rudy,"Hormone Replacement Ther apy‐How to Select the Best Preparation and Regimen",88,PostgraduateMedi cine,157(1990)；C.Christiansenら，”Estrogens,BoneLoss and Prevention",1 ,Osteoporosis Int.7(1990)参照；それらのすべてが参考のため本明細書に組み 込まれる。 本発明の方法で有用なエストロゲン化合物としては、例えばエストラジオール 、エストロン、エストリオール、エキリン、エキレニン、エストラジオールシピ オネート、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、リン酸ポリエ ストラジオール、エストロピペート、ジエチルスチルベストロール、ジエネスト ロール、クロロトリアニセン及びそれらの混合物がある。本発明で有用な好まし いエストロゲンホルモンは“抱合エストロゲン”であり、これはエストロン及び エキリンの水溶性硫酸エステルのナトリウム塩の混合物である。このような抱合 エストロゲンは、１７α‐ジヒドロエキリン、１７α‐エストラジオール、エキ レニン及び１７α‐ジヒドロエキレニンのような妊娠雌馬尿でみられる他のエス トロゲン物質も含有してよい。 本発明の方法では抗エストロゲン化合物も有用である。本明細書で言及される “抗エストロゲン化合物”とは、骨吸収の阻害のエストロゲン作動活性を有する が、他の組織、特に乳房及び子宮でエストロゲン拮抗活性を有する化合物である 。抗エストロゲンはステロイドでも又は非ステロイドでもよい。ステロイド系抗 エストロゲンは、タモキシフェン及び関連化合物で例示される。抗プロゲステロ ン又は抗アンドロゲンのような他の活性について発見された多くの化合物も、本 発明の方法で有用な抗エストロゲンである。非ステロイド系抗エストロゲンには 、 例えば１９８３年１１月２９日付で発行された米国特許第４，４１８，０６８号 明細書（参考のため本明細書に組み込まれる）で開示されたラロキシフェン及び 関連化合物もある。 副甲状腺ホルモン 本発明の方法では副甲状腺ホルモンの投与も含む。本明細書で言及される“副 甲状腺ホルモン”とは、天然ヒト副甲状腺ホルモン、その合成アナログ、組換え ＤＮＡ技術により製造された副甲状腺ホルモン及び副甲状腺ホルモン断片と、副 甲状腺ホルモン断片及び副甲状腺ホルモン断片アナログに関する。本発明の方法 で有用な副甲状腺ホルモンには、例えばｈＰＴＨ（１‐３８）、ｈＰＴＨ（１‐ ３４）、ｈＰＴＨ（１‐３７）、ｈＰＴＨ（２‐３４）及びｈＰＴＨ（２‐３８ ）がある。利用できる副甲状腺ホルモンのタイプ及び副甲状腺ホルモンの製造方 法の詳細な記載は下記参考文献で開示されており、すべて参考のため本明細書に 組み込まれる：１９７８年８月８日付で発行されたColescottらの米国特許第４ ，１０５，６０２号；１９８７年１０月６日付で発行されたNeerらの米国特許第 ４，６９８，３２８号；１９８７年５月２３日付で発行されたNeerらの米国特許 第４，８３３，１２５号；１９８４年５月２４日付で公開されたHeschのＤＥ第 ３２４３ ３５８号；１９９１年５月８日付で公開されたForssmannらのＤＥ第 ３９３５ ７３８号明細書。 治療方法 本発明は： （ａ）約２週間〜約６月間にわたり安全有効量の抗吸収化合物を被治療体に投 与する； （ｂ）約３〜約１２月間にわたり安全有効量の副甲状腺ホルモンを被治療体に 投与する； ステップから本質的になる、骨代謝障害を有するヒト又は他の動物被治療体の治 療方法を提供する。 好ましくは、ステップ（ａ）において、上記抗吸収化合物は約８月間以上にわた り投与される。しかも好ましくは、ステップ（ｂ）において、上記副甲状腺ホル モンは約４〜約８月間、更に好ましくは約６月間にわたり投与される。好ましく は、ステップ（ａ）及び（ｂ）は１〜５回繰り返される（即ち、全体の方法は連 続で２〜６回の各ステップの実施からなる）。 エストロゲン化合物及び副甲状腺ホルモンは“安全有効量”で投与され、本明 細書で言及されているように、それは本発明の方法で用いられるとき妥当な利益 ／危険比で釣り合って過度の有害副作用（例えば毒性、刺激又はアレルギー反応 ）なしに望ましい治療応答を生じる上で十分な物質の量である。具体的な“安全 有効量”は、治療される具体的症状、患者の身体条件、治療期間、（もしあれば ）併用療法の性質及び用いられる具体的処方のようなファクターに応じて明らか に変わる。 本発明の方法に際して投与される具体的なエストロゲン化合物の具体量及び投 薬法は、その化合物の効力と他のファクターの関数である。好ましくは、抗吸収 化合物は健全な医学的実務に従い骨粗瓢症を治療する上で有用な、当業界で認識 された量及び方法で投与される。 エストロゲン化合物の効力は、骨吸収を有意に阻害する上でそれだけで有効な 化合物の最少用量である“ＬＥＤ”、即ち“最少有効用量”という用語で表示で きる。好ましくは、本発明の方法において、抗吸収化合物は少くとも約０．８Ｌ ＥＤ、更に好ましくは約０．８〜約５ＬＥＤ、更に好ましくは約０．８〜約３Ｌ ＥＤの化合物のレベルで投与される。 所定エストロゲン化合物の具体的ＬＥＤは、その化学組成及び投与方法（即ち 、経口又は非経口）に応じて変わる。ＬＥＤが低くなるほど、化合物の効力はよ り強くなる。通常、治療期間として少ない日数にわたり高効カエストロゲン化合 物 を低用量で投与することが望ましい。同様に、ＬＥＤが高くなるほど、化合物の 効力はより弱くなる。したがって、一般的に、治療期間として多い日数にわたり 低効カエストロゲン化合物を高用量で投与することが望ましい。 エストロゲンホルモンのＬＥＤは、骨粗鬆症を有する患者で骨喪失を防止する ためにそれだけで有効なホルモンのレベルである。そのレベルは約０．６２５mg ／日の抱合エストロゲン又は相当用量の他のエストロゲンホルモン（例えば、２ ５ｍｇ／日のエチニルエストラジオール又は２ｍｇ／日の１７β‐エストラジオ ール）であると通常認識されている。抱合エストロゲンは約０．３〜約１．２５ ｍｇ／日、好ましくは約０．６３ｍｇ／日のレベルで投与されることが好ましい 。Barzel,"Estrogens in the Prevention and Treatment of Post-Menopausal O steoporosis:a Review",85,American Journal of Medicine,847(1988);Lindsay ら,"The Minimum Effective Dose of Estrogen for Prevention of Post-Menopa usal Bone Loss",63,Obstetrics and Gynecology,759(1984);Genantら,"Effect of Estron Sulfate on Postmenopausal Bone Loss",76,Obstetrics and Gynecol ogy,529(1990)参照；それらすべてが参考のため本明細書に組み込まれる。 副甲状腺ホルモンはルーチンには国際単位（ＩＵ）で投与される。本発明の方 法において、副甲状腺ホルモンは好ましくは約１００〜約７００ＩＵ／日、更に 好ましくは約２００〜約６００ＩＵ／日、更に好ましくは約４００〜約５００Ｉ Ｕ／日のレベルで投与される。 ステップ（ａ）の治療期間中において、エストロゲン化合物は毎日又はサイク ル式に投与できる。ステップ（ｂ）の治療期間中に、副甲状腺ホルモンは３０日 毎のうち７日毎に少くとも１日投与されねばならない。好ましくは、副甲状腺ホ ルモンはステップ（ｂ）の期間中少くとも約５０％の日で投与される。 本発明の方法は、障害の全段階における骨粗鬆症を治療する。骨粗鬆症は独立 した始点又は終点を有する障害というよりもむしろ骨喪失の進行プロセスである ため、本明細書で言及される“治療”は骨粗鬆症で生じる骨喪失のプロセスを停 止、遅延又は逆転させるあらゆる方法からなる。 本発明の好ましい方法は、既に骨格質量を喪失した被治療体における骨粗鬆症 （本明細書では“確立された骨粗鬆症”と称される）の治療からなる。確立され た骨粗鬆症の治療に関する本発明のこのような方法は、好ましくは上記被治療体 の正味骨格質量を増加させる上で十分な期間にわたり活性剤を投与することから なる。質量の増加は皮質骨、海綿質骨又は双方であってもよい。好ましくは、正 味骨格質量は少くとも約５％／年、好ましくは少くとも約１０％／年で増加され る。 被治療体の正味骨格質量を増加させる上で十分な具体的期間は、様々なファク ターに依存している。このようなファクターには、例えば用いられる具体的活性 剤、投与される活性剤の量、被治療体の年齢及び性別、治療される具体的障害、 （もしあれば）用いられる併用療法、被治療体の一般的身体健康度（他の障害の 存在を含む）、個体における骨喪失の程度と個体の栄養習慣がある。 本発明の方法を利用する治療法は、少くとも約１２月間にわたり続けられるこ とが好ましい。勿論、治療法は健全な医療業務に従い無限に続けてもよい。好ま しくは、被治療体は患者の医者により判断されるような骨折リスクの減少に見合 った正味骨格質量が得られるまで治療される。 しかも、好ましくは、被治療体には骨質量の増加を助けるために栄養及び他の 治療剤を投与する。このような任意剤には、例えばビタミンＤ及びカルシウムが ある。 本発明の方法において、“投与”とは、健全な医療業務に従い骨の構築上有効 なように、被治療体に本発明で用いられる活性剤を送達するあらゆる方法に関す る。活性剤は様々な公知の投与方法のいずれかにより、例えば経口、皮膚粘膜 （例えば、皮膚、舌下、鼻内及び直腸）、非経口（例えば、皮下注射、筋肉内注 射、関節内注射、静脈内注射）及び吸入により投与される。このように、具体的 な投与様式には、例えば経口、経皮、粘膜、舌下、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮 下投与及び局所適用があるが、それらに制限されない。 骨粗鬆症の治療に関して好ましい方法では、障害の存在を調べる初期診断ステ ップを含む。このため、本発明の好ましい方法では骨粗鬆症の検知のためヒト患 者で診断を行うステップを含み、上記診断で陽性結果を得たときには本発明の方 法に従い活性剤を投与する。有意の骨喪失前における閉経後女性患者のこのよう な治療方法の場合、上記初期診断ステップでは閉経を調べるための診断を行う。 このような方法は当業界で周知であり、例えば骨質量及び骨改造速度の測定を含 む。骨改造速度は生化学マーカーの測定により決定できる。参考のため本明細書 に組み込まれるHuiら，"The Contribution of Bone Loss to Postmenopausal Os teoporosis",1,Osteoporosis Int.30(1990)参照。 確立された骨粗鬆症の検知に適した診断法も当業界で周知である。このような 方法としては、骨格ラジオグラフの放射線密度の測定、定量コンピューター断層 撮影法、単エネルギー光子吸収測定法、二重エネルギー光子吸収測定法、二重エ ネルギーＸ線吸収測定法及び定量デジタルラジオグラフィーがある。本発明で有 用な診断技術はW.A.Peckら,Physician's Resource Manual on Osteoporosis(198 7),the National Osteoporosis Foundation発行（参考のため本明細書に組み込 まれる）で記載されている。剤形 エストロゲン化合物及び副甲状腺ホルモンは、様々な薬学上許容される組成物 のうちいずれで投与してもよい。このような組成物は、活性剤と製薬上許容され るキャリアを含んでいてよい。製薬上許容されるキャリアには、ヒト又はそれよ り下等の動物への投与に適した固体又は液体フィラー希釈物又は封入物質とそれ らの混合物がある。本明細書で用いられる“適合性”という用語は、通常の使用 状況下で医薬組成物の薬学的効力を実質上減少させる相互作用がないように、医 薬組成物の諸成分が活性剤と及び互いに混合しうることを意味する。製薬上許容 されるキャリアは、勿論、治療されるヒト又はそれより下等の動物への投与にそ れらを適させるほど十分高い純度及び十分に低い毒性でなければならない。 製薬キャリアとして役立つ物質の一部の例は、ラクトース、グルコース及びス クロースのような糖類；コーンスターチ及びポテトスターチのようなデンプン； セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸 セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク； ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリ ーブ油、コーン油及びテオブロマ油のような植物油；プロピレングリコール、グ リセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポ リオール類；寒天；アルギン酸；無発熱物質水；等張液；リン酸緩衝液；ラウリ ル硫酸ナトリウムのような湿潤剤及び滑沢剤；着色剤；香味剤；保存剤である。 他の適合性医薬添加剤及び活性剤も、本発明の組成物で使用のため製薬上許容さ れるキャリア中に含有させてよい。 活性剤と併用される製薬上許容されるキャリアの選択は、その活性剤が投与さ れる方法により決定される。活性剤が注射されるならば、好ましい製薬キャリア は無菌水、生理塩水又はそれらの混合液である。このような非経口組成物のｐＨ は約７．４に調整されることが好ましい。局所適用に向いた製薬上許容されるキ ャリアには、クリーム、ゲル、テープ、パッチ及び類似した局所デリバリー手段 で使用上当業界で知られたものがある。 活性剤と併用される製薬上許容されるキャリアは、投薬関係上実用的なサイズ にするために十分な濃度で用いられる。製薬上許容されるキャリアは、全体で本 発明の医薬組成物の約０．１〜約９９．９重量％、好ましくは約５〜約８０％、 最も好ましくは約１０〜約５０％である。 ビスホスホネートを投与する好ましい方法は、単位剤形（即ち、健全な医療業 務に従い１回分の用量で投与に適した量の活性剤を含有する剤形）で経口による 。ビスホスホネートにとり好ましい単位剤形には、安全有効量の活性剤を含んだ 錠剤、カプセル、懸濁液及び溶液がある。経口投与用単位剤形の製造に適した製 薬上許容されるキャリアは当業界で周知である。それらの選択は本発明の目的上 重要でない味、コスト、貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存しており、当 業者により難なく行える。好ましくは、骨活性ホスホネートの経口単位剤形は約 ０．０００５〜約１．０mgＰ／kg経口／日のホスホネートを含む。 副甲状腺ホルモンを投与する好ましい方法は、単位剤形で皮下注射による。注 射用に好ましい単位剤形には、水、生理塩水又はそれらの混合液の無菌溶液があ る。その溶液のｐＨは約７．４に調整されるべきである。好ましくは、副甲状腺 ホルモンの単位剤形は約４〜約１５ＩＵ/kg/日である。 副甲状腺ホルモンの他の好ましい剤形には、経鼻、経皮、直腸、舌下及び経口 がある。好ましい経口剤形には、例えばリポソーム、脂質エマルジョン及びタン パク質ケージがある。キット 本発明は本発明の方法を便利かつ有効に実施するためのキットも提供する。こ のようなキットは、１単位用量以上のエストロゲン化合物、１単位用量以上の副 甲状腺ホルモンと、本発明の方法に対する承諾を容易にするための手段を含んで いる。このようなキットは、確実に被治療体が正確な投与量で正確に適切な活性 剤を摂取する上で便利かつ有効な手段を提供する。このようなキットの承諾手段 には、本発明の方法による活性剤の投与を容易にするあらゆる手段がある。この ような承諾手段には説明書、パッケージング、分配手段及びそれらの組合せがあ る。パッケージング及び分配手段の例は、すべて参考のため本明細書に組み込ま れる、１９８８年８月２日付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４ ０６号、１９８９年３月１４日付で発行されたUchtmanの米国特許第４，８１２ ，３１１号及び１９８９年５月２３日付で発行されたNeerらの米国特許第４，８ ３３，１２５号明細書で記載されたものを含めて、当業界で周知である。 下記非制限例では、本発明の組成物、プロセス及び用法について説明している 。 例１ 閉経後骨粗鬆症と診断された体重約６２ｋｇのアジア系女性患者を本発明の方 法で治療する。具体的には、８月間にわたり、患者にビスホスホネート、２‐（ ３‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシエタン‐１，１‐ジホスホン酸を投与する。患 者に１日１錠経口投与するが、各錠剤は０．００２mgＰ／kg／日のビスホスホネ ートを含有している。ビスホスホネート治療を中止する。次いでその後の６月間 にわたり、患者に副甲状腺ホルモン（ヒト合成断片１‐３４又はｈＰＴＨ１‐３ ４）を投与する。ホルモンは６月間にわたり毎週５日間前大腿部にインシュリン シリンジで１３ＩＵ／kgの用量で皮下投与する。 腸骨稜のバイオプシーを行ったところ、彼女のベースラインバイオプシーと比 較して改造単位（ＢＭＵ）の平均壁厚増加を示している。海綿、皮質及び皮質内 表面における吸収腔の深さと活性化頻度は、ベースラインで観察された値よりも 有意に増加していない。骨ミネラル密度を測定してみると、１１％の増加を示す 。 例２ 閉経後骨粗鬆症と診断された体重約６０ｋｇのコーカサス系女性患者を本発明 の方法で治療する。具体的には、患者に１年間にわたり抱合エストロゲンを投与 する。エストロゲンは経皮パッチにより投与して、０．６２５ｍｇ／日のレベル でエストロゲンを与える。１年間後、エストロゲン投与を中止する。しかしなが ら患者にはその後で５ＩＵ／kgをデリバリーする毎日の鼻スプレーとして６月間 にわたり副甲状腺ホルモン（ヒト合成断片１‐３４又はｈＰＴＨ１‐３４）も投 与する。 次いで血液サンプルを得て、骨特異性マーカーのオステオカルシンと骨由来及 び全アルカリホスファターゼについて分析する。オステオカルシン値は５７％増 加し、骨及び全体双方のアルカリホスファターゼは前処理値と比較してやや上昇 している。ベースミネラル密度を測定してみると、１０％の増加を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ａ）約６月間以上にわたり安全有効量のエストロゲン化合物を被治療 体に投与する； （ｂ）約３〜１２月間にわたり安全有効量の副甲状腺ホルモンを被治療体に投 与する； ステップから本質的になる、骨代謝障害を有するヒト又は他の動物被治療体の治 療方法。 ２． ステップ（ｂ）において、副甲状腺ホルモンが約６月間にわたり投与さ れる、請求項１に記載のヒト又は他の動物被治療体の治療方法。 ３． ステップ（ａ）及び（ｂ）が１〜６回繰り返される、請求項１に記載の ヒト又は他の動物被治療体の治療方法。 ４． エストロゲン化合物が抱合エストロゲンであり、約０．３〜約１．２５ ｍｇ／日のレベルで投与される、請求項２に記載のヒト又は他の動物被治療体の 治療方法。