JP2001294587A

JP2001294587A - ピロロピリダジン化合物

Info

Publication number: JP2001294587A
Application number: JP2001033007A
Authority: JP
Inventors: Haruo Iwabuchi; 晴男岩渕; Masahiko Hagiwara; 昌彦萩原; Nobuhiko Shibakawa; 信彦柴川; Keiji Matsunobu; 圭二松延; Hiroshi Fujiwara; 寛藤原
Original assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Industries Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Corp
Priority date: 2000-02-10
Filing date: 2001-02-09
Publication date: 2001-10-23

Abstract

(57)【要約】【課題】優れた胃酸分泌抑制作用、胃粘膜保護作用等を
有し、医薬（特に、潰瘍性疾患の予防、治療剤）として
有用な薬剤の提供。【解決手段】一般式【化１】［式中、Ｒ¹：Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル基、ハロゲノＣ₂−Ｃ
₆アルケニル基、置換されてもよいＣ₃−Ｃ₇シクロアル
キル基、置換されてもよいＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ
₁−Ｃ₆アルキル基、Ｒ²：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｒ³：ヒ
ドロキシメチル基、Ｃ₂−Ｃ₆脂肪族アシルオキシメチル
基、置換されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリールカルボニルオ
キシメチル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルオキシメ
チル基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シカルボニル基、置換されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリール
オキシカルボニル基、Ｒ⁴：置換されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀
アリール基、Ａ：イミノ基、酸素原子又は硫黄原子］を
有するピロロピリダジン化合物又はその薬理上許容され
る塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れた胃酸分泌抑制
作用及び胃粘膜保護作用並びにヘリコバクターピロリー
（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を有
し、潰瘍疾患の予防剤又は治療剤として有用なピロロピ
リダジン化合物又はその薬理上許容される塩或はそれら
を有効成分として含有する医薬（特に、潰瘍疾患の予防
剤又は治療剤）に関する。

【０００２】

【従来の技術】消化性潰瘍は、胃粘膜に対する攻撃因子
と防御因子とのバランスが崩れることにより発生すると
言われており、攻撃因子である胃酸の分泌を抑制するこ
とは、潰瘍の予防、治療に有用である。これまで、胃酸
の分泌を抑制するのに有効な薬剤として、抗コリン剤、
シメチジン等のヒスタミンＨ２受容体拮抗剤、オメプラ
ゾール等のプロトンポンプ阻害剤が広く臨床に用いられ
ている。しかしながら、上記薬剤は、優れた潰瘍治療効
果を有するものの、使用中断後の潰瘍再発が大きな問題
となっている。最近、潰瘍再発とヘリコバクターピロリ
ー（Helicobacter pylori）との関連が指摘されており、
実際に、胃酸分泌抑制剤と抗菌剤との併用による治療が
試みられている。

【０００３】従って、攻撃因子である胃酸分泌を強力に
抑制するとともに胃粘膜保護作用を有し、且つ、ヘリコ
バクターピロリー（Helicobacter pylori）に対する抗
菌作用を有する化合物は優れた医薬（特に、潰瘍疾患の
予防剤又は治療剤）として期待される。

【０００４】胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用を有
する化合物としていくつかのピロロピリダジン誘導体が
知られており（例えば、WO 91/17164、WO 92/06979、WO
93/08190号公報等）、また、ヘリコバクターピロリー
（Helicobacter pylori）に対する抗菌作用を併有する
ピロロピリダジン誘導体も知られている（例えば、特開
平７−２４７２８５号公報等）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、攻撃因
子である胃酸分泌を強力に抑制し、胃粘膜を保護し、更
にヘリコバクターピロリー（Helicobacter pylori）に
対する優れた抗菌作用を有する医薬（特に、抗潰瘍剤）
の開発を目指して、ピロロピリダジン誘導体の合成とそ
の薬理活性について長年にわたり鋭意研究を行った結
果、３位に特定の置換基を有するピロロピリダジン誘導
体が、強力な胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用と共
に、ヘリコバクターピロリー（Helicobacter pylori）
に対する優れた抗菌作用を有することを見出し、本発明
を完成した。

【０００６】本発明は、ピロロピリダジン化合物又はそ
の薬理上許容される塩或はそれらを有効成分として含有
する医薬（特に、潰瘍疾患の予防剤又は治療剤）を提供
する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明のピロロピリダジ
ン化合物は、一般式

【０００８】

【化２】

【０００９】を有する。

【００１０】上記式中、Ｒ¹は、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル
基、ハロゲノＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
で置換されてもよいＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル基又はＣ₁
−Ｃ₆アルキルで置換されてもよいＣ₃−Ｃ₇シクロアル
キル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルキル基を示し、Ｒ³は、ヒドロキシメチル基、Ｃ₂−Ｃ
₆脂肪族アシルオキシメチル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁
−Ｃ₆アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され
る置換基で置換されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリールカルボ
ニルオキシメチル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルオ
キシメチル基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルコキシカルボニル基又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆
アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される置換
基で置換されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリールオキシカルボ
ニル基を示し、Ｒ⁴は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲノＣ₁
−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲノＣ₁−Ｃ
₆アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される置
換基で置換されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリール基を示し、
Ａは、イミノ基、酸素原子又は硫黄原子を示す。

【００１１】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ²のＣ₁−Ｃ
₆アルキル基又はＲ¹、Ｒ³若しくはＲ⁴に含まれるＣ₁−
Ｃ₆アルキル部分は、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル基であり得、好適に
は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、更に好適には、メチル
又はエチル基であり、最も好適には、メチル基である。

【００１２】Ｒ¹のＣ₂−Ｃ₆アルケニル基又はハロゲノ
Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル基のＣ₂−Ｃ₆アルケニル部分は、例
えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソ
プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル
−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−
メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニ
ル、２−ペンテニル又は２−へキセニル基であり得、好
適には、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル基であり、更に好適には、
Ｃ₃−Ｃ₄アルケニル基であり、特に好適には、２−プロ
ペニル又は２−ブテニル基であり、最も好適には、２−
ブテニル基である。

【００１３】Ｒ¹のハロゲノＣ₂−Ｃ₆アルケニル基の具
体例は、例えば、２，２−ジフルオロビニル、３−フル
オロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、
３−ブロモ−２−プロペニル、３−ヨード−２−プロペ
ニル、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル、２，３−
ジクロロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プ
ロペニル、２，３−ジブロモ−２−プロペニル、３，３
−ジブロモ−２−プロペニル、４，４，４−トリフルオ
ロ−２−ブテニル、５−フルオロ−２−ペンテニル又は
６−フルオロ−２−へキセニル基であり得、好適には、
３−クロロ−２−プロペニル、３，３−ジフルオロ−２
−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニル又は
４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル基であり、更
に好適には、３−クロロ−２−プロペニル、３，３−ジ
フルオロ−２−プロペニル又は３，３−ジクロロ−２−
プロペニル基である。

【００１４】Ｒ¹のＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されてもよ
いＣ₃−Ｃ₇シクロアキル基のＣ₃−Ｃ ₇シクロアキル部分
又はＲ¹のＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されてもよいＣ₃−Ｃ
₇シクロアキル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基のＣ₃−Ｃ₇シクロ
アキル部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロへプチ
ル基であり得、好適には、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアキル基であ
り、更に好適には、シクロプロピル、シクロペンチル又
はシクロヘキシル基であり、最も好適には、シクロプロ
ピル基である。

【００１５】Ｒ¹のＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されてもよ
いＣ₃−Ｃ₇シクロアキル基の具体例は、例えば、シクロ
プロピル、２−メチルシクロプロピル、２−エチルシク
ロプロピル、２−プロピルシクロプロピル、２−ヘキシ
ルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブ
チル、シクロペンチル、２−メチルシクロペンチル、２
−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチル
シクロヘキシル又はシクロへプチル基であり得、好適に
は、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２−
エチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、２−メチルシクロペンチル、シクロヘキシル又は２
−メチルシクロヘキシル基であり、更に好適には、シク
ロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチ
ル、２−メチルシクロペンチル、シクロヘキシル又は２
−メチルシクロヘキシル基であり、最も好適には、シク
ロプロピル又は２−メチルシクロプロピル基である。

【００１６】Ｒ¹のＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されてもよ
いＣ₃−Ｃ₇シクロアキル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基の具体例
は、例えば、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピ
ルエチル、２−メチルシクロプロピルメチル、２−（２
−メチルシクロプロピル）エチル、３−（２−メチルシ
クロプロピル）プロピル、６−（２−メチルシクロプロ
ピル）ヘキシル、２−エチルシクロプロピルメチル、２
−プロピルシクロプロピルメチル、２−ヘキシルシクロ
プロピルメチル、シクロブチルメチル、２−メチルシク
ロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペ
ンチルエチル、２−メチルシクロペンチルメチル、２−
（２−メチルシクロペンチル）エチル、２−エチルシク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロ
ヘキシルエチル、２−メチルシクロヘキシルメチル、２
−（２−メチルシクロヘキシル）エチル又はシクロへプ
チルメチル基であり得、好適には、シクロプロピルメチ
ル、２−シクロプロピルエチル、２−メチルシクロプロ
ピルメチル、２−（２−メチルシクロプロピル）エチ
ル、２−エチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメ
チル、２−メチルシクロブチルメチル、シクロペンチル
メチル、２−メチルシクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル又は２−メチルシクロヘキシルメチル基であ
り、更に好適には、シクロプロピルメチル、２−メチル
シクロプロピルメチル、２−エチルシクロプロピルメチ
ル、シクロブチルメチル、２−メチルシクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル又は２−メチルシクロヘキシ
ルメチル基であり、更により好適には、シクロプロピル
メチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロペン
チルメチル又は２−メチルシクロヘキシルメチル基であ
り、特に好適には、シクロプロピルメチル又は２−メチ
ルシクロプロピルメチル基であり、最も好適には、２−
メチルシクロプロピルメチル基である。

【００１７】Ｒ³のＣ₂−Ｃ₆脂肪族アシルオキシメチル
基のＣ₂−Ｃ₆脂肪族アシル部分は、例えば、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル又はヘキサノイル基であり得、好適には、Ｃ
₂−Ｃ₄脂肪族アシル基であり、更に好適には、Ｃ₂−Ｃ₃
脂肪族アシル基であり、最も好適には、アセチル基であ
る。

【００１８】Ｒ³及びＲ⁴のアリール部分の置換基である
Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ若しくはハロゲノＣ₁−Ｃ₆アルコキ
シのＣ₁−Ｃ₆アルコキシ部分又はＲ³のＣ₁−Ｃ₆アルコ
キシカルボニルオキシメチル基及びＲ³のＣ₁−Ｃ₆アル
コキシカルボニル基のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ部分は、例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシ基であり得、
好適には、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基であり、更に好適に
は、メトキシ又はエトキシ基であり、最も好適には、メ
トキシ基である。

【００１９】Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴に含まれるハロゲン原子
は、例えば、弗素、塩素、臭素又は沃素原子であり得、
好適には、弗素、塩素又は臭素原子であり、更に好適に
は、弗素又は塩素原子である。

【００２０】Ｒ³に含まれる置換されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀
アリール部分又はＲ⁴の置換されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリ
ール基のＣ₆−Ｃ₁₀アリール部分は、例えば、フェニル
又はナフチル基であり得、好適には、フェニル基であ
る。

【００２１】置換されたアリール基の置換基の数は、例
えば、１乃至５個であり、好適には、１乃至３個であ
り、更に好適には、１乃至２個であり、最も好適には、
１個である。

【００２２】Ｒ³に含まれるＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ
₆アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される置
換基で置換されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリール部分は、好
適には、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニ
ル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロ
フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ジフルオ
ロフェニル、クロロフルオロフェニル、ジクロロフェニ
ル、ナフチル、メチルナフチル、メトキシナフチル、フ
ルオロナフチル、クロロナフチル又はブロモナフチル基
であり、更に好適には、フェニル、メチルフェニル、メ
トキシフェニル、フルオロフェニル又はクロロフェニル
基であり、最も好適には、フェニル又はメチルフェニル
基である。

【００２３】Ｒ⁴のＣ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲノＣ₁−Ｃ
₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲノＣ₁−Ｃ₆ア
ルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される置換基
で置換されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリール基は、好適に
は、フェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフ
ェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェ
ニル、ジフルオロメトキシフェニル、フルオロフェニ
ル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ジフルオロフェ
ニル、クロロフルオロフェニル、ジクロロフェニル、ト
リフルオロフェニル、トリクロロフェニル、ナフチル、
メチルナフチル、メトキシナフチル、フルオロナフチ
ル、クロロナフチル又はブロモナフチル基であり、更に
好適には、フェニル、４−メチルフェニル、４−トリフ
ルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ト
リフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシ
フェニル、２−、３−若しくは４−フルオロフェニル、
２−、３−若しくは４−クロロフェニル、４−ブロモフ
ェニル、２，４−若しくは２，６−ジフルオロフェニ
ル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−
４−フルオロフェニル、２，４−若しくは２，６−ジク
ロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル又は
２，４，６−トリクロロフェニル基であり、特に好適に
は、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，
４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニ
ル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−
４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル又は
２，６−ジクロロフェニル基であり、最も好適には、４
−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル又は
４−クロロフェニル基である。

【００２４】Ａは、好適には、酸素原子又は硫黄原子で
あり、更に好適には、酸素原子である。

【００２５】本発明の化合物（Ｉ）は不斉炭素に基づく
光学異性体或いは二重結合又は環構造に基づく幾何異性
体が存在する場合があるが、本発明はこれらの各異性体
及びそれらの混合物をも包含する。

【００２６】本発明の化合物（Ｉ）の薬理上許容し得る
塩は、酸付加塩であり、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化
水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；炭酸
塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ペンタフルオロエタンスル
ホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ブタンスルホン酸
塩、ペンタンスルホン酸塩、ヘキサンスルホン酸塩のよ
うな弗素原子で置換されていてもよい炭素数１乃至６個
のアルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩のような炭素数６乃至１０個のア
リールスルホン酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸
塩、安息香酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩のよ
うなカルボン酸塩；又は、グルタミン酸塩、アスパラギ
ン酸塩のようなアミノ酸塩などの酸付加塩であり得る
が、好適には、塩酸塩、硫酸塩又はカルボン酸塩であ
り、特に好適には、塩酸塩である。

【００２７】又、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、
水和物として存在することができ、本発明は、それらの
水和物をも包含する。

【００２８】一般式（Ｉ）を有する化合物において、好
適には、（１）Ｒ¹が、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル基、弗素若
しくは塩素で置換されたＣ₃−Ｃ ₄アルケニル基、Ｃ₁−
Ｃ₂アルキルで置換されてもよいＣ₃−Ｃ₆シクロアルキ
ル基又はＣ₁−Ｃ₂アルキルで置換されてもよいＣ₃−Ｃ₆
シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₂アルキル基である化合物、
（２）Ｒ¹が、Ｃ₃−Ｃ₄アルケニル基、３−クロロ−２
−プロペニル基、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル
基、３，３−ジクロロ−２−プロペニル基、シクロプロ
ピル基、２−メチルシクロプロピル基、２−エチルシク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、２
−メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基，２−メ
チルシクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、２−
メチルシクロプロピルメチル基、２−エチルシクロプロ
ピルメチル基、シクロブチルメチル基、２−メチルシク
ロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基又は２−メ
チルシクロヘキシルメチル基である化合物、（３）Ｒ¹
が、２−プロペニル基、２−ブテニル基、シクロプロピ
ル基、２−メチルシクロプロピル基、シクロペンチル
基、２−メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、
２−メチルシクロヘキシル基、シクロプロピルメチル
基、２−メチルシクロプロピルメチル基、シクロペンチ
ルメチル基又は２−メチルシクロヘキシルメチル基であ
る化合物、（４）Ｒ¹が、２−プロペニル基、２−ブテ
ニル基、シクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル
基、シクロプロピルメチル基又は２−メチルシクロプロ
ピルメチル基である化合物、（５）Ｒ¹が、２−ブテニ
ル基、シクロプロピルメチル基又は２−メチルシクロプ
ロピルメチル基である化合物、（６）Ｒ²がＣ₁−Ｃ₄ア
ルキル基である化合物、（７）Ｒ²がＣ₁−Ｃ₂アルキル
基である化合物、（８）Ｒ²がメチル基である化合物、
（９）Ｒ³が、ヒドロキシメチル基、Ｃ₂−Ｃ₆脂肪族ア
シルオキシメチル基、メチル、メトキシ、弗素若しくは
塩素で置換されてもよいベンゾイルオキシメチル基、Ｃ
₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルオキシメチル基、ホルミル
基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル基又
はメチル、メトキシ、弗素若しくは塩素で置換されても
よいフェニルオキシカルボニル基である化合物、（１
０）Ｒ³が、ヒドロキシメチル基、Ｃ₂−Ｃ₆脂肪族アシ
ルオキシメチル基、ベンゾイルオキシメチル基、Ｃ₁−
Ｃ₂アルコキシカルボニルオキシメチル基、ホルミル
基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシカルボニル基又
はフェニルオキシカルボニル基である化合物、（１１）
Ｒ³が、ヒドロキシメチル基、Ｃ₂−Ｃ₄脂肪族アシルオ
キシメチル基、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシカルボニルオキシメ
チル基、ホルミル基、カルボキシ基又はＣ₁−Ｃ₂アルコ
キシカルボニル基である化合物、（１２）Ｒ³が、ヒド
ロキシメチル基、Ｃ₂−Ｃ₃脂肪族アシルオキシメチル
基、ホルミル基又はカルボキシ基である化合物、（１
３）Ｒ³が、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル
基である化合物、（１４）Ｒ⁴が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
ハロゲノＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ
ゲノＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる
群から選択される１乃至３個の置換基で置換されたフェ
ニル基である化合物、（１５）Ｒ⁴が、メチル、トリフ
ルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフ
ルオロメトキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群から選
択される１乃至３個の置換基で置換されたフェニル基で
ある化合物、（１６）Ｒ⁴が、弗素及び塩素からなる群
から選択される１乃至２個の置換基で、２位、４位及び
６位からなる群から選択される１乃至２の置換位が置換
されたフェニル基である化合物、（１７）Ｒ⁴が、弗素
及び塩素からなる群から選択される１乃至２個の置換基
で、４位、２，４−位又は２，６−位の置換位が置換さ
れたフェニル基である化合物、（１８）Ａが、酸素原子
又は硫黄原子である化合物、（１９）Ａが、酸素原子で
ある化合物をあげることができる。

【００２９】又、上記（１）−（５）、（６）−
（８）、（９）−（１３）、（１４）−（１７）又は
（１８）−（１９）の群においては、番号が大きくなる
に従って、より好適な化合物を示し［以下の群（２０）
−（２４）においても同じ。］、Ｒ¹を群（１）−
（５）から、Ｒ²を群（６）−（８）から，Ｒ³を群
（９）−（１３）から、Ｒ⁴を群（１４）−（１７）か
ら、そして、Aを群（１８）−（１９）からそれぞれ選
択し、これらを任意に組み合わせて得られた化合物も好
適であり、例えば、以下のものをあげることができる。

【００３０】（２０）Ｒ¹が、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル基、
弗素若しくは塩素で置換されたＣ₃−Ｃ₄アルケニル基、
Ｃ₁−Ｃ₂アルキルで置換されてもよいＣ₃−Ｃ₆シクロア
ルキル基又はＣ₁−Ｃ₂アルキルで置換されてもよいＣ₃
−Ｃ₆シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₂アルキル基であり、Ｒ²
がＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ｒ³が、ヒドロキシメチ
ル基、Ｃ₂−Ｃ₆脂肪族アシルオキシメチル基、メチル、
メトキシ、フルオロ若しくはクロロで置換されてもよい
ベンゾイルオキシメチル基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボ
ニルオキシメチル基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ₁
−Ｃ₄アルコキシカルボニル基又はメチル、メトキシ、
フルオロ若しくはクロロで置換されてもよいフェニルオ
キシカルボニル基であり、Ｒ⁴が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
ハロゲノＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ
ゲノＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる
群から選択される１乃至３個の置換基で置換されたフェ
ニル基であり、Ａが、酸素原子又は硫黄原子である化合
物、（２１）Ｒ¹が、Ｃ₃−Ｃ₄アルケニル基、３−クロ
ロ−２−プロペニル基、３，３−ジフルオロ−２−プロ
ペニル基、３，３−ジクロロ−２−プロペニル基、シク
ロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、２−エチ
ルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、２−メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基，
２−メチルシクロヘキシル基、シクロプロピルメチル
基、２−メチルシクロプロピルメチル基、２−エチルシ
クロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、２−メ
チルシクロブチメチル基、シクロペンチルメチル基又は
２−メチルシクロヘキシルメチル基であり、Ｒ²がＣ₁−
Ｃ₄アルキル基であり、Ｒ³が、ヒドロキシメチル基、Ｃ
₂−Ｃ₆脂肪族アシルオキシメチル基、ベンゾイルオキシ
メチル基、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシカルボニルオキシメチル
基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシカ
ルボニル基又はフェニルオキシカルボニル基であリ、Ｒ
⁴が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフ
ルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、弗素、塩素及び
臭素からなる群から選択される１乃至３個の置換基で置
換されたフェニル基であり、Ａが、酸素原子又は硫黄原
子である化合物、（２２）Ｒ¹が、２−プロペニル基、
２−ブテニル基、シクロプロピル基、２−メチルシクロ
プロピル基、シクロペンチル基、２−メチルシクロペン
チル基、シクロヘキシル基，２−メチルシクロヘキシル
基、シクロプロピルメチル基、２−メチルシクロプロピ
ルメチル基、シクロペンチルメチル基又は２−メチルシ
クロヘキシルメチル基であり、Ｒ²がＣ₁−Ｃ₂アルキル
基であり、Ｒ³が、ヒドロキシメチル基、Ｃ₂−Ｃ₄脂肪
族アシルオキシメチル基、Ｃ₁−Ｃ ₂アルコキシカルボニ
ルオキシメチル基、ホルミル基、カルボキシ基又はＣ₁
−Ｃ ₂アルコキシカルボニル基であり、Ｒ⁴が、弗素及び
塩素からなる群から選択される１乃至２個の置換基で、
２位、４位及び６位からなる群から選択される１乃至２
の置換位が置換されたフェニル基であり、Ａが、酸素原
子である化合物、（２３）Ｒ¹が、２−プロペニル基、
２−ブテニル基、シクロプロピル基、２−メチルシクロ
プロピル基、シクロプロピルメチル基又は２−メチルシ
クロプロピルメチル基であり、Ｒ²がＣ₁−Ｃ₂アルキル
基であり、Ｒ³が、ヒドロキシメチル基、Ｃ₂−Ｃ₃脂肪
族アシルオキシメチル基、ホルミル基又はカルボキシ基
であり、Ｒ⁴が、弗素及び塩素からなる群から選択され
る１乃至２個の置換基で、２位、４位及び６位からなる
群から選択される１乃至２の置換位が置換されたフェニ
ル基であり、Ａが、酸素原子である化合物、（２４）Ｒ
¹が、２−ブテニル基、シクロプロピルメチル基又は２
−メチルシクロプロピルメチル基であり、Ｒ²がメチル
基であり、Ｒ³が、ヒドロキシメチル基又はアセトキシ
メチル基であり、Ｒ⁴が、弗素及び塩素からなる群から
選択される１乃至２個の置換基で、４位、２，４−位又
は２，６−位の置換位が置換されたフェニル基であり、
Ａが、酸素原子である化合物。

【００３１】一般式（Ｉ）における好適な化合物とし
て、次の表１に示す化合物を具体的に例示することがで
きる。

【００３２】

【表１】

【００３３】

【化３】

【００３４】 ----------------------------------------------------------- 例示化合物番号（No.） R¹ R² R³ Ａ R⁴ ----------------------------------------------------------- 1 CH=CHCH₃ Me CH₂OH O Ph 2 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OH O Ph 3 CH₂C(CH₃)=CH₂ Me CH₂OH O Ph 4 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OH O Ph 5 CH₂CH=CF₂ Me CH₂OH O Ph 6 Pr^c Me CH₂OH O Ph 7 2-MePr^c Me CH₂OH O Ph 8 CH₂Pr^c Me CH₂OH O Ph 9 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH O Ph 10 CH₂Bu^c Me CH₂OH O Ph 11 CH₂Pn^c Me CH₂OH O Ph 12 CH₂Hx^c Me CH₂OH O Ph 13 CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 2-FPh 14 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OH O 2-FPh 15 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 2-FPh 16 CH₂Pr^c Me CH₂OH O 2-FPh 17 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH O 2-FPh 18 CH=CH₂ Me CH₂OH O 4-FPh 19 CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 4-FPh 20 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OH O 4-FPh 21 CH₂C(CH₃)=CH₂ Me CH₂OH O 4-FPh 22 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 4-FPh 23 CH₂CH=CHCH₂CH₃ Me CH₂OH O 4-FPh 24 CH₂CH=CF₂ Me CH₂OH O 4-FPh 25 CH₂CH=CHCl Me CH₂OH O 4-FPh 26 CH₂CH=CCl₂ Me CH₂OH O 4-FPh 27 Pr^c Me CH₂OH O 4-FPh 28 2-MePr^c Me CH₂OH O 4-FPh 29 Bu^c Me CH₂OH O 4-FPh 30 Pn^c Me CH₂OH O 4-FPh 31 Hx^c Me CH₂OH O 4-FPh 32 CH₂Pr^c Me CH₂OH O 4-FPh 33 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH O 4-FPh 34 CH₂CH₂Pr^c Me CH₂OH O 4-FPh 35 CH₂Bu^c Me CH₂OH O 4-FPh 36 CH₂Pn^c Me CH₂OH O 4-FPh 37 CH₂(2-MePn^c) Me CH₂OH O 4-FPh 38 CH₂Hx^c Me CH₂OH O 4-FPh 39 CH₂(2-MeHx^c) Me CH₂OH O 4-FPh 40 CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 2,4-diFPh 41 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OH O 2,4-diFPh 42 CH₂C(CH₃)=CH₂ Me CH₂OH O 2,4-diFPh 43 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 2,4-diFPh 44 CH₂CH=CF₂ Me CH₂OH O 2,4-diFPh 45 Pr^c Me CH₂OH O 2,4-diFPh 46 2-MePr^c Me CH₂OH O 2,4-diFPh 47 CH₂Pr^c Me CH₂OH O 2,4-diFPh 48 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH O 2,4-diFPh 49 CH₂Bu^c Me CH₂OH O 2,4-diFPh 50 CH₂Pn^c Me CH₂OH O 2,4-diFPh 51 CH₂Hx^c Me CH₂OH O 2,4-diFPh 52 CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 2-ClPh 53 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OH O 2-ClPh 54 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 2-ClPh 55 CH₂Pr^c Me CH₂OH O 2-ClPh 56 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH O 2-ClPh 57 CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 4-ClPh 58 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OH O 4-ClPh 59 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 4-ClPh 60 CH₂Pr^c Me CH₂OH O 4-ClPh 61 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH O 4-ClPh 62 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OH O 2-F,4-ClPh 63 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 2-F,4-ClPh 64 CH₂Pr^c Me CH₂OH O 2-F,4-ClPh 65 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH O 2-F,4-ClPh 66 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OH O 2-Cl,4-FPh 67 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 2-Cl,4-FPh 68 CH₂Pr^c Me CH₂OH O 2-Cl,4-FPh 69 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH O 2-Cl,4-FPh 70 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OH O 2,4-diClPh 71 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 2,4-diClPh 72 CH₂Pr^c Me CH₂OH O 2,4-diClPh 73 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH O 2,4-diClPh 74 CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O Ph 75 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc O Ph 76 CH₂C(CH₃)=CH₂ Me CH₂OAc O Ph 77 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O Ph 78 CH₂CH=CF₂ Me CH₂OAc O Ph 79 Pr^c Me CH₂OAc O Ph 80 2-MePr^c Me CH₂OAc O Ph 81 CH₂Pr^c Me CH₂OAc O Ph 82 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc O Ph 83 CH₂Bu^c Me CH₂OAc O Ph 84 CH₂Pn^c Me CH₂OAc O Ph 85 CH₂Hx^c Me CH₂OAc O Ph 86 CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 2-FPh 87 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc O 2-FPh 88 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 2-FPh 89 CH₂Pr^c Me CH₂OAc O 2-FPh 90 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc O 2-FPh 91 CH=CH₂ Me CH₂OAc O 4-FPh 92 CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 4-FPh 93 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc O 4-FPh 94 CH₂C(CH₃)=CH₂ Me CH₂OAc O 4-FPh 95 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 4-FPh 96 CH₂CH=CHCH₂CH₃ Me CH₂OAc O 4-FPh 97 CH₂CH=CF₂ Me CH₂OAc O 4-FPh 98 CH₂CH=CHCl Me CH₂OAc O 4-FPh 99 CH₂CH=CCl₂ Me CH₂OAc O 4-FPh 100 Pr^c Me CH₂OAc O 4-FPh 101 2-MePr^c Me CH₂OAc O 4-FPh 102 Bu^c Me CH₂OAc O 4-FPh 103 Pn^c Me CH₂OAc O 4-FPh 104 Hx^c Me CH₂OAc O 4-FPh 105 CH₂Pr^c Me CH₂OAc O 4-FPh 106 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc O 4-FPh 107 CH₂CH₂Pr^c Me CH₂OAc O 4-FPh 108 CH₂Bu^c Me CH₂OAc O 4-FPh 109 CH₂Pn^c Me CH₂OAc O 4-FPh 110 CH₂(2-MePn^c) Me CH₂OAc O 4-FPh 111 CH₂Hx^c Me CH₂OAc O 4-FPh 112 CH₂(2-MeHx^c) Me CH₂OAc O 4-FPh 113 CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 2,4-diFPh 114 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc O 2,4-diFPh 115 CH₂C(CH₃)=CH₂ Me CH₂OAc O 2,4-diFPh 116 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 2,4-diFPh 117 CH₂CH=CF₂ Me CH₂OAc O 2,4-diFPh 118 Pr^c Me CH₂OAc O 2,4-diFPh 119 2-MePr^c Me CH₂OAc O 2,4-diFPh 120 CH₂Pr^c Me CH₂OAc O 2,4-diFPh 121 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc O 2,4-diFPh 122 CH₂Bu^c Me CH₂OAc O 2,4-diFPh 123 CH₂Pn^c Me CH₂OAc O 2,4-diFPh 124 CH₂Hx^c Me CH₂OAc O 2,4-diFPh 125 CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 2-ClPh 126 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc O 2-ClPh 127 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 2-ClPh 128 CH₂Pr^c Me CH₂OAc O 2-ClPh 129 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc O 2-ClPh 130 CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 4-ClPh 131 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc O 4-ClPh 132 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 4-ClPh 133 CH₂Pr^c Me CH₂OAc O 4-ClPh 134 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc O 4-ClPh 135 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc O 2-F,4-ClPh 136 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 2-F,4-ClPh 137 CH₂Pr^c Me CH₂OAc O 2-F,4-ClPh 138 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc O 2-F,4-ClPh 139 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc O 2-Cl,4-FPh 140 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 2-Cl,4-FPh 141 CH₂Pr^c Me CH₂OAc O 2-Cl,4-FPh 142 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc O 2-Cl,4-FPh 143 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc O 2,4-diClPh 144 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 2,4-diClPh 145 CH₂Pr^c Me CH₂OAc O 2,4-diClPh 146 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc O 2,4-diClPh 147 CH=CHCH₃ Me CH₂OPrp O Ph 148 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OPrp O Ph 149 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OPrp O Ph 150 CH₂CH=CF₂ Me CH₂OPrp O Ph 151 Pr^c Me CH₂OPrp O Ph 152 2-MePr^c Me CH₂OPrp O Ph 153 CH₂Pr^c Me CH₂OPrp O Ph 154 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OPrp O Ph 155 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OPrp O 2-FPh 156 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OPrp O 2-FPh 157 CH₂Pr^c Me CH₂OPrp O 2-FPh 158 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OPrp O 2-FPh 159 CH=CHCH₃ Me CH₂OPrp O 4-FPh 160 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OPrp O 4-FPh 161 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OPrp O 4-FPh 162 CH₂CH=CF₂ Me CH₂OPrp O 4-FPh 163 CH₂CH=CHCl Me CH₂OPrp O 4-FPh 164 Pr^c Me CH₂OPrp O 4-FPh 165 2-MePr^c Me CH₂OPrp O 4-FPh 166 CH₂Pr^c Me CH₂OPrp O 4-FPh 167 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OPrp O 4-FPh 168 CH₂Bu^c Me CH₂OPrp O 4-FPh 169 CH₂Pn^c Me CH₂OPrp O 4-FPh 170 CH₂Hx^c Me CH₂OPrp O 4-FPh 171 CH=CHCH₃ Me CH₂OPrp O 2,4-diFPh 172 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OPrp O 2,4-diFPh 173 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OPrp O 2,4-diFPh 174 CH₂CH=CF₂ Me CH₂OPrp O 2,4-diFPh 175 Pr^c Me CH₂OPrp O 2,4-diFPh 176 2-MePr^c Me CH₂OPrp O 2,4-diFPh 177 CH₂Pr^c Me CH₂OPrp O 2,4-diFPh 178 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OPrp O 2,4-diFPh 179 CH=CHCH₃ Me CH₂OPrp O 2-ClPh 180 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OPrp O 2-ClPh 181 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OPrp O 2-ClPh 182 CH₂Pr^c Me CH₂OPrp O 2-ClPh 183 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OPrp O 2-ClPh 184 CH=CHCH₃ Me CH₂OPrp O 4-ClPh 185 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OPrp O 4-ClPh 186 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OPrp O 4-ClPh 187 CH₂Pr^c Me CH₂OPrp O 4-ClPh 188 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OPrp O 4-ClPh 189 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OPrp O 2-F,4-ClPh 190 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OPrp O 2-F,4-ClPh 191 CH₂Pr^c Me CH₂OPrp O 2-F,4-ClPh 192 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OPrp O 2-F,4-ClPh 193 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OPrp O 2-Cl,4-FPh 194 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OPrp O 2-Cl,4-FPh 195 CH₂Pr^c Me CH₂OPrp O 2-Cl,4-FPh 196 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OPrp O 2-Cl,4-FPh 197 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OPrp O 2,4-diClPh 198 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OPrp O 2,4-diClPh 199 CH₂Pr^c Me CH₂OPrp O 2,4-diClPh 200 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OPrp O 2,4-diClPh 201 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OBur O Ph 202 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OBur O Ph 203 CH₂Pr^c Me CH₂OBur O Ph 204 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OBur O Ph 205 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OBur O 2-FPh 206 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OBur O 2-FPh 207 CH₂Pr^c Me CH₂OBur O 2-FPh 208 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OBur O 2-FPh 209 CH=CHCH₃ Me CH₂OBur O 4-FPh 210 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OBur O 4-FPh 211 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OBur O 4-FPh 212 CH₂CH=CF₂ Me CH₂OBur O 4-FPh 213 Pr^c Me CH₂OBur O 4-FPh 214 2-MePr^c Me CH₂OBur O 4-FPh 215 CH₂Pr^c Me CH₂OBur O 4-FPh 216 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OBur O 4-FPh 217 CH₂Bu^c Me CH₂OBur O 4-FPh 218 CH₂Pn^c Me CH₂OBur O 4-FPh 219 CH₂Hx^c Me CH₂OBur O 4-FPh 220 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OBur O 2,4-diFPh 221 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OBur O 2,4-diFPh 222 Pr^c Me CH₂OBur O 2,4-diFPh 223 2-MePr^c Me CH₂OBur O 2,4-diFPh 224 CH₂Pr^c Me CH₂OBur O 2,4-diFPh 225 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OBur O 2,4-diFPh 226 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OBur O 2-ClPh 227 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OBur O 2-ClPh 228 CH₂Pr^c Me CH₂OBur O 2-ClPh 229 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OBur O 2-ClPh 230 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OBur O 4-ClPh 231 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OBur O 4-ClPh 232 CH₂Pr^c Me CH₂OBur O 4-ClPh 233 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OBur O 4-ClPh 234 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OBur O 2-F,4-ClPh 235 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OBur O 2-F,4-ClPh 236 CH₂Pr^c Me CH₂OBur O 2-F,4-ClPh 237 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OBur O 2-F,4-ClPh 238 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OBur O 2-Cl,4-FPh 239 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OBur O 2-Cl,4-FPh 240 CH₂Pr^c Me CH₂OBur O 2-Cl,4-FPh 241 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OBur O 2-Cl,4-FPh 242 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OBur O 2,4-diClPh 243 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OBur O 2,4-diClPh 244 CH₂Pr^c Me CH₂OBur O 2,4-diClPh 245 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OBur O 2,4-diClPh 246 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCOPh O Ph 247 CH₂Pr^c Me CH₂OCOPh O Ph 248 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCOPh O Ph 249 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO(4-Me)Ph O Ph 250 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCOPh O 2-FPh 251 CH₂Pr^c Me CH₂OCOPh O 2-FPh 252 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCOPh O 2-FPh 253 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO(4-Me)Ph O 2-FPh 254 CH=CHCH₃ Me CH₂OCOPh O 4-FPh 255 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCOPh O 4-FPh 256 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCO(4-Me)Ph O 4-FPh 257 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OCOPh O 4-FPh 258 CH₂CH=CF₂ Me CH₂OCOPh O 4-FPh 259 Pr^c Me CH₂OCOPh O 4-FPh 260 2-MePr^c Me CH₂OCOPh O 4-FPh 261 CH₂Pr^c Me CH₂OCOPh O 4-FPh 262 CH₂Pr^c Me CH₂OCO(4-Me)Ph O 4-FPh 263 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCOPh O 4-FPh 264 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO(4-Me)Ph O 4-FPh 265 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO(4-MeO)Ph O 4-FPh 266 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO(4-F)Ph O 4-FPh 267 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO(4-Cl)Ph O 4-FPh 268 CH₂Bu^c Me CH₂OCOPh O 4-FPh 269 CH₂Pn^c Me CH₂OCOPh O 4-FPh 270 CH₂Hx^c Me CH₂OCOPh O 4-FPh 271 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCOPh O 2,4-diFPh 272 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCO(4-Me)Ph O 2,4-diFPh 273 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OCOPh O 2,4-diFPh 274 Pr^c Me CH₂OCOPh O 2,4-diFPh 275 CH₂Pr^c Me CH₂OCOPh O 2,4-diFPh 276 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCOPh O 2,4-diFPh 277 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO(4-Me)Ph O 2,4-diFPh 278 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCOPh O 2-ClPh 279 CH₂Pr^c Me CH₂OCOPh O 2-ClPh 280 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCOPh O 2-ClPh 281 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO(4-Me)Ph O 2-ClPh 282 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCOPh O 4-ClPh 283 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OCOPh O 4-ClPh 284 CH₂Pr^c Me CH₂OCOPh O 4-ClPh 285 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCOPh O 4-ClPh 286 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO(4-Me)Ph O 4-ClPh 287 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OCOPh O 2-F,4-ClPh 288 CH₂Pr^c Me CH₂OCOPh O 2-F,4-ClPh 289 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCOPh O 2-F,4-ClPh 290 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO(4-Me)Ph O 2-F,4-ClPh 291 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OCOPh O 2-Cl,4-FPh 292 CH₂Pr^c Me CH₂OCOPh O 2-Cl,4-FPh 293 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCOPh O 2-Cl,4-FPh 294 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO(4-Me)Ph O 2-Cl,4-FPh 295 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OCOPh O 2,4-diClPh 296 CH₂Pr^c Me CH₂OCOPh O 2,4-diClPh 297 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCOPh O 2,4-diClPh 298 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO(4-Me)Ph O 2,4-diClPh 299 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OCO₂Me O Ph 300 CH₂Pr^c Me CH₂OCO₂Me O Ph 301 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Me O Ph 302 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OCO₂Me O 2-FPh 303 CH₂Pr^c Me CH₂OCO₂Me O 2-FPh 304 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Me O 2-FPh 305 CH=CHCH₃ Me CH₂OCO₂Me O 4-FPh 306 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCO₂Me O 4-FPh 307 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OCO₂Me O 4-FPh 308 Pr^c Me CH₂OCO₂Me O 4-FPh 309 2-MePr^c Me CH₂OCO₂Me O 4-FPh 310 CH₂Pr^c Me CH₂OCO₂Me O 4-FPh 311 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Me O 4-FPh 312 CH₂Bu^c Me CH₂OCO₂Me O 4-FPh 313 CH₂Pn^c Me CH₂OCO₂Me O 4-FPh 314 CH₂Hx^c Me CH₂OCO₂Me O 4-FPh 315 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OCO₂Me O 2,4-diFPh 316 CH₂Pr^c Me CH₂OCO₂Me O 2,4-diFPh 317 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Me O 2,4-diFPh 318 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CO₂Me O 2,4-diFPh 488 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me O 2,4-diFPh 489 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂Me O 2-ClPh 490 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me O 2-ClPh 491 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂Me O 4-ClPh 492 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me O 4-ClPh 493 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂Me O 2-F,4-ClPh 494 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me O 2-F,4-ClPh 495 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂Me O 2-Cl,4-FPh 496 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me O 2-Cl,4-FPh 497 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂Me O 2,4-diClPh 498 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me O 2,4-diClPh 499 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂Et O Ph 500 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et O Ph 501 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂Et O 2-FPh 502 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et O 2-FPh 503 CH₂CH=CH₂ Me CO₂Et O 4-FPh 504 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂Et O 4-FPh 505 CH₂Pr^c Me CO₂Et O 4-FPh 506 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et O 4-FPh 507 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂Et O 2,4-diFPh 508 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et O 2,4-diFPh 509 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂Et O 2-ClPh 510 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et O 2-ClPh 511 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂Et O 4-ClPh 512 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et O 4-ClPh 513 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂Et O 2-F,4-ClPh 514 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et O 2-F,4-ClPh 515 CH₂CH=CHCH₃ 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Me CH₂OAc S Ph 868 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc NH Ph 869 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc S 2-FPh 870 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc NH 2-FPh 871 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OAc S 2-FPh 872 CH₂Pr^c Me CH₂OAc S 2-FPh 873 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc S 2-FPh 874 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc NH 2-FPh 875 CH=CH₂ Me CH₂OAc S 4-FPh 876 CH=CHCH₃ Me CH₂OAc S 4-FPh 877 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc S 4-FPh 878 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc NH 4-FPh 879 CH₂C(CH₃)=CH₂ Me CH₂OAc S 4-FPh 880 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OAc S 4-FPh 881 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OAc NH 4-FPh 882 CH₂CH=CF₂ Me CH₂OAc S 4-FPh 883 CH₂CH=CHCl Me CH₂OAc S 4-FPh 884 CH₂CH=CCl₂ Me CH₂OAc S 4-FPh 885 Pr^c Me CH₂OAc S 4-FPh 886 2-MePr^c Me CH₂OAc S 4-FPh 887 CH₂Pr^c Me CH₂OAc S 4-FPh 888 CH₂Pr^c Me CH₂OAc NH 4-FPh 889 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc S 4-FPh 890 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc NH 4-FPh 891 CH₂Bu^c Me CH₂OAc S 4-FPh 892 CH₂Pn^c Me CH₂OAc S 4-FPh 893 CH₂(2-MePn^c) Me CH₂OAc S 4-FPh 894 CH₂Hx^c Me CH₂OAc S 4-FPh 895 CH₂(2-MeHx^c) Me CH₂OAc S 4-FPh 896 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc S 2,4-diFPh 897 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc NH 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CH₂OCO₂Me S 2-FPh 1009 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Me S 2-FPh 1010 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCO₂Me S 4-FPh 1011 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCO₂Me NH 4-FPh 1012 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OCO₂Me S 4-FPh 1013 CH₂Pr^c Me CH₂OCO₂Me S 4-FPh 1014 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Me S 4-FPh 1015 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Me NH 4-FPh 1016 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCO₂Me S 2,4-diFPh 1017 CH₂Pr^c Me CH₂OCO₂Me S 2,4-diFPh 1018 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Me S 2,4-diFPh 1019 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Me NH 2,4-diFPh 1020 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCO₂Me S 2-ClPh 1021 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Me S 2-ClPh 1022 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCO₂Me S 4-ClPh 1023 CH₂Pr^c Me CH₂OCO₂Me S 4-ClPh 1024 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Me S 4-ClPh 1025 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Me NH 4-ClPh 1026 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCO₂Me S 2,4-diClPh 1027 CH₂Pr^c Me CH₂OCO₂Me S 2,4-diClPh 1028 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Me S 2,4-diClPh 1029 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Me NH 2,4-diClPh 1030 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Et S Ph 1031 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCO₂Et S 2-FPh 1032 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OCO₂Et S 2-FPh 1033 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OCO₂Et S 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CH₂(2-MePr^c) Me CHO S Ph 1084 CH₂CH=CH₂ Me CHO S 2-FPh 1085 CH₂(2-MePr^c) Me CHO S 2-FPh 1086 CH₂CH=CH₂ Me CHO S 4-FPh 1087 CH₂CH=CH₂ Me CHO NH 4-FPh 1088 CH₂CH=CHCH₃ Me CHO S 4-FPh 1089 CH₂Pr^c Me CHO S 4-FPh 1090 CH₂(2-MePr^c) Me CHO S 4-FPh 1091 CH₂(2-MePr^c) Me CHO NH 4-FPh 1092 CH₂CH=CH₂ Me CHO S 2,4-diFPh 1093 CH₂Pr^c Me CHO S 2,4-diFPh 1094 CH₂(2-MePr^c) Me CHO S 2,4-diFPh 1095 CH₂(2-MePr^c) Me CHO NH 2,4-diFPh 1096 CH₂CH=CH₂ Me CHO S 2-ClPh 1097 CH₂(2-MePr^c) Me CHO S 2-ClPh 1098 CH₂CH=CH₂ Me CHO S 4-ClPh 1099 CH₂Pr^c Me CHO S 4-ClPh 1100 CH₂(2-MePr^c) Me CHO S 4-ClPh 1101 CH₂(2-MePr^c) Me CHO NH 4-ClPh 1102 CH₂CH=CH₂ Me CHO S 2,4-diClPh 1103 CH₂Pr^c Me CHO S 2,4-diClPh 1104 CH₂(2-MePr^c) Me CHO S 2,4-diClPh 1105 CH₂(2-MePr^c) Me CHO NH 2,4-diClPh 1106 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂H S Ph 1107 CH₂CH=CH₂ Me CO₂H S 2-FPh 1108 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂H S 2-FPh 1109 CH₂CH=CH₂ Me CO₂H S 4-FPh 1110 CH₂CH=CH₂ Me CO₂H NH 4-FPh 1111 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂H S 4-FPh 1112 CH₂Pr^c Me CO₂H S 4-FPh 1113 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂H S 4-FPh 1114 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂H NH 4-FPh 1115 CH₂CH=CH₂ Me CO₂H S 2,4-diFPh 1116 CH₂Pr^c Me CO₂H S 2,4-diFPh 1117 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂H S 2,4-diFPh 1118 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂H NH 2,4-diFPh 1119 CH₂CH=CH₂ Me CO₂H S 2-ClPh 1120 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂H S 2-ClPh 1121 CH₂CH=CH₂ Me CO₂H S 4-ClPh 1122 CH₂Pr^c Me CO₂H S 4-ClPh 1123 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂H S 4-ClPh 1124 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂H NH 4-ClPh 1125 CH₂CH=CH₂ Me CO₂H S 2,4-diClPh 1126 CH₂Pr^c Me CO₂H S 2,4-diClPh 1127 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂H S 2,4-diClPh 1128 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂H NH 2,4-diClPh 1129 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me S Ph 1130 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me S 2-FPh 1131 CH₂CH=CH₂ Me CO₂Me S 4-FPh 1132 CH₂Pr^c Me CO₂Me S 4-FPh 1133 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me S 4-FPh 1134 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me NH 4-FPh 1135 CH₂CH=CH₂ Me CO₂Me S 2,4-diFPh 1136 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me S 2,4-diFPh 1137 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me NH 2,4-diFPh 1138 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me S 2-ClPh 1139 CH₂CH=CH₂ Me CO₂Me S 4-ClPh 1140 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me S 4-ClPh 1141 CH₂CH=CH₂ Me CO₂Me S 2,4-diClPh 1142 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me S 2,4-diClPh 1143 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Me NH 2,4-diClPh 1144 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et S Ph 1145 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et S 2-FPh 1146 CH₂CH=CH₂ Me CO₂Et S 4-FPh 1147 CH₂Pr^c Me CO₂Et S 4-FPh 1148 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et S 4-FPh 1149 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et NH 4-FPh 1150 CH₂CH=CH₂ Me CO₂Et S 2,4-diFPh 1151 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et S 2,4-diFPh 1152 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et NH 2,4-diFPh 1153 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et S 2-ClPh 1154 CH₂CH=CH₂ Me CO₂Et S 4-ClPh 1155 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et S 4-ClPh 1156 CH₂CH=CH₂ Me CO₂Et S 2,4-diClPh 1157 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et S 2,4-diClPh 1158 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Et NH 2,4-diClPh 1159 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Pr S 4-FPh 1160 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Bu S 4-FPh 1161 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂Ph S 4-FPh2 1162 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OH O 2,6-diFPh 1163 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 2,6-diFPh 1164 CH₂Pr^c Me CH₂OH O 2,6-diFPh 1165 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH O 2,6-diFPh 1166 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OH O 2,6-diClPh 1167 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OH O 2,6-diClPh 1168 CH₂Pr^c Me CH₂OH O 2,6-diClPh 1169 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH O 2,6-diClPh 1170 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc O 2,6-diFPh 1171 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 2,6-diFPh 1172 CH₂Pr^c Me CH₂OAc O 2,6-diFPh 1173 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc O 2,6-diFPh 1174 CH₂CH=CH₂ Me CH₂OAc O 2,6-diClPh 1175 CH₂CH=CHCH₃ Me CH₂OAc O 2,6-diClPh 1176 CH₂Pr^c Me CH₂OAc O 2,6-diClPh 1177 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OAc O 2,6-diClPh 1178 CH₂CH=CH₂ Me CHO O 2,6-diFPh 1179 CH₂CH=CHCH₃ Me CHO O 2,6-diFPh 1180 CH₂Pr^c Me CHO O 2,6-diFPh 1181 CH₂(2-MePr^c) Me CHO O 2,6-diFPh 1182 CH₂CH=CH₂ Me CHO O 2,6-diClPh 1183 CH₂CH=CHCH₃ Me CHO O 2,6-diClPh 1184 CH₂Pr^c Me CHO O 2,6-diClPh 1185 CH₂(2-MePr^c) Me CHO O 2,6-diClPh 1186 CH₂CH=CH₂ Me CO₂H O 2,6-diFPh 1187 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂H O 2,6-diFPh 1188 CH₂Pr^c Me CO₂H O 2,6-diFPh 1189 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂H O 2,6-diFPh 1190 CH₂CH=CH₂ Me CO₂H O 2,6-diClPh 1191 CH₂CH=CHCH₃ Me CO₂H O 2,6-diClPh 1192 CH₂Pr^c Me CO₂H O 2,6-diClPh 1193 CH₂(2-MePr^c) Me CO₂H O 2,6-diClPh 1194 CH₂CH=CH₂ Et CH₂OH O 2,6-diFPh 1195 CH₂CH=CHCH₃ Et CH₂OH O 2,6-diFPh 1196 CH₂Pr^c Et CH₂OH O 2,6-diFPh 1197 CH₂(2-MePr^c) Et CH₂OH O 2,6-diFPh 1198 CH₂CH=CH₂ Et CH₂OH O 2,6-diClPh 1199 CH₂CH=CHCH₃ Et CH₂OH O 2,6-diClPh 1200 CH₂Pr^c Et CH₂OH O 2,6-diClPh 1201 CH₂(2-MePr^c) Et CH₂OH O 2,6-diClPh 1202 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH S 2,6-diFPh 1203 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH NH 2,6-diFPh 1204 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH S 2,6-diClPh 1205 CH₂(2-MePr^c) Me CH₂OH NH 2,6-diClPh ----------------------------------------------------------- 上記表において、略号は以下の基を示す。 Ac ・・・アセチル Bu ・・・ブチル Bu^c ・・・シクロブチル Buｒ・・・ブチリル Et ・・・エチル Hx^c ・・・シクロヘキシル Me ・・・メチル Pｎ^c ・・・シクロペンチル Ph ・・・フェニル Pr ・・・プロピル Prp ・・・プロピオニル Pｒ^c ・・・シルロプロピル上記表１において、好適には、例示化合物番号(No.)
２、４、８、９、１７、１９、２０、２１、２２、２
４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３
２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４
０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４
８、４９、５０、５１、５６、５９、６１、６２、６
３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７
１、７２、７３、８２、９０、９３、９５、１０５、１
０６、１１４、１１６、１２０、１２１、１２９、１３
２、１３４、１３８、１４０、１４２、１４４、１４
６、１６７、１７８、１８８、１９２、１９６、２０
０、２１６、２２５、２３３、２３７、２４１、２４
５、２６４、２７７、２８６、２９０、２９４、２９
８、３０６、３０７、３１０、３１１、３１７、３２
３、３２６、３２９、３３２、３４５、３５１、３５
７、３６０、３６３、３６６、３７３、３７７、３８
１、３８３、３８５、３８７、３９４、４１１、４１
４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２
０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２
６、４２７、４３０、４３３、４３６、４３９、４４
２、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５
４、４５５、４５６、４５７、４５８、４６１、４６
７、４７０、４７３、４７６、４７８、４８０、４８
１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８
７、４８８、４９２、４９４、４９６、４９８、５０
３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５１
２、５１４、５１６、５１８、５３９、５４２、５４
８、５５８、５６２、５６４、５６６、５８３、５８
５、５８９、５９２、５９４、５９５、５９６、５９
７、５９８、６００、６０２、６０４、６０６、６０
７、６０８、６２５、６２６、６２７、６３３、６３
４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７
０、６７１、６７２、６７５、６７６、６８１、６８
２、６８３、６８４、６８５、６８６、７０２、７０
３、７０４、７０５、７０６、７０７、７２３、７２
４、７２５、７２６、７２７、７２８、８３４、８４
６、８５８、８６２、８８９、９０１、９３０、９３
９、９９０、１０１４、１０１８、１０７２、１０９
０、１０９４、１１１３、１１１７、１１３３、１１３
６、１１４８、１１４９、１１５９、１１６３、１１６
４、１１６５、１１６７、１１６９、１１７１、１１７
３、１１７５、１１７７、１１８１、１１８５、１１８
９又は１１９３の化合物であり、更に好適には、例示化
合物番号(No.)９、１９、２０、２２、２５、３２、３
３、４０、４１、４３、４７、４８、５９、６１、６
２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７
０、７１、７２、７３、８２、９３、９５、１０５、１
０６、１１４、１１６、１２０、１２１、１３４、１３
８、１４２、１４６、１６７、１７８、３１１、３１
７、４１６、４１７、４２０、４２１、４２７、４３
６、４３９、４４２、４５０、４５１、４５４、４５
５、４６１、４８５、５０６、５０８、５８９、５９
２、５９４、５９５、５９６、６０２、６０６、６２
５、６３３、６６５、６６６、６８１、６８２、８３
４、８４６、８８９、１０９０、１１１３、１１３３、
１１６３、１１６４、１１６５、１１６７、１１６９、
１１７１、１１７３、１１７５又は１１７７の化合物で
あり、更により好適には、例示化合物番号(No.)９、２
０、２２、３２、３３、４１、４３、４７、４８、６
１、６３、６５、６９、７１、７３、９５、１０６、１
２１、４２１、４２７、４５５、５８９、５９４、６０
２、６０６、６２５、１１６５又は１１６９の化合物で
あり、特に好適には、例示化合物番号(No.)２２、３
３、４３、４８、１０６、１２１、４２１、４５５又は
５９４の化合物であり、最も好適には、例示化合物番号(No.)２２：１−（２−ブテニル）−７
−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメ
チル−２−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、例示化合物番号(No.)３３：７−（４−フルオロベンジ
ルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−
（２−メチルシクロプロピルメチル）ピロロ［２，３−
ｄ］ピリダジン、例示化合物番号(No.)４３：１−（２−ブテニル）−７
−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロ
キシメチル−２−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジ
ン、例示化合物番号(No.)４８：７−（２，４−ジフルオロ
ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル
−１−（２−メチルシクロプロピルメチル）ピロロ
［２，３−ｄ］ピリダジン、例示化合物番号(No.)１０６：３−アセトキシメチル−
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−メチル−１
−（２−メチルシクロプロピルメチル）ピロロ［２，３
−ｄ］ピリダジン又は例示化合物番号(No.)１２１：３−アセトキシメチル−
７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−メチ
ル−１−（２−メチルシクロプロピルメチル）ピロロ
［２，３−ｄ］ピリダジンの化合物である。

【００３５】又、上記化合物において、１−［（１Ｓ，
２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］体がより好
ましい。

【００３６】

【発明の実施の形態】本発明のピロロピリダジン化合物
（I）は、以下に示す方法に従って製造される。

【００３７】

【化４】

【００３８】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＡは、前述
したものと同意語を示す。

【００３９】第１工程は、一般式（Ｉa）を有する化合
物を製造する工程であり、不活性溶媒中、酸化剤の存在
下、一般式（ＩＩ）を有する化合物と酸化剤を反応させ
ることにより達成される。

【００４０】使用される酸化剤は、例えば、硝酸第二セ
リウムアンモニウム、酢酸（III）マンガン又は二酸化
セレンのようなメチル基をヒドロキシメチル基に変換さ
せる酸化剤であり得、好適には、硝酸第二セリウムアン
モニウムである。酸化剤の量は、通常、化合物（II）に
対して、１．５乃至１０倍モルであり、好適には、２乃
至６倍モルである。

【００４１】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸、無水酢
酸、プロピオン酸、安息香酸のようなカルボン酸若しく
はカルボン酸無水物；水；又はこれらの混合溶媒であり
得、好適には、カルボン酸；カルボン酸無水物；含水カ
ルボン酸；又はカルボン酸及びカルボン酸無水物の混合
溶媒であり、特に好適には、酢酸、無水酢酸、含水酢
酸、又は酢酸と無水酢酸の混合溶媒である。

【００４２】反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃（好
適には、室温乃至１００℃）であり、反応に要する時間
は、反応温度等によって異なるが、３０分間乃至２０時
間（好適には、１時間乃至１０時間）である。

【００４３】本反応において、不活性溶媒として、カル
ボン酸若しくはカルボン酸無水物を使用する場合は、得
られた化合物（Iａ）のヒドロキシメチル基が相当する
カルボン酸によりエステル化された化合物が得られ場合
がある。このエステル化された化合物を通常の加水分解
反応に付すこと、例えば、エステル化された化合物を、
含水不活性溶媒中（例えば、含水メタノール、含水エタ
ノールのような含水アルコール中）、塩基（例えば、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物又は炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩、好適には、アルカ
リ金属水酸化物、特に好適には、水酸化リチウム）と、
０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）で、
１０分間乃至１０時間（好適には、２０分間乃至５時
間）反応させることにより、化合物（Iａ）が得られ
る。

【００４４】また、化合物（Ｉａ）をアシル化すること
により、化合物（Ｉ）において、Ｒ ³が、Ｃ₂−Ｃ₆脂肪
族アシルオキシメチル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆
アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される置換
基で置換されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリールカルボニルオ
キシメチル基又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルオキシ
メチル基である化合物（Ｉｄ）を製造することができ
る。

【００４５】

【化５】

【００４６】上記式中、Ｒ⁵は、Ｃ₂−Ｃ₆脂肪族アシル
基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ及びハロゲ
ンからなる群から選択される置換基で置換されてもよい
Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールカルボニル基又はＣ₁−Ｃ₆アルコキ
シカルボニル基を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＡは、前述
したものと同意義を示す。

【００４７】使用されるアシル化剤は、例えば、アセチ
ルクロリド、アセチルブロミド、プロピオニルクロリ
ド、プロピオニルブロミド、ブチリルクロリド、イソブ
チリルクロリド、バレリルクロリド、ヘキサノイルクロ
リドのようなＣ₂−Ｃ₆脂肪族アシルハライド；無水酢
酸、無水プロピオン酸、無水ヘキサン酸のような無水Ｃ
₂−Ｃ₆脂肪族カルボン酸；ベンゾイルクロリド、ベンゾ
イルブロミド、トルオイルクロリド、トルオイルブロミ
ド、メトキシベンゾイルクロリド、クロロベンゾイルク
ロリド、フルオロクロリド、ナフトイルクロリドのよう
なＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ及びハロゲン
からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ
₆−Ｃ₁₀アリールカルボニルハライド；又はメトキシカ
ルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、エト
キシカルボニルブロミド、プロポキシカルボニルクロリ
ド、ブトキシカルボニルクロリド、ペンチルオキシカル
ボニルクロリド、ヘキシルオキシカルボニルクロリドの
ようなＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルハライドであり
得、好適には、Ｃ₂−Ｃ₆脂肪族アシルクロリド、Ｃ₁−
Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ及びハロゲンからな
る群から選択される置換基で置換されてもよいＣ₆−Ｃ
₁₀アリールカルボニルクロリド又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシ
カルボニルクロリドである。

【００４８】使用される塩基は、例えば、リチウムアミ
ド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカ
リ金属アミド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩；リチウムメトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド；又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジ
ン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
−5−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ[2.2.2]
オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ[5.
4.0]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン
であり得、好適には、有機アミンであり、特に好適に
は、トリエチルアミン又はピリジンである。

【００４９】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類；又はこれら
の混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類
又はエーテル類であり、特に好適には、メチレンクロリ
ド、クロロホルム、ジエチルエーテル又はテトラヒドロ
フランである。

【００５０】反応温度は、通常、０℃乃至１００℃（好
適には、１０℃乃至５０℃）であり、反応に要する時間
は、反応温度等によって異なるが、１０分間乃至１００
時間（好適には、３０分間乃至５時間）である。

【００５１】第２工程は、一般式（Ｉｂ）を有する化合
物を製造する工程であり、不活性溶媒中、酸化剤の存在
下、化合物（Ｉａ）と酸化剤を反応させることにより達
成される。

【００５２】使用される酸化剤は、例えば、二酸化マン
ガン、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC）、二クロム
酸ピリジニウム（PDC）又はジメチルスルホキシドと酸
無水物（例えば、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無
水プロピオン酸のようなハロゲンで置換されていてもよ
い脂肪族カルボン酸無水物、好適には、無水酢酸又は無
水トリフルオロ酢酸）の混合物のようなヒドロキシメチ
ル基をホルミル基に変換させる酸化剤であり得、好適に
は、二酸化マンガンである。酸化剤の量は、通常、化合
物（Ia）に対して、１乃至５０倍モルであり、好適に
は、２乃至３０倍モルである。

【００５３】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類；又はこれら
の混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類
（特に、メチレンクロリド）である。

【００５４】反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃（好
適には、室温乃至１００℃）であり、反応に要する時間
は、反応温度等によって異なるが、３０分間乃至４０時
間（好適には、１時間乃至２０時間）である。

【００５５】第３工程は、一般式（Ｉｃ）を有する化合
物を製造する工程であり、不活性溶媒中、酸化剤の存在
下、化合物（Ｉｂ）と酸化剤を反応させることにより達
成される。

【００５６】使用される酸化剤は、例えば、酸化銀、ク
ロロクロム酸ピリジニウム（PCC）、又は二クロム酸ピ
リジニウム（PDC）のようなホルミル基をカルボキシ基
に変換させる酸化剤であり得、好適には、酸化銀であ
る。酸化剤の量は、通常、化合物（Iｂ）に対して、１
乃至２０倍モルであり、好適には、２乃至１０倍モルで
ある。また、酸化剤として、酸化銀を用いる場合は、硝
酸銀とアルカリ金属水酸化物（特に、水酸化ナトリウ
ム）から新たに調製した酸化銀を用いることにより、本
反応は好適に行われる。

【００５７】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エ
タノールのようなアルコール類；酢酸、プロピオン酸、
安息香酸のようなカルボン酸類；水；又はこれらの混合
溶媒であり得、好適には、アルコール類、含水アルコー
ル類、カルボン酸類、含水カルボン酸類又は水であり、
更に好適には、含水アルコール類（特に、含水エタノー
ル）である。

【００５８】反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃（好
適には、室温乃至１００℃）であり、反応に要する時間
は、反応温度等によって異なるが、１時間乃至７２時間
（好適には、１２時間乃至４８時間）である。

【００５９】また、化合物（Ｉｃ）をエステル化するこ
とにより、化合物（Ｉ）において、Ｒ³が、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルコキシカルボニル基又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆
アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される置換
基で置換されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリールオキシカルボ
ニル基である化合物（Ｉｅ）を製造することができる。

【００６０】

【化６】

【００６１】上記式中、Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基又
はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ及びハロゲン
からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ
₆−Ｃ₁₀アリール基を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＡは、前
述したものと同意義を示す。

【００６２】このエステル化は、例えば、不活性溶剤
中、化合物（Ｉｃ）をハロゲン化剤と反応させ、カルボ
ン酸ハライドを得、該カルボン酸ハライドを、不活性溶
剤中、塩基の存在下、相当するアルコール又はフェノー
ル誘導体と反応させることにより達成され、両反応は、
通常、必要に応じて、化合物（Ｉｃ）とハロゲン化剤を
反応させ、必要に応じて、反応系から溶剤を留去した
後、同一反応容器中で行われる。

【００６３】使用されるハロゲン化剤は、例えば、チオ
ニルクロリド、チオニルブロミドのようなハロゲン化チ
オル又は三塩化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐、オキシ臭
化燐のようなハロゲン化燐化合物であり得、好適には、
チオニルクロリド又はオキシ塩化燐である。

【００６４】化合物（Ｉｃ）とハロゲン化剤との反応に
使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレンような芳香族炭化水
素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、
ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンの
ようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエーテル類；又はこれらの混合溶媒で
あり得、好適には、エーテル類であり、特に好適には、
ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランである。

【００６５】反応温度は、通常、０℃乃至１００℃（好
適には、１０℃乃至５０℃）であり、反応に要する時間
は、反応温度等によって異なるが、１０分間乃至１０時
間（好適には、３０分間乃至５時間）である。

【００６６】カルボン酸ハライドと相当するアルコール
又はフェノール誘導体との反応に使用される不活性溶媒
は、上記の化合物（Ｉｃ）とハロゲン化剤との反応に使
用されるものと同一のものであり、また、本反応の反応
温度及び反応に要する時間は、上記の化合物（Ｉｃ）と
ハロゲン化剤との反応と同一である。

【００６７】上記記載の各工程において、各反応の目的
化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、不溶物が存在する場合には、適宜濾去して、溶
媒を留去することによって、又は溶媒を留去した後、残
留物に水を加え、適当な水不混和性溶媒で抽出し、無水
硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去すること
によって目的化合物を得ることができる。また、必要な
らば、常法に従って、例えば、再結晶、カラムクロマト
グラフィー等によりさらに精製することができる。

【００６８】化合物（Ｉ）は、常法に従って、酸で処理
することによって薬理上許容される塩に変換することが
できる。例えば、不活性溶媒（好適には、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メ
タノール、エタノール、プロパノールのようなアルコー
ル類；又はメチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類）中、相当する酸と室温で5分間乃
至1時間反応させ、溶媒を留去することによって目的の
塩を得ることができる。

【００６９】本方法の原料化合物（II）は公知化合物で
あるか、ピロール誘導体（III）

【００７０】

【化７】

【００７１】（式中、Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示
し、Ｒ²は、前述したものと同意義を示す。）と式
Ｒ¹ − Ｘ（ＩＶ）（式中、Ｘはハロゲン原子（特に、塩素又は臭素原子）
を示し、Ｒ¹は、前述したものと同意義を示す。）を有
する化合物を用いて、公知の方法に従って、容易に製造
される（例えば、特開平７−２４７２８５号公報等）。

【００７２】又、化合物（III）及び化合物（IV）は公
知化合物であるか、公知の方法に従って、容易に製造さ
れる［例えば、特開平７−２４７２８５号公報、Monats
chefte ｆur Chemie（１９７３），１０４，９２５、
J. Chem. Soc., Perkin.Trans.II （１９７９）
２８７等］。

【００７３】更に、化合物（I）、（IV）等が光学活性
の場合は、対応するラセミ体（１Ｓ，２Ｓ−体と１Ｒ，
２Ｒ−体の混合物等）を光学分割することによっても、
所望の光学活性体（例えば、１Ｓ，２Ｓ−体）を製造す
ることができる。光学分割の方法としては、通常の方
法、例えば、光学分割カラムを用いるカラムクロマトグ
ラフィー法、優先晶析法、ジアステレオマー塩で分割す
る方法等を適宜選択して行こなうことができる。

【００７４】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
又はその薬理上許容される塩は、優れた胃酸分泌抑制作
用及び胃粘膜保護作用並びにヘリコバクターピロリー
（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を有
し、更に、医薬品としての優れた物性を有することか
ら、消化性潰瘍、急性又は慢性胃潰瘍、胃炎、逆流性食
道炎、胃食道反射疾患、消化不良、胃酸過多症、ゾーリ
ンガー・エリソン症候群等の潰瘍性疾患の予防、治療剤
又はヘリコバクターピロリー（Helicobacter pylori）
の感染症の予防、治療剤として有用である。

【００７５】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理上許
容される塩類を上記疾患の治療剤又は予防剤として使用
する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容
される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又
は注射剤等による非経口的（好適には、経口的）に投与
することができる。これらの製剤は、賦形剤（例え
ば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットの
ような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプ
ン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデ
ンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボ
キシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘
導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マ
グネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムの
ようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩
誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結
合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピ
ロリドン；マグロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の
賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメ
チルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンの
ような化学修飾された、デンプン、セルロース誘導体
等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのような
ステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ
ロウのようなラックス類；硼酸；グリコール；フマル
酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリ
ウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム
のような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形
剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチ
ルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息
香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；
塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのよう
なフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸
等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、
酸味料、香料等）、希釈剤、注射剤用溶剤（例えば、
水、エタノール、グリセリン等）等の添加剤を用いて周
知の方法で製造される。その使用量は症状、年齢等によ
り異なるが、経口投与の場合には、１回当り１日下限１
ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適に
は、５００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り
１日下限０．１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）、上限５００
ｍｇ（好適には、３００ｍｇ）を成人に対して、１日当
り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。

【００７６】次に実施例、参考例、試験例及び製剤例を
示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これ
に限定されるものではない。

【００７７】

【実施例】実施例１３−アセトキシメチル−７-（４-フルオロベンジルオキ
シ）-２-メチル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシクロ
プロピルメチル]ピロロ [２,３-d]ピリダジン７-（４-フルオロベンジルオキシ）-２,３-ジメチル-１
-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシクロプロピルメチル]ピ
ロロ [２,３-d]ピリダジン0.679g (2.00ミリモル)の酢
酸(40ml)溶液に硝酸第二セリウムアンモニウム6.58g (1
2.0ミリモル)を室温で添加し、６０℃で、３時間攪拌し
た。反応液を水に注加し、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下で留去し、残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
１／１）に付し、得られた油状物をヘキサンで結晶化さ
せて、標題化合物0.225g (28％)を淡黄色結晶として得
た。

【００７８】融点：１２２−１２３℃ マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：３９８（Ｍ⁺＋１）。

【００７９】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.13−
0.20(m，1H)，0.3７−0.44(m，1H)，0.61−0.68(m，1
H)，0.84−0.91(m，1H)，0.90(d;J=5.9Hz,3H),2.05(s,3
H),2.48(s,3H),4.14(dd;J=14.6Hz,7.3Hz,1H)，4.31(dd;
J=14.6Hz,6.3Hz,1H)，5.2７(ｓ,2H),5.65(d;J=12.0Hz,1
H)，5.70(d;J=12.0Hz,1H)，7.05−7.12(m，2H)，７.48
−7.53(m，2H),9.12(s,1H)。実施例２７-（４-フルオロベンジルオキシ）-３−ヒドロキシメ
チル−２-メチル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシク
ロプロピルメチル]ピロロ [２,３-d]ピリダジン７-（４-フルオロベンジルオキシ）-２,３-ジメチル-１
-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシクロプロピルメチル]ピ
ロロ [２,３-d]ピリダジン67.9g (200ミリモル)の酢酸
(800ml)溶液に硝酸第二セリウムアンモニウム329g (600
ミリモル)を室温で添加し、５５℃で、８時間攪拌し
た。反応液に水を注加し、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下で留去し、残査にメタノール(500
ml)及び２規定水酸化リチウム水溶液(160ml)を加え、室
温で、４０分間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加えて
中和し、メタノールを減圧下で留去し、クロロホルムで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エ
チル及び酢酸エチル／メタノール＝９／１）に付し、得
られた結晶を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物24.6g
(35％)を淡黄色結晶として得た。

【００８０】融点：１２８−１２９℃。

【００８１】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：３５６
（Ｍ⁺＋１）。

【００８２】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.10−
0.16(m，1H)，0.34−0.40(m，1H)，0.58−0.68(m，1
H)，0.77−0.86(m，1H)，0.87(d;J=5.9Hz,3H),2.44(s,3
H),4.09(dd;J=14.6Hz,7.3Hz,1H)，4.26(dd;J=14.6Hz,6.
3Hz,1H)，4.82(ｓ,2H),5.57(d;J=11.7Hz,1H)，5.62(d;J
=11.7Hz,1H)，7.04−7.09(m，2H)，７.47(dd;J=8.8Hz,
5.4Hz,2H)，9.07(s,1H)。

【００８３】旋光度： [α]_D ²⁰＝ +18.2°(C=1.00,MeO
H)。実施例３７-（４-フルオロベンジルオキシ）-３−ホルミル−２-
メチル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシクロプロピル
メチル]ピロロ [２,３-d]ピリダジン７-（４-フルオロベンジルオキシ）-３-ヒドロキシメチ
ル-２−メチル−１-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシクロ
プロピルメチル]ピロロ [２,３-d]ピリダジン64.3g (18
1ミリモル)の塩化メチレン(900ml)溶液に活性化二酸化
マンガン472g (5.43モル)を室温で添加し、室温で、１
８時間攪拌した。反応液をセライト（商品名）を通して
ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた粗結晶（45.7
g）を酢酸エチル及びヘキサンで洗浄して、標題化合物4
4.3g(69％)を淡黄色結晶として得た。

【００８４】融点：１３８．５−１３９．５℃。

【００８５】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：３５４
（Ｍ⁺＋１）。

【００８６】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.19−
0.26(m，1H)，0.40−0.47(m，1H)，0.71−0.78(m，1
H)，0.84−0.91(m，1H)，0.92(d;J=5.9Hz,3H),2.75(s,3
H),4.19(dd;J=14.6Hz,7.1Hz,1H)，4.35(dd;J=14.6Hz,6.
6Hz,1H)，5.67(d;J=12.0Hz,1H)，5.73(d;J=12.0Hz,1
H)，7.07−7.14(m，2H)，７.51(dd;J=8.5Hz,5.4Hz,2
H)，9.63(s,1H),10.22(s,1H)。

【００８７】旋光度： [α]_D ²⁰＝ +20.4°(C=1.00,MeOH)。実施例4 ３−カルボキシ−７-（４-フルオロベンジルオキシ）-
２-メチル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシクロプロ
ピルメチル]ピロロ [２,３-d]ピリダジン硝酸銀0.85g（5ミリモル）の水(2.5ml)溶液に２規定水
酸化リチウム水溶液(3ml)を加え、次いで、７-（４-フ
ルオロベンジルオキシ）-３-ホルミル−２−メチル-１-
[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシクロプロピルメチル]ピ
ロロ [２,３-d]ピリダジン0.177g (0.5ミリモル)のエタ
ノール(10ml)溶液を添加し、室温で、４８時間攪拌し
た。反応液に１規定塩酸（3ml）を加え、反応液を、セ
ライトを用いて、ろ過し、セライトをエタノール(30ml)
で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて、水を加えて、ク
ロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／イソプ
ロパノール＝１９／１）に付し、標題化合物0.094g(51
％)を淡黄色結晶として得た。

【００８８】融点：１７０−２２５℃。

【００８９】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：３７０（Ｍ⁺＋１）。

【００９０】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.20−
0.25(m，1H)，0.40−0.46(m，1H)，0.63−0.69(m，1
H)，0.86−0.92(m，1H)，0.91(d;J=5.9Hz,3H),2.86(s,3
H),3.60(bs,1H),4.26(dd;J=14.7Hz,7.3Hz,1H)，4.40(d
d;J=14.7Hz,6.8Hz,1H)，5.67(d;J=11.7Hz,1H)，5.72(d;
J=11.7Hz,1H)，7.08−7.14(m，2H)，７.53(dd;J=8.8Hz,
5.4Hz,2H)，9.88(bs,1H)。

【００９１】旋光度： [α]_D ²⁰＝ +15.8°(C=1.00,MeO
H)。参考例１７-（４-フルオロベンジルオキシ）-２,３-ジメチル-１
-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシクロプロピルメチル]ピ
ロロ [２,３-d]ピリダジン (ａ)３-ホルミル-４,５-ジメチル-１-[(1S,2S)-２-メチ
ルシクロプロピルメチル]ピロール-２-カルボン酸メチ
ル３-ホルミル-４,５-ジメチルピロール-２-カルボン酸メ
チル5.79g (31.9ミリモル)及び１８-クラウン-６ 0.41g
(1.55ミリモル)のテトラヒドロフラン(130ml)溶液にカ
リウムt-ブトキシド3.94g (35.1ミリモル)を添加し、室
温で１時間撹拌した。次いで、５０℃で、（1S,2S）-２
-メチルシクロプロピルメチルブロミド5.71g (38.3ミリ
モル)を３０分間かけて滴下した後、還流下で３時間加
熱した。その後、カリウムt-ブトキシド0.36g (3.22ミ
リモル)と（1S,2S）-２-メチルシクロプロピルメチルブ
ロミド0.48g (3.21ミリモル)を追加し、更に、１時間加
熱した。反応液を氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して
標題化合物8.26g (100％)を淡茶色油状物として得た。

【００９２】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：２５０（Ｍ⁺＋１）。

【００９３】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.25(d
t;J=8Hz,5Hz,1H), 0.48(dt;J=8Hz,5Hz,1H), 0.71-0.80
(m,1H)，0.82-0.89(m,1H)，1.00(d;J=6Hz,3H), 2.20(s,
3H), 2.26(s,3H), 3.89(s,3H)，4.25(d;J=7Hz,2H), 10.
43(s,1H)。

【００９４】旋光度： [α]_D ²⁰ ＝ +17.6°(C=1.02,EtO
H)。

【００９５】(ｂ)２,３-ジメチル-１-[(1S,2S)−２-メ
チルシクロプロピルメチル]-６,７-ジヒドロピロロ[２,
３-d]ピリダジン-７-オン３-ホルミル-４,５-ジメチル-１-[(1S,2S)-２-メチルシ
クロプロピルメチル]ピロール-２-カルボン酸メチル7.9
6g (31.9ミリモル)の酢酸(38ml)溶液に、室温で、ヒド
ラジン一水和物1.92g (38.4ミリモル)を加え、９０℃で
１時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却
し、氷水に注加した。生成した粗結晶をろ取し、水洗し
た後、クロロホルム／メタノール（＝９／１）溶液に溶
解した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮液にトルエ
ン／ヘキサンを加え、析出した結晶をろ取して、標題化
合物7.02g (95.0％)を淡黄白色粉末晶として得た。

【００９６】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：２３２（Ｍ⁺＋１）。

【００９７】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.22(d
t;J=8Hz,5Hz,1H), 0.64(dt,J=8Hz,5Hz,1H), 0.86-0.95
(m,2H), 0.98(d;J=5Hz,3H), 2.21(s,3H), 2.35(s,3H),
4.44(d;J=7Hz,2H), 8.05(s,1H), 9.97(s,1H)。

【００９８】旋光度： [α]_D ²⁰＝ +11.2°(C=0.50, EtO
H)。

【００９９】（ｃ）７-クロロ-２,３-ジメチル-１-
[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシクロプロピルメチル]ピ
ロロ [２,３-d]ピリダジン２,３-ジメチル-１-[(1S,2S)-２-メチルシクロプロピル
メチル]-６,７-ジヒドロピロロ [２,３-d]ピリダジン-
７-オン6.95g (30.1ミリモル)にオキシ塩化リン55ml(59
0ミリモル)を添加し、９０℃で３．５時間加熱撹拌し
た。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水に滴下
した。この水溶液を５規定水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮した。濃縮液
にヘキサンを加え、析出した結晶をろ取して、標題化合
物6.90g (92.0%)を淡黄色粉末晶として得た。

【０１００】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：２５０（Ｍ⁺＋１）。

【０１０１】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.29(d
t;J=8Hz,5Hz,1H), 0.54(dt;J=8Hz,5Hz,1H), 0.73-1.02
(m,5H), 2.30(s,3H), 2.43(s,3H), 4.44(d;J=6Hz,2H),
9.15(s,1H)。

【０１０２】旋光度： [α]_D ²⁰＝ +12.3°(C=1.01, EtOH)。

【０１０３】（ｄ）７-（４-フルオロベンジルオキシ）
-２,３-ジメチル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシク
ロプロピルメチル]ピロロ [２,３-d]ピリダジン水素化ナトリウム0.26g (10.8ミリモル)のテトラヒドロ
フラン(6ml)溶液にp-フルオロベンジルアルコール1.45g
(11.5ミリモル)のテトラヒドロフラン(２ｍｌ)溶液を
滴下し、室温で30分間撹拌した。次いで、７-クロロ-
２,３-ジメチル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシクロ
プロピルメチル]ピロロ [２,３-d]ピリダジン2.50g (1
0.0ミリモル)のテトラヒドロフラン(13ml)溶液を室温で
滴下し、還流下で３時間加熱した。反応終了後、反応液
を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧濃縮後、得られた濃縮液にヘキサンを注加し、析出し
た結晶をろ取し粗結晶を得た。この粗結晶を酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶して、標題化合物2.25g (66.4%)
を淡褐色結晶として得た。

【０１０４】融点：１１４ - １１５℃。

【０１０５】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：３４０（Ｍ⁺＋１）。

【０１０６】1H-ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.14
(dt;J=8Hz,5Hz,1H),0.39(dt;J=8Hz,5Hz,1H), 0.59-0.65
(m,1H), 0.76-0.85(m,1H), 0.89(d;J=6Hz,3H), 2.26(s,
3H), 2.36(s,3H), 4.13(dd;J=15Hz,7Hz,1H), 4.27 (dd;
J=15Hz,6Hz,1H), 5.63(d;J=12Hz,1H), 5.68(d;J=12Hz,
1H), 7.05-7.12(m,2H), 7.47-7.52(m,2H), 8.96(s,1
H)。

【０１０７】旋光度： [α]_D ²⁰＝+17.9(C=0.50,EtOH)。参考例２３-ホルミル-４,５-ジメチル-１-[(1S,2S)-２-メチルシ
クロプロピルメチル]ピロール-２-カルボン酸メチル（ａ）４,５-ジメチル-１-〔（Ｅ）−２-メチルシクロ
プロピルメチル〕ピロール-２-カルボン酸メチル４,５-ジメチルピロール-２-カルボン酸メチル25.02g
(163ミリモル)及び１８-クラウン-６ 3.19g (12.1ミリ
モル)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液にカリウムt-ブ
トキシド18.33g (164ミリモル)を添加し、室温で１時間
撹拌した。次いで（Ｅ）−２-メチルシクロプロピルメ
チルブロミド（ラセミ体）12.70g (85.2ミリモル)を加
え、還流下で7時間加熱した。反応終了後、反応液を氷
水に注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下で留去した後、残査をカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：トルエン）に付し、標題化合物（ラセミ
体）13.50g (71.6％)を茶色油状物として得た。

【０１０８】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：２２２（Ｍ⁺＋１）。

【０１０９】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.20(d
t;J=8Hz,5Hz,1H),0.48(dt;J=8Hz,5Hz,1H), 0.67-0.93
(m,2H), 0.98(d;J=6Hz,3H), 2.01(s,3H), 2.18(s,3H),
3.76(s,3H)，4.21(d;J=7Hz,2H), 6.76(s,1H)。

【０１１０】（ｂ）４,５-ジメチル-１-[(1S,2S)-２-メ
チルシクロプロピルメチル]ピロール-２-カルボン酸メ
チル４,５-ジメチル-１-［（Ｅ）−２-メチルシクロプロピ
ルメチル］ピロール-２-カルボン酸メチル10.00gを下記
条件にて高速液体クロマトグラフィーに付し、標題化合
物［(S,S)体］3.33g及びその対掌体［(R,R)体］3.97g
をそれぞれ得た。

【０１１１】分離条件カラム：CHIRALCEL OJ（50Φ*500mm、ダイセル化学
製）。

【０１１２】溶媒：ヘキサン／2−プロパノール（1000/1）。

【０１１３】流速：２５ml/min。標題化合物［(S,S)体］マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：２２２（Ｍ⁺＋１）。

【０１１４】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.20(d
t;J=8Hz,5Hz,1H),0.48(dt;J=8Hz,5Hz,1H), 0.66-0.80
(m,1H), 0.82-0.91(m,1H),0.98(d;J=6Hz,3H), 2.01(s,3
H), 2.18(s,3H), 3.76(s,3H)，4.21(d;J=7Hz,2H),6.76
(s,1H)。

【０１１５】旋光度：[α]_D ²⁰＝ +17.6°(C=1.00,EtO
H)。対掌体［(R,R)体］マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：２２２（Ｍ⁺＋１）。

【０１１６】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.20(d
t;J=8Hz,5Hz,1H),0.48(dt;J=8Hz,5Hz,1H), 0.66-0.80
(m,1H), 0.82-0.91(m,1H),0.98(d;J=6Hz,3H), 2.01(s,3
H), 2.18(s,3H), 3.77(s,3H)，4.21(d;J=7Hz,2H),6.76
(s,1H)。

【０１１７】旋光度： [α]_D ²⁰＝ -17.0°(C=1.01,EtO
H)。

【０１１８】（ｃ）３-ホルミル-４,５-ジメチル-１-
[(1S,2S)-２-メチルシクロプロピルメチル]ピロール-２
-カルボン酸メチルジメチルホルムアミド1.10ｇ（15.0ミリモル）のトルエ
ン(2ml)溶液にオキシ塩化リン2.15ｇ(14.0ミリモル)を
添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで４,５-ジメ
チル-１-[(1S,2S)-２-メチルシクロプロピルメチル]ピ
ロール-２-カルボン酸メチル2.21g(10.0ミリモル)のト
ルエン(6ml)溶液を添加し、８０℃で１０時間加熱し
た。反応終了後、反応液を水に注加し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和した後、分液し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残査をカラムクロマトグラフィー（溶
媒：酢酸エチル/ヘキサン＝10/1）に付し、標題化合物
1.95ｇ（78.2％）を淡黄色油状物として得た。参考例３７-（４-フルオロベンジルオキシ）-２,３-ジメチル-１
-[(1S,2S)−２-メチルシクロプロピルメチル]ピロロ
[２,３-d]ピリダジン（ａ）７-（４-フルオロベンジルオキシ）-１-〔（Ｅ）
-２-メチルシクロプロピルメチル〕-２,３-ジメチルピ
ロロ [２,３-d]ピリダジン（ラセミ体）（1S,2S）-２-メチルシクロプロピルメチルブロミドの
代わりに（Ｅ）-２-メチルシクロプロピルメチルブロミ
ド（ラセミ体）を用いた他は実施例１と同様に反応を行
い、標題化合物を収率56％で得た。

【０１１９】融点：１２０ - １２２℃。

【０１２０】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：３４０（Ｍ⁺＋１）。

【０１２１】1H-ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.14
(dt;J=8Hz,5Hz,1H),0.39(dt;J=8Hz,5Hz,1H), 0.59-0.65
(m,1H), 0.76-0.85(m,1H), 0.89(d;J=6Hz,3H), 2.26(s,
3H), 2.36(s,3H), 4.13(dd;J=15Hz,7Hz,1H), 4.27 (dd;
J=15Hz,6Hz,1H), 5.63(d;J=12Hz,1H), 5.68(d;J=12Hz,
1H), 7.05-7.12(m,2H), 7.47-7.52(m,2H), 8.96(s,1
H)。

【０１２２】（ｂ）７-（４-フルオロベンジルオキシ）
-２,３-ジメチル-１-[(1S,2S)−２-メチルシクロプロピ
ルメチル]ピロロ [２,３-d]ピリダジン７-（４-フルオロベンジルオキシ）-１-〔（Ｅ）-２-メ
チルシクロプロピルメチル〕-２,３-ジメチルピロロ
[２,３-d]ピリダジン（ラセミ体）25.00gを下記条件に
て高速液体クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルより
再結晶して、標題化合物［(S,S)体］8.54g 及びその対
掌体［(R,R)体］7.60gを得た。

【０１２３】分離条件カラム：CHIRALCEL OJ（50Φ*500mm、ダイセル製）。

【０１２４】溶媒：ヘキサン／エタノール（９０／１０）。

【０１２５】流速：２５ml/min。標題化合物［(S,S)体］融点：１１４-１１５℃。

【０１２６】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：３４０（Ｍ⁺＋１）。

【０１２７】１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.
14(dt;J=8Hz,5Hz,1H),0.39(dt;J=8Hz,5Hz,1H), 0.59-0.
65(m,1H), 0.76-0.85(m,1H), 0.89(d;J=6Hz,3H), 2.26
(s,3H), 2.36(s,3H), 4.13(dd;J=15Hz,7Hz,1H), 4.27(d
d;J=15Hz, 6Hz,1H), 5.63(d;J=12Hz,1H), 5.68(d;J=12.
2Hz,1H), 7.05-7.12(m,2H), 7.47-7.52(m,2H), 8.96(s,
1H)。

【０１２８】旋光度：[α]_D ²⁰＝ +19.0°(C=0.99,MeO
H)。対掌体［(R,R)体］融点：１１４-１１５℃。

【０１２９】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：３４０（Ｍ⁺＋１）。

【０１３０】１Ｈ-ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.
15(dt;J=8Hz,5Hz,1H),0.39(dt;J=8Hz,5Hz,1H), 0.58-0.
66(m,1H), 0.78-0.85(m,1H), 0.89(d;J=6Hz,3H), 2.26
(s,3H), 2.37(s,3H), 4.13(dd;J=15Hz,7Hz,1H), 4.27(d
d;J=15Hz, 6Hz,1H), 5.63(d;J=12Hz,1H), 5.68(d;J=12H
z,1H), 7.06-7.11(m,2H),7.49-7.52(m,2H), 8.97(s,1
H)。

【０１３１】旋光度：[α]_D ²⁰＝ -18.8°(C=0.98,MeO
H)。

【０１３２】試験例１プロトン・カリウム−アデノシントリホスファターゼ
（Ｈ⁺・Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅ）活性試験ザックス(Sachs)らの方法［J. Bio. Chem., 251, 7690
(1976)］に従い、新鮮なブタの胃粘膜層からホモジナ
イズ及び密度勾配超高速遠心法により調製したミクロソ
ーム画分をプロトン・カリウム−アデノシントリホスフ
ァターゼ標本として用いた。タンパク濃度に換算して、
30-80μｇ/mlの酵素標本を含む70mMトリス塩酸緩衝液
（塩化マグネシウム5mM、塩化カリウム20mM、 pH=6.8
5）0.75mlに、ジメチルスルホキサイドに溶解した被検
化合物溶液10μlを加え、37℃、振盪数200回／分で、45
分間インキュベートした。8mMのアデノシントリホスフ
ェート２ナトリウム塩0.25mlを加えることにより酵素反
応を開始した。20分間酵素反応を行い、10%トリクロロ
酢酸−活性炭(100mg)溶液1mlを加え、反応を停止させ
た。反応液を遠心分離（４℃、3000rpm、15分間）した
後、上清中のアデノシントリホスフェートの加水分解に
より生成した無機リン酸をヨダ(Yoda)らの方法［BioChe
m. Biophys. Reｓ. Commun., 40， 880(1970)］で比色
定量した。又、塩化カリウムの存在しない反応液中の無
機リン酸量も同様に測定し、塩化カリウム存在下での無
機リン酸量から差し引くことによって、プロトン・カリ
ウム−アデノシントリホスファターゼ（Ｈ⁺・Ｋ⁺−ＡＴ
Ｐａｓｅ）活性を測定した。コントロール活性値と被検
化合物各濃度における活性値から阻害率(%)を求め、プ
ロトン・カリウム−アデノシントリホスファターゼに対
する50%阻害濃度(IC₅₀μg/ml)を求めた。その結果、実
施例２の化合物は、IC₅₀が0.015μg/mlの優れた活性を
示した。

【０１３３】試験例２ラット胃酸排出抑制試験ラットを一晩絶食後エーテルで麻酔した。腹部正中を切
開し幽門を結紮した。胃及び十二指腸を体内の元の位置
に復し、腹部切開部を閉腹した。直ちに0.5%カルボキシ
メチルセルロースナトリウム/0.4%ツイーン80（商品
名）水溶液に懸濁した被検化合物（0.3〜10mg/ml）を胃
管を用いて体重1kgあたり1mlの割合で経口的に投与し
た。

【０１３４】結紮4時間後に二酸化炭素ガス吸引により
安楽死させ、腹部を切開して胃を摘出した。ガラス製目
盛り付き遠心管に胃の内容物を採取後、遠心分離し、上
清の容量(ml)と沈渣の容量(ml)を測定した。沈渣の容量
が0.5ml以上のものは食糞としてデータから除外した。

【０１３５】上清 100μlを試験管にとり蒸留水4mlを加
えて0.01N 水酸化ナトリウムでpH 7.0まで滴定した。標
準酸濃度液として、0.1N塩酸100μlに蒸留水4mlを加え
たものを同時に滴定した。

【０１３６】各パラメータは以下の式に従い計算した。

【０１３７】

【数１】

【０１３８】各用量における抑制率を対数用量に対する
最小二乗法によって引いた用量−抑制率直線から50%抑
制用量(ID₅₀)を計算した。また95%信頼限界はFiellerの
式によって求めた。その結果、実施例２の化合物は、ID
₅₀が10mg/kg以下の優れた活性を示した。

【０１３９】試験例３ヘリコバクターピロリーに対する抗菌作用抗菌力評価は、ヘリコバクターピロリー（Helicobacte
r pylori）９４７０、９４７２及び９４７４株を用
い、本発明化合物のヘリコバクターピロリーに対する
ＭＩＣ（Minimum Inhibitory Concentration：最小発育
阻止濃度）値を求めることによった。

【０１４０】ヘリコバクターピロリーを平板培地上で
４日間培養した。培地にはブレインハートインヒュージ
ョン寒天（Difco社製）を規定量の蒸留水に溶解し、オ
ートクレーブで滅菌した後、ウマ血液（日本生物材料社
製）を７％となるように分注して固化したものを用い
た。

【０１４１】微好気条件下、37℃で４日間培養したヘリ
コバクターピロリーを生理食塩水中で菌量が約１０⁸CF
U/ｍlとなるように懸濁した。懸濁液を１００倍希釈
し、その約１０μｌをMIC測定用培地上に接種した。MIC
測定用培地には、前培養用培地と組成が同じものを用い
た。本発明化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶
解し、滅菌蒸留水で２倍希釈系列にした溶液と培地とを
１：９９の割合で混合し、シャーレ上で固化したものを
MIC測定用培地とした。

【０１４２】前培養と同様にして、ヘリコバクターピ
ロリーを微好気条件下、37℃で３日間培養した。培養終
了後、接種部分の菌の生育を肉眼で観察し、菌の生育が
みられなかった本発明化合物の最小濃度をMIC（μｇ／
ｍｌ）とした。その結果、実施例２の化合物は、MICが1
2.5μｇ／ｍｌ以下の優れた抗菌活性を示した。

【０１４３】製剤例１錠剤実施例２の化合物３０．０ｍｇ乳糖１４４．０トウモロコシデンプン２５．０ステアリン酸マグネシウム１．０２００．０ｍｇ上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠
２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣
又はコーティグを施すことができる。

【０１４４】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物又はその薬理上許容される塩は、優れた胃酸分泌抑制
作用及び胃粘膜保護作用並びにヘリコバクターピロリ
ー（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を
有し、更に、医薬品としての優れた物性を有することか
ら、医薬、（特に、規約消化性潰瘍、急性又は慢性胃潰
瘍、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾患、消化不良、
胃酸過多症、ゾーリンガー・エリソン症候群等の潰瘍性
疾患の予防、治療剤又はヘリコバクターピロリー（Hel
icobacter pylori）の感染症の予防、治療剤）として
有用である。

フロントページの続き (72)発明者萩原昌彦山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者柴川信彦山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者松延圭二山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者藤原寛山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF05 GG03 GG04 GG05 HH01 4C086 AA02 AA03 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA68 ZB35 ZC02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、Ｒ¹は、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル基、ハロゲノＣ₂−
Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルで置換されてもよ
いＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル基又はＣ₁−Ｃ₆アルキルで置
換されてもよいＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル基を示し、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ³
は、ヒドロキシメチル基、Ｃ₂−Ｃ₆脂肪族アシルオキシ
メチル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ及び
ハロゲンからなる群から選択される置換基で置換されて
もよいＣ₆−Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシメチル基、
Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルオキシメチル基、ホルミ
ル基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基
又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ及びハロゲ
ンからなる群から選択される置換基で置換されてもよい
Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールオキシカルボニル基を示し、Ｒ⁴は、
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲノＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−
Ｃ₆アルコキシ、ハロゲノＣ₁−Ｃ₆アルコキシ及びハロ
ゲンからなる群から選択される置換基で置換されてもよ
いＣ₆−Ｃ₁₀アリール基を示し、Ａは、イミノ基、酸素
原子又は硫黄原子を示す。］を有するピロロピリダジン
化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】Ｒ¹が、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル基、弗素若し
くは塩素で置換されたＣ₃−Ｃ₄アルケニル基、Ｃ₁−Ｃ₂
アルキルで置換されてもよいＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル基
又はＣ₁−Ｃ₂アルキルで置換されてもよいＣ₃−Ｃ₆シク
ロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₂アルキル基である請求項１に記載
のピロロピリダジン化合物又はその薬理上許容される
塩。
【請求項３】Ｒ¹が、Ｃ₃−Ｃ₄アルケニル基、３−クロ
ロ−２−プロペニル基、３，３−ジフルオロ−２−プロ
ペニル基、３，３−ジクロロ−２−プロペニル基、シク
ロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、２−エチ
ルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、２−メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基，
２−メチルシクロヘキシル基、シクロプロピルメチル
基、２−メチルシクロプロピルメチル基、２−エチルシ
クロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、２−メ
チルシクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基又
は２−メチルシクロヘキシルメチル基である請求項１に
記載のピロロピリダジン化合物又はその薬理上許容され
る塩。
【請求項４】Ｒ¹が、２−プロペニル基、２−ブテニル
基、シクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、
シクロペンチル基、２−メチルシクロペンチル基、シク
ロヘキシル基，２−メチルシクロヘキシル基、シクロプ
ロピルメチル基、２−メチルシクロプロピルメチル基、
シクロペンチルメチル基又は２−メチルシクロヘキシル
メチル基である請求項１に記載のピロロピリダジン化合
物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】Ｒ¹が、２−プロペニル基、２−ブテニル
基、シクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、
シクロプロピルメチル基又は２−メチルシクロプロピル
メチル基である請求項１に記載のピロロピリダジン化合
物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】Ｒ¹が、２−ブテニル基、シクロプロピル
メチル基又は２−メチルシクロプロピルメチル基である
請求項１に記載のピロロピリダジン化合物又はその薬理
上許容される塩。
【請求項７】Ｒ²がＣ₁−Ｃ₄アルキル基である請求項１
乃至６に記載のピロロピリダジン化合物又はその薬理上
許容される塩。
【請求項８】Ｒ²がＣ₁−Ｃ₂アルキル基である請求項１
乃至６に記載のピロロピリダジン化合物又はその薬理上
許容される塩。
【請求項９】Ｒ²がメチル基である請求項１乃至６に記
載のピロロピリダジン化合物又はその薬理上許容される
塩。
【請求項１０】Ｒ³が、ヒドロキシメチル基、Ｃ₂−Ｃ₆
脂肪族アシルオキシメチル基、メチル、メトキシ、弗素
若しくは塩素で置換されてもよいベンゾイルオキシメチ
ル基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルオキシメチル基、
ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ ₁−Ｃ₄アルコキシカルボ
ニル基又はメチル、メトキシ、弗素若しくは塩素で置換
されてもよいフェニルオキシカルボニル基である請求項
１乃至９に記載のピロロピリダジン化合物又はその薬理
上許容される塩。
【請求項１１】Ｒ³が、ヒドロキシメチル基、Ｃ₂−Ｃ₆
脂肪族アシルオキシメチル基、ベンゾイルオキシメチル
基、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシカルボニルオキシメチル基、ホ
ルミル基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシカルボニ
ル基又はフェニルオキシカルボニル基である請求項１乃
至９に記載のピロロピリダジン化合物又はその薬理上許
容される塩。
【請求項１２】Ｒ³が、ヒドロキシメチル基、Ｃ₂−Ｃ₄
脂肪族アシルオキシメチル基、Ｃ₁−Ｃ ₂アルコキシカル
ボニルオキシメチル基、ホルミル基、カルボキシ基又は
Ｃ₁−Ｃ ₂アルコキシカルボニル基である請求項１乃至９
に記載のピロロピリダジン化合物又はその薬理上許容さ
れる塩。
【請求項１３】Ｒ³が、ヒドロキシメチル基、Ｃ₂−Ｃ₃
脂肪族アシルオキシメチル基、ホルミル基又はカルボキ
シ基である請求項１乃至９に記載のピロロピリダジン化
合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】Ｒ³が、ヒドロキシメチル基又はアセト
キシメチル基である請求項１乃至９に記載のピロロピリ
ダジン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１５】Ｒ⁴が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲノＣ₁
−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロゲノＣ₁−Ｃ
₄アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群から選択
される１乃至３個の置換基で置換されたフェニル基であ
る請求項１乃至１４に記載のピロロピリダジン化合物又
はその薬理上許容される塩。
【請求項１６】Ｒ⁴が、メチル、トリフルオロメチル、
メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキ
シ、弗素、塩素及び臭素からなる群から選択される１乃
至３個の置換基で置換されたフェニル基である請求項１
乃至１４に記載のピロロピリダジン化合物又はその薬理
上許容される塩。
【請求項１７】Ｒ⁴が、弗素及び塩素からなる群から選
択される１乃至２個の置換基で、２位、４位及び６位か
らなる群から選択される１乃至２の置換位が置換された
フェニル基である請求項１乃至１４に記載のピロロピリ
ダジン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１８】Ｒ⁴が、弗素及び塩素からなる群から選
択される１乃至２個の置換基で、４位、２，４−位又は
２，６−位の置換位が置換されたフェニル基である請求
項１乃至１４に記載のピロロピリダジン化合物又はその
薬理上許容される塩。
【請求項１９】Ａが、酸素原子又は硫黄原子である請求
項１乃至１８に記載のピロロピリダジン化合物又はその
薬理上許容される塩。
【請求項２０】Ａが、酸素原子である請求項１乃至１８
に記載のピロロピリダジン化合物又はその薬理上許容さ
れる塩。
【請求項２１】１−（２−ブテニル）−７−（４−フル
オロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メ
チルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ
メチル−２−メチル−１−（２−メチルシクロプロピル
メチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、１−（２−ブテニル）−７−（２，４−ジフルオロベン
ジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリダジン、７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒド
ロキシメチル−２−メチル−１−（２−メチルシクロプ
ロピルメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、３−アセトキシメチル−７−（４−フルオロベンジルオ
キシ）−２−メチル−１−（２−メチルシクロプロピル
メチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン及び３−アセトキシメチル−７−（２，４−ジフルオロベン
ジルオキシ）−２−メチル−１−（２−メチルシクロプ
ロピルメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンからな
る群から選択されるピロロピリダジン化合物又はその薬
理上許容される塩。