JP2001205075A - マイクロカプセルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 有機溶媒を使用しないマイクロカプセルの製
造方法を提供する。 【解決手段】 特定のセルロース類の水溶液と特定のコ
ポリマーの水溶液を混合させ相分離させることにより、
ゼラチンを使用しない新規な複合コアセルベーション系
が見出されるとともに有機溶媒を全く使用しないで、マ
イクロカプセルを製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、相分離法によって
マイクロカプセルを製造する方法に関するものであっ
て、医薬品、食品等の分野において利用することができ
る。具体的には、セルロース類の水溶液とコポリマーの
水溶液を混合させて生じる相分離によるマイクロカプセ
ルの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】マイクロカプセルの製法には、縮合重合
による化学的方法と、コアセルベ−ション法・液中乾燥
法・融解分散冷却法等による物理化学的方法、およびパ
ンコーティング法・気中懸濁化法・噴霧乾燥法等による
機械的方法がある。医薬のマイクロカプセル化において
は物理化学的方法が最もよく用いられるが、有機溶媒の
使用が不可欠であったため、生成物への残留性、環境汚
染、経済性、作業上の安全性等に問題があった。また、
有機溶剤・油性物質を使用すると、これらの除去・回収
に時間がかかるという欠点があった。本発明に関連する
従来技術としては、公知の腸溶性マイクロカプセルの製
法として例えばセルロースアセテート−フタレートのリ
ン酸−水素ナトリウム水溶液に、薬剤（主薬）粉末を分
散させた後、硫酸ナトリウムなどの無機塩を添加して、
相分離を惹起せしめる方法が知られている（特開昭５６
−１５６２１４）。また、水性液の添加又は酸・塩基の
添加による相分離によりマイクロカプセルを製造するに
当たり、壁物質としてヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート等の１種以上を使用することを特
徴とするマイクロカプセルの製造方法が知られている
（特開昭６３−２８７５４３）。さらに、脱水による相
分離によりマイクロカプセルを製造するに当たり、壁物
質としてヒドロキシプロピルメチルセルロース等の１種
以上を使用することを特徴とするマイクロカプセルの製
造方法が知られている（特開昭６３−２８７５４４）。
これらの従来技術では工程中で有機溶媒を使用すること
が多いために、生成物への有機溶剤の残留性や環境汚染
の問題、作業上の安全性の問題、またはこれらの事柄を
回避するために必要とされる設備投資など産業上の問題
が生じていた。なお、本発明と原理的に異なるものであ
るが、同様に２種類の高分子の水溶液を用いた系の相分
離としてはゼラチン−アラビアゴム系とゼラチン−カル
ボキシメチルセルロース系が知られている（マイクロカ
プセルの新技術とその応用開発・応用実例、７４ｐ〜８
３ｐ、経営開発センター出版部発行（１９７８年））。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本願発明の目的は有機
溶媒を全く使用せずにマイクロカプセルを製造する方法
を提供することであり、別の目的としてはゼラチンを使
用しない新規な複合コアセルベーション系を提供するこ
とにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の検
討を行った結果、特定のセルロース類の水溶液と特定の
コポリマーの水溶液を混合させることによって、全く有
機溶媒を使用せずにマイクロカプセルを製造することが
できることを見出した。これは、互いに相溶しない２種
類の高分子水溶液の性質を利用して、これらを混合する
ことによりマイクロカプセルを製造するものである。本
発明の相分離とは、いわゆるコアセルベーションと言わ
れているものではあるが、原理的に異なる点がある。即
ち、通常のコンプレックス・コアセルベートと異なって
本発明の２つの高分子電解質水溶液は反対に荷電してい
ないと考えられる。本発明は、特定のセルロース類の水
溶液と特定のコポリマーの水溶液を混合させると相溶し
ない液滴状態になることに着目し、マイクロカプセルの
製法に応用したものである。

【０００５】即ち、本発明は、（１）セルロース類の水
溶液とコポリマーの水溶液を混合させて生じる相分離に
よるマイクロカプセルの製造方法、（２）互いに相溶し
ないセルロース類とコポリマーについてそれぞれの水溶
液を混合させることを特徴とするマイクロカプセルの製
造方法、（３）セルロース類の水溶液とコポリマーの水
溶液を混合させ、さらに分離剤を加えることを特徴とす
るマイクロカプセルの製造方法、（４）（ａ）セルロー
ス類の水溶液を調製する工程、（ｂ）（ａ）で調製した
水溶液に生理活性物質を分散させる工程、（ｃ）コポリ
マーの水溶液を調製する工程、（ｄ）コポリマーの水溶
液に（ｂ）の分散液を混合して行うコアセルベーション
工程、（ｅ）分離剤を加えてマイクロカプセルを分離す
る工程を含むことを特徴とするマイクロカプセルの製造
方法、（５）さらに分離剤を加えてセルロース類または
コポリマーを不溶化させる、（１）または（２）に記載
のマイクロカプセルの製造方法、（６）さらに（ｆ）マ
イクロカプセル壁膜を硬化する工程を含む（４）記載の
マイクロカプセルの製造方法、（７）工程中で有機溶媒
を全く使用しない、（１）〜（６）のいずれかに記載の
製造方法、（８）セルロース類がカルボキシル基を有す
るセルロースである（１）〜（４）のいずれかに記載の
製造方法、（９）セルロース類が、セルロースアセテー
トジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテル（ＣＡＢ
Ｐ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボ
キシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰ
ＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートフタレート、セルロースアセテートおよび酢酸フ
タル酸セルロース（ＣＡＰ）からなる群より選択される
１種または２種以上のセルロース類である、（１）〜
（４）のいずれかに記載の製造方法、（１０）セルロー
ス類が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネートである、（１）〜（４）のいずれかに記
載の製造方法、（１１）コポリマーがカルボキシル基を
有するコポリマーである（１）〜（４）のいずれかに記
載の製造方法、（１２）コポリマーが、メチルビニルエ
ーテル−無水マレイン酸コポリマー、エチレン−無水マ
レイン酸コポリマー、スチレン−無水マレイン酸コポリ
マー、アクリル酸エステルポリマー、メタアクリル酸エ
ステルポリマー、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチ
ルコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、アクリル酸
エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー、アミノアル
キルメタアクリレートコポリマーＬ、アミノアルキルメ
タアクリレートコポリマーＲＳ、エチレン・酢酸ビニル
コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ジメチルアミ
ノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコ
ポリマー、ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマー、
２−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・
メタアクリル酸コポリマーおよびメチルメタクリレート
・メタアクリル酸コポリマーからなる群より選択される
１種または２種以上のコポリマーである、（１）〜
（４）のいずれかに記載の製造方法、（１３）コポリマ
ーが、メタアクリル酸コポリマーである、（１）〜
（４）のいずれかに記載の製造方法、（１４）分離剤
が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム
および硫酸ナトリウムからなる群より選択される１種ま
たは２種以上の分離剤である、（３）〜（５）のいずれ
かに記載の製造方法、（１５）ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネートの水溶液をメタア
クリル酸コポリマー水溶液中に分散させることを特徴と
するマイクロカプセルの製造方法、（１６）セルロース
類の水溶液およびコポリマーの水溶液がともに塩基性で
ある、（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法、
（１７）セルロース類の溶液濃度が１〜１０重量％であ
り、コポリマーの溶液濃度が１〜８重量％である、
（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法、（１８）
セルロース類とコポリマーの重量比率が１：０．５〜
１：４である、（１）〜（４）のいずれかに記載の製造
方法、（１９） マイクロカプセルに内包される物質
が、加温時は液状となり、室温で固体あるいは半固体状
となる物質である、（１）〜（１８）のいずれかに記載
の製造方法、（２０） 加温時は液状となり、室温で固
体あるいは半固体状となる物質が、脂肪酸エステル類、
高級アルコール類である、（１９）に記載の製造方法、
（２１） 脂肪酸エステル類が、炭素数１２以上の飽和
脂肪酸残基を含むグリセリド、硬化油、またはその他の
高級脂肪酸エステルである、（２０）に記載の製造方
法、（２２） 炭素数１２以上の脂肪酸残基を含むグリ
セリドが、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、
ステアリン酸からなるトリグリセリドからなる群より選
択される１種または２種以上の化合物である（２１）に
記載の製造方法、（２３） 硬化油が、ヒマシ硬化油、
大豆硬化油、ナタネ硬化油、牛脂硬化油からなる群より
選択される１種または２種以上の化合物である（２１）
に記載の製造方法、（２４） 高級脂肪酸エステル類
が、ウンデカノール、ラウリルアルコール、トリデシル
アルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコ
ール、セチルアルコール、エライジンアルコール、ノナ
デシルアルコール、エイコシルアルコール、セリルアル
コール、ペンタデシルアルコール、ヘプタデシルアルコ
ール、メリシルアルコール、ラッセロール、ウンデシル
アルコールからなる群より選択される１種または２種以
上の化合物である（２０）に記載の製造方法、（２５）
加温時は液状となり、室温で固体あるいは半固体状と
なる物質に生理活性物質が混入されている、（１９）〜
（２４）のいずれかに記載の製造方法、（２６） 生理
活性物質が脂溶性物質である、（２５）に記載の製造方
法、（２７） （ａ）セルロース類の水溶液を調製する
工程、（ｂ）（ａ）で調製した水溶液に、生理活性物質
を混入した加温時は液状となり室温で固体あるいは半固
体状となる物質を分散させる工程、（ｃ）コポリマーの
水溶液を調製する工程、（ｄ）コポリマーの水溶液に
（ｂ）の分散液を混合して行うコアセルベーション工
程、（ｅ）分離剤を加えてマイクロカプセルを分離する
工程を含むことを特徴とするマイクロカプセルの製造方
法、（２８） （１）〜（２７）のいずれかに記載の製
造方法により得られたマイクロカプセル、および（２
９） 加温時は液状となり、室温で固体あるいは半固体
状となる物質がセルロース類に内包されてなる、マイク
ロカプセルに関するものである。（３０）加温時は液状
となり、室温で固体あるいは半固体状となる物質に生理
活性物質が混入している、（２９）記載のマイクロカプ
セル。

【０００６】本願発明により、生成物への有機溶剤の残
留性や環境汚染の問題、作業上の安全性の問題、または
これらの事柄を回避するために必要とされる設備投資な
ど産業上の問題が解決され、経済的に有利な製法であ
る。本願発明によれば、本発明のマイクロカプセルの製
法では、油状の生理活性物質または油に溶解させた生理
活性物質の粉末化が容易になる。脂溶性の生理活性物質
を油に溶解させてマイクロカプセル化する場合、溶解状
態で粉末化することが可能であり、生体内での吸収性の
向上が期待される。さらに、該油として特に、加温時は
液状となり、室温で固体あるいは半固体状となる物質を
用いれば、流動性がよく、付着性が低く、強度が高い等
の利点を有する、工業的製剤化（例：カプセル充填等）
に有利な粉末状のマイクロカプセルが得られる。本願発
明によれば、内包される生理活性物質の酸性条件下での
溶解性の制御が可能となる。本願発明によれば、コアセ
ルベーション工程中での加熱操作が不要であり、工業的
に有利である。本願発明によれば、ゼラチンを使用しな
い新規な複合コアセルベーション系が提供される。本願
発明によれば、複合コアセルベーション法の採用によ
り、単純コアセルベーション法に比較して、薬物の内包
率が向上する、マイクロカプセルの収率が向上する、得
られたマイクロカプセルの特性（表面の滑らかさ、粒子
径）が向上する等の利点が得られる。本願発明によれば
腸溶性コーティング用として適当なヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネートを壁膜として
使用したマイクロカプセルの製造方法が提供される。

【０００７】本発明のマイクロカプセルの製造方法とし
ては、例えば、次の（ａ）〜（ｅ）の５つ（又は（ｆ）
を加えた６つ）の工程からなる方法等が挙げられる。 （ａ）セルロース類の水溶液を調製する工程 （ｂ）（ａ）で調製した水溶液に生理活性物質を分散さ
せる工程 （ｃ）コポリマーの水溶液を調製する工程 （ｄ）（ｃ）の水溶液に（ｂ）の分散液を混合して行な
うコアセルベーション工程 （ｅ）分離剤を加えてマイクロカプセルを分離する工程 （ｆ）要すれば、マイクロカプセル壁膜を硬化する工程

【０００８】本願発明の（ａ）セルロース類の水溶液を
調製する工程において使用されるセルロース類として
は、医薬品や食品として使用するに際し毒性がなければ
特に制限されないが、カルボキシル基（エステル型も含
む）を有するセルロース類が好ましい。また、これらの
セルロースとしては、蒸留水に溶けなくても、塩基性
（例、水酸化ナトリウム水溶液等）または酸性（例、塩
酸等）水溶液に溶ければ足りるが、特に水溶性のセルロ
ース類が好ましい。具体的には、例えば、セルロースア
セテートジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテル
（ＣＡＢＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートフタレート、セルロースアセテー
ト、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）等が挙げられ
る。

【０００９】ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートにはメチルまたはフタール酸の置換度の異なるヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート200731と
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート220824
（日本薬局方13改正）があるが、いずれでも良い。ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
トについても置換度の異なるタイプがあるが、いずれで
も良い。

【００１０】本願発明の（ａ）セルロース類の水溶液を
調製する工程において、セルロース類の水溶液は好まし
くは塩基性水溶液として調製される。例えば、水酸化ナ
トリウム溶液でｐＨ７．１〜ｐＨ１１．０程度、好まし
くはｐＨ７．５〜ｐＨ９程度に調製する。また、そのセ
ルロース類の溶液濃度（添加量）としては、医薬品や食
品として使用するに際し毒性がなければ特に制限されな
いが、コアセルベーション生成のため特に制限され、適
宜選択される。例えば、１〜１０重量％程度が好まし
い。より好ましくは４〜７重量％である。

【００１１】本願発明の（ｂ）（ａ）で調製した水溶液
に生理活性物質を分散させる工程における（最終的にマ
イクロカプセル中に内包される）生理活性物質として
は、医薬品や食品として使用するに際し毒性がなければ
特に限定されず、非常に幅広い薬物に適用可能である。
ただし、塩基性の水溶液中で極端に安定の悪い化合物は
本発明では原理上困難である。また脂溶性の生理活性物
質は、好ましくは、加温時は液状となり、室温で固体あ
るいは半固体状となる物質に混入した状態で前記（ａ）
で調製した水溶液に分散させる。

【００１２】上記の生理活性物質として、例えば、生理
活性を有するペプチドまたは蛋白、ビタミン類、解熱
剤、鎮痛剤、消炎剤、抗潰瘍剤、強心剤、抗凝固剤、止
血剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤、抗うつ剤、抗腫
瘍剤、鎮咳去痰剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗アレル
ギー剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿
病治療剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤等が挙げ
られる。

【００１３】上記生理活性を有するペプチドまたは蛋白
としては、例えば、アンジオテンシン、インスリン、イ
ンスリン様成長因子、インターフェロン−α、インター
フェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキ
ン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−２
レセプター調節因子、インターロイキン−３、ウロキナ
ーゼ、エリスロポエチン、エンケファリン、エンドセリ
ン拮抗作用を有するペプチドまたは蛋白、エンドルフィ
ン−α、エンドルフィン−β、エンドルフィン−γ、塩
化リゾチーム、黄体形成ホルモン、オキソシトシン、ガ
ストリン、カリクレイン、カルシトニン、癌破壊因子、
胸腺液性因子、キョウトルフィン、クラス選択性サプレ
ッサー因子、グラミシジン、グルカゴン、血液凝固因子
の第VIII因子・第IX因子、血中胸腺因子、抗菌性蛋白質
（例、アカシン等）、抗腫瘍性蛋白質（例、Ｌ−アスパ
ラギナーゼ、ネオカルチノスタチン等）、甲状腺刺激ホ
ルモン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、骨形成因子、ゴ
ナドトロピン、ゴナドリベリン、コリスチン、コルチコ
リベリン、コレシストキニン、コロニー刺激因子、細胞
障害性Ｔリンパ球分化因子、細胞障害性Ｔリンパ球誘導
因子、細胞増殖因子、サイモシン、サイモスチムリン、
サイモポイエチン、サブスタンスＰ、腫瘍壊死因子（Ｔ
ＮＦ）、上皮増殖因子Ｔ細胞増殖因子、神経栄養因子、
神経成長因子、スコトフォビン、スーパーオキシドジス
ムターゼ（ＳＯＤ）、成長ホルモン、セクレチン、ゼノ
プシン、セルレイン、ソマトスタチン、ソマトメジン、
ソマトリベリン、ダイノルフィン、タフトシン、蛋白質
分解酵素類（例、去痰剤類、カテプシン類等）、チロリ
ベリン、テッシュ・プラスミノーゲン・アクチベータ、
Ｔ細胞代替因子、トロンボポエチン、ニューロテンシ
ン、パラクリン、パンクレオザイミン、バシトラシン、
バソプレシン、Ｂリンパ球増殖因子、Ｂリンパ球分化因
子、Ｂリンパ球成熟因子、ヒト繊毛性ゴナドトロピン、
ヒト胎盤ラクトーゲン、副甲状腺刺激ホルモン、副腎皮
質刺激ホルモン、ブラジキニン、プロラクチン、ボンベ
シン、ポリミキシンＢ、マクロファージ活性化因子、マ
クロファージ遊走阻止因子、メラノサイト刺激ホルモ
ン、モチリン、ユビキチン、抑制細胞誘導因子、抑制性
Ｂ因子、卵胞刺激ホルモン、リンパ球活性化因子、レニ
ン等が挙げられる。

【００１４】ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ
油、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタ
ミンＢ１２、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウ
ム、ビタミンＣ、ビタミンＤ２、ビタミンＥ、ビタミン
Ｋ等が挙げられる。

【００１５】その他としては、アイコサペンタエートエ
チル、アクチノマイシンＤ、アシクロビル、アジメキソ
ン、アスピリン、アズスレオナム、アセタゾラミドナト
リウム、アセトアミノフェン、アセトヘキサミド、アセ
トメナフトン、アドリアマイシン、アドレノクロムモノ
アミノグアニジンメタンスルホン酸、アミカシン、ε−
アミノカプロン酸、アミノフィリン、アルプロスタジ
ル、アリルイソプロピルアセチル尿素、アルトレタミ
ン、アムフェナック、アンピシリン、イソニアジド、イ
ソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、イホスファ
ミド、イミプラミン、インドメタシン、ウリナスタチ
ン、エトサクシミド、エナント酸エメダスチン、エスト
リオール、エピチオスタノール、エリスロマイシン、エ
タンブトール、塩化ツボクラリン、塩酸アルプレノロー
ル、塩酸アロクラマイド、塩酸イソプロテレノール、塩
酸エチレフリン、塩酸エホニジピン、塩酸オキシテトラ
サイクリン、塩酸オキシフェドリン、塩酸オキシプレノ
ロール、塩酸オンダンセトロン、塩酸エカラジン、塩酸
エフェドリン、塩酸グラニセトロン、塩酸クレミゾー
ル、塩酸クロコナゾール、塩酸クロニジン、塩酸クロフ
ェジアノール、塩酸クロルジアゼポキシド、塩酸クロル
プロマジン、塩酸コカイン、塩酸ジサイクロミン、塩酸
ジセチアミン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェン
ヒドラミン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ダウノルビシン、
塩酸ツロブテロール、塩酸テトラサイクリン、塩酸デラ
プリル、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ドキソルビシン、
塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、塩酸トラゾリン、塩酸
トリペレナミン、塩酸ナロキソン、塩酸ナロルフィン、
塩酸ニカルジピン、塩酸ノスカピン、塩酸バンコマイシ
ン、塩酸ヒスチジン、塩酸ピラルビシン、塩酸フェンフ
ォルミン、塩酸ブフォルミン、塩酸フラボキサート、塩
酸プロトキロール、塩酸プロプラノロール、塩酸プロメ
タジン、塩酸フラボキサート、塩酸ベネキサート ベー
タデクス、塩酸ピコペリダミン、塩酸ブフェトロール、
塩酸ペチジン、塩酸マプロチリン、塩酸メカミルアミ
ン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミ
ン、塩酸メトジラジン、塩酸モルヒネ、塩酸リルマゾホ
ン、塩酸レボメプロマジン、塩酸ロメフロキサシン、オ
キサプロジン、オキシモルフィン、オキシメトロン、オ
キセンドロン、オザグレル、オフロキサシン、カネンド
マイシン、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、乾燥
水酸化アルミニウムゲル、ガンマ−オリザノール、金チ
オリンゴ酸ナトリウム、クエン酸クロミフェン、クエン
酸ナトリウム、グリセオフルビン、グリチルリチン、グ
リピザイド、グリミジンナトリウム、クレスチン、クレ
ゾールスルホン酸ナトリウム、クロミプラミン、クロフ
ィブラート、クロペラスチン、クロルプロパミド、ケト
プロフェン、合成ヒドロタルサイト、コハク酸プレドニ
ゾロンナトリウム、コルヒチン、酢酸クロルプロマジ
ン、酢酸クロルマジノン、酢酸コルチゾン、酢酸プレド
ニゾロン、酢酸ヘキセストロ―ル、酢酸ベタメタゾン、
サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、酸化マグネシ
ウム、ジアゾキシド、ジアゼパム、ジギトキシン、ジク
ロフェナックナトリウム、シクロフォスファミド、シソ
マイシン、シノキサシン、ジベカシン、ジピリダモー
ル、ジフルニサル、ジプロピオン酸ベタメタゾン、臭化
水素酸デキストロメトルファン、臭化ネオスチグミン、
臭化パンクロニウム、臭化メチルスコポラミン、酒石酸
レボルファノール、酒石酸レバロルファン、硝酸イソソ
ルビド、硝酸ミコナゾール、シトシンアラビノシド、シ
ロスタゾール、シンナリジン、シンバスタチン、スプロ
フェン、スルピリン、スルファゼシン、スルファメトキ
サゾール、スルフィンピラゾン、スリンダック、セファ
クロル、セファゾリン、セファマンドールナトリウム、
セファレキシン、セファロチン、セファロリジン、セフ
ォキシチン、セフォタキシム、セフォチアム、セフォペ
ラゾン、セフスロジン、セフチゾキシム、セフチブテ
ン、セフメノキシム、セフメタゾール、ゾテピン、チエ
ナマイシン、チオテパ、チカルシリン、チクロピジン、
チラクターゼ、テオフィリン、テオフィロール、テガフ
ール、デキサメタゾン、テストステロン、テセロイキ
ン、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、テル
フェナジン、トブラマイシン、トラザミド、トラニラス
ト、トラピジル、トラネキサム酸、トランスバイオキソ
カンファー、トリクロルメチアジド、トリフロペラジ
ン、トリメトプリム、トルフェナム酸、トロンビン、ト
ロンボプラスチン、ナプロキセン、ニトラゼパム、ニト
ログリセリン、ニフェジピン、ネダプラチン、ネオカル
チノスタチン、ノキシプチリン、ノルエチステロン、ノ
ルフロキサシン、バイカレイン、パラアミノサリチル酸
ナトリウム、パミコグレル、ハロペリドール、パンテノ
ール、パントテン酸カルシウム、ピシバニール、ピペラ
シリン、ピロキシカム、ピンドロール、フェニトインナ
トリウム、フェナセチン、フェノバリン、フェノバルビ
タール、フェノプロフェンカルシウム、フェノールフタ
リン酸クロルプロマジン、フェンブフェン、フトラフー
ル、フマギリン、フルオロウラシル、フラジオマイシ
ン、フルフェナム酸ナトリウム、プラバスタチン、フル
コナゾール、フルトプラゼパム、フルルビプロフェン、
ブレオマイシン、プロスタグランジン類、プロゲステロ
ン、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸ドロ
スタノロン、プロペリシアジン、フロモキセフナトリウ
ム、フランカルボン酸モメタゾン、ヘキサメトニウムブ
ロミド、ヘキソベンジン、ベスタチン、ヘパリンナトリ
ウム、ベラプロスト、ベンズブロマロン、ペントリニウ
ム、ホスホマイシン、マイトマイシンＣ、マレイン酸ク
ロルフェニラミン、マレイン酸トリミプラミン、マレイ
ン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジ
ン、無水カフェイン、メシル酸ガベキサート、メシル酸
ジメトチアジン、メシル酸プロクロルペラジン、メシル
酸ブロモクリプチン、メストラノール、メスナ、メソト
レキセート、メダゼパム、メタンスルホン酸プリジノー
ル、メチマゾール、メチルドパ、メチレンジサリチル酸
プロメタジン、メチル硫酸ネオスチグミン、メトクロプ
ロミド、メトフォルミン、メトロニダゾール、メナジオ
ン亜硫酸水素ナトリウム、メピチオスタン、メフェナム
酸、モキソラクタム、吉草酸ベタメタゾン、リピドマイ
シン、リン酸コデイン、ラウリル硫酸プロピオン酸エリ
スロマイシン、ラタモキセフナトリウム、リシノプリ
ル、リファンピシン、リマプロスト、硫酸アトロピン、
硫酸ゲンタマイシン、硫酸サルブタモール、硫酸セフピ
ロム、硫酸テルブタリン、硫酸バメタン、硫酸ビンクリ
スチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸フ
ェネルジン、硫酸フラジオマイシン、硫酸モルヒネ、リ
ン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、リン酸ヘキセ
ストロール、リン酸ベタメタゾンナトリウム、レバミゾ
ール、レンチナン、ロキソプロフェンナトリウム、ロリ
テトラサイクリン等が挙げられる。特に本発明に使用で
きる生理活性物質として好ましくは、脂溶性の物質とし
てプロブコール、油状の物質としてdl-α−トコフェロ
ール等が挙げられる。

【００１６】上記の生理活性物質を含めて本発明のマイ
クロカプセルに内包される物質としては、固体状、半固
体状または液体状のいずれであってもよく、また脂溶
性、水溶性等は問わない。固体状物質としては、デンプ
ン、無機塩、または室温で固体状の油等が挙げられる。
半固体状物質としては、モノグリセライド等が挙げられ
る。また、液体状物質としては、ビタミンＡ、ビタミン
Ｄ、ビタミンＥ、ビタミンＫ等の脂溶性または水難溶性
ビタミン類、動物油、植物油、鉱物油、合成油等が挙げ
られる。特に好ましくは、加温時に液状となり室温（約
２５℃）で固体または半固体状の物質であり、脂肪酸エ
ステル類、高級アルコール類等が例示される。該脂肪酸
エステル類として好ましくは、融点が３５℃以上の油で
あり、さらに好ましくは、少なくとも炭素数１２以上の
脂肪酸残基を１個以上含むトリグリセリド等であり、具
体的には、トリラウリン酸グリセリル、トリミリスチン
酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル、トリステ
アリン酸グリセリル等が例示される。その他の好ましい
物質としては、硬化油（例：ヒマシ硬化油、大豆硬化
油、ナタネ硬化油、牛脂硬化油等）や、高級脂肪酸エス
テル類（例：ウンデカノール、ラウリルアルコール、ト
リデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリ
ルアルコール、セチルアルコール、エライジンアルコー
ル、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、セ
リルアルコール、ペンタデシルアルコール、ヘプタデシ
ルアルコール、メリシルアルコール、ラッセロール、ウ
ンデシルアルコール等）が例示される。特に好ましくは
トリミリスチン酸グリセリル、ヒマシ硬化油等である。

【００１７】本発明のマイクロカプセルの製法では、油
状の生理活性物質または油に溶解させた生理活性物質の
粉末化が可能である。また、生理活性物質の酸性条件下
での溶解性を制御可能である。

【００１８】生理活性物質を分散させる方法としては、
マイクロカプセルの製造方法で通常に行われている方法
であればよく特に限定されない。例えば、攪拌器、乳化
器等を用いることができる。生理活性物質は固体であれ
ばそのまま添加することができるが、中鎖脂肪酸エステ
ルや室温で固体あるいは半固体状の油を加温して液状に
した油または水性液（塩基性水溶液・酸性水溶液）に溶
解させることもできる。場合によっては、マイクロカプ
セルの製造方法で通常使用されている乳化剤等の添加剤
を加えてもよい。なお、この分散させる工程中で、以降
のコアセルベーション工程等をよりよく行うために、酸
・塩基、水性液（例、蒸留水、高分子電解質水溶液等）
等を添加して調節してもよい。

【００１９】本願発明の（ｃ）コポリマーの水溶液を調
製する工程において使用するコポリマーとしては、医薬
品や食品として使用するに際し毒性がないものであれば
特に限定されないが、例えば、アクリル系ポリマー、ビ
ニル系ポリマー等が挙げられる。好ましくは、カルボキ
シル基（エステル型も含む）を有するコポリマーであ
る。また、これらのコポリマーとしては、蒸留水に溶け
なくても、塩基性（例、水酸化ナトリウム水溶液等）ま
たは酸性（例、塩酸等）水溶液に溶ければ足りるが、特
に水溶性のコポリマーが好ましい。具体的には、例え
ば、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマ
ー、エチレン−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−
無水マレイン酸コポリマー、アクリル酸エステルポリマ
ー、メタアクリル酸エステルポリマー、メタアクリル酸
・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー、メタアクリル酸コ
ポリマー、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコ
ポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー
Ｌ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、
エチレン・酢酸ビニルコポリマー、カルボキシビニルポ
リマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチ
ルメタアクリレートコポリマー、ビニルピロリドン・酢
酸ビニルコポリマー、２−メチル−５−ビニルピリジン
メチルアクリレート・メタアクリル酸コポリマーおよび
メチルメタクリレート・メタアクリル酸コポリマー等が
挙げられる。

【００２０】本願発明の（ｃ）コポリマーの水溶液を調
製する工程において、コポリマーの水溶液は好ましくは
塩基性水溶液として調製される。例えば、水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨ７．１〜ｐＨ１１程度、好ましくはｐＨ
７．５〜ｐＨ９程度に調製する。また、そのコポリマー
の溶液濃度（添加量）としては、医薬品や食品として使
用するに際し毒性がなければ特に制限されないが、コア
セルベーション生成のため特に制限され、適宜選択され
る。例えば、１〜８重量％程度が好ましい。より好まし
くは４〜７重量％である。

【００２１】（ｄ）の（ｃ）の水溶液に（ｂ）の分散液
を混合して行うコアセルベーションの生成する条件とし
ては、（１）ｐＨ、（２）親水性コロイドの混合割合、
（３）親水性コロイドの濃度、（４）各種水溶性塩の有
無、（５）コアセルベーション生成温度、（６）親水性
コロイドの物性（例えば重合度）があるとされている
（前記マイクロカプセルの新技術とその応用開発・応用
実例）。本発明では、この混合溶液中のセルロース類と
コポリマーの重量比率としては、１／０．５から１／４
が好ましい。なお、本発明ではセルロース類とコポリマ
ーには好ましくはカルボキシル基が存在しまたかつセル
ロース類とコポリマーは塩基性水溶液中で解離状態で存
在しており、この点で通常のコンプレックス・コアセル
ベーション法と異なる。さらに、本発明ではコアセルベ
ーション工程での温度は特に限定されず、４０℃以上の
高温が要求されるということはない。

【００２２】本明細書で「互いに相溶しない」とは、２
種類の高分子水溶液が均一には溶け合わず、一方の液体
が他方の液体の中に分散している（いわば液／液分散し
ている）状態になり、例えばコロイド状の液相が液滴状
態となって存在することをいう。本発明に使用するセル
ロース類とコポリマーには、特定の好ましい組み合わせ
が存在すると考えられ、セルロースがヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートサクシネートであるとき
は、コポリマーはメタアクリル酸コポリマーが特に好ま
しい。

【００２３】本発明のマイクロカプセルの製造方法で
は、マイクロカプセルは平均直径１〜１０００μｍの球
形または紡錘形の粒子として得られる。なお、本明細書
中で「マイクロカプセル」としては、本発明と同様の工
程を経て調製されれば特に限定されず、それがマイクロ
スフェア、ナノカプセル等と名称はいずれであっても本
発明の「マイクロカプセル」に包含される。例えば、本
明細書の実施例の製法で製造されたマイクロカプセル
は、アルブミンで平均直径が例えば、約１０〜１００ミ
クロン、プロブコールおよびトコフェロールで約１００
〜５００ミクロンの球形または紡錘形の粒子である。

【００２４】（ｅ）分離剤を加えてマイクロカプセルを
分離する工程で使用する分離剤としては、医薬品や食品
として使用するに際し毒性がなければ特に限定されな
い。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグ
ネシウム、硫酸ナトリウム等が挙げられる。これらの分
離剤の添加量としては、セルロース類やコポリマー等の
種類により異なるが、水溶液全体に対して３〜２０重量
％である。

【００２５】本発明のマイクロカプセルの製造方法では
既に生成したマイクロカプセルの表面をさらに強化する
ために、（ｆ）マイクロカプセル壁膜を硬化する工程を
必要に応じて導入することができる。ゼラチンを使用し
た場合の通常の硬化剤（不溶化剤）としては、一般的に
アルデヒド類、ジケトン類、エポキシド類、酸無水物・
酸塩化物類、カルボジイミド類、無機酸類等が知られ、
カプセル液のｐＨを酸性側から塩基性側に変換した条件
で行われている（前記マイクロカプセルの新技術とその
応用開発・応用実例、７４ｐ〜８３ｐ、経営開発センタ
ー出版部発行（１９７８年））が、本願発明において
は、硬化剤として、例えば、酸を添加することができる
ことが確認されている。その酸としては、例えば塩酸、
酢酸、リン酸等が挙げられる。

【００２６】なお、硬化工程（不溶化工程）において、
硬化剤（不溶化剤）を添加する以前に高分子電解質
（例、マレイン酸誘導体、ポリビニルベンゼンスルホン
酸、リグニンスルホン酸、セルロース類、アクリル酸コ
ポリマー類等）を添加しておいて、硬化工程でのカプセ
ル同士の凝集または凝結を防止する方法が知られている
が、本願発明では（ｃ）のコポリマーがその役割を果た
しているとも考えられる。また、ゼラチン−アラビアゴ
ム複合コアセルベーション系においてコアセルベートの
収率を増すために、フェノール誘導体、ポリアクリル酸
誘導体、ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物、カル
ボキシメチルセルロース等をアラビアゴムと共に使用す
る方法が知られているが、本願発明においても、コポリ
マーの他に適宜任意の添加剤を使用してもよい。

【００２７】本発明の製法ではいずれかの工程中を利用
して、セルロース類やコポリマーの他に、場合によって
は多価アルコール、界面活性剤等の物質を配合すること
もできる。これらも医薬品や食品として使用される際に
毒性がないものであれば特に限定されない。多価アルコ
ールとしては、例えば、グリセリン、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ブタンジオール等が挙げら
れる。界面活性剤としては、例えば、この種の当業者が
通常使用するアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活
性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等が挙げ
られる。

【００２８】

【実施例】本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説
明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではな
い。

【００２９】（実施例１）ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート220824（HP-50：信越化学）の5g
を、1Nの水酸化ナトリウム溶液9.6mlと水70mlを混合し
た液に溶解させてH液とした。H液の15mlに、60℃に加温
したトリミリスチン酸グリセリル（ＧＴＭ：太陽化学）
700mgに溶解したプロブコール（シグマ社）70mgを加
え、シルバーソン製乳化装置で混合させた。別にメタア
クリル酸コポリマー（Eudragit L：ロームファーマ社）
の5gを、1Nの水酸化ナトリウム溶液28mlと水50mlを混合
した液に溶解させてE液とした。E液の16mlに塩化ナトリ
ウム4.7gを溶解させ、マグネチックスターラーで攪拌し
ながら、先のＧＴＭを混合させたH液を加えた。さらに
塩化ナトリウム0.35gを加え、これをマグネチックスタ
ーラーで攪拌（300rpm）中の33w/v％塩化ナトリウム溶
液100ml中に徐々に滴下した。しばらく攪拌後、濾紙を
用いて濾過し、33w/v％塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄
した。濾紙上物を、マグネチックスターラー700rpmで攪
拌中の0.05Nの塩酸入り33w/v％塩化ナトリウム溶液50ml
中に投入、分散させた。これを再濾過し、0.05N塩酸50m
lで洗浄後乾燥させて、マイクロカプセルを得た。

【００３０】（実施例２）実施例１のH液の15mlに、60
℃に加温したトリミリスチン酸グリセリル（ＧＴＭ：太
陽化学）700mgに溶解したプロブコール（シグマ社）70m
gとズダンII（和光純薬工業）0.4mgを加え、シルバーソ
ン製乳化装置で混合させた。E液の16mlに塩化ナトリウ
ム4.7gを溶解させ、マグネチックスターラーで攪拌しな
がら、先のＧＴＭを混合させたH液を加えた。さらに塩
化ナトリウム0.35gを加え、これをマグネチックスター
ラーで攪拌（300rpm）中の33w/v％塩化ナトリウム溶液1
00ml中に徐々に滴下した。しばらく攪拌後、濾紙を用い
て濾過し、33w/v％塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄し
た。濾紙上物を、マグネチックスターラー700rpmで攪拌
中の0.05Nの塩酸入り33w/v％塩化ナトリウム溶液50ml中
に投入、分散させた。これを再濾過し、0.05N塩酸50ml
で洗浄後乾燥させて、マイクロカプセルを得た。

【００３１】（実施例３）実施例１のH液の15mlに、80
℃に加温したトリミリスチン酸グリセリル（ＧＴＭ：太
陽化学）700mgに溶解したプロブコール（シグマ社）70m
gと大豆レシチン（ＳＬＰホワイトＳＰ：ツルレシチン
工業）35mgを加え、シルバーソン製乳化装置で混合させ
た。E液の16mlに塩化ナトリウム4.7gを溶解させ、マグ
ネチックスターラーで攪拌しながら、先のＧＴＭを混合
させたH液を加えた。さらに塩化ナトリウム0.35gを加
え、これをマグネチックスターラーで攪拌（300rpm）中
の33w/v％塩化ナトリウム溶液100ml中に徐々に滴下し
た。しばらく攪拌後、濾紙を用いて濾過し、33w/v％塩
化ナトリウム溶液50mlで洗浄した。濾紙上物を、マグネ
チックスターラー700rpmで攪拌中の0.05Nの塩酸入り33w
/v％塩化ナトリウム溶液50ml中に投入、分散させた。こ
れを再濾過し、0.05N塩酸50mlで洗浄後乾燥させて、マ
イクロカプセルを得た。

【００３２】（実施例４）実施例１のH液の15mlに、80
℃に加温したヒマシ硬化油（ラブリーワックス：フロイ
ント産業）200mgと中鎖脂肪酸トリグリセリド（ODO：日
清製油）750mgに溶解したプロブコール（シグマ社）80m
gを加え、シルバーソン製乳化装置で混合させた。E液の
16mlに塩化ナトリウム4.4gを溶解させ、マグネチックス
ターラーで攪拌しながら、先のＧＴＭを混合させたH液
を加えた。さらに塩化ナトリウム0.3gを加え、これをマ
グネチックスターラーで攪拌（300rpm）中の33w/v％塩
化ナトリウム溶液100ml中に徐々に滴下した。しばらく
攪拌後、濾紙を用いて濾過し、33w/v％塩化ナトリウム
溶液50mlで洗浄した。濾紙上物を、マグネチックスター
ラー700rpmで攪拌中の0.05Nの塩酸入り33w/v％塩化ナト
リウム溶液50ml中に投入、分散させた。これを再濾過
し、0.05N塩酸50mlで洗浄後乾燥させて、マイクロカプ
セルを得た。

【００３３】（対照例１）実施例１のH液の15mlに、中
鎖脂肪酸トリグリセリド（ODO：日清製油）1.5mlに溶解
したプロブコール（シグマ社）150mgを加え、シルバー
ソン製乳化装置で混合させた。E液の16mlに塩化ナトリ
ウム4.７gを溶解させ、マグネチックスターラーで攪拌
しながら、先のＯＤＯを混合させたH液を加えた。さら
に塩化ナトリウム0.35gを加え、これをマグネチックス
ターラーで攪拌（300rpm）中の33w/v％塩化ナトリウム
溶液100ml中に徐々に滴下した。しばらく攪拌後、濾紙
を用いて濾過し、33w/v％塩化ナトリウム溶液50mlで洗
浄した。濾紙上物を、マグネチックスターラー700rpmで
攪拌中の0.05Nの塩酸入り33w/v％塩化ナトリウム溶液50
ml中に投入、分散させた。これを再濾過し、0.05N塩酸5
0mlで洗浄後乾燥させて、マイクロカプセルを得た。

【００３４】（対照例２）実施例１のH液の15mlに、中
鎖脂肪酸トリグリセリド（ODO：日清製油）1.5mlに溶解
したズダンII（和光純薬工業）1.6mgを加え、シルバー
ソン製乳化装置で混合させた。E液の16mlに塩化ナトリ
ウム4.7gを溶解させ、マグネチックスターラーで攪拌し
ながら、先のＯＤＯを混合させたH液を加えた。さらに
塩化ナトリウム0.3gを加え、これをマグネチックスター
ラーで攪拌（300rpm）中の33w/v％塩化ナトリウム溶液1
00ml中に徐々に滴下した。しばらく攪拌後、濾紙を用い
て濾過し、33w/v％塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄し
た。濾紙上物を、マグネチックスターラー700rpmで攪拌
中の0.05Nの塩酸入り33w/v％塩化ナトリウム溶液50ml中
に投入、分散させた。これを再濾過し、0.05N塩酸50ml
で洗浄後乾燥させて、マイクロカプセルを得た。

【００３５】（試験例１）実施例１、３、４および対照
例１で得られたマイクロカプセル各5mgを日本薬局方第1
液1mlで溶出した結果、下記の表１に記載したようにい
ずれも２時間で20％以下しか溶出されなかった。一方、
日本薬局方第２液では15分で100％溶出した。 表１ マイクロカプセルの溶出試験

【００３６】（試験例２）実施例１、２および対照例
１、２で得られたマイクロカプセルを、直径2ｃｍの水
平な円盤状に漏斗を用いて静かに落下させ、形成される
円錐状堆積の傾斜角（安息角）を測定した。漏斗は胴径
５ｍｍで下端を円盤の上空２ｃｍで固定した。測定され
た安息角は、下記の表２に記載したように室温で固体状
となるトリミリスチン酸グリセリル（ＧＴＭ）を用いた
実施例１、２では30ー前後の小さな値となったが、室温
で液状の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ODO）を使用した
対照例１、２では45ー前後の高い値となった。また、対
照例では頻繁に漏斗の胴部にマイクロカプセルが詰まっ
た。 表２ マイクロカプセルの安息角 上記結果より、生理活性物質、特に脂溶性の生理活性物
質を、室温で固体状の油に混入させて調製したマイクロ
カプセルは、室温で液状の油に混入させて調製したマイ
クロカプセルよりも、流動性がよいことがわかる。さら
に前者のマイクロカプセルは、付着性が低く、製剤化す
る上でも取り扱い易い。

【００３７】

【発明の効果】マイクロカプセルの製造工程中で有機溶
媒を全く使用しなくてもよいために、生成物への有機溶
剤の残留性や環境汚染の問題、作業上の安全性の問題、
またはこれらの事柄を回避するために必要とされる設備
投資など産業上の問題が解決される。また本発明によれ
ば、流動性がよく、強度が強く、工業的に製剤化するの
に取り扱いやすいマイクロカプセルが得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉川 剛兆 大阪府大阪市福島区鷺洲５丁目12番４号 塩野義製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4B048 PE10 PN04 PS01 PS17 4C076 AA64 DD37 DD44 DD46 EE10H EE12H EE31H EE53 EE54 FF70 GG29 4G005 AA01 AB14 AB15 AB23 BA07 BB04 DB13Y DB13Z DB14Y DB14Z DC15X DC29Y DC32X DD08Y DD08Z DE02Z EA01 EA03

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 セルロース類の水溶液とコポリマーの水
   溶液を混合させて生じる相分離によるマイクロカプセル
   の製造方法。
2. 【請求項２】 互いに相溶しないセルロース類とコポリ
   マーについてそれぞれの水溶液を混合させることを特徴
   とするマイクロカプセルの製造方法。
3. 【請求項３】 セルロース類の水溶液とコポリマーの水
   溶液を混合させ、さらに分離剤を加えることを特徴とす
   るマイクロカプセルの製造方法。
4. 【請求項４】 （ａ）セルロース類の水溶液を調製する
   工程、（ｂ）（ａ）で調製した水溶液に生理活性物質を
   分散させる工程、（ｃ）コポリマーの水溶液を調製する
   工程、（ｄ）コポリマーの水溶液に（ｂ）の分散液を混
   合して行うコアセルベーション工程、（ｅ）分離剤を加
   えてマイクロカプセルを分離する工程を含むことを特徴
   とするマイクロカプセルの製造方法。
5. 【請求項５】 さらに分離剤を加えてセルロース類また
   はコポリマーを不溶化させる、請求項１または２に記載
   のマイクロカプセルの製造方法。
6. 【請求項６】 さらに（ｆ）マイクロカプセル壁膜を硬
   化する工程を含む請求項４記載のマイクロカプセルの製
   造方法。
7. 【請求項７】 工程中で有機溶媒を全く使用しない、請
   求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
8. 【請求項８】 セルロース類がカルボキシル基を有する
   セルロースである請求項１〜４のいずれかに記載の製造
   方法。
9. 【請求項９】 セルロース類が、セルロースアセテート
   ジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテル（ＣＡＢ
   Ｐ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボ
   キシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰ
   ＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
   テートフタレート、セルロースアセテートおよび酢酸フ
   タル酸セルロース（ＣＡＰ）からなる群より選択される
   １種または２種以上のセルロース類である、請求項１〜
   ４のいずれかに記載の製造方法。
10. 【請求項１０】 セルロース類が、ヒドロキシプロピル
    メチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピル
    メチルセルロースアセテートサクシネートである、請求
    項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
11. 【請求項１１】 コポリマーがカルボキシル基を有する
    コポリマーである請求項１〜４のいずれかに記載の製造
    方法。
12. 【請求項１２】 コポリマーが、メチルビニルエーテル
    −無水マレイン酸コポリマー、エチレン−無水マレイン
    酸コポリマー、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、
    アクリル酸エステルポリマー、メタアクリル酸エステル
    ポリマー、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポ
    リマー、メタアクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル
    ・メタアクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメ
    タアクリレートコポリマーＬ、アミノアルキルメタアク
    リレートコポリマーＲＳ、エチレン・酢酸ビニルコポリ
    マー、カルボキシビニルポリマー、ジメチルアミノエチ
    ルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマ
    ー、ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマー、２−メ
    チル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタア
    クリル酸コポリマーおよびメチルメタクリレート・メタ
    アクリル酸コポリマーからなる群より選択される１種ま
    たは２種以上のコポリマーである、請求項１〜４のいず
    れかに記載の製造方法。
13. 【請求項１３】 コポリマーが、メタアクリル酸コポリ
    マーである、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方
    法。
14. 【請求項１４】 分離剤が、塩化ナトリウム、塩化カリ
    ウム、塩化マグネシウムおよび硫酸ナトリウムからなる
    群より選択される１種または２種以上の分離剤である、
    請求項３〜５のいずれかに記載の製造方法。
15. 【請求項１５】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    フタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース
    アセテートサクシネートの水溶液をメタアクリル酸コポ
    リマー水溶液中に分散させることを特徴とするマイクロ
    カプセルの製造方法。
16. 【請求項１６】 セルロース類の水溶液およびコポリマ
    ーの水溶液がともに塩基性である、請求項１〜４のいず
    れかに記載の製造方法。
17. 【請求項１７】 セルロース類の溶液濃度が、１〜１０
    重量％であり、コポリマーの溶液濃度が１〜８重量％で
    ある、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
18. 【請求項１８】 セルロース類とコポリマーの重量比率
    が１：０．５〜１：４である、請求項１〜４のいずれか
    に記載の製造方法。
19. 【請求項１９】 マイクロカプセルに内包される物質
    が、加温時は液状となり、室温で固体あるいは半固体状
    となる物質である、請求項１〜１８のいずれかに記載の
    製造方法。
20. 【請求項２０】 加温時は液状となり、室温で固体ある
    いは半固体状となる物質が、脂肪酸エステル類、高級ア
    ルコール類である、請求項１９に記載の製造方法。
21. 【請求項２１】 脂肪酸エステル類が、炭素数１２以上
    の飽和脂肪酸残基を含むグリセリド、硬化油、またはそ
    の他の高級脂肪酸エステルである、請求項２０に記載の
    製造方法。
22. 【請求項２２】 炭素数１２以上の脂肪酸残基を含むグ
    リセリドが、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン
    酸、ステアリン酸からなるトリグリセリドからなる群よ
    り選択される１種または２種以上の化合物である請求項
    ２１に記載の製造方法。
23. 【請求項２３】 硬化油が、ヒマシ硬化油、大豆硬化
    油、ナタネ硬化油、牛脂硬化油からなる群より選択され
    る１種または２種以上の化合物である請求項２１に記載
    の製造方法。
24. 【請求項２４】 高級脂肪酸エステル類が、ウンデカノ
    ール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミ
    リスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルア
    ルコール、エライジンアルコール、ノナデシルアルコー
    ル、エイコシルアルコール、セリルアルコール、ペンタ
    デシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、メリシル
    アルコール、ラッセロール、ウンデシルアルコールから
    なる群より選択される１種または２種以上の化合物であ
    る請求項２０に記載の製造方法。
25. 【請求項２５】 加温時は液状となり、室温で固体ある
    いは半固体状となる物質に生理活性物質が混入されてい
    る、請求項１９〜２４のいずれかに記載の製造方法。
26. 【請求項２６】 生理活性物質が脂溶性物質である、請
    求項２５に記載の製造方法。
27. 【請求項２７】 （ａ）セルロース類の水溶液を調製す
    る工程、（ｂ）（ａ）で調製した水溶液に、生理活性物
    質を混入した加温時は液状となり室温で固体あるいは半
    固体状となる物質を分散させる工程、（ｃ）コポリマー
    の水溶液を調製する工程、（ｄ）コポリマーの水溶液に
    （ｂ）の分散液を混合して行うコアセルベーション工
    程、（ｅ）分離剤を加えてマイクロカプセルを分離する
    工程を含むことを特徴とするマイクロカプセルの製造方
    法。
28. 【請求項２８】 請求項１〜２７のいずれかに記載の製
    造方法により得られたマイクロカプセル。
29. 【請求項２９】 加温時は液状となり、室温で固体ある
    いは半固体状となる物質がセルロース類に内包されてな
    る、マイクロカプセル。
30. 【請求項３０】 加温時は液状となり、室温で固体ある
    いは半固体状となる物質に生理活性物質が混入してい
    る、請求項２９記載のマイクロカプセル。