JP2001163772A

JP2001163772A - 抗白内障剤

Info

Publication number: JP2001163772A
Application number: JP35176699A
Authority: JP
Inventors: Jun Yamakoshi; 純山越; Minoru Saito; 實斉藤; Shigehiro Kataoka; 茂博片岡; Norihisa Takada; 式久高田; Toshiharu Kuraishi; 敏治倉石; Tadaaki Wakayama; 忠明若山; Eiji Ishimura; 英二石村; Van Chuen Guyuen; グュエン・ヴァン・チュエン
Original assignee: Kikkoman Corp; Nippon Del Monte Corp
Current assignee: Kikkoman Corp; Nippon Del Monte Corp
Priority date: 1999-12-10
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2001-06-19

Abstract

(57)【要約】【解決手段】リコぺンを有効成分とする抗白内障剤を
提供する。【効果】白内障に対して、本発明の薬剤は点眼、経口
の投与により予防または治療効果を十分に示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はリコぺンを有効成分
とする抗白内障剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】老人性あるいは糖尿病性の白内障の予防
または治療に用いる抗白内障剤として、現在、ピレノキ
シン点眼薬、還元型グルタチオン点眼薬、唾液腺ホルモ
ン錠、チオプロニン錠、ビタミン類（例えば、ビタミン
Ｃ、ビタミンＥなど）などが実際の臨床で使用されてい
る（熊倉清次：化学経済、１９９３年、１１月号、７８
〜８３頁）。しかしながら、これらのものは、十分な治
療効果を有するものではない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、老人
性あるいは糖尿病の合併症としておこる白内障に対し
て、点眼、服用によって十分な予防または治療効果を発
揮できる抗白内障剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を達成すべく鋭意研究した結果、リコぺンが、老人性白
内障モデルの一つと考えられている自然発症白内障モデ
ルであるＩＣＲ／ｆの白内障や糖尿病性合併症白内障モ
デルであるストレプトゾトシン誘導糖尿病モデルの白内
障の発症に対して、服用や点眼によって十分な予防また
は治療効果を発揮することを知見した。本発明はその知
見に基づいて、完成されたものである。すなわち、本発
明は、リコぺンを有効成分とすることを特徴とする抗白
内障剤である。

【０００５】

【発明の実施形態】本発明に利用されるリコぺンは、当
該物質の他に、当該物質の含有物、例えば、当該物質を
含有する植物体もしくはそれらの破砕物、植物体から抽
出して得られる抽出物若しくはそれらの精製物をも含む
ものとする。さらに、リコぺンの各種混合物若しくはリ
コぺンとその含有物との混合物をも含むものである。そ
して、それらのものは製造法の如何を問わないものとす
る。ここで、本発明に利用されるリコペンにつき、さら
に具体的に示す。本発明に利用されるリコペンは、市販
のリコぺン（SIGMA社製、Ｌ9879）を購入することもで
きるが、公知の化学的合成法（Hengartner, Urs; Bernh
ard, Kurt; Meyer, Karl; Englert, Gerhard; Glinz, E
rnst、 Synthesis, isolation, and NMR-spectroscopic
characterization of fourteen(Z)-isomers of lycope
neand of some acetylenic didehydro- and tetradehy
drolycopenes、Helv. Chim. Acta、 VOLUME: 75 NUMB
ER: 6 PAGES:1848-65（1992））あるいは各種植物体か
らの抽出法(Hakala, Sari H.; Heinonen, I. Marina、
ChromatographicPurification of Natural Lycopene、
J. Agric. Food Chem. DATE: VOLUME: 42 NUMBER: 6
PAGES: 1314-16 (1994))などによっても得ることが
できる。

【０００６】植物体抽出法の場合、抽出原料としてリコ
ペンを含有する各種の植物体が利用できるが、安全性、
大量生産性、精製コスト等の点で、特にトマトが望まし
い。抽出原料又はその破砕物などを溶媒を用いて抽出処
理し、得た抽出物をさらに液体クロマトグラフィーなど
により分別精製するか、あるいは植物体を原料としたジ
ュース、ピューレなどの二次加工品をリコピンの選択的
吸着剤で処理して該リコペン区分を濃縮し、濃縮物をさ
らに向流分配法、液体クロマトグラフィーなどにより分
別精製することによってリコペンが得られる。

【０００７】（投与方法）本発明の白内障の予防または
治療薬剤は、老人性白内障、糖尿病性白内障などの白内
障の予防、治療のため、経口的にあるいは非経口的に適
宜に使用される。すなわち、経口、静脈、腹腔内の投与
によっては勿論のこと、点眼によっても著しい治療効果
を示すものである。

【０００８】（製剤化）製剤の形態としては例えば錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤または点眼
剤、注射剤などの液剤などいずれの形にも公知の方法に
より適宜調製することができる。これらの製剤には通常
用いられる結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促
進剤、矯味剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存
剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調製剤などの賦
形剤を適宜使用してもよい。

【０００９】｛投与量（本発明では以下用量とい
う。）｝本発明の目的における本発明のリコぺンの用量
は、その種類、その剤型、また患者の年令、体重、適応
症状などによって異なるが、例えば注射剤の場合成人一
日一回０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは０．１〜１０ｍ
ｇ程度、内服剤の場合は、成人一日数回、一回量約０．
１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇ程度投与
するのがよい。点眼剤の場合は、濃度０．０１〜５％
（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５〜２％（ｗ／ｗ）程度の
ものを一日１〜５回、好ましくは２〜５回程度一回につ
き１〜２滴点眼するのがよい。本発明の抗白内障剤には
有効成分としてリコペン単独を含有させることは無論の
こと、そこに他の既存抗白内障剤を併用配合し含有させ
てもよい。

【００１０】実験例1 リコペンの自然発症白内障ラット（ＩＣＲ／ｆラット）
に対する抗白内障効果（実験方法）８週齢、雄、ＩＣＲ／ｆラット（７匹／
群、平均体重１９０ｇ）を用いて実験を行なった。リコ
ペン（SIGMA社製、Ｌ9879）をＭＦ粉末飼料（オリエン
タル酵母工業社製）に０．２５％の割合で添加し４週間
ラットに自由摂取させたリコペン混餌群、比較の為にＭ
Ｆ粉末飼料のみを同様に自由摂取させた対照群を設け
た。実験期間中、１週間毎にミドリンＰ（参天製薬社
製）で散瞳後、ＮＩＫＯＮズームスリットランプマイク
ロスコープＦＳ−３（ニコン社製）で水晶体のスリット
像と前眼部全体像撮影を行い、西田らの方法（あたらし
い眼科、２巻、９号、１３０７〜１３１２頁、１９８５
年）に従い０〜５の６段階にステ−ジ分類した。なお、
実験に用いたＩＣＲ／ｆラットは実験開始時にすでにス
テ−ジ３（肉眼的には水晶体の白濁は認められないが、
スリット像で後嚢下皮質にわずかな混濁が認められる）
であり、実験期間中、肉眼的に水晶体の白濁が認められ
るステ−ジ４に水晶体混濁が進行した時点をもって白内
障発症とし、白内障発症率（％）を白内障発症眼数／総
眼数×１００で算出した。

【００１１】（実験結果）実験結果を表１に示す。対照
群は実験期間の経過に伴い１５日目より顕著な水晶体の
白濁を認め、２１日目での白内障発症率は５０％であっ
た。一方、リコぺン投与群では対照群に比べ、発症率が
低い期間が１５日目から２１日目までの７日間続いた。

【００１２】

【表１】ＩＣＲ/ｆラットの白内障の進行経過

【００１３】実験例２（試験方法）糖尿病ラット12匹を6匹づつ（A）対照群、
（B）リコぺン（SIGMA社製、Ｌ9879）投与群（対飼料７
５ｐｐｍ）に分け、12週間飼育した。その間、糖尿病性
白内障の進行状況を経日的に観察評価して白内障抑制効
果の確認試験した。なお、1）糖尿病ラットの作製、2）
白内障抑制効果の確認試験は以下の方法により実施し
た。

【００１４】1）糖尿病ラットの作製法：Wis t a r系ラ
ット（雄、10週齢、体重270ｇ）にストレプトゾトシン
（Sigma社製）を体重1kg当たり50mgを常法により腹腔内
投与し、糖尿病ラットを作製した。 2）白内障抑制効果確認試験法ラットの水晶体の白濁度を日視にて0〜8の9段階で評価
した。 0→変化なし 1→水晶体赤道部に空泡状変化が少し起こる 2→水晶体赤道部に空泡状変化が起こる 3→水晶体表面の中央部にまで混濁が少し起こる 4→水晶体表面の中央部にまで混濁が起こるが、眼底は
透視できる 5→水晶体表面全体に混濁が広がり、眼底も透視できな
い 6→水晶体の核の白濁が少し起こる 7→水晶体の核が白濁する 8→水晶体全体が完全に白色化する。結果を表２に示す。表２の結果から、リコぺン投与群
は、対照に比し、糖尿病性白内障の発症が抑制されてお
り、糖尿病性白内障の発症、進行の予防と治療に有効で
あると判定される。

【００１５】

【表２】糖尿病ラットの糖尿病性白内障の進行経過（注1）評点：6匹のラットの左右の水晶体の白濁度の平
均値

【００１６】実験例３単回投与毒性試験（実験方法）５週齢、雌雄、Ｃｒｊ：ＩＣＲマウス（雄
マウス平均体重２７ｇ、雌マウス平均体重２２ｇ）を用
い（５匹／群）、オリーブオイルに溶解したリコぺン
（SIGMA社製、Ｌ9879）1ｇ／ｋｇを雌雄マウスにおのお
の強制単回経口投与後１４日間観察した。なお、対照と
してオリーブオイルのみを雌雄マウスにおのおの同様に
投与した。実験期間終了後、全例の病理解剖を行い全身
各臓器の異常の有無を確認した。（実験結果）リコぺンの投与で死亡動物はなく、雌雄マ
ウスはなんら臨床症状を示さず、実験期間中順調な体重
増加を示した。また、実験期間終了後の全例の病理解剖
で、なんら異常は認められなかった。

【００１７】

【実施例１】製剤例１（内服剤：錠剤）リコぺン（SIGMA社製、Ｌ9879）２０ｍｇ乳糖８０ｍｇデンプン１７ｍｇステアリン酸マグネシウム３ｍｇ以上を１錠分として常法により錠剤化した。

【００１８】製剤例２（内服剤：錠剤）リコぺン（純度８０％，トマト抽出物）５０ｍｇ乳糖８０ｍｇデンプン１７ｍｇステアリン酸マグネシウム３ｍｇ以上を１錠分として常法により錠剤化した。なお、この
製剤例に示したリコペンはハカラ等の方法（Hakala, Sa
ri H.; Heinonen, I. Marina、 Chromatographic Purif
ication of Natural Lycopene、J. Agric. Food Chem.
DATE: VOLUME: 42 NUMBER: 6 PAGES: 1314-16 (1
994)）に従って調製した。

【００１９】製剤例３（内服剤：乳化液剤）リコぺン（SIGMA社製、Ｌ9879）３０ｍｇ中鎖飽和脂肪酸トリグリセリド７０ｍｇトコフェロール１ｍｇオレンジ油２０ｍｇデカグリセリンモノステアレート３０ｍｇグリセリン７５０ｍｇ以上に水を加えて１００ｍｌとし、常法により均一に分
散後乳化処理して、内服用のリコペン乳化液剤を得た。

【００２０】製剤例４（点眼剤：乳化液）リコペン（SIGMA社製、Ｌ9879）１０ｍｇツイーン６０１０ｍｇホウ酸７ｍｇ塩化ナトリウム６ｍｇｐ−オキシ安息香酸メチル０．２ｍｇクロロブタノール３ｍｇを常法により水に溶かし乳化処理し１００ｍｌとした。
なお、ｐHは水酸化ナトリウムをもちいてｐH６．０に調
整した。

【００２１】

【発明の効果】本発明の抗白内障剤は、安全性が高く、
糖尿病性または老人性白内障の予防または治療の効果が
高く有利に使用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者片岡茂博千葉県野田市野田250番地キッコーマン株式会社内 (72)発明者高田式久東京都中央区日本橋小網町４−13日本デルモンテ株式会社内 (72)発明者倉石敏治東京都中央区日本橋小網町４−13日本デルモンテ株式会社内 (72)発明者若山忠明東京都中央区日本橋小網町４−13日本デルモンテ株式会社内 (72)発明者石村英二東京都中央区日本橋小網町４−13日本デルモンテ株式会社内 (72)発明者グュエン・ヴァン・チュエン東京都町田市真光寺町798−15 Ｆターム(参考） 4C088 AB48 AC04 BA08 CA14 NA14 ZA33 4C206 AA01 AA02 AA04 BA02 MA01 MA04 NA14 ZA33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】リコペンを有効成分とする抗白内障剤。
【請求項２】リコペンが、トマトより抽出して得られ
るものである請求項１記載の抗白内障剤。