JP2001131092A - 薬物の通過を制御するための層状構造物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 薬物の通過（もしくは透過）を制御するため
の層状構造物の提供に関する。 【解決手段】 多孔質ポリマー膜または親水性ポリマー
マトリックス表面上に共有結合したポリマーミセル層を
少なくとも１層有する薬物の通過（もしくは透過）を制
御するための層状構造物。
の層状構造物の提供に関する。 【解決手段】 多孔質ポリマー膜または親水性ポリマー
マトリックス表面上に共有結合したポリマーミセル層を
少なくとも１層有する薬物の通過（もしくは透過）を制
御するための層状構造物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は薬物の通過を制御す
るための層状構造物に関する。より具体的には、本発明
は主として親水性薬物の通過または放出を制御するため
の膜または薬物を被包化（encapsulation）もしくはポ
リマーマトリックス中に担持することのできる形態にあ
る層状構造物に関する。
るための層状構造物に関する。より具体的には、本発明
は主として親水性薬物の通過または放出を制御するため
の膜または薬物を被包化（encapsulation）もしくはポ
リマーマトリックス中に担持することのできる形態にあ
る層状構造物に関する。
【０００２】
【従来の技術】今日、水溶性の高分子化合物からなるハ
イドロゲルを医療へ利用する研究が数多く進められてい
る。酵素をゲル中に閉じ込めて周りの環境（温度、ｐ
Ｈ、溶媒）による変性を抑え活性を維持する系の作成
や、生体物質を寄せつけずに微小分子のみを透過させる
システムの構築に用いられている。また、蛋白質系の薬
物を制御しながら放出するゲルも研究が進められてい
る。提案されているゲルは薬物の透過性が一般的に高い
ためゲルを形成する高分子化合物に分解性の官能基によ
り薬物を固定化したり、生分解性の架橋密度の高いゲル
中に閉じ込めたりした報告があるが、必ずしも薬物をゼ
ロ次の（線形の）放出することに成功していない。それ
はゲル内からの拡散やゲルの分解速度の抑制が難しいか
らである。 ［Harris, J. M,. Zalipsky, S,. eds.，Poly（ethylen
e glycol)Chemistry. etc.］ より具体的には、一般的に低分子の薬物の徐放性キャリ
ヤーとしてポリラクチドやポリ（ラクチド−コーグリコ
リド）等の生分解性ポリマーを用い、それらの生分解速
度を調節することにより薬物を生体内に放出することが
提案されている（例えば、米国特許第３,８８７,６９９
号）が、これらのキャリヤーでは、ある一定以上の分子
量を有するペプチド、多糖類、核酸等の徐放には必ずし
も適していない。また、ポリペプチド類の徐放性を達成
するキャリヤーとして、水中でそれ自体が分散しうるコ
ポリマーによるハイドロゲルが提案されており、このよ
うなゲルがウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の徐放出に適
することも示唆されている（例えば、特公平７−１０６
９８７号または米国特許第５,４１０,０１６号）。
イドロゲルを医療へ利用する研究が数多く進められてい
る。酵素をゲル中に閉じ込めて周りの環境（温度、ｐ
Ｈ、溶媒）による変性を抑え活性を維持する系の作成
や、生体物質を寄せつけずに微小分子のみを透過させる
システムの構築に用いられている。また、蛋白質系の薬
物を制御しながら放出するゲルも研究が進められてい
る。提案されているゲルは薬物の透過性が一般的に高い
ためゲルを形成する高分子化合物に分解性の官能基によ
り薬物を固定化したり、生分解性の架橋密度の高いゲル
中に閉じ込めたりした報告があるが、必ずしも薬物をゼ
ロ次の（線形の）放出することに成功していない。それ
はゲル内からの拡散やゲルの分解速度の抑制が難しいか
らである。 ［Harris, J. M,. Zalipsky, S,. eds.，Poly（ethylen
e glycol)Chemistry. etc.］ より具体的には、一般的に低分子の薬物の徐放性キャリ
ヤーとしてポリラクチドやポリ（ラクチド−コーグリコ
リド）等の生分解性ポリマーを用い、それらの生分解速
度を調節することにより薬物を生体内に放出することが
提案されている（例えば、米国特許第３,８８７,６９９
号）が、これらのキャリヤーでは、ある一定以上の分子
量を有するペプチド、多糖類、核酸等の徐放には必ずし
も適していない。また、ポリペプチド類の徐放性を達成
するキャリヤーとして、水中でそれ自体が分散しうるコ
ポリマーによるハイドロゲルが提案されており、このよ
うなゲルがウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の徐放出に適
することも示唆されている（例えば、特公平７−１０６
９８７号または米国特許第５,４１０,０１６号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、薬物、特に、
ポリペプチド、多糖、核酸等をより厳密に、あるいは所
期の放出速度に制御できる手段についての要望は依然と
して存在する。したがって、本発明の目的は、主として
前記のような化合物群に属する薬物の制御された放出、
特に、長期にわたる持続放出を可能にする手段を提供す
ることにある。
ポリペプチド、多糖、核酸等をより厳密に、あるいは所
期の放出速度に制御できる手段についての要望は依然と
して存在する。したがって、本発明の目的は、主として
前記のような化合物群に属する薬物の制御された放出、
特に、長期にわたる持続放出を可能にする手段を提供す
ることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、先にポリ
マーミセルを開発し、かようなポリマーミセルで各種物
品表面が安定にコートできることを報告した（Emoto, e
t al., Langmuir,１９９９，１５，５２１２）。このよ
うなポリマーミセルからなる層は、水性媒質中でハイド
ロゲルとして存在し、高い生体親和性を有することも知
られている。
マーミセルを開発し、かようなポリマーミセルで各種物
品表面が安定にコートできることを報告した（Emoto, e
t al., Langmuir,１９９９，１５，５２１２）。このよ
うなポリマーミセルからなる層は、水性媒質中でハイド
ロゲルとして存在し、高い生体親和性を有することも知
られている。
【０００５】今回、このようなポリマーミセルからなる
層を一定の多孔質膜や親水性ポリマーマトリックス表面
に担持させると、薬物の該層を通過ないしは透過する速
度を制御しうることを見出した。また、該層を所望の層
数（または層厚さ）にすることにより、さらに薬物がこ
れらの層を通過ないしは透過する速度を厳密に制御しう
ることも見出した。
層を一定の多孔質膜や親水性ポリマーマトリックス表面
に担持させると、薬物の該層を通過ないしは透過する速
度を制御しうることを見出した。また、該層を所望の層
数（または層厚さ）にすることにより、さらに薬物がこ
れらの層を通過ないしは透過する速度を厳密に制御しう
ることも見出した。
【０００６】本発明はかような知見に基づくものであ
る。
る。
【０００７】したがって、本発明は、薬物の通過を制御
するための層状構造物であって、相互に共有結合を形成
しうる一方の官能基を表面に有するポリマーミセルの層
ともう一方の官能基を表面に有する多孔質ポリマー膜ま
たは親水性ポリマーマトリックスとが前記両官能基の共
有結合を介して形成したポリマーミセルの層が積層され
ており、そして前記ポリマーミセルが本質的にポリ（エ
チレングリコール）からなる親水性ポリマーセグメント
と疎水性ポリマーセグメントを有するブロックコポリマ
ーから形成されたものである、前記層状構造物に関す
る。また、本発明の好ましい態様として、ポリマーミセ
ルの層が前記もう一方の官能基を複数有する高分子化合
物またはもう一方の官能基を２個以上有する多官能性低
分子化合物を介してさらなるポリマーミセルの層と交互
に共有結合している前記層状構造物、が提供される。
するための層状構造物であって、相互に共有結合を形成
しうる一方の官能基を表面に有するポリマーミセルの層
ともう一方の官能基を表面に有する多孔質ポリマー膜ま
たは親水性ポリマーマトリックスとが前記両官能基の共
有結合を介して形成したポリマーミセルの層が積層され
ており、そして前記ポリマーミセルが本質的にポリ（エ
チレングリコール）からなる親水性ポリマーセグメント
と疎水性ポリマーセグメントを有するブロックコポリマ
ーから形成されたものである、前記層状構造物に関す
る。また、本発明の好ましい態様として、ポリマーミセ
ルの層が前記もう一方の官能基を複数有する高分子化合
物またはもう一方の官能基を２個以上有する多官能性低
分子化合物を介してさらなるポリマーミセルの層と交互
に共有結合している前記層状構造物、が提供される。
【０００８】
【発明の好適な態様の記述】本発明で用いるポリマーミ
セルは、本質的にポリ（エチレングリコール）（以下、
ＰＥＧと略記する場合あり）からなる親水性ポリマーセ
グメントと疎水性ポリマーセグメントを有するブロック
コポリマーから形成される。「本質的に・・・なる」と
は、親水性ポリマーセグメントの主要部分をＰＥＧが占
め、該セグメントの親水性に本質的に影響を及ぼさない
何等かの連結基等をＰＥＧ鎖内または疎水性ポリマーセ
グメントとの間に若干含んでいてもよいことを意味す
る。しかし、ＰＥＧ鎖はＰＥＧのみからなるものが好ま
しい。
セルは、本質的にポリ（エチレングリコール）（以下、
ＰＥＧと略記する場合あり）からなる親水性ポリマーセ
グメントと疎水性ポリマーセグメントを有するブロック
コポリマーから形成される。「本質的に・・・なる」と
は、親水性ポリマーセグメントの主要部分をＰＥＧが占
め、該セグメントの親水性に本質的に影響を及ぼさない
何等かの連結基等をＰＥＧ鎖内または疎水性ポリマーセ
グメントとの間に若干含んでいてもよいことを意味す
る。しかし、ＰＥＧ鎖はＰＥＧのみからなるものが好ま
しい。
【０００９】一方、疎水性ポリマーセグメントは、例え
ば、対応するブロックコポリマーをＰＥＧセグメントの
溶解性を有するが該疎水性セグメントの溶解性を示さな
い選択溶媒に溶解または分散させて、安定なポリマーミ
セルを形成するものであれば、いかなるポリマーに由来
するものであってもよい。しかし、好ましい疎水性ポリ
マーセグメントとしてはグリコリドもしくはラクチド等
から誘導されるポリ（α−ヒドロキシカルボン酸）であ
るか、またはγ−ラクトン、δ−ラクトンもしくはε−
ラクトン等から誘導されるポリ（ω−ヒドロキシカルボ
ン酸）であるか、あるいはそれらのコポリマー由来のも
のを挙げることができる。また、これらの疎水性ポリマ
ーセグメントは、親水性ポリマーセグメントと結合する
末端の逆の末端にエチレン系不飽和重合性基を有してい
てもよい。
ば、対応するブロックコポリマーをＰＥＧセグメントの
溶解性を有するが該疎水性セグメントの溶解性を示さな
い選択溶媒に溶解または分散させて、安定なポリマーミ
セルを形成するものであれば、いかなるポリマーに由来
するものであってもよい。しかし、好ましい疎水性ポリ
マーセグメントとしてはグリコリドもしくはラクチド等
から誘導されるポリ（α−ヒドロキシカルボン酸）であ
るか、またはγ−ラクトン、δ−ラクトンもしくはε−
ラクトン等から誘導されるポリ（ω−ヒドロキシカルボ
ン酸）であるか、あるいはそれらのコポリマー由来のも
のを挙げることができる。また、これらの疎水性ポリマ
ーセグメントは、親水性ポリマーセグメントと結合する
末端の逆の末端にエチレン系不飽和重合性基を有してい
てもよい。
【００１０】このようなコポリマーは、水性媒質（例え
ば、水、緩衝剤含有水、水混和性有機溶媒（例、水、メ
タノール、エタノール、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド等）含有水）中で、界面活性剤やその他の添加剤の作
用に依存することなく、それ自体分散性であればよい。
こうして、これらのコポリマーは、例えば後述する方法
でポリマーミセルを形成することができる。また、前記
重合性基は、例えば、メタ（アクリル）酸やビニルベン
ジルクロライド等から導入することができ、ポリマーミ
セル形成後、重合反応にかけ、重合した（架橋）状態で
あることもできる。このような状態にあるとき、ポリマ
ーミセルそれ自体はより安定性を増すことになる。
ば、水、緩衝剤含有水、水混和性有機溶媒（例、水、メ
タノール、エタノール、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド等）含有水）中で、界面活性剤やその他の添加剤の作
用に依存することなく、それ自体分散性であればよい。
こうして、これらのコポリマーは、例えば後述する方法
でポリマーミセルを形成することができる。また、前記
重合性基は、例えば、メタ（アクリル）酸やビニルベン
ジルクロライド等から導入することができ、ポリマーミ
セル形成後、重合反応にかけ、重合した（架橋）状態で
あることもできる。このような状態にあるとき、ポリマ
ーミセルそれ自体はより安定性を増すことになる。
【００１１】一方、親水性ポリマーセグメントは、疎水
性ポリマーセグメントと結合する末端の逆の末端に官能
基を有する。ブロックコポリマーがポリマーミセルを形
成したとき、該官能基が、一般に、該ポリマーミセル表
面ないしは表面付近に存在することになる。該官能基
は、ポリマーミセルを詳しくは後述する多孔質ポリマー
膜または親水性ポリマーマトリックス表面の官能基（も
う一方の官能基）および必要により、ポリマーミセル層
の間に存在ないしは介在する高分子化合物または多官能
性低分子化合物が有する官能基（もう一方の官能基）と
共有結合を形成する官能基（一方の官能基）となる。限
定されるものでないが、ブロックコポリマーが有する上
記官能基としては、アルデヒド基、カルボキシル基、水
酸基、メルカプト基およびアミノ基を挙げることができ
る。
性ポリマーセグメントと結合する末端の逆の末端に官能
基を有する。ブロックコポリマーがポリマーミセルを形
成したとき、該官能基が、一般に、該ポリマーミセル表
面ないしは表面付近に存在することになる。該官能基
は、ポリマーミセルを詳しくは後述する多孔質ポリマー
膜または親水性ポリマーマトリックス表面の官能基（も
う一方の官能基）および必要により、ポリマーミセル層
の間に存在ないしは介在する高分子化合物または多官能
性低分子化合物が有する官能基（もう一方の官能基）と
共有結合を形成する官能基（一方の官能基）となる。限
定されるものでないが、ブロックコポリマーが有する上
記官能基としては、アルデヒド基、カルボキシル基、水
酸基、メルカプト基およびアミノ基を挙げることができ
る。
【００１２】本発明で使用できるブロックコポリマーと
しては、上述のＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９６／３
３２３３またはＷＯ ９７／０６２０３、さらには米国
特許第５,４１０,０１６号に記載されているブロックコ
ポリマーまたはそれらに適当な官能基（疎水性ポリマー
セグメント末端にエチレン系不飽和重合性基、親水性ポ
リマーセグメント末端に、アルデヒド基等）を導入して
修飾したものを挙げることができる。好ましいものとし
ては、上記３件の国際公開パンフレットに記載されたも
のか、また、例えば、ＷＯ ９６／３２４３４のごと
き、親水性ポリマーセグメントの末端に糖残を有するブ
ロックコポリマーにあっては、糖残基のマラプラード
（Malaprade）酸化により対応するアルデヒド基の生成
したものを挙げることができる。
しては、上述のＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９６／３
３２３３またはＷＯ ９７／０６２０３、さらには米国
特許第５,４１０,０１６号に記載されているブロックコ
ポリマーまたはそれらに適当な官能基（疎水性ポリマー
セグメント末端にエチレン系不飽和重合性基、親水性ポ
リマーセグメント末端に、アルデヒド基等）を導入して
修飾したものを挙げることができる。好ましいものとし
ては、上記３件の国際公開パンフレットに記載されたも
のか、また、例えば、ＷＯ ９６／３２４３４のごと
き、親水性ポリマーセグメントの末端に糖残を有するブ
ロックコポリマーにあっては、糖残基のマラプラード
（Malaprade）酸化により対応するアルデヒド基の生成
したものを挙げることができる。
【００１３】これらの具体的なブロックコポリマーとし
ては、下記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表さ
れるものを例示することができる。 式（Ｉ）：
ては、下記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表さ
れるものを例示することができる。 式（Ｉ）：
【００１４】
【化８】 式中、Ｌは式
【００１５】
【化９】 ここでＲ1およびＲ2は独立して水素原子、Ｃ1-10アルキ
ル、アリールまたはアリール−Ｃ1-3アルキルを示し、
ｒは２〜５の整数であり、ｍは２〜１０,０００の整数
であり、ｎは２〜１０,０００の整数であり、ｐは１〜
５の整数であり、ｑは０または１〜２０の整数であり、
そしてＺは、アセチル、アクリロイル、メタクリロイ
ル、シンナモイル、アリルもしくはビニルベンジルであ
る、 式（ＩＩ）：
ル、アリールまたはアリール−Ｃ1-3アルキルを示し、
ｒは２〜５の整数であり、ｍは２〜１０,０００の整数
であり、ｎは２〜１０,０００の整数であり、ｐは１〜
５の整数であり、ｑは０または１〜２０の整数であり、
そしてＺは、アセチル、アクリロイル、メタクリロイ
ル、シンナモイル、アリルもしくはビニルベンジルであ
る、 式（ＩＩ）：
【００１６】
【化１０】 式中、Ｘはアミノ基、カルボキシル基またはメルカプト
基を有する炭素原子１〜１０個のアルキル基であり、Ｙ
は、式
基を有する炭素原子１〜１０個のアルキル基であり、Ｙ
は、式
【００１７】
【化１１】 ここで、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原子、炭素原子
１〜５個のアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子またはメ
チル基を示し、Ｒ4は、場合によって、保護されていて
もよい水酸基で置換された炭素原子１〜５個のアルキル
基を示し、かつｑは２〜５の整数であり、Ｚはアクリロ
イル、メタクリロイル、シンナモイル、アリルまたはビ
ニルベンジルであり、そしてｍは２〜１０,０００の整
数であり、そしてｎは２〜１０,０００の整数である。 式（ＩＩＩ）：
１〜５個のアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子またはメ
チル基を示し、Ｒ4は、場合によって、保護されていて
もよい水酸基で置換された炭素原子１〜５個のアルキル
基を示し、かつｑは２〜５の整数であり、Ｚはアクリロ
イル、メタクリロイル、シンナモイル、アリルまたはビ
ニルベンジルであり、そしてｍは２〜１０,０００の整
数であり、そしてｎは２〜１０,０００の整数である。 式（ＩＩＩ）：
【００１８】
【化１２】 式中、Ａは、式
【００１９】
【化１３】 ここで、破線（- - -）は、いずれか一方が単結合を示
し、他方が水素原子を示し、そしてａおよびｂは独立し
て０もしくは１の整数である、の糖残基からマラプラー
ド（Malaprade）酸化により誘導された基であり、Ｌ
は、式
し、他方が水素原子を示し、そしてａおよびｂは独立し
て０もしくは１の整数である、の糖残基からマラプラー
ド（Malaprade）酸化により誘導された基であり、Ｌ
は、式
【００２０】
【化１４】 の連結基（ここで、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原子
Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはＣ1-3アルキルアリー
ルである）を表し、ｍは２〜１０,０００の整数であ
り、ｎは２〜１０,０００の整数であり、そしてＺはア
クリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、アリル、
またはビニルベンジルである。
Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはＣ1-3アルキルアリー
ルである）を表し、ｍは２〜１０,０００の整数であ
り、ｎは２〜１０,０００の整数であり、そしてＺはア
クリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、アリル、
またはビニルベンジルである。
【００２１】上記ブロックコポリマーから形成されるポ
リマーミセルは、通常、親水性ポリマーセグメント末端
の官能基が保護された形態（例えば、アルデヒド基にあ
ってはアセタールもしくはケタール化された形態、アミ
ノ基にあってはアミノ保護によって保護されている等）
で形成され、その後に脱保護基化反応に供される。一
方、疎水性ポリマーセグメント末端にエチレン系不飽和
重合性基が存在する場合には、ポリマーミセル形成後
に、該重合性基を介して各ブロックコポリマーを重合架
橋してもよい。
リマーミセルは、通常、親水性ポリマーセグメント末端
の官能基が保護された形態（例えば、アルデヒド基にあ
ってはアセタールもしくはケタール化された形態、アミ
ノ基にあってはアミノ保護によって保護されている等）
で形成され、その後に脱保護基化反応に供される。一
方、疎水性ポリマーセグメント末端にエチレン系不飽和
重合性基が存在する場合には、ポリマーミセル形成後
に、該重合性基を介して各ブロックコポリマーを重合架
橋してもよい。
【００２２】本発明に従う、多孔質ポリマー膜または親
水性ポリマーマトリックスは、限外濾過膜もしくは透析
膜、あるいは薬物を被包化（encapsulation）しうるか
もしくは被包化したマイクロカプセルまたは薬物をポリ
マーマトリックス中に担持したハイドロゲル表面層のい
ずれの形態にあってもよい。したがって、限定されるも
のでないが、特に意図している本発明の具体的な用途
は、限外濾過膜、透析膜、経口もしくは非経口投与用ま
たは生体内移植用の薬物キャリヤーである。
水性ポリマーマトリックスは、限外濾過膜もしくは透析
膜、あるいは薬物を被包化（encapsulation）しうるか
もしくは被包化したマイクロカプセルまたは薬物をポリ
マーマトリックス中に担持したハイドロゲル表面層のい
ずれの形態にあってもよい。したがって、限定されるも
のでないが、特に意図している本発明の具体的な用途
は、限外濾過膜、透析膜、経口もしくは非経口投与用ま
たは生体内移植用の薬物キャリヤーである。
【００２３】前記膜もしくはマイクロカプセルを構成す
る材料は、上述のコポリマーの一方の官能基（例えば、
アルデヒド基、カルボキシル基、水酸基、メルカプト
基、アミノ基）と共有結合を形成しうる、もう一方の官
能基、例えば、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル
基、アルデヒド基を分子中に複数有する、好ましくはフ
ィルム形成性ポリマーから選ぶことができる。限定され
るものでないが、かようなポリマーとしては、それ自体
公知の（メタ）アクリル酸もしくはそのアミノ基、水酸
基もしくはメルカプト基含有誘導体に由来するポリマ
ー、アミノ基もしくは水酸基で修飾されたポリプロピレ
ン、ポリスチレンもしくは有機シリコーン、ポリ−α−
アミノ酸（例、ポリリシン、ポリアスパラギン酸等）、
多糖類（例、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、アルギン酸、キト酸、等）を挙げ
ることができる。
る材料は、上述のコポリマーの一方の官能基（例えば、
アルデヒド基、カルボキシル基、水酸基、メルカプト
基、アミノ基）と共有結合を形成しうる、もう一方の官
能基、例えば、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル
基、アルデヒド基を分子中に複数有する、好ましくはフ
ィルム形成性ポリマーから選ぶことができる。限定され
るものでないが、かようなポリマーとしては、それ自体
公知の（メタ）アクリル酸もしくはそのアミノ基、水酸
基もしくはメルカプト基含有誘導体に由来するポリマ
ー、アミノ基もしくは水酸基で修飾されたポリプロピレ
ン、ポリスチレンもしくは有機シリコーン、ポリ−α−
アミノ酸（例、ポリリシン、ポリアスパラギン酸等）、
多糖類（例、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、アルギン酸、キト酸、等）を挙げ
ることができる。
【００２４】また、親水性ポリマーマトリックスを形成
しうるものとしては、上記フィルム形成性ポリマーとし
て挙げたポリマーであって、水性媒質中でハイドロゲル
を形成できるものの他に、上述の水性媒質中でそれ自体
分散しうるポリマー（コポリマーを含む）も包含されう
る。
しうるものとしては、上記フィルム形成性ポリマーとし
て挙げたポリマーであって、水性媒質中でハイドロゲル
を形成できるものの他に、上述の水性媒質中でそれ自体
分散しうるポリマー（コポリマーを含む）も包含されう
る。
【００２５】本発明のポリマーミセル層は、ポリマーミ
セル表面に存在する一方の官能基が、前記膜または親水
性ポリマーマトリックスを構成するポリマー分子中のも
う一方の官能基と共有結合して該膜またはポリマーマト
リックス表面にポリマーミセル層を積層した形態の層状
構造物を形成する。このような層状構造物の概念図を図
１に示す。こうして形成されるポリマーミセル層は、前
記膜または親水性ポリマーマトリックス表面とポリマー
ミセルとの結合に用いられることなく残存している一方
の官能基を利用して、もう一方の官能基を複数有する高
分子化合物またはもう一方の官能基を２個以上（好まし
くは２もしくは３個）有する多官能性低分子化合物をそ
の層表面に共有結合し、さらに該高分子化合物または多
官能性低分子化合物の前記共有結合に利用されることな
く残存しているもう一方の官能基を利用して、さらなる
ポリマーミセル層が該高分子化合物もしくは多官能性低
分子化合物からなる層と、交互に積層された形態にある
ことができる。
セル表面に存在する一方の官能基が、前記膜または親水
性ポリマーマトリックスを構成するポリマー分子中のも
う一方の官能基と共有結合して該膜またはポリマーマト
リックス表面にポリマーミセル層を積層した形態の層状
構造物を形成する。このような層状構造物の概念図を図
１に示す。こうして形成されるポリマーミセル層は、前
記膜または親水性ポリマーマトリックス表面とポリマー
ミセルとの結合に用いられることなく残存している一方
の官能基を利用して、もう一方の官能基を複数有する高
分子化合物またはもう一方の官能基を２個以上（好まし
くは２もしくは３個）有する多官能性低分子化合物をそ
の層表面に共有結合し、さらに該高分子化合物または多
官能性低分子化合物の前記共有結合に利用されることな
く残存しているもう一方の官能基を利用して、さらなる
ポリマーミセル層が該高分子化合物もしくは多官能性低
分子化合物からなる層と、交互に積層された形態にある
ことができる。
【００２６】こうして、本発明に従う層状構造物は、１
層以上のポリマーミセル層が積層された形態にあること
ができ、限定されるものでないが、積層数に応じて、ポ
リマーミセルからなるハイドロゲル層の厚さが数１０ナ
ノメーターから数１００ナノメーターを超えるものまで
提供することができる。このように、ポリマーミセル層
の厚さの調節と該層が共有結合される前記膜またはポリ
マーマトリックスの性質とが相俟って、薬物のかような
層状構造物を通過する速度を制御することができる。
層以上のポリマーミセル層が積層された形態にあること
ができ、限定されるものでないが、積層数に応じて、ポ
リマーミセルからなるハイドロゲル層の厚さが数１０ナ
ノメーターから数１００ナノメーターを超えるものまで
提供することができる。このように、ポリマーミセル層
の厚さの調節と該層が共有結合される前記膜またはポリ
マーマトリックスの性質とが相俟って、薬物のかような
層状構造物を通過する速度を制御することができる。
【００２７】本発明に従う層状構造物で使用することが
意図されている薬物としては、それらの通過ないしは放
出速度が制御できるものであれば、その種類を問わない
が、主として、オリゴペプチドもしくはポリペプチド、
オリゴデオキシヌクレオチドもしくはポリデオキシヌク
レオチド、オリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチ
ド、オリゴ糖もしくは多糖類を挙げることができる。こ
れらのペプチド、ヌクレオチドおよび糖には、それらの
水に対する溶解性を実質的に変えない限り、それらのい
かなる誘導体も包含する。また、それらの複合体、例え
ば糖ペプチド、糖蛋白質、ペプチド化ヌクレオチド、ジ
ュドペプチドであることもできる。本発明で使用できる
薬物の目安を提供する目的上、ペプチドもしくはポリペ
プチド（蛋白質を含む）については、例えば、バソプレ
シン、オキシドシン、ソマトスタチン、インスリン、カ
ルシトニン、アルブミン、バシトラシン、ポリミキシ
ン、グラミシジン、免疫グロブリン、サイトカイン等を
挙げることができる。
意図されている薬物としては、それらの通過ないしは放
出速度が制御できるものであれば、その種類を問わない
が、主として、オリゴペプチドもしくはポリペプチド、
オリゴデオキシヌクレオチドもしくはポリデオキシヌク
レオチド、オリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチ
ド、オリゴ糖もしくは多糖類を挙げることができる。こ
れらのペプチド、ヌクレオチドおよび糖には、それらの
水に対する溶解性を実質的に変えない限り、それらのい
かなる誘導体も包含する。また、それらの複合体、例え
ば糖ペプチド、糖蛋白質、ペプチド化ヌクレオチド、ジ
ュドペプチドであることもできる。本発明で使用できる
薬物の目安を提供する目的上、ペプチドもしくはポリペ
プチド（蛋白質を含む）については、例えば、バソプレ
シン、オキシドシン、ソマトスタチン、インスリン、カ
ルシトニン、アルブミン、バシトラシン、ポリミキシ
ン、グラミシジン、免疫グロブリン、サイトカイン等を
挙げることができる。
【００２８】本発明の層状構造物は、都合よくは、次の
ように作製することができる。 ポリマーミセルの調製：上記ブロックコポリマーを水性
溶媒に分散させ、機械的撹拌や超音波処理により撹拌す
ると、通常、数１０ナノメーターサイズのポリマーミセ
ルが形成される。次に、この撹拌液を分画分子量１２−
１４０００の透析膜を用い水に対して数時間透析するこ
とにより、ポリマーミセルを分離することができる。上
記水性溶媒としては、ブロックコポリマーの親水性ポリ
マーセグメントを可溶化するが、疎水性ポリマーセグメ
ントは可溶化できない溶媒、例えば、水、ジメチルアセ
トアミド、その混合物を用いる。ポリマーミセルの調製
法については、上記ＷＯ９７／０６２０２や Emoto et.
al., を参照されたい。 膜またはポリマーマトリックス（薬物を担持したハイド
ロゲル）表面への積層：
ように作製することができる。 ポリマーミセルの調製：上記ブロックコポリマーを水性
溶媒に分散させ、機械的撹拌や超音波処理により撹拌す
ると、通常、数１０ナノメーターサイズのポリマーミセ
ルが形成される。次に、この撹拌液を分画分子量１２−
１４０００の透析膜を用い水に対して数時間透析するこ
とにより、ポリマーミセルを分離することができる。上
記水性溶媒としては、ブロックコポリマーの親水性ポリ
マーセグメントを可溶化するが、疎水性ポリマーセグメ
ントは可溶化できない溶媒、例えば、水、ジメチルアセ
トアミド、その混合物を用いる。ポリマーミセルの調製
法については、上記ＷＯ９７／０６２０２や Emoto et.
al., を参照されたい。 膜またはポリマーマトリックス（薬物を担持したハイド
ロゲル）表面への積層：
【００２９】上記ブロックコポリマーに担持された官能
基と共有結合を形成しうる官能基を表面に担持する膜ま
たはポリマーマトリックスを用意する。水性溶媒中で上
記ポリマーミセルを膜またはポリマーマトリックス表面
と接触させて、その表面上に堆積させた後、必要によ
り、塩基性物質、酸化剤、縮合剤、さらには還元剤の存
在下において上記両官能基間でそれ自体公知の付加反応
または縮合を行い、共有結合を形成する。
基と共有結合を形成しうる官能基を表面に担持する膜ま
たはポリマーマトリックスを用意する。水性溶媒中で上
記ポリマーミセルを膜またはポリマーマトリックス表面
と接触させて、その表面上に堆積させた後、必要によ
り、塩基性物質、酸化剤、縮合剤、さらには還元剤の存
在下において上記両官能基間でそれ自体公知の付加反応
または縮合を行い、共有結合を形成する。
【００３０】次いで未反応のポリマーミセルを洗浄除去
した後、上記と同様な水性溶媒中で膜またはポリマーマ
トリックスに共有結合したポリマーミセルの未反応の官
能基を利用して、該未反応の官能基と共有結合を形成し
うる複数の官能基を有する高分子化合物または該官能基
を２個以上有する低分子化合物（例えば、エチレンジア
ミン、ジカルボン酸化合物、ポリオール化合物等）と共
有結合形成反応を行う。この反応は、上記付加反応また
は縮合反応により実施することができる。
した後、上記と同様な水性溶媒中で膜またはポリマーマ
トリックスに共有結合したポリマーミセルの未反応の官
能基を利用して、該未反応の官能基と共有結合を形成し
うる複数の官能基を有する高分子化合物または該官能基
を２個以上有する低分子化合物（例えば、エチレンジア
ミン、ジカルボン酸化合物、ポリオール化合物等）と共
有結合形成反応を行う。この反応は、上記付加反応また
は縮合反応により実施することができる。
【００３１】さらに、未反応の高分子化合物または多官
能性低分子化合物を洗浄除去した後、ポリマーミセル上
に共有結合した高分子化合物または多官能性低分子化合
物の前記共有結合の形成に利用されないで残存した官能
基を利用して、さらなるポリマーミセルを共有結合させ
る。この共有結合も上記の共有結合形成反応と同様に行
うことができる。ポリマーミセルの官能基がアルデヒド
基であり、膜表面上の官能基がアミノ基である場合の共
有結合の形成例について、具体的に説明する後述の例を
参照すれば、アルデヒドとアミノ基との間の反応と同様
にそれ自体公知の他の官能基間の反応を如何に行えばよ
いかは、当業者に自明であろう。
能性低分子化合物を洗浄除去した後、ポリマーミセル上
に共有結合した高分子化合物または多官能性低分子化合
物の前記共有結合の形成に利用されないで残存した官能
基を利用して、さらなるポリマーミセルを共有結合させ
る。この共有結合も上記の共有結合形成反応と同様に行
うことができる。ポリマーミセルの官能基がアルデヒド
基であり、膜表面上の官能基がアミノ基である場合の共
有結合の形成例について、具体的に説明する後述の例を
参照すれば、アルデヒドとアミノ基との間の反応と同様
にそれ自体公知の他の官能基間の反応を如何に行えばよ
いかは、当業者に自明であろう。
【００３２】こうして、本発明に従う、層状構造物は作
製できる。
製できる。
【００３３】
【実施例】以下、特定のブロックコポリマー、高分子化
合物および膜表面を使用する具体例を挙げて、本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明をこれらに限定する
ことを意図するものでない。
合物および膜表面を使用する具体例を挙げて、本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明をこれらに限定する
ことを意図するものでない。
【００３４】例１（参考）：アセタール末端ポリエチレ
ングリコール−ポリラクチドブロックコポリマー（Ａｃ
ｅｔ−ＰＥＧ−ＰＬＡ）の製造 アルゴン雰囲気下において反応容器にＴＨＦ３０ｍｌ及
び３,３−ジエトキシプロパノール０.１４７ｇ及びカリ
ウムナフタレン０.３４ｍｏｌ／ｌ−ＴＨＦ溶液３.０ｍ
ｌを加え室温下で１０分間撹拌し、３,３−ジエトキシ
プロパノールのカリウム化物を生成させた。この溶液に
エチレンオキシド７.０４ｇ加え、一気圧、室温下で撹
拌を行った。二日間反応後この溶液にＤＬ−ラクチド
１.９２ｍｏｌ／ｌ−ＴＨＦ溶液２６.０ｍｌ加え更に２
時間撹拌した。更に、無水メタクリル酸３.１ｇ加え室
温下で二日間撹拌を行った。この溶液を冷却した２−プ
ロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈澱させた。遠心分
離によって得た沈澱をベンゼンからの凍結乾燥によって
精製した。この収量は１１.４８ｇ（７９.４％）であっ
た。ＧＰＣ及び1Ｈ−ＮＭＲにより求めたポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）セグメント、ポリラクチド（ＰＬ
Ａ）セグメント及びブロックコポリマーの分子量（数平
均分子量：以下同じ）は、各々５８００、４０００及び
９８００であった。
ングリコール−ポリラクチドブロックコポリマー（Ａｃ
ｅｔ−ＰＥＧ−ＰＬＡ）の製造 アルゴン雰囲気下において反応容器にＴＨＦ３０ｍｌ及
び３,３−ジエトキシプロパノール０.１４７ｇ及びカリ
ウムナフタレン０.３４ｍｏｌ／ｌ−ＴＨＦ溶液３.０ｍ
ｌを加え室温下で１０分間撹拌し、３,３−ジエトキシ
プロパノールのカリウム化物を生成させた。この溶液に
エチレンオキシド７.０４ｇ加え、一気圧、室温下で撹
拌を行った。二日間反応後この溶液にＤＬ−ラクチド
１.９２ｍｏｌ／ｌ−ＴＨＦ溶液２６.０ｍｌ加え更に２
時間撹拌した。更に、無水メタクリル酸３.１ｇ加え室
温下で二日間撹拌を行った。この溶液を冷却した２−プ
ロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈澱させた。遠心分
離によって得た沈澱をベンゼンからの凍結乾燥によって
精製した。この収量は１１.４８ｇ（７９.４％）であっ
た。ＧＰＣ及び1Ｈ−ＮＭＲにより求めたポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）セグメント、ポリラクチド（ＰＬ
Ａ）セグメント及びブロックコポリマーの分子量（数平
均分子量：以下同じ）は、各々５８００、４０００及び
９８００であった。
【００３５】例２（参考）：Ａｃｅｔ−ＰＥＧ−ＰＬＡ
ミセルの調製とアルデヒドＰＥＧ−ＰＬＡミセルへの変
換 例１に従って得たブロックコポリマー２８０ｍｇをジメ
チルアセトアミド（ＤＭＡｃ）４０ｍｌに溶解させ、分
画分子量１２−１４０００の透析膜を用い水に対して透
析した（２ｌで２時間、５時間及び８時間）。この透析
液に１Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨ２に調整し室温下で２時
間撹拌した。その溶液に０.１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加
えてｐＨ７に調製した。その後、分画分子量１２−１４
０００の透析膜を用い水に対して２４時間透析した。ア
ルゴン雰囲気下、フラスコにこの透析液を移し、ミセル
に対して１.８（ｗ／ｗ）％の過硫酸カリウムを加え、
脱気した後、５０℃で２４時間反応させた。動的光散乱
（ＤＬＳ）測定より、重合反応前後のポリマーミセルの
粒径及び多分散度の指標μ／Γ２は、各々３５.５ｎ
ｍ、０.０９４及び４１.０ｎｍ、０.１２５であった。
重合の前後では粒径はほとんど変化していなかった。
ミセルの調製とアルデヒドＰＥＧ−ＰＬＡミセルへの変
換 例１に従って得たブロックコポリマー２８０ｍｇをジメ
チルアセトアミド（ＤＭＡｃ）４０ｍｌに溶解させ、分
画分子量１２−１４０００の透析膜を用い水に対して透
析した（２ｌで２時間、５時間及び８時間）。この透析
液に１Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨ２に調整し室温下で２時
間撹拌した。その溶液に０.１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加
えてｐＨ７に調製した。その後、分画分子量１２−１４
０００の透析膜を用い水に対して２４時間透析した。ア
ルゴン雰囲気下、フラスコにこの透析液を移し、ミセル
に対して１.８（ｗ／ｗ）％の過硫酸カリウムを加え、
脱気した後、５０℃で２４時間反応させた。動的光散乱
（ＤＬＳ）測定より、重合反応前後のポリマーミセルの
粒径及び多分散度の指標μ／Γ２は、各々３５.５ｎ
ｍ、０.０９４及び４１.０ｎｍ、０.１２５であった。
重合の前後では粒径はほとんど変化していなかった。
【００３６】重合反応前後の溶液２ｍｌずつに、各々ド
デシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液（２０ｇ／ｌ）
を１ｍｌずつ加え、２４時間撹拌し、ＤＬＳ測定した。
その結果、反応前のポリマーミセルはほぼ完全に消失し
たものの、反応後のポリマーミセルは粒径および多分散
度が４７.２ｎｍ、０.１０６の粒子を保っていた。この
様に反応後のポリマーミセルは界面活性剤で処理しても
全く分解しない安定なミセルであることが分かる。反応
前後のミセルの凍結乾燥を行い、重クロロホルム中で1
Ｈ−ＮＭＲ測定を行ったところ、反応前に見られた末端
オレフィンに由来するピーク（５.６及び６.２ｐｐｍ）
が完全に消失し、効率よく重合が進行したことが分か
る。この様にポリラクチド末端のメタクリロイル基の重
合により、極めて安定なポリマーミセルが得られた。
デシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液（２０ｇ／ｌ）
を１ｍｌずつ加え、２４時間撹拌し、ＤＬＳ測定した。
その結果、反応前のポリマーミセルはほぼ完全に消失し
たものの、反応後のポリマーミセルは粒径および多分散
度が４７.２ｎｍ、０.１０６の粒子を保っていた。この
様に反応後のポリマーミセルは界面活性剤で処理しても
全く分解しない安定なミセルであることが分かる。反応
前後のミセルの凍結乾燥を行い、重クロロホルム中で1
Ｈ−ＮＭＲ測定を行ったところ、反応前に見られた末端
オレフィンに由来するピーク（５.６及び６.２ｐｐｍ）
が完全に消失し、効率よく重合が進行したことが分か
る。この様にポリラクチド末端のメタクリロイル基の重
合により、極めて安定なポリマーミセルが得られた。
【００３７】例３：ポリマーミセルのコート ポリプロピレン多孔膜（ダイセル化学、セルガード２５
００）表面を、１０％ポリヒドロキシエチルメタクリレ
ート（ＰＨＥＭＡ）／メタノール溶液に１時間浸し１日
間常温常圧で乾燥させた。このフィルムの両面を窒素と
水素の混合ガス（Ｎ2：Ｈ2＝１：２）によるプラズマ
（サムコインタインターナショナル、モデルＢＰ−１、
７５Ｗ、３０分）により表面にアミノ基を導入した［Em
oto,et,al., Langmuir,１９９９，１５，５２１２参
照］。アミノ基を導入したＰＨＥＭＡ／セルガードフィ
ルムに例２に従って調製したポリマーミセル、次いでポ
リアリルアミン（日東紡績、ＰＡＡ−Ｌ、分子量１０,
０００）（ポリビニルアミン、ポリリシン等のアミン系
高分子の他のアンモニア、ヂアミン等でも可）を還元剤
存在下で交互にコートした（図１参照）。上記膜サンプ
ルを１ｍｇ／ｍｌミセル溶液（０.０４Ｍ ＨＥＰＥＳ，
０.００３２ｗ／ｖ％ ＮａＣＮＢＨ3）に常温下で２時
間浸漬した。サンプルを純水で洗浄し、０.６ｗ／ｖ％
ポリアリルアミン溶液（０.０４Ｍ ＨＥＰＥＳ，０.２
５ｗ／ｖ％ ＮａＣＮＢＨ3）に２時間浸漬した。これら
の行程を繰り返すことにより、積層化されたポリマーミ
セルのゲルの薄膜を構築した。ただし、最後のミセルの
コートは０.０４Ｍ ＨＥＰＥＳ，０.２５ｗ／ｖ％ Ｎａ
ＣＮＢＨ3を用いた。
００）表面を、１０％ポリヒドロキシエチルメタクリレ
ート（ＰＨＥＭＡ）／メタノール溶液に１時間浸し１日
間常温常圧で乾燥させた。このフィルムの両面を窒素と
水素の混合ガス（Ｎ2：Ｈ2＝１：２）によるプラズマ
（サムコインタインターナショナル、モデルＢＰ−１、
７５Ｗ、３０分）により表面にアミノ基を導入した［Em
oto,et,al., Langmuir,１９９９，１５，５２１２参
照］。アミノ基を導入したＰＨＥＭＡ／セルガードフィ
ルムに例２に従って調製したポリマーミセル、次いでポ
リアリルアミン（日東紡績、ＰＡＡ−Ｌ、分子量１０,
０００）（ポリビニルアミン、ポリリシン等のアミン系
高分子の他のアンモニア、ヂアミン等でも可）を還元剤
存在下で交互にコートした（図１参照）。上記膜サンプ
ルを１ｍｇ／ｍｌミセル溶液（０.０４Ｍ ＨＥＰＥＳ，
０.００３２ｗ／ｖ％ ＮａＣＮＢＨ3）に常温下で２時
間浸漬した。サンプルを純水で洗浄し、０.６ｗ／ｖ％
ポリアリルアミン溶液（０.０４Ｍ ＨＥＰＥＳ，０.２
５ｗ／ｖ％ ＮａＣＮＢＨ3）に２時間浸漬した。これら
の行程を繰り返すことにより、積層化されたポリマーミ
セルのゲルの薄膜を構築した。ただし、最後のミセルの
コートは０.０４Ｍ ＨＥＰＥＳ，０.２５ｗ／ｖ％ Ｎａ
ＣＮＢＨ3を用いた。
【００３８】また、比較のため、ポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ）のコートは、１ｍｇ／ｍＬの片方の末端に
アルデヒド基を有するＰＥＧ（分子量５０００）の溶液
（０.０４Ｍ ＨＥＰＥＳ，０.２５（ｗ／ｖ）％ ＮａＣ
ＮＢＨ3）を用いて常温で２時間行った。
ル（ＰＥＧ）のコートは、１ｍｇ／ｍＬの片方の末端に
アルデヒド基を有するＰＥＧ（分子量５０００）の溶液
（０.０４Ｍ ＨＥＰＥＳ，０.２５（ｗ／ｖ）％ ＮａＣ
ＮＢＨ3）を用いて常温で２時間行った。
【００３９】例４：デキストランの透過（試験） 膜サンプルを図２のようにツーチャンバーセルにセット
し、片方のチャンバーにバッファー（生理条件リン酸緩
衝液；ｐＨ７.４、０.０２Ｍ、０.０５％ ＮａＮ3含
有）もう一方に０.２ｇ／ＬのＦＩＴＣ（蛍光ラベルし
た）デキストラン（ＳＩＧＭＡ ＦＤ−１０Ｓ、分子量
９５００）／バッファー溶液（０.２ｇ／Ｌ）をいれ、
バッファー側へのデキストランの透過をＦＩＴＣの蛍光
強度（emission ４９５ ｎｍ，exitation ５２０ ｎ
ｍ）の変化より調べた。バッファー側の溶液をサンプリ
ングし蛍光分光計によりバッファーへ透過したデキスト
ランの濃度を測定し透過率を求めた。図３にＰＨＥＭＡ
コートセルガード、１層のミセルコート、３層のミセル
コート、ＰＥＧコートサンプルのデキストランの透過率
を示す。ＰＨＥＭＡをコートしただけのサンプルに比
べ、プラズマ処理してＰＥＧをコートしたもののデキス
トランの透過は大きくなったが、プラズマ処理により表
面が浸食されたＰＨＥＭＡ上にＰＥＧをコートすると分
子そのものが小さいため（Ｒｇ〜１０ｎｍ）、ＰＨＥＭ
Ａの表面親水性の増加や内部の膨張によりデキストラン
の透過が促進されることによると考えられる。ミセル１
層コートしたものはもとの膜と同じレベルまで回復し、
さらに３層コートしたものは大幅に透過が抑制された。
プラズマにより浸食された表面にミセルをコートすると
表面のＰＨＥＭＡを架橋してしまうこと、また高密度に
コートされるために透過が抑制されることなどによると
考えられる。
し、片方のチャンバーにバッファー（生理条件リン酸緩
衝液；ｐＨ７.４、０.０２Ｍ、０.０５％ ＮａＮ3含
有）もう一方に０.２ｇ／ＬのＦＩＴＣ（蛍光ラベルし
た）デキストラン（ＳＩＧＭＡ ＦＤ−１０Ｓ、分子量
９５００）／バッファー溶液（０.２ｇ／Ｌ）をいれ、
バッファー側へのデキストランの透過をＦＩＴＣの蛍光
強度（emission ４９５ ｎｍ，exitation ５２０ ｎ
ｍ）の変化より調べた。バッファー側の溶液をサンプリ
ングし蛍光分光計によりバッファーへ透過したデキスト
ランの濃度を測定し透過率を求めた。図３にＰＨＥＭＡ
コートセルガード、１層のミセルコート、３層のミセル
コート、ＰＥＧコートサンプルのデキストランの透過率
を示す。ＰＨＥＭＡをコートしただけのサンプルに比
べ、プラズマ処理してＰＥＧをコートしたもののデキス
トランの透過は大きくなったが、プラズマ処理により表
面が浸食されたＰＨＥＭＡ上にＰＥＧをコートすると分
子そのものが小さいため（Ｒｇ〜１０ｎｍ）、ＰＨＥＭ
Ａの表面親水性の増加や内部の膨張によりデキストラン
の透過が促進されることによると考えられる。ミセル１
層コートしたものはもとの膜と同じレベルまで回復し、
さらに３層コートしたものは大幅に透過が抑制された。
プラズマにより浸食された表面にミセルをコートすると
表面のＰＨＥＭＡを架橋してしまうこと、また高密度に
コートされるために透過が抑制されることなどによると
考えられる。
【００４０】
【発明の効果】本発明によると、膜表面にポリマーミセ
ル層を多層コートすると、表面にポリマーミセルがネッ
トワークを組むことができ、そのため、薬物の透過速度
を大きく抑制することができる。この作用効果は、オリ
ゴ糖、オリゴペプチドもしくはポリペプチド（蛋白
質）、オリゴデオキシヌクレオチドもしくはポリデオキ
シヌクレオチド、オリゴヌクレオチドもしくはポリヌク
レオチド等においても同様に達成されうるものと理解で
きる。また、膜に結合したポリマーミセル層が上記薬物
を透過させる作用効果は、かような層によって被包化さ
れた薬物の該層を透過そして放出される速度も同様に抑
制できるものと理解される。したがって、本発明は上記
のような薬物の限外濾過もしくは透過、ならびに薬物の
徐放性を達成するための手段として利用できる。
ル層を多層コートすると、表面にポリマーミセルがネッ
トワークを組むことができ、そのため、薬物の透過速度
を大きく抑制することができる。この作用効果は、オリ
ゴ糖、オリゴペプチドもしくはポリペプチド（蛋白
質）、オリゴデオキシヌクレオチドもしくはポリデオキ
シヌクレオチド、オリゴヌクレオチドもしくはポリヌク
レオチド等においても同様に達成されうるものと理解で
きる。また、膜に結合したポリマーミセル層が上記薬物
を透過させる作用効果は、かような層によって被包化さ
れた薬物の該層を透過そして放出される速度も同様に抑
制できるものと理解される。したがって、本発明は上記
のような薬物の限外濾過もしくは透過、ならびに薬物の
徐放性を達成するための手段として利用できる。
【図１】本発明に従う、ポリマーミセル層が積層された
層状構造物の概念図を示す。
層状構造物の概念図を示す。
【図２】例４のデキストラン透過試験に用いたツーチャ
ンバーセルの略図である。
ンバーセルの略図である。
【図３】例４の種々の膜を用いたデキストラン透過試験
による透過率のグラフ表示である。白角はＰＨＥＭＡコ
ート膜、黒角はＰＥＧコート膜、白丸はポリマーミセル
１回コート膜、黒丸はポリマーミセル３回コート膜を、
それぞれ用いた結果である。
による透過率のグラフ表示である。白角はＰＨＥＭＡコ
ート膜、黒角はＰＥＧコート膜、白丸はポリマーミセル
１回コート膜、黒丸はポリマーミセル３回コート膜を、
それぞれ用いた結果である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｊ 7/12 ＣＥＳ Ｃ０８Ｊ 7/12 ＣＥＳＣ // Ｃ０８Ｆ 299/00 Ｃ０８Ｆ 299/00 299/02 299/02 299/04 299/04 Ｃ０８Ｌ 101:00 Ｃ０８Ｌ 101:00 (72)発明者 飯島 道弘 三重県四日市市曙２−１三菱化学曙社宅３ 棟23号室 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA67 EE23M EE49M FF31 GG50 4F073 AA11 BA08 BB04 BB09 EA02 EA11 EA62 EA63 EA64 EA65 FA01 4F100 AK01A AK31C AK41B AK41J AK54B AK54J AL02B BA02 BA03 BA07 BA10A BA10B BA10C BA15 DJ01A GB15 GB66 JB05A JD16 JM02A 4J027 AA01 AA02 AA08 AB32 AB33 AC02 AC05 AC06 AC07 4J029 AA02 AB07 AC03 AD01 AE06 BF25 EA02 EA05 EG00 EH01 FA17 FA18 FB03 GA31 GA32 GA41 GA42 GA43 JE182
Claims (10)
- 【請求項１】 薬物の通過を制御するための層状構造物
であって、相互に共有結合を形成しうる一方の官能基を
表面に有するポリマーミセルの層ともう一方の官能基を
表面に有する多孔質ポリマー膜または親水性ポリマーマ
トリックスとが前記両官能基の共有結合を介して形成し
たポリマーミセルの層が積層されており、そして前記ポ
リマーミセルが本質的にポリ（エチレングリコール）か
らなる親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリマーセグ
メントを有するブロックコポリマーから形成されたもの
である、前記層状構造物。 - 【請求項２】 ポリマーミセルの層が前記もう一方の官
能基を複数有する高分子化合物またはもう一方の官能基
を２個以上有する多官能性低分子化合物を介してさらな
るポリマーミセルの層と交互に共有結合している請求項
１記載の層状構造物。 - 【請求項３】 膜状または薬物を被包化しうる形態にあ
る請求項１または２記載の層状構造物。 - 【請求項４】 疎水性ポリマーセグメントがポリ（α−
ヒドロキシカルボン酸）類およびポリ（ω−ヒドロキシ
カルボン酸）類よりなる群から選ばれる請求項１ないし
３のいずれかに記載の層状構造物。 - 【請求項５】 疎水性ポリマーセグメントがその末端に
エチレン系不飽和重合性基を有し、かつその重合性基が
ポリマーミセル内で重合している請求項１ないし４のい
ずれかに記載の層状構造物。 - 【請求項６】 ポリマーミセルの有する官能基がアルデ
ヒド基、カルボキシル基、水酸基、メルカプト基および
アミノ基からなる群より選ばれる請求項１ないし５のい
ずれかに記載の層状構造物。 - 【請求項７】 高分子化合物または低分子化合物および
支持体の有する官能基が、独立して、アミノ基、メルカ
プト基、カルボキシル基およびスルホ基からなる群より
選ばれる請求項６記載の層状構造物。 - 【請求項８】 ポリマーミセルが、式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｌは式 【化２】 ここでＲ1およびＲ2は独立して水素原子、Ｃ1-10アルキ
ル、アリールまたはアリール−Ｃ1-3アルキルを示し、 ｒは２〜５の整数であり、 ｍは２〜１０,０００の整数であり、 ｎは２〜１０,０００の整数であり、 ｐは１〜５の整数であり、 ｑは０または１〜２０の整数であり、そしてＺは、アセ
チル、アクリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、
アリルもしくはビニルベンジルである、で表されるブロ
ックコポリマーか、あるいは式（ＩＩ） 【化３】 式中、Ｘはアミノ基、カルボキシル基またはメルカプト
基を有する炭素原子１〜１０個のアルキル基であり、 Ｙは、式 【化４】 ここで、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原子、炭素原子
１〜５個のアルキル基を示し、 Ｒ3は水素原子またはメチル基を示し、 Ｒ4は、場合によって、保護されていてもよい水酸基で
置換された炭素原子１〜５個のアルキル基を示し、かつ
ｑは２〜５の整数であり、 Ｚはアクリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、ア
リルまたはビニルベンジルであり、そしてｍは２〜１
０,０００の整数であり、そしてｎは２〜１０,０００の
整数である、で表されるブロックコポリマー、あるいは
式（ＩＩＩ） 式（ＩＩＩ） 【化５】 式中、Ａは、式 【化６】 ここで、破線（- - -）は、いずれか一方が単結合を示
し、他方が水素原子を示し、そしてａおよびｂは独立し
て０もしくは１の整数である、の基であり、 Ｌは、式 【化７】 の連結基（ここで、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原子
Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはＣ1-3アルキルアリー
ルである）を表し、 ｍは２〜１０,０００の整数であり、 ｎは２〜１０,０００の整数であり、そしてＺはアクリ
ロイル、メタクリロイル、シンナモイル、アリル、また
はビニルベンジルを示す、で表されるブロックコポリマ
ーである請求項１ないし７のいずれかに記載の層状構造
物。 - 【請求項９】 高分子化合物が、ポリアリルアミン、ポ
リビニルアミン、ポリリシンおよびポリエチレンイミン
からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である
請求項２ないし８のいずれかに記載の層状構造物。 - 【請求項１０】 薬物が、オリゴ糖もしくは多糖類、オ
リゴペプチドもしくはポリペプチド、オリゴデオキシヌ
クレオチドもしくはポリデオキシヌクレオチド、ならび
にオリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドからな
る群より選ばれる請求項１ないし９のいずれかに記載の
層状構造物。
Priority Applications (8)
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|---|---|---|---|
| JP31346399A JP2001131271A (ja) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | ポリマーミセルの層の積層した表面およびその作成方法 |
| JP31345799A JP2001131092A (ja) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | 薬物の通過を制御するための層状構造物 |
| AU12941/01A AU1294101A (en) | 1999-11-04 | 2000-11-03 | A polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
| CA002389917A CA2389917A1 (en) | 1999-11-04 | 2000-11-03 | A polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
| EP00974727A EP1225929A2 (en) | 1999-11-04 | 2000-11-03 | A polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
| PCT/IB2000/001724 WO2001032230A2 (en) | 1999-11-04 | 2000-11-03 | A polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
| US10/470,574 US7037517B2 (en) | 1999-11-04 | 2003-09-01 | Polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
| US10/653,626 US7674478B2 (en) | 1999-11-04 | 2003-09-02 | Polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| JP31346399A JP2001131271A (ja) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | ポリマーミセルの層の積層した表面およびその作成方法 |
| JP31345799A JP2001131092A (ja) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | 薬物の通過を制御するための層状構造物 |
| PCT/IB2000/001724 WO2001032230A2 (en) | 1999-11-04 | 2000-11-03 | A polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP31346399A Pending JP2001131271A (ja) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | ポリマーミセルの層の積層した表面およびその作成方法 |
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|---|---|---|---|
| JP31346399A Pending JP2001131271A (ja) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | ポリマーミセルの層の積層した表面およびその作成方法 |
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| JP (2) | JP2001131092A (ja) |
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| AR038926A1 (es) | 2002-03-13 | 2005-02-02 | Novartis Ag | Materiales con contenido de multiples capas de vesiculas |
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| DE60327766D1 (de) * | 2003-09-25 | 2009-07-09 | Rhodia Chimie Sa | Mizellen mit einem Komplexkoazervatkern als fäulnishemmende Mittel |
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-
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- 1999-11-04 JP JP31346399A patent/JP2001131271A/ja active Pending
-
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- 2000-11-03 EP EP00974727A patent/EP1225929A2/en not_active Withdrawn
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