JP2000515489A - トルフエナム酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する迅速放出錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 トルフエナム酸および薬学的に許容できるその塩から選択される活性成分を含有する迅速放出錠剤。この活性成分の平均粒径は１０ｐｍ以下である。錠剤はアルギン酸またはその薬学的に許容できる塩を１．５〜６．０重量％の量でおよび超崩壊剤を少なくとも６重量％の量で含む。

Description

【発明の詳細な説明】 トルフエナム酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する迅速放出錠剤 本発明は、トルフエナム酸およびその薬学的に許容できる塩から選択される活 性成分を含有し、当該活性成分の迅速放出をできる錠剤に関する。さらに、本発 明はこのような錠剤の製造法に関する。 トルフエナム酸（Ｎ−（２−メチル−３−クロロフェニル）−アントラニル酸 ）およびその塩は抗炎症活性および鎮痛活性を有する化合物であることが知られ ている。これらの化合物およびそれらの上述の活性ならびに当該化合物の製造方 法はＤＫ特許第１１６０６１号に記載されている。 トルフエナム酸製剤でリウマチ性疾患を患っている患者を治療している間、あ る患者は片頭痛におそわれることが減ることを認知しており、トルフエナム酸は 現在抗炎症剤および鎮痛剤として、特にリウマチ性疾患や月経困難症の治療のた めに、ならびに抗−片頭痛剤（治療ばかりでなく予防も）としての双方で市場化 されている。 トルフエナム酸製剤は、トルフエナム酸の固まっていない粉末(loosepowder) と普通の錠剤用およびカプセル用賦形剤との混合物を含有する硬カプセル殻から 構成されるカプセル剤として元来製剤化され、この粉末は、ゼラチンカプセルが 溶解すると消化管中で溶出するようにされていた。 カプセル剤が選択されたのは、治療用量を含有し、しかも患者により容易に服 用されることができるような妥当な寸法を有する錠剤を製造するのが困難であり 、結局、崩壊させるのが非常に困難だからである。 最近の検討により、トルフエナム酸カプセル剤により得られるトルフエナム酸 のバイオアベイラビリイテイに匹敵するバイオアベイラビリイテイを与えること ができる錠剤の開発がなされた。さらに、最大血漿中濃度は、カプセル剤より錠 剤の方がいくらか高いことが見いだされた。しかし、Ｔ_max（最大血漿中濃度が 得られる時間）は実質的に不変であった。 片頭痛におそわれたときにトルフエナム酸による治療可能性は、短時間内にト ルフエナム酸の高血漿中濃度を与えることのできる小さな錠剤を得ることができ るかにかかっているということが強調された。 この目的を達成するために鋭意検討した結果、今、これらの特徴を持つ錠剤が 開発された。すなわち、トルフエナム酸の最大血漿中濃度が、カプセル剤で得ら れるものの２倍（１２被験者で行ったクロスオーバー試験において平均値が各々 ５．６０ｐｇ／ｍｌおよび２．９５μｇ／ｍｌ）で、さらに投与後おおよそ半分 の時間（Ｔ_max中央値が各々１．０時間および１．８時間）内で与えることので きる錠剤が得られた。さらに本質的な点として、本発明では錠剤の投与後３０分 で達した平均血漿中濃度は公知の錠剤で得られるものの２倍以上（各々、２．６ ０μｇ／ｍｌおよび１．１８μｇ／ｍｌ）であることが見いだされた。したがっ て、トルフエナム酸の治療レベルが、公知の錠剤の投与によるよりも本発明の錠 剤の投与による方がより速く到達し、とりわけ本発明の錠剤を特に片頭痛におそ われた急性の治療に適して製造できる。 これらの驚くべき結果は、錠剤配合助剤と特定の粒径の活性成分との特定の組 み合わせの選択を基礎としている。 したがって、本発明は、トルフエナム酸およびその薬学的に許容できる塩から 選択される活性成分を含む錠剤を提供し、当該活性成分の平均粒径は≦１０μｍ であり、当該錠剤はさらに１．５〜６．０重量％のアルギン酸またはその薬学的 に許容できる塩および少なくとも６重量％の超崩壊剤(superdisintegrant)を含 む。 超崩壊剤という用語は当業者に周知の一群の崩壊剤を指す。一般的に言えば、 超崩壊剤は同じ効果を得るのに通常の崩壊剤のうちわずかの量で使用され得る崩 壊剤である。超崩壊剤の製造者により与えられた製品情報によると、超崩壊剤は １〜８％の量で使用されるべきであり、約２％〜約４％が最適である。したがっ て、本発明で使用される超崩壊剤の量は一般的に使用される量より多い。 本発明の錠剤に使用される超崩壊剤の好適な例は、架橋されているポリビニル ピロリドン、特にクロスポビドン(crospovidone)、修正デンプン、特にソジウム スターチグリコレート(sodium starch glycolate)、スターチ１５００、修正セ ルロース、特にクロスカルメロースソジウム(cross-linked sodium carboxymeth ylcellulose)、ＬＨＰＣ（低置換ヒドロキシプロピルセルロース）およびＶｅｅ ｇｕｍである。 クロスカルメロースソジウムは、例えば、商標名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌで市販さ れており、ソジウムスターチグリコレートは商標名ＰｒｉｍｏｊｅｌおよびＥｘ ｐｌｏｔａｂで市販されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬおよびＰｏｌｙｐｌａ ｓｄｏｎｅ ＸＬは市販架橋されているＰＶＰ製品である。 本発明では、超崩壊剤は、例えば、少なくとも８重量％、特に少なくとも１０ 重量％そして好ましくは少なくとも１２重量％のような、少なくとも６重量％の 量で錠剤中に存在し得る。超崩壊剤は単一の超崩壊剤でも複数の超崩壊剤の組み 合わせでもよく、通常、デンプン、例えばトウモロコシデンプンのような一種以 上の慣用の崩壊剤と組み合わせて使用される。 錠剤の機械的特性がその意図される用途に合致する限り、超崩壊剤の量に関し て特に上限はない。しかし、通常、超崩壊剤の量は２５重量％を超えない。１５ 〜２０重量％の範囲を超えても一般に特別の利益が達成されないので、超崩壊剤 の量は好ましくは１５〜２０重量％を超えない。 超崩壊剤は顆粒外崩壊剤としておよび／または顆粒内崩壊剤として存在できる 。本発明の一実施態様では、超崩壊剤は顆粒内崩壊剤としておよび顆粒外崩壊剤 としての双方で存在する。超崩壊剤は顆粒内崩壊剤として単独で存在できるが、 殆どの場合、顆粒外崩壊剤として、あるいは顆粒外崩壊剤として単独もしくは上 述したように顆粒内崩壊剤と組み合わせて存在する。 活性成分の粒径は微粉砕または超微粉砕のような異なる方法で得ることができ る。粒径の平均は、例えばＭａｌｕｖｅｒｎ ＩｎｓｔｕｍｅｎｔのタイプＭ６ ．１０を使用する、例えば、いわゆるＭａｌｖｅｒｎ技法により決定される。 典型的に微粉砕は、０〜１０μｍまでの範囲の上半分の平均粒径をもたらすが 、超微粉砕は前記範囲の下半分の平均粒径をもたらす。 本発明の好適な実施態様では、活性成分の平均粒径は８μｍ以下である。 微粉砕により得られるような本発明にしたがう錠剤中の活性成分として使用す るためのトルフエナム酸の典型的な平均粒径は５〜７μｍであり、比表面積が1. ０〜１．８ｍ²／ｃｍ³の範囲、特に１．１〜１．７ｍ²／ｃｍ³の範囲であり、上 述のＭａｌｖｅｒｎ技法により決定される。 超微粉砕により得られるような本発明にしたがう錠剤中の活性成分として使用 するためのトルフエナム酸の典型的な平均粒径は１．５〜２．５μｍであり、比 表面積が２．５〜３．５ｍ²／ｃｍ³の範囲であり、上述のＭａｌｖｅｒｎ技法に より決定される。 一般に活性成分の比表面積は１．０〜４．０ｍ²／ｃｍ³の範囲である。 超微粉砕法は微粉砕法よりも経費がかかり、特別な利点が粉砕した製品と比較 して超微粉砕製品により得られないようなので、経費の点から通常微粉砕が好ま しい。 トルフエナム酸が非常に疎水性が高いため粒子の疎水性を減少できる試薬の使 用が必要であり、アルギン酸および薬学的に許容できるその塩がその目的に特に 適していることが見いだされた。したがって、活性成分として錠剤中に含有され ているトルフエナム酸の８６％の溶出が、慣用的な造粒剤であるポリビニルピロ リドンやゼラチンの使用が各々３２％および４７％であるのと比較して造粒剤と してアルギン酸の使用により３分以内で得られる 同様に微粉砕または超微粉砕は、粉砕していない製品と比較して約三分の二ま での３分以内に溶出の増加をもたらした。したがって、粒径も明らかに重要であ る。 最終的に、少なくとも６重量％の量の超崩壊剤の使用は活性成分の所望の迅速 放出を得るのに重要な特徴であることが分かった。 アルギン酸またはその薬学的に許容できる塩は、概して、１．５〜６．０重量 ％、そして好ましくは２．５〜５．０重量％の量で含有される。 ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩は、本発明で使用できる 薬学的に許容できる塩の例である。 本発明の好適な実施態様では、アルギン酸またはその薬学的に許容できる塩は 錠剤の製造における造粒剤として使用される。 現在のところの本発明の好適な実施態様は、４０〜７０重量％の活性成分、２ ．５〜５．０重量％のアルギン酸もしくはその薬学的に許容できる塩、６〜１０ 重量％の顆粒内ソジウムスターチグリコレート、３〜５重量％の顆粒以外のソジ ウ ムスターチグリコレートおよび１〜３重量％の顆粒外のクロスカメロースナトリ ウム、ならびに１００重量％までの賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等のような 慣用的な錠剤製剤化用添加剤から構成されてなる残量を含む錠剤に関する。 本発明の別の態様では、前述した錠剤の製造法であり、当該方法は、以下の工 程： ａ） 平均粒径１０μｍ以下のトルフエナム酸およびその薬学的に許容できる塩 と崩壊剤および場合によりその他の顆粒内錠剤製剤化用添加剤とをブレンドする こと、 ｂ） 得られたブレンドとアルギン酸またはその薬学的に許容できる塩とを練合 して湿った均質塊を形成し、ここで、アルギン酸またはその薬学的に許容できる 塩は得られる錠剤の１．５〜６．０重量％の濃度を与える量で使用される、そし て前記湿った均質塊を造粒すること、 ｃ） 得られた顆粒を乾燥すること、場合により、賦形剤および／またはその他 の錠剤製剤化用添加剤と混合後に乾燥すること、 ｄ） 乾燥させた顆粒と崩壊剤および場合によりその他の顆粒外錠剤用製剤化添 加剤とを混合すること、ならびに ｅ） 得られたブレンドを打錠すること を含む方法である。但し、工程ａ）および／または工程ｄ）で使用する崩壊剤は 一種以上の超崩壊剤を総量で錠剤の少なくとも６重量％の濃度を与える量で含む 。 本発明は、痛み、炎症、片頭痛、月経困難症および熱病の治療、特にそれらの 症状の急性治療のために、平均粒径が１０μｍ以下のトルフエナム酸またはその 薬学的に許容できる塩と、錠剤の製造のためのアルギン酸またはその薬学的に許 容できる塩および超崩壊剤とを組み合わせて使用することにも関し、アルギン酸 またはその薬学的に許容できる塩および超崩壊剤は各々１．５〜６．０重量％お よび少なくとも６重量％の量で使用される。 活性成分としてトルフエナム酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する本 発明の錠剤は、普通、一日当たりの用量が２００〜６００ｍｇのトルフエナム酸 に相当する用量で、一錠当たり２００ｍｇの一回服用量で投与される。本発明の 製剤を使用する場合、上記のような２００ｍｇの一回服用量を含有する迅速放出 錠剤は約３５０〜３７５ｍｇ程度の低さの総重量で製造できる。所望の場合、本 発明の錠剤は多数回分の服用量を含有させて製造することもでき、この場合、錠 剤は適当部分に容易に分割できるように切り目のような手段を設ける。例えば、 二回服用量を含有し、容易に半分に分割できるように切り目を設けた錠剤を製造 できる。所望の場合には、一回服用量を含有する錠剤でも容易に分割できる切れ 目を付けることもできる。さらに、錠剤に識別コードを付けることもできる。 好適な態様では、本発明は、約２００ｍｇのトルフエナム酸に相当するトルフ エナム酸またはその薬学的に許容できる塩を一回服用量として、またはこのよう な一回服用量の多数回分を含有し、一回服用量当たり総重量が３５０〜４００ｍ ｇ、好ましくは一回服用量当たり約３７５ｍｇである錠剤を与える。 さらに好適な態様として、本発明は、投与後３０分以内で約２．００μｇ／ｍ ｌのトルフエナム酸の平均血漿濃度を与えることのできる錠剤を提供する。 図中、 第１図は、本発明のトルフエナム酸錠ならびに従来のトルフエナム酸カプセル およびトルフエナム酸錠の平均血漿濃度曲線であり、そして 第２図は、これらのトルフエナム酸製剤の溶出曲線である。 次に本発明の錠剤およびその製造法を実施例により例証するが、本発明を制限 的に解釈すべきではない。 実施例１ 各々活性成分として２００ｍｇのトルフエナム酸を含有する迅速放出錠剤を、 下記の成分および手順を使用して製造した。 成 分 量 I. トルフエナム酸、約５．７μｍの平均粒径に粉砕 1000g Amyl.maidis(トウモロコシデンプン） 320g ソジウムスターチグリコレート 150g II. アルギン酸 60g 精製水100℃ 500g 精製水10−12℃ 750g III.セルロース、マイクロクリスタリン を加えて1530gにする IV. セルロース、マイクロクリスタリン 120g ポリエチレングリコール 6000 75g クロスカルメロースナトリウム 35g シリシウムジオキシド(Silicium sodium) 10g ソジウムスターチグリコレート 75g ステアリルフマル酸ナトリウム 15g Ｉを適当な強力ブレンダー中で６０秒間混合し、その後、準備してある溶液II を加え、適切に湿るまでＩに練合させた。 ＩおよびIIの湿った塊を、メッシュ幅２．５ｍｍ（８メッシュ）の篩に通過さ せた。次いで、得られた顆粒を適当な流動化装置中で乾燥させ、１４８０〜１５ ３０ｇの重量にし、必要に応じて、IIIを補充して１５３０ｇにする。 乾燥後顆粒をメッシュ幅１．５ｍｍ（１２メッシュ）の篩上で篩にかけた。 IVの成分をメッシュ幅０．１５ｍｍ（１００メッシュ）の篩上で篩い分けし、 次いで、最終的な混合のため適当な混合装置中で乾燥した篩い分け済み顆粒に加 えた。 得られた顆粒を、７×１４ｍｍの卵型で場合により一表面に分割用切り目と識 別コードを設けた型を使用して、各々２００ｍｇのトルフエナム酸を含有し総重 量３７２ｍｇの錠剤に形成した。 上記の量は５０００錠を製造するのに適切である。 実施例２ 実施例１に記載したのと同じ手順を使用して下記の内容の錠剤を製造した。 トルフエナム酸、約６．２μｍの平均粒径に粉砕 200mg Amylum maidis(トウモロコシデンプン） 64mg ソジウムスターチグリコレート 22.5mg ポリエチレングリコール 15mg アルギン酸 12mg セルロース、マイクロクリスタリン 24mg クロスカルメロースナトリウム A 5.25mg シリシウムジオキシド 2mg ソジウムスターチグリコレート 11.25mg ステアリルフマル酸ナトリウム 3mg 比較例１ 従来技術のトルフエナム酸カプセルの製造 各々、活性成分として２００ｍｇのトルフエナム酸を含有するカプセルを下記 の成分および手順を使用して製造した。 成 分 量 I. トルフエナム酸、未粉砕 1000g 乳糖 403.5g Amyl.maidis 167.5g II. ポリビニルピロリドン 16.5g エタノール 160.0g 精製水 200.0g III.Amyl.maidis を加えて1587.5gにする IV. ポリエチレングリコール6000 75.0g タルク 87.5g Ｉを適当な強力ブレンダー中で６０秒聞混合し、その後、準備してある溶液II を加え、適切に湿るまでＩに練合させた。 ＩおよびIIの湿った塊を、メッシュ幅２．５ｍｍ（８メッシュ）の篩に通過さ せた。次いで、得られた顆粒を適当な流動化装置中で乾燥させ、１５５０〜１５ ８７．５ｇの重量にし、必要に応じて、IIIを補充して１５８７．５ｇにする。 乾燥後顆粒をメッシュ幅１．０ｍｍ（１８メッシュ）の篩上で篩にかけた。 IVの成分をメッシュ幅０．１５ｍｍ（１００メッシュ）の篩上で篩い分けし、 次いで、最終的な混合のため適当な混合装置中で乾燥した篩い分け済み顆粒に加 えた。 得られた顆粒を、適当なカプセル充填装置を使用して、サイズ２のゼラチン硬 カプセル中に、１カプセル当たり２００ｍｇトルフエナム酸に相当する３５０ｍ ｇ／カプセルの量で充填した。 上記の量は５０００カプセルを製造するのに適切であった。 比較例２ 従来技術のトルフエナム酸錠の製造 各々、活性成分として２００ｍｇのトルフエナム酸を含有する錠剤を下記の成 分および手順を使用して製造した。 成 分 量 I. トルフエナム酸、未粉砕 1000g 乳糖 250g Amyl.maidis 300g II. ポリビニルピロリドン 75g エタノール 80g 精製水 100g III.Amyl.maidis を加えて1625gにする IV. セルロース、マイクロクリスタリン 100g シリシウムジオキシド 10g クロスカルメロースナトリウム 35g ステアリルフマル酸ナトリウム 15g ポリエチレングリコール 6000 75g Ｉを適当な強力ブレンダー中で６０秒間混合し、その後、準備してある溶液II を加え、適切に湿るまでＩに練合させた。 ＩおよびIIの湿った塊を、メッシュ幅２．５ｍｍ（８メッシュ）の篩に通過さ せた。次いで、得られた顆粒を適当な流動化装置中で乾燥させ、１６００〜１ ６２５ｇの重量にし、必要に応じて、IIIを補充して１６２５ｇにする。 乾燥後顆粒をメッシュ幅１．５ｍｍ（１２メッシュ）の篩上で篩にかけた。 IVの成分をメッシュ幅０．１５ｍｍ（１００メッシュ）の篩上で篩い分けし、 次いで、最終的な混合のため適当な混合装置中で乾燥した篩い分け済み顆粒に加 えた。 得られた顆粒を、７×１４ｍｍの卵型で場合により一方表面に分割用切り目と 識別コードを設けた型を使用して、各々２００ｍｇのトルフエナム酸を含有し総 重量３７２ｍｇの錠剤に形成した。 上記の量は５０００錠を製造するのに適切である。 比較例３ バイオアベイラビリテイーの検討 実施例１に記載したとおりに製造した本発明のトルフエナム酸錠および比較例 １に記載したとおりに製造したトルフエナム酸カプセルを、１２人の健常被験者 に行った確率化一回服用量クロスオーバー試験(randomized single dose cross- over study)により経口投与後のトルフエナム酸のバイオアベイラビリテイーに ついて比較した。 １／４，１／２，１，１ １／２，２，３，４，６および８時間後に血液試料 を採取し、トルフエナム酸の血漿濃度をμｇ／ｍｌ単位で決定した。個々の結果 を下記の表IａおよびIIａに、１／４，１／２，１時間等の後に得られた血漿濃 度の平均値とＳＥＭ値と共に列挙する。 下記の表IIIａでは、各被験者についての最大血中濃度（Ｃ_max）および血漿濃 度曲線下の面積（ＡＵＣ_{0 →∞})を、平均値およびＳＥＭ値と共に挙げた。 表から分かるように、本発明の錠剤は、カプセル製剤により得られる最大血漿 濃度の殆ど２倍であった(本発明の錠剤の５．６０μｇ／ｍｌに対してカプセル 剤が２．９５μｇ／ｍｌ)。さらに、血漿濃度曲線下の総面積は本発明の錠剤の 方がカプセル剤のものよりも明らかに広い。このことは、トルフエナム酸がカプ セル剤よりもより有効に利用されたことを示す。 別の重要な特徴として、各被験者についてのＣ_maxに到達した時間（Ｔ_max）を 中央値と共に挙げた以下の表IVａから明らかなように、最大血漿濃度がより短い 時間で得られる（Ｔ_max中央値が各々１．０時間および１．８時間)。 １２人の健常な被験者で実施した対応確率化一回服用量クロスオーバー試験に おいて、比較例２に記載したとおりに製造した従来技術のトルフエナム酸錠を、 比較例１で製造したカプセル剤と比較し、以下の表Ｉｂ−IVｂに結果を示したが 、表Ｉｂは上記表Ｉａ等に対応する。 従来技術の錠剤はカプセル製剤よりもいくらか高い最大血漿濃度をもたらすが (錠剤の３．８１μｇ／ｍｌに対してカプセル剤が２．５４μｇ／ｍｌ；表IIIｂ 参照)、その増加は本発明の錠剤により得られるものよりはるかに小さく、上記 表IIIａに記載されているようにカプセル剤の２．９５μｇ／ｍｌから本発明の 錠剤の５．６０μｇ／ｍｌまで増加をもたらした。さらに、従来技術の錠剤はカ プセル製剤と同じＴ_max中央値である。 したがって、本発明のトルフエナム酸錠剤は、公知のカプセル製剤のみならず 公知の錠剤と比較して顕著に短縮した時間でしかも顕著に増加した最大血漿濃度 をもたらす。さらに、本発明の錠剤は、これらの二種類の製剤と比較して血漿濃 度曲線下の総面積が高く、これは活性成分のより高い利用性を達成できたことを 意味する。 上記の結果をこれらの三種の製剤の平均血漿濃度曲線を示す図１でさらに例証 する。溶出試験 １００ｒｐｍで操作するパドル装置を使用してＰｈ．Ｅｕｒ．Ｖ．５．４に準 じて溶出試験を行った。 最初に次の溶液を調製する。すなわち、４０．８ｇのＫＨ₂ＰＯ₄を１５００ｍ ｌの水に溶解させる。ＮａＯＨ（４０％）でｐＨを７．２に調整し、４５００ｍ ｌの水を加える。 試験しようとする錠剤／カプセルを、１５０ｍｌの９６％エタノールを上記溶 液で１０００ｍｌに希釈することにより調製した３７℃の１０００ｍｌの溶出液 (medium)に加える。３，５，１０，１５，３０および６０分後、１０ｍｌの試料 を採取し、ブランクとして溶出液そして標準として２５ｍｇトルフエナム酸の５ ０．００ｍｌ、０．１規定ＮａＯＨの溶液を溶出液で２→１００希釈したものを 使用して２８９ｎｍにおけるＵＶ分光測定により分析した。 図２に、本発明の錠剤ならびに従来技術の錠剤およびカプセル製剤についての 溶出曲線を示す。本発明のずば抜けて速い溶出が明かに示されている。 今まで本発明を好適な実施態様を特定の実施例により記載した。しかし、本発 明の精神および範囲から逸脱しないで当業者により種々の修正をなすことができ ることが了解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 クリステンセン，ラルス・ヘデバング デンマーク王国デーコー―2400 コペンハ ーゲン エヌベー，フレデリクスボルグバ イ 168 (72)発明者 ペデルセン，スーレン・ボルス デンマーク王国デーコー―2650 ビドー ル，ベステルケルスバイ ７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．トルフエナム酸およびその薬学的に許容できる塩から選択される活 性成分を含む錠剤であって、当該活性成分の平均粒径が１０μｍ以下であり、上 記錠剤はアルギン酸またはその薬学的に許容できる塩を１．５〜６．０重量％の 量および超崩壊剤を少なくとも６重量％の量でさらに含有する錠剤。 ２．超崩壊剤が架橋ポリビニルピロリドン、特にクロスポビドン、修正 デンプン、特にソジウムスターチグリコレート、スターチ１５００、クロスカル メロースソジウム、ＬＨＰＣ（低置換ヒドロキシプロピルセルロース）およびＶ ｅｅｇｕｍから選択される請求の範囲第１項に記載の錠剤。 ３．超崩壊剤が少なくとも８重量％の量で、特に少なくとも１０重量％ の量でそして好ましくは少なくとも１２重量％の量で存在する請求の範囲第１項 または２項に記載の錠剤。 ４．超崩壊剤が顆粒外崩壊剤として存在する請求の範囲第１〜３項のい ずれかに記載の錠剤。 ５．超崩壊剤が顆粒内崩壊剤としておよび顆粒外崩壊剤としての双方で 存在する請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の錠剤。 ６．アルギン酸またはその薬学的に許容できる塩が造粒剤として含有さ れている請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の錠剤。 ７．活性成分の粒径が微粉砕または超微粉砕により与えられる請求の範 囲第１〜６項のいずれかに記載の錠剤。 ８．活性成分の比表面積が１．０〜４．０ｍ²／ｃｍ³の範囲内である請 求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の錠剤。 ９．４０〜７０重量％の活性成分、２．５〜５．０重量％のアルギン酸 もしくはその薬学的に許容できる塩、６〜１０重量％の顆粒内ソジウムスターチ グリコレート、３〜５重量％の顆粒外ソジウムスターチグリコレートおよび１〜 ３重量％の顆粒外のクロスカルメロースナトリウム、ならびに１００重量％まで の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等のような慣用的な錠剤製剤化用添加剤から 構成されてなる残量を含む請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の錠剤。 １０．約２００ｍｇのトルフエナム酸を基準に、トルフエナム酸または その薬学的に許容できる塩を一回服用量、またはこのような一回服用量の複数回 分を含有し、一回服用量当たり総重量が３５０〜４００ｍｇ、好ましくは一回服 用量当たり約３７５ｍｇである請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の錠 剤。 １１．投与後３０分以内に約２．００μｇ／ｍｌのトルフエナム酸の平 均血漿濃度を与えることのできる請求の範囲第１項〜第１０項のいずれかに記載 の錠剤。 １２．請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の錠剤の製造法で あり、当該方法は、以下の工程 ａ） 平均粒径１０μｍ以下のトルフエナム酸およびその薬学的に許容できる塩 から選択される活性成分と崩壊剤および場合によりその他の顆粒内錠剤製剤化用 添加剤とをブレンドすること、 ｂ） 得られたブレンドとアルギン酸またはその薬学的に許容できる塩とを練合 して湿った均質塊を形成し、ここで、アルギン酸またはその薬学的に許容できる 塩は得られる錠剤の１．５〜６．０重量％の濃度を与える量で使用される、そし て前記湿った均質塊を造粒すること、 ｃ） 得られた顆粒を乾燥すること、場合により、賦形剤および／またはその他 の錠剤製剤化用添加剤と混合後に乾燥すること、 ｄ） 乾燥させた顆粒と崩壊剤および場合によりその他の顆粒外錠剤用製剤化添 加剤とをブレンドすること、ならびに ｅ） 得られたブレンドを打錠すること を含む方法を含み、但し、工程ａ）および／または工程ｄ）で使用する崩壊剤は 一種以上の超崩壊剤を総量で錠剤の少なくとも６重量％の濃度を与える量で含む 、前記錠剤の製造法。 １３．痛み、炎症、片頭痛、月経困難症および熱病の治療、特にそれら の症状の急性治療のために、平均粒径が１０μｍ以下のトルフエナム酸またはそ の薬学的に許容できる塩と、錠剤の製造のためのアルギン酸またはその薬学的に 許容できる塩および超崩壊剤との組み合わせの使用であり、アルギン酸またはそ の薬学的に許容できる塩および超崩壊剤は各々１．５〜６．０重量％および少な くとも６重量％の量で使用される前記使用。