KR960007750B1

KR960007750B1 - 이부프로펜 서방형 매트릭스 및 이의 제조방법

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Publication number: KR960007750B1
Application number: KR1019880004564A
Authority: KR
Inventors: 웨슬리 레이드바우 갈렌; 니콜라스 줄리안 토마스; 글리넥케 로버트
Original assignee: 맥네일랩 인코포레이티드; 데이비드 제이. 레비
Priority date: 1987-04-22
Filing date: 1988-04-22
Publication date: 1996-06-12
Also published as: SG104091G; MY103076A; IE62786B1; WO1988008299A1; DE3879080T2; NO881732D0; AU1719788A; CA1310272C; EP0312581A1; IN165929B; EP0290168A1; JP2776856B2; AU604110B2; JPS63280021A; PT87285A; ZA882827B; AU603675B2; NO881732L; EP0290168B1; HK22892A

Abstract

내용 없음.

Description

이부프로펜 서방형 매트릭스 및 이의 제조방법

제1도 600mg의 이부프로펜을 함유하는 서방형 정제와 200mg의 이부프로펜을 함유하는 비서방형 정제를 투여한 후, 이부프로펜의 혈장농도 대 시간을 비교한 그래프이다.

본 발명은 서방형 이부프로펜, 더욱 특히 과립액으로서 포비돈 U.S.P(폴리비닐피롤리돈-PVP)의 알코올성 수용액을 사용하여 불활성 부형제 분말 및 에틸 셀룰로오즈와 함께 혼합된 이부프로펜의 과립(여기에서, 과립은 건조 및 분쇄하고 추가의 불활성 부형제 분말과 함께 혼합한 후, 정제로 압축한다)으로부터 형성된 이부프로펜-함유 매트릭스에 관한 것이며, 이부프로펜의 방출속도를 쉽게 변형 또는 조절하여 이부프로펜-함유 매트릭스를 제조하는 방법에 관한 것이다.

이부프로펜은 매우 잘 알려진 소염제 및 진통제이다. 미합중국에서는, 처방에 의한 400mg, 600mg 및 800mg 용량 형태의 정제가 입수가능하며, 비처방 시판용으로는 200mg 용량의 정제가 입수가능하다. 장시간, 예를 들어 12시간 이상에 걸쳐 이부프로펜을 사용하여 치료하기 위해서는, 환자는 전형적으로 200mg의 정제 또는 캐플렛(caplet)을 복용해야 하며, 4시간 후에 또다른 200mg의 정제 또는 캐플렛을, 그리고 이로부터 4시간 후에 또다른 200mg의 정제 또는 캐플렛을 복용해야 한다. 이리하여, 혈장중의 이부프로펜의 농도는 이부프로펜 정제를 복용한 직후 최고점에 도달한 후, 혈장농도는 아주 빠르게 감소할 것이다.

혈장내로의 이부프로펜의 방출속도를 더욱 균일하게 하여 혈장중의 이부프로펜의 농도를 더욱 균일 또는 일정하게 하기 위해 상기한 최고점 및 최저점의 수를 감소시키는 것이 더 좋을 것이다. 상기와 같이 하기 위한 방법은 본 발명을 사용하여 더욱 편리한 방법으로 밝혀지고 있는데, 여기에서 서방출 속도를 갖는 600mg 단일 정제 또는 캐플렛을 제형화함으로써 3개의 200mg 정제 또는 캐플렛과는 대조적으로, 12시간에 걸쳐 혈장 농도가 훨씬 높아질 수 있다. 또한, 매트릭스의 양은 600mg 보다 많거나 적은 이부프로펜을 가진 서방형 정제를 제조하기 위해 상향 또는 하향 조절될 수 있다. 예를 들어, 800mg의 이부프로펜을 함유하는 정제는 동일한 조성물로부터 4/3를 곱하여 최종 정제의 크기와 중량을 단순히 증가시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명을 이용하여 상이한 용량의 목적하는 서방형 이부프로펜 정제[예를 들어, 600mg 정제를 사용한 것보다 12시간 이상, 필요에 따라 보다 장시간 또는 단시간(예를 들어, 8시간이 가능함)에 걸친 혈장농도가 더 높은 800mg 서방형 정제]를 수득할 수 있다.

실용적인 견지에서 볼 때, 12시간이 가장 바람직한 간격일 수 있다. 본 발명의 매트릭스를 사용하여 압축정제 형태로 이부프로펜 서방형 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 사용된 매트릭스 물질은 성형 정제 형태로 압축된다. 본 명세서에 사용된 정제라는 용어는 특정 형태의 정제를 포함하며, 캡슐 형태의 정제인 캐플렛을 포함한다.

에틸 셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈은 둘다 서방형 조성물을 포함하여, 정제와 같은 약제학적 조성물에 사용되고 있다. 에틸 셀룰로오즈는 입상체용 피복물로서 사용되거나 또는 다른 중합체와 혼합된 상태로 종종 사용된다. 에틸 셀룰로오즈 및 PVP는 예를 들어 다양한 아미노산과 다른 성분들 이외에 PVP와 에틸 셀룰로오즈를 모두 함유하는 식품 보조제를 다루고 있는 독일연방공화국 공개특허공보 제3331262AI호(1984년 3월 1일자 공개됨)에서 함께 사용되고 있다. 상기 특허에서 PVP와 에틸 셀룰로오즈는 다른 상이한 물질들과 함께 상이한 양으로 사용되어 본 발명에서 보다 완전히 상이한 형태의 최종 생성물을 형성한다.

이부프로펜의 방출-조절된 제형은 공지되어 있다. 던(Dun)등의 미합중국 특허 제4,308,251(실시예 38)는 침식-촉진제, 구체적으로 옥수수 전분, 및 방출-조절제, 구체적으로 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트를 조절된 양으로 함유하는 이부프로펜 방출-조절된 정제를 기술하고 있다. 기술된 방법은 이부프로펜을 옥수수 전분과 긴밀하게 혼합하고 여기에 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트를 함유하는 에탄올과 염화메틸렌의 혼합액을 첨가하여, 입상체를 형성시키며, 이를 건조시키고 콜로이드성 이산화실리콘과 혼합하여, 정제로 압축시키는 방법이다. 상기한 던 등의 특허는 칼럼 5에서, (1) 바람직한 방출조절제는 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트이지만, 에틸 셀룰로오즈를 포함하여, 다양한 다른 적합한 시약이 사용될 수 있으며, (2) 바람직한 침식-촉진제는 옥수수 전분이지만, 다양한 식물성 전분, 셀룰로오즈 유도체 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함하여 다양한 다른 적합한 시약이 사용될 수 있음을 제시하고 있다. 본 발명의 이들 제시된 대체 성분들중 일부를 상이한 방법[본 발명에서는 에틸 셀룰로오즈를 무수 분말로서 이부프로펜과 혼합하는 반면, 폴리비닐피롤리돈(이것은 비가교결합된 PVP이며, 던 등의 특허증의 물질과는 상이한 특성을 가진 완전히 상이한 물질이다)은 던 등의 특허에서 교시하는 바와는 반대로 알코올중에 용해한다] 및 상이한 비율로 사용하여 던 등의 특허와는 상이한 형태의 방출-조절된 정제를 생성한다.

본 발명의 이부프로펜 서방성 매트릭스 약제학적 정제는 활성 약제 및 불활성 부형제의 무수 분말 혼합물에 과립액을 가하여 습윤성 과립을 생성시킨 후, 건조 및 미분(예를 들어, 분말 형태로 분쇄함)하고, 추가의 불활성 부형제 분말과 혼합하여 정제로 압축함으로써 생성된다. 이들 정제는 통상의 정제화 장치를 사용하여 쉽게 제조될 수 있다.

본 발명의 정제는 다수의 유리한 특징적 양태를 갖는다. 이들은 삼킬 경우, 체내로부터 배출되거나 제거되는 어떠한 불용성 정제 성형물도 남기지 않고 생체내 침식된다. 이부프로펜 서방형 매트릭스는 서방효과를 수득하기 위해 매트릭스 결합제로서 에틸 셀룰로오즈(에틸 셀룰로오즈 NF ; Ethylcellulose NF)와 포비돈(포비돈 USP ; Povidone USP)(플라스돈^*K29/32 ; Plasdone^*K29/32)을 사용한다. 본 명세서에 사용된 상대적인 비율 및 방법으로 제조된, 2개의 공지된, 비교적 저렴한 약제학적으로 허용되는 중합체들의 혼합물은 본 발명의 중요한 신규의 특징인 것으로 여겨진다. 본 발명의 가장 바람직한 실시양태로, 에틸 셀룰로오즈의 사용량은 사용된 이부프로펜의 양의 약 2% 이하인 반면, 포비돈의 양은 사용된 이부프로펜의 양의 약 4% 이하이다. 이것은 본 발명의 이부프로펜 서방형 매트릭스가 매우 높은 약제/매트릭스 결합제비를 갖는 용량 형태를 제공할 수 있음을 의미한다. 결과적으로, 필요한 정제의 크기 또는 수가 감소되고, 소비자에게 더욱 저렴하고 더욱 바람직한 생성물이 제조되는 것이다.

본 발명 방법의 잇점은 정제를 삼킬 경우, 매트릭스 침식 속도를 변화시켜 매트릭스의 서방효과 및/또는 지속시간이 에틸 셀룰로오즈 및 포비돈(PVP)을 제외하고, 다른 부형제들의 농도를 단순히 변화시킴으로써 쉽게 변형될 수 있다는 점이다. 따라서 흡수용 정제로부터 혈류로의 이부프로펜의 방출 속도를 변화시켜 목적하는 혈장 농도 대 시간을 특성화할 수 있다.

본 발명의 이부프로펜 서방형 매트릭스는 정제(또는 캡슐 형태의 정제인 캐플렛)으로서 단독으로, 또는 다층화 정제의 일부로서 사용될 수 있다. 때때로, 정제의 서방형 부분이 그 효과를 나타내기 시작할때까지 이부프로펜의 혈액농도를 비교적 빠르게 증가시키기 위해 즉석 또는 금속-방출층을 가진 다층화 정제를 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 약제의 혼합이 필요한 경우, 동일한 성분 또는 상이한 성분들의 매우 상이한 방출속도를 갖는 두개 이상의 층을 가진 본 발명을 사용할 수 있다.

통상적으로 바람직한 실시양태로, 본 발명의 이부프로펜-서방형 매트릭스 정제는 약 1.4%의 에틸 셀룰로오즈 및 약 2.8%의 PVP를 함유하며, 나머지는 여러가지 약제학적으로 허용되는, 통상의 부형제로 구성된다. 본 발명의 정제는 실질적으로 적어도 80중량%의 이부프로펜 대 20중량%의 부형제의 매우 높은 약제대 부형제 비율을 갖는다. 결과적으로, 약제 대 총 매트릭스 중량 비율은 약 1 :1.2이다.

상술한 매트릭스 결합제인 에틸 셀룰로오즈 및 PVP 중합체 이외에, 이부프로펜함께 과립화된, 통상적으로 사용되는 부형제에는 미세결정성 셀룰로오즈와 같은 흡상제(용액을 매트릭스내로 흡상시킴) 및 예비-젤라틴화 전분과 같은 침식 촉진제가 포함된다. 과립화되고 건조된 성분들에 첨가되는 부가의 부형제에는 미세결정성 셀룰로오즈와 같은 흡상제, 예비 젤라틴화 전분과 같은 침식 촉진제, 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 및 콜로이드성 이산화규소와 같은 활탁제를 포함한다. 윤활제는 임의로 제외할 수 있으나, 통상적으로 바람직한 성분이다. 본 발명의 서방형 매트릭스에 사용된 각각의 성분에 대해서, 이부프로펜, 에틸 셀룰로오즈 및 포비돈(PVP)을 제외하고, 각 성분 대신에 사용될 수 있는 덜 바람직한 대체물 또는 등가물이 존재한다. 하기 표 Ⅰ에는 여러가지 바람직한 각각의 성분들, 성분의 목적, 상기 바람직한 성분의 바람직한 중량, 바람직한 성분의 사용가능한 중량범위, 바람직한 성분에 대체될 수 있는 다른 덜 바람직한 대체물 또는 등가물, 상기 대체 성분의 바람직한 중량 및 이부프로펜 440mg을 함유하는 서방층용 대체 성분의 사용가능한 중량범위를 나열하였다[더 높거나 낮은 농도의 이부프로펜 440mg을 함유하는 서방층용 대체 성분의 사용가능한 중량범위를 나열하였다[더 높거나 낮은 농도의 이부프로펜 정제(캐플렛)를 제조하기 위해, 성분들의 양 및 그들의 범위는 적절히 증가 또는 감소될 것이다].

성분들은 본 발명의 정제가 제조되는 방법에서 활성화 부형제, 과립화제, 부형제로 사용되므로 표 Ⅰ에서 Part Ⅰ 활성화 부형제, Part Ⅱ 과립화제, Part Ⅲ 부형제로 나열하였다.

본 발명의 가장 바람직한 이부프로펜 서방형 매트릭스를 형성하기 위해 사용된 바람직한 방법은 무수 분쇄된 활성 약제, 이부프로펜, 무수 분쇄된 매트릭스 결합 중합체, 에틸 셀룰로오즈 및 무수 분쇄된 부형제, 미세결정성 셀룰로오즈 및 예비 젤라틴화된 전분을 혼합기/제립기중에서 함께 혼합하는 것이다. 과립화제(액체 또는 용액)는 알코올(에탄올)과 물을 혼합하여 1 : 1 혼합물을 생성시키고 여기에 포비돈을 용해시켜 12.25%의 (중량/중량) 용액을 수득함으로써 형성된다. 생성된 과립화제를 상기 혼합된 분말상에 분무하면서 분말들을 혼합기/제립기중에서 혼합하여 습윤성 과립을 생성시킨다. 수득된 습윤성 과립을 건조 및 분쇄한다. 이때, 예비 젤라틴화 전분, 미세결정성 셀룰로오즈, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소와 같은 무수 분쇄된 부형제를 소량 첨가하고, 분쇄된 과립과 함께 혼합한 후, 압축하여 서방형 매트릭스를 제조한다.

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본 발명의 서방형 매트릭스는 pH에 무관하다. 위장관 내의 액체에 의한 매트릭스의 수화는 생체내 침식을 통해 이부프로펜이 노출되도록 하는 매트릭스를 생체내 침식한다. 침식속도 및 용해속도는 이부프로펜 흡수도 및 생성되는 혈장 농도 대 시간 특성을 조절한다. 침식 촉진의 목적을 위해 사용된 성분들중 특정 성분의 양을 단지 변화시킴으로써 최종 정제의 침식속도를 변화시킬 수 있다.

필요에 따라, 약제학적으로 허용되는 착색제를 하나 이상의 정제층에 가할 수 있다. 첨가방법중 하나는 무수 분쇄된 레이크(lake)를 서방형 이부프로펜의 Part Ⅲ에 가하는 것이다.

필요에 따라, 압축정제는 약제학적으로 허용되는 중합체, 젤라틴, 또는 당피복물로 피복할 수 있다.

명세서 및 청구범위에서 다양하게 기재된 성분들은 접미어 U.S.P.(United State Pharmacopia) 또는 NF(National Formulary)를 가지며, 이들은 단지 성분 또는 성분의 순도를 더 잘 나타내기 위한 것이며, 동일물질이 예를 들어 외국에서 다른 명칭으로 입수가능하기 때문에, 뚜렷한 성분의 용도에 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

하기 실시예는 본 발명의 가장 바람직한 실시양태를 예시한다. 표 Ⅰ에 나타낸 대체 성분 또는 등가 성분중 임의의 특정 성분의 필요에 따라 대체할 수 있다.

실시예

실시예 Ⅰ

이부프로펜 서방형 이층(Bi-Layer) 정제

본 실시예는 금속 방출층 및 서방형 층을 모두 갖는 이층 정제를 나타낸다. 금속 방출층은 통상적으로 입수가능한 이부프로펜 비서방형 정제에 비해 층중의 이부프로펜의 양이 200mg 대신 160mg인 것을 제외하고는, 조성물 및 제조방법이 유사하다. 본 발명의 매트릭스를 사용하는 층은 서방형층이다.

이층 정제는 하기 성분들을 사용한다.

성분 mg/정제

A. 급속 방출층

Part Ⅰ 활성 부형제

이부프로펜 USP 160.0mg

미세결정성 셀룰로오즈 NF(아비셀 PH 101) 32.0mg

전분 NF 32.0mg

예비 젤라틴화 전분 NF(전분 1500) 16.0mg

나트륨 전분 글리콜레이트 NF 6.4mg

Part Ⅱ 과립화제

하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 2910 USP(메토셀 E-5) 1.6mg

정제수 USP 적정량

Part Ⅲ 부형제

나트륨 전분 글리콜레이트 NF(엑스플로탭) 1.6mg

콜로이드성 이산화규소 NF 0.8mg

총 250.4mg

성분 mg/정제

B. 서방형층

Part Ⅰ 활성 부형제

이부프로펜 USP 440.0mg

에틸 셀룰로오즈 NF(에토셀 N-10) 7.3mg

미세결정성 셀룰로오즈 NF(아비셀 PH 101) 22.0mg

예비 젤라틴화 전분 NF(전분 1500) 14.0mg

Part Ⅱ 과립화제

포비돈 USP(플라스돈 K 29/32) 14.7mg

알코올 USP) 1 : 1 혼합물 적정량

정제수 USP)

Part Ⅲ 분말

예비 젤라틴화 전분 NF(전분 1500 LM) 8.0mg

미세결정성 셀룰로오즈(아비셀 PH 101) 7.3mg

스테아르산 마그네슘 NF 5.0mg

콜로이드성 이산화규소 NF (Cab-O-Sil) 5.0mg

총 523.3mg

정제의 총 중량 773.7mg

상기 성분을 사용하여 하기의 실시 지침에 따라 이층 정제를 제조한다.

실시 지침

A. 급속 방출층

1. Part Ⅰ의 성분들을 칭량하고, 이들을 고속 전단 혼합기(shear mixer)에서 예비혼합한다.(Fielder : 3분간 약 118RPM의 임펠러 속도).

2. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 2910 USP를 정제수 USP에 용해시켜 과립화제(Part Ⅲ)를 제조한다(하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 3.2g 대 물 200g의 비율).

3. 과립화제를 고속 전단 흡합기중에서 Part Ⅰ 의 분말에 옮겨 넣는다. 혼합물을 20분간 과립화한다(Fielder : 약 118RPM의 임펠러 속도).

4. 고속 전단 혼합기로부터 완제된 습윤성 과립을 꺼내어 유동층 장치(예 : Aeromatic 또는 Glatt)의 생성물 용기(product bowl)에 부하한다. 입구의 공기 온도를 약 60℃로 하여, 과립을 건조(예 : Computrac)시 손실에 의해 측정된 0.5 내지 1.1%의 수분 농도까지 건조시킨다. 습윤성 과립은 건조 오븐중의 쟁반상에서 건조시킬 수도 있다.

5. 건조된 과립을 체질한다.(예 : Glatt Quick Sieve : Stator No. 3, Screen No. 1.5mm, 1000RPM). Fitzpatrick Communition Mill과 같은 다른 기계를 사용할 수도 있다.

6. 체질하고 건조시킨 과립을 한쌍의 쉘(shell), 리본 또는 행성형 혼합기(planetary mixer)와 같이 적합한 혼합기를 사용하여 Part Ⅲ의 분말과 혼합한다.

B. 서방형층

1. Part Ⅰ의 성분들을 칭량하고 고속 전단 혼합기중에서 이들을 예비혼합한다.(Fielder : 1분간 약 250RPM의 임펠러 속도.)

2. 알코올 USP와 정제수 USP의 1 : 1 혼합물에 포비돈 USP를 용해시켜(포비돈 12.25g 대 알코올/물 100g의 비율) 과립화제(Part Ⅱ)를 제조한다.

3. 고속 전단 혼합기중에서 과립화제를 600ml/분의 속도를 Part Ⅰ상에 분무한다. Part Ⅱ의 첨가후 1분간 혼합물을 과립화한다(Fielder : 약 250RPM의 임펠러 속도).

4. 고속 전단 혼합기로부터 완제된 습윤성 과립을 꺼내고 유동층 장치(예 : Aeromatic 또는 Glatt)의 생성물 용기중에 부하한다. 입구의 공기 온도를 약 60℃로하여, 과립을 건조(예 : Computrac)시 손실에 의해 측정된 0.3 내지 0.8%의 수분 농도까지 건조시킨다. 습윤성 과립은 또한 건조 오븐중의 쟁반상에서 건조시킬 수도 있다.

5. 건조된 과립을 체질한다(Fitzpatrick Communition Mill, Model D6 : 증속도, knives forward, 0.093 screen). Glatt Quick Sieve와 같은 다른 기계를 사용할 수도 있다.

6. 체질하고 건조시킨 과립을 한쌍의 쉘, 리본 또는 행성형 혼합기와 같이 적합한 혼합기를 사용하여 Part Ⅲ의 분말과 혼합한다.

C. 정제 또는 캐플렛의 압축

1. 급속 방출층의 과립을 이층 정제화 기계(예 : Stokes Versapress)의 제1호퍼(hopper)중에 부하하고 서방형 층의 과립을 제2호퍼중에 부하한다. 0.749×0.281×0.060의 매우 깊은 오목 캡슐형 기구를 사용하여 정제를 압축한다(타원형 또는 원형과 같은 다른 형태의 정제 기구를 사용할 수도 있다). 서방형 층은 523.3mg의 타겟 중량(target weight)을 가지며, 급속 방출층은 250.4mg의 타겟 중량을 갖는다. 압축 직후의 이상적인 정제의 경도는 11 내지 12kp이다.

실시예 Ⅰ의 정제를 12명의 성인 남자를 대상으로 하여 시험하고 교차형(cross-over design)의 비서방형(급속 방출형) 정제와 비교한다. 이부프로펜 600mg을 함유하는 실시예 Ⅰ의 단일 정제를 시간이 0시간일때 투여한다. 각각 이부프로펜 200mg을 함유하는 비서방형 정제를 시간이 0시간, 4시간 및 8시간일 때 투여한다. 첫번째용량을 투여하기 전에 대상자를 8시간 절삭시킨다. 0, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 5.5, 6, 8, 9, 9.9, 10, 12, 16 및 24시간에서 각각 투여하여, 각 대상자로부터 혈액 샘플을 채취한다. 혈장을 혈액으로부터 분리하고 각 샘플중의 이부프로펜 농도를 측정한다. 결과를 표2a 및 2b에 숫자로 나타내고 도면에 그래프로 나타낸다. 결과로부터, 실시예 1의 하나의 이층 정제는 혈장 농도 대 시간 특성의 최고점 및 최저점의 수가 감소하고, 각각 200mg의 이부프로펜을 함유하는 3개의 비서방형 정제와 비교할 경우, 곡선 밑의 영역(AUC)을 동일하게 제공한다는 것을 알 수 있다.

실시예 Ⅱ

총 800mg의 이부프로펜을 함유하는 이부프로펜 서방형 이층 정제

본 실시예는, 정제당 성분들의 총량 및 정제의 최종 중량이, 실시예 1의 양 및 최종 중량의 4/3배인 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 정제와 유사한 이층 정제를 나타낸다. 급속 방출층 및 서방형 층에 대한 실시 지침은 실시예 Ⅰ 에 기재된 실시지침과 유사하다. 정제는 캡슐형, 타원형, 원형 또는 다른 적합한 형태의 기구를 사용하여 압축할 수 있다. 서방형 층은 697.8mg의 타겟 중량을 가지며, 급속 방출층은 333.8mg의 타겟 중량을 갖는다.

성분 mg/정제

A. 급속 방출층

Part Ⅰ 활성 부형제

이부프로펜 USP 23.3

미세결정성 셀룰로오즈 NF(아비셀 PH 101) 42.7

전분 NF 42.7

예비 젤라틴화 전분 NF(전분 1500) 21.3

나트륨 전분 글리콜레이트 NF(엑스플로탭) 8.5

Part Ⅱ 과립화제

하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 2910 USP 2.1

정제수 USP

Part Ⅲ 부형제

나트륨 전분 글리콜레이트 NF(엑스플로탭) 2.1

콜로이드성 이산화규소 NF 1.1

B. 서방형 층

Part Ⅰ 활성 부형제

이부프로펜 USP 586.7

에틸 셀룰로오즈 NF(에토셀 N-10) 9.7

미세결정성 셀룰로오즈 NF(아비셀 PH 101) 29.3

예비 젤라틴화 전분 NF(전분 1500) 18.7

Part Ⅱ 과립화제

포비돈 USP(플라스돈 K 29/32) 19.6

알코올 USP(에탄올) 1 : 1 혼합물 적정량

정제수 USP

Part Ⅲ 부형제

예비 젤라틴화 전분 NF(전분 1500) 10.7

미세결정성 셀룰로오즈 NF(아비셀 PH 101) 9.7

스테아르산 마그네슘 NF 6.7

콜로이드성 이산화규소 NF(Cab-O-Sil) 6.7

총 697.8

정제의 총 중량 1031.6

실시예 Ⅲ

600mg의 이부프로펜을 함유하는 매트릭스 형태의 이부프로펜 서방형 정제

본 실시예는 단지 서방형 층안 있는 일층(모두 매트릭스) 정제를 나타낸다. 실시 지침은 모든 성분들의 양이 비례적으로 증가하여 최종 정제가 600mg의 이부프로펜을 함유함을 제외하고는 실시예 Ⅰ에 기재된 서방형 층에 대한 실시 지침과 유사하다. 정제는 캡슐형, 타원형, 원형 또는 다른 적합한 형태의 기구를 사용하여 압축할 수 있다. 압축된 정제의 최종 타겟 중량은 713.6mg이다.

성분 mg/정제

Part Ⅰ 활성 부형제

이부프로펜 USP 600

에틸 셀룰로오즈 NF(에토셀 N-10)0 10

미세결정성 셀룰로오즈 NF(아비셀 PH 101) 30

예비 젤라틴화 전분 NF(전분 1500) 19.1

Part Ⅱ 과립화제

포비돈 USP(플라스돈 K 29/32) 20

에탄올 USP

정제수 USP

Part Ⅲ 부형제

예비 젤라틴화 전분 NF(전분 1500) 10.9

미세결정성 셀룰로오즈 NF(아비셀 PH 101) 1 : 1 혼합물 10

스테아르산 마그네슘 NF 6.8

콜로이드성 이산화규소 NF(Cab-O-Sil) 6.8

정제의 총 중량 713.6

실시예 Ⅳ

800mg의 이부프로펜을 함유하는 매트릭스 형태의 이부프로펜 서방형 정제

본 실시예는 단지 서방형 층만이 존재하는 일층(모두 매트릭스) 정제를 나타낸다. 실시 지침은 모든 성분들의 양이 비례적으로 증가하여 최종 정제가 800mg의 이부프로펜을 함유하게 되는 것을 제외하고는, 실시예 Ⅰ에 기재된 서방형 층에 대한 실시 지침과 유사하다. 정제는 캡슐형, 타원형, 원형 또는 다른 적합한 형태의 기구를 사용하여 압축할 수 있다. 압축 정제의 총 정제중량은 951.5mg이다.

성분 mg/정제

Part Ⅰ 활성 부형제

이부프로펜 USP 800

에틸 셀룰로오즈 NF(에토셀 N-10) 13.3

미세결정성 셀룰로오즈 NF(아비셀 PH 101) 40

예비 젤라틴화 전분 NF(전분 1500) 25.5

Part Ⅱ 과립화제

포비돈 USP(플라스돈 K 29/32) 26.7

알코올 USP) 1 : 1 혼합물 적정량

정제수 USP)

Part Ⅲ 부형제

예비 젤라틴화 전분 NF(전분 1500) 14.5

미세결정성 셀룰로오즈 NF(아비셀 PH 101) 13.3

스테아르산 마그네슘 NF 9.1

콜로이드성 이산화규소 NF(Cab-O-Sil) 9.1

정제의 총 중량 951.5

Claims

A) 5 내지 30중량부 (전체 조성물의 중량 기준)의 포비돈(Povidone)을 알코올 또는 알코올-물 혼합물에 용해시킴으로써 과립화제를 형성시키고 ; B) 에틸셀룰로오즈 3 내지 12중량부, 흡상제 10 내지 35중량부 및 침식 촉진제 5 내지 25중량부(전체 조성물의 중량 기준)를 무수 분말 형태로 전체 조성물의 73 내지 93중량%를 차지하기에 충분한 이부프로펜과 함께 혼합시킨 후 ; C) 단계 A)의 과립화제를 단계 B)의 혼합된 분말에 가하고, 습윤성 과립을 형성시키고 ; D) 단계 C)의 습윤성 과립을 건조시킨 후 ; E) 단계 D)의 건조된 과립을 분쇄하고 ; F) 침식 촉진제 1 내지 20중량부, 흡상제 3 내지 20중량부, 윤활제 0 내지 10중량부 및 활탁제 2 내지 10중량부(전체 조성물의 중량 기준)를 무수 분말 형태로 단계 E)의 분쇄 건조된 과립과 함께 전체적으로 혼합시키며; G) 단계 F)의 최종 과립을 정제 또는 정제층으로 압축시키는 단계를 포함하고, 투여시 이부프로펜의 방출이 장시간에 걸쳐 지속적으로 느리고 비교적 규칙적으로 증가함을 특징으로 하여, 이부프로펜 서방형 압축 정제를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 A)에서 사용된 알코올이 알코올 USP 또는 탈수화된 알코올 USP 또는 메틸알코올 USP 또는 이소프로필알코올 USP이고 ; 단계 B)에서 사용된 흡상제가 미세결정성 셀룰로오즈 또는 분말화된 셀룰로오즈이며, 사용된 침식 촉진제가 예비 젤라틴화 전분 또는 전분 NF 또는 쌀 전분이며 ; 단계 C)에서 습윤성 과립을 고전단 과립기중에서 혼합시킴으로써 형성하고 ; 단계 F)에서 사용된 침식 촉진제가 예비 젤라틴화 전분 또는 전분 NF 또는 쌀 전분 3 내지 20중량부이거나 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 크로스카멜로스 나트륨 또는 크로스포비돈(Crospovidone)의 1 내지 15중량부이고, 사용된 윤활제가 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산이며, 사용된 활탁제가 콜로이드성 이산화규소 또는 발연 이산화규소인 방법.
제2항에 있어서, 단계 A)에서 사용된 알코올이 알코올 USP이고 ; 단계 B)에서 사용된 흡상제가 미세결정성 셀룰로오즈이며, 사용된 침식 촉진제가 예비 젤라틴화 전분이고 ; 단계 F)에서 사용된 침식 촉진제가 예비 젤라틴화 전분이고, 사용된 윤활제가 스테아르산 마그네슘이며, 사용된 활탁제가 콜로이드성 이산화규소인 방법.
제3항에 있어서, 단계 A에서는 알코올-물(1:1) 적정량 및 포비돈 14.7중량부를 사용하고, 단계 B에서는 이부프로펜 440.0중량부, 에틸셀룰로오즈 7.3중량부, 미세결정성 셀룰로오즈 22중량부 및 예비 젤라틴화 전분 14중량부를 사용하며, 단계 F에서는 예비 젤라틴화 전분 8중량부, 미세결정성 셀룰로오즈 7.3중량부, 스테아르산 마그네슘 5중량부 및 콜로이드성 이산화규소 5중량부를 사용하는 방법.
제4항에 있어서, 중량부가 정제당 밀리그램인 방법.
이부프로펜 및, 매트릭스내로 혼입된, 과립화제 및 부형제를 포함하는 성형 압축된 서방형 치료 조성물에 있어서, 상기 과립화제 및 부형제가 에틸셀룰로오즈 및 포비돈을 포함하고, 과립화제 및 부형제의 총량이 서방형 고체 매트릭스중에서 이부프로펜을 결합시키기에 효과적이나 상기 성형 압축 조성물의 약 20중량% 미만이며, 투여시 이부프로펜의 방출이 장시간에 걸쳐 지속적으로 느리고 비교적 규칙적으로 증가함을 특징으로 하는 성형 압축된 서방형 치료 조성물.
전체 조성물의 약 73 내지 93중량%를 차지하기에 충분한 양의 이부프로펜을 에틸 셀룰로오즈 3 내지 12중량부, 미세결정성 셀룰로오즈 10 내지 35중량부 및 예비 젤라틴화 전분 5 내지 25중량부로 이루어진 부형제 성분 및 포비돈 5 내지 30중량부 및 적정량의 알코올 또는 알코올-물로 이루어진 과립화제와 함께 습식-과립화시키고, 생성된 과립을 건조 및 분쇄시킨 후, 예비 젤라틴화 전분 3 내지 20중량부, 미세결정성 셀룰로오즈 3 내지 20중량부, 스테아르산 마그네슘 2 내지 10중량부 및 콜로이드성 이산화규소 2 내지 10중량부로 이루어진 부형제와 혼합하고, 정제로 압축시킴으로써 제조한 성형 압축된 이부프로펜 서방형 정제.
제7항에 있어서, 중량부가 정제당 밀리그램이고, 각 성분들이 제시된 중량으로 존재하거나 또는 적합한 분수를 곱한 중량으로 존재하는 정제.