JP2000513736A - 男性勃起機能不全改善用剤型および改善方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 男性勃起機能不全の治療のための医薬品の製造のための、担体と、活性成分とからなる経口投与用医薬組成物の使用法であって、医薬組成物が、ドーパミン作用物質、テステステロンまたはこの混合物からなり、かつ、組成物が、口腔内に前記活性成分を急速に放出するように工夫された急速拡散剤型の形状をしている。

Description

【発明の詳細な説明】 男性勃起機能不全改善用剤型および改善方法 この発明は、男性患者の勃起機能不全改善用剤型および改善方法に関する。更 に詳細には、この発明は、男性患者の勃起機能不全の改善用薬剤の急速拡散剤型 の使用法に関する。 通常の勃起は、男性器の血管の協調事象の結果として起こる。このことは通常 神経系によって誘発され、陰茎ならびにその動脈中の血管拡張ならびに平滑筋弛 緩からなる。動脈への血液流入は、海綿体物質の膨張を引き起こす。静脈への流 出はこの膨張によって閉じこめられ、硬直を引き起こすのに十分な高い陰茎中血 圧を維持することができる。会陰部の筋肉はまた陰茎硬直を引き起こしかつ維持 する助けとなる。勃起は、性的な考えまたは妄想によって神経系において主に惹 起され、通常は、反射機構によって局部的に増強される。 男性勃起機能不全（ＭＥＤ）は、性交のために満足な勃起をして、それを維持 することができないこととして定義される。所定のいかなる場合においても、こ のことは、心理的障害(心因性)、全般的な生理学的異常(器質性)、神経系障害( 神経性)、ホルモン不全（内分泌性）またはこれらの合併に起因しうる。 男性患者の陰茎肥大に対するアポモルヒネの効果が研究されている。これらの 研究では、アポモルヒネはなるほど心因性男性患者の勃起を惹起する一方で、有 意差のある勃起応答を達成するのに要求されるアポモルヒネ投与量では、吐き気 またはその他の重大な望ましくない副作用、例えば、高血圧、潮紅、発汗などが 通常伴って発生する。しかしながら、アポモルヒネがヒトの患者において勃起応 答を発生させる作用をする特定の機構は未だ完全には理解されていない。 その上、アポモルヒネは、経口での生体内利用性が非常に悪いことが示されて いる。例えば、バルデサリーニ他の著書を参照(Baldessarini et al.,in Gessa et al.,eds.,Apomorphine and Other Donaminomimetics, Basic Pharmacology,Vol.1,Raven Press,N.Y.(1981),pp.219-228)。国際公開Ｗ Ｏ９５／２８９３０にはアポモルヒネ舌下錠が記載されていて、該アポモルヒネ 舌下錠は通常約２．５ｍｇないし約１０ｍｇのアポモルヒネを含み、少なくとも 約２分以内で約１０分以内には、好ましくは約３分ないし約５分以内に、水中に 溶解すると記載されている。また、この舌下錠は、心因性勃起機能不全の男性患 者に対して、性交（つまり、膣内挿入）のために十分な勃起の惹起と維持のため に有効であり、吐き気やその他の望ましくない副作用は起こらないことが見出さ れた。このアポモルヒネは、好ましくは性交渉の約１５ないし２０分前に舌下投 与し、性交渉中アポモルヒネを所定の循環血清レベルと中脳組織レベルに維持す るようにする。 上記アポモルヒネ舌下錠はまた勃起機能不全であると不満を言っている患者を スクリーニングして、心因性病因の患者を特定するのに適している。 国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９６／０２０２０には、担体と、活性成分としての ドーパミン作用物質（ドーパミンアゴニスト）とからなる経口投与用医薬組成物 が開示されていて、この組成物は、口腔内に活性成分を急速に放出するように工 夫された急速拡散剤型である。 かかる急速拡散剤型は、該活性成分の胃前吸収、すなわち、胃に入る前の消化 管部分からの活性成分の吸収を促進することが判明した。したがって、本明細書 における「胃前吸収」という用語は、頬側、舌下、咽頭ならびに食道での吸収を 含んでいる。 かかる胃前吸収によって吸収されたドーパミン作用物質は、大循環系に直接入 り、それによって肝臓中での第１関門代謝を避けることができる。したがって、 この方法で吸収されたドーパミン作用物質の生体内吸収性もまた増加することが できる。したがって、この方法で活性成分の生体吸収性もまた増加することがで きる。このことは、ドーパミン作用物質の投与量を少なくする一方で、望ましい 有益な効果を発揮させながら、望ましくない副効果を減少させることができるこ とを意味している。 国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９６／０２０２０に開示された医薬用組成物は、パ ーキンソン氏病の治療ならびに／または評価のために開発された。 ところが、ドーパミン作用物質、例えばアポモルヒネを含有す急速拡散剤型は 、男性勃起機能不全の治療に使用することができることを見出した。 この発明は、男性勃起機能不全の治療のための経口医薬組成物を提供し、該組 成物は、担体と、活性成分とから構成されていて、該活性成分は、ドーパミン作 用物質（ドーパミンアゴニスト）と、テストステロンと、またはその混合物とか らなり、該組成物が口腔内に急速に該活性物質を放出するように工夫された急速 拡散剤型の形状になっている。 急速拡散剤型を使用することは、従来の舌下錠を使用することに比べていくつ かの利点がある。 急速拡散剤型の効能は、低用量で使用することができ、それによって望ましくな い副作用、特に吐き気、嘔吐などを減少することができることである。 この剤型は、性交渉の相当前の必要な時に投与量を投与することができる舌下 錠よりもより急速に作用をする。このことは、性交渉の数分間前に錠剤を飲むこ とよりも心理的にも社会的にも好ましい。 活性成分が、長い期間に亘って吸収されるよりも、急速に吸収されるので、作 用のより急速な相殺がある。より急速な相殺は痛みを伴う永続的な勃起を避ける 。作用の急激な開始と相殺は、ドーパミン作用物質に対する耐性を引き起こしに くい。 かかる急速拡散剤型の１つの例がアメリカ特許第４８５５３２６号に記載され ていて、その投与剤型は糖などの、溶かして紡ぐことが可能なキャリヤーを活性 成分と一緒にして、得られた混合物を紡いで「綿菓子」状製剤にしたものである。 次いで、その紡いだ「綿菓子」生成物は圧縮して急速に拡散する多孔性の固体投 与剤型に調製する。 アメリカ特許第５１２０５４９号には、急速拡散マトリックスシステ ムが記載されていて、そのマトリックスシステムは、第１溶媒に拡散したマトリ ックス形成システムをまず固形化し、その後、この固形化したマトリックスを第 １溶媒の固形化点よりも低い温度で該第１溶媒と実質的に混合できる第２溶媒と 接触させることによって製造することができ、マトリックスシステムと活性成分 とは実質的には第２溶媒には不溶性であって、それによって第１溶媒が実質的に 除去されて、急速拡散型マトリックスになる。 アメリカ特許第５０７９０１８号には、水溶性で水和可能なゲルもしくは気泡 形成物質の多孔性骨格構造からなる急速拡散剤型が記載されていて、該ゲルもし くは気泡形成物質は、水と水和し、その水和状態で硬化剤で硬化し、そして約０ ℃もしくはそれ以下の温度で液状有機溶媒で水和し、水和液の代わりに隙間を残 すようになっている。 国際出願公開第ＷＯ９３/１２７６９号（ＰＣＴ/ＵＳ９３/０１６３１）には 、非常に低い密度の急速拡散剤型が記載されていて、この投与剤型はマトリック ス形成要素と活性成分とを含む水性システムを寒天でゲル化し、次いで空気もし くは真空による強制乾燥によって水を排除することによって形成される。 アメリカ特許第５２９８２６１号には、そのマトリックスの崩壊温度以上で真 空乾燥して部分的に崩壊したマトリックス網状体が記載されている。しかしなが ら、このマトリックスは、そのマトリックスの平衡凍結点より低い温度で少なく とも部分的に乾燥するのが好ましい。 国際出願公開第ＷＯ９１/０４７５７（ＰＣＴ/ＵＳ９０/０５２０６）には、 急速拡散剤型が記載されていて、その投与剤型には発泡性崩壊剤が含まれていて 、唾液に接触すると発泡して、その投与剤型を急速に崩壊しかつ口腔中に活性成 分を迅速に拡散するようになっている。 アメリカ特許第５５９５７６１号には、急速溶解錠剤を製造するために使用す る粒状支持マトリックスが記載されていて、該マトリックスは、 溶液中では正 味電荷を有する第１ポリペプチド成分、たとえば、非加水分解ゼラチンと、 溶液中では、第１ポリペプチド成分の正味電荷と同一符号の正味電荷を有する 第２ポリペプチド成分、たとえば、加水分解ゼラチンと、 拡張剤とからなっていて、該第１ポリペプチド成分と該第２ポリペプチド成分 とが一緒になって該粒状支持マトリックスに対して約２〜２０重量％を構成し、 かつ、該拡張剤が該粒状支持マトリックスの約６０〜９６重量％を構成し、 該第２ポリペプチド成分の水溶液に対する溶解度が、該第１ポリペプチド成分 の水溶液に対する溶解度より大きく、かつ、該第１ポリペプチド成分の質量：該 第２ポリペプチド成分の質量の比が約１：１/２から約１：１４までからなり、 該粒状支持マトリックスが水性環境中に導入されるときに、該粒状支持マトリ ックスが約２０秒以内に崩壊するようになっている。 したがって、「急速拡散剤型」という用語は、前述した投与剤型の全ての形式 を含んでいる。しかしながら、急速拡散剤型は、特に好ましくは、イギリス特許 第１５４８０２２号に記載された形式の固体状の急速拡散剤型、つまり、活性成 分と、水溶性もしくは水拡散性キャリヤーの網状体からなる固体状の急速拡散剤 型であって、そのキャリヤーが該活性成分に対して不活性であり、また、該網状 体が固体状の組成物から溶媒を昇華することによって得られ、そして、該組成物 が該活性成分と、該キャリヤーを溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体 状の急速拡散剤型である。 この発明に係る組成物は、口腔中に入いると、１ないし６０秒以内に、好まし くは１ないし３０秒以内に、特に１ないし１０秒以内に、更に好ましくは２ない し８秒以内に崩壊するのが好ましい。 前述した急速拡散投与剤型の好ましい形式の場合には、該組成物は、活性成分 に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。この発 明に使用するのに適したマトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリ ン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物タ ンパク類もしくは植物タンパク 類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖 類；アルギン酸類、カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラ ン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−ア ラビアゴムコンプレックスなどのポリペプチド／タンパクもしくは多糖類コンプ レックスなどから誘導される物質が含まれる。 この発明に使用するのに適したその他のマトリックス形成剤としては、マンニ トール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなど の糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウ ムならびにケイ酸アルミニウム類などの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ −アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイ シン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１ ２までのアミノ酸などが含まれる。 マトリックス形成剤は、その１種もしくはそれ以上を、固形化の前に、溶液ま たは懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性 剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されていても存在してい てもよい。かかるマトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加 えて、活性成分の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすること ができる。このことは、水に満足のいく程度に溶解しないので、したがって溶解 よりも懸濁するしかない活性薬剤の場合に特に役に立つ。 また、保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、香味料、ｐＨ調整 剤、甘味料もしくは食味マスキング剤などの二次成分は、組成物中に導入するこ とができる。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエ リス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４ ０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー 、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーな らびにグレープフレ ーバーおよびその組み合わせたものが含まれる。適当なｐＨ調製剤は、クエン酸 、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、 アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当 な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキ ストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化活性物質が含まれ る。 ドーパミン作用物質は下記から選択するのが好ましい。つまり、５，６，６ａ ，７-テトラヒドロ-６-メチル-４Ｈ−ジベンゾ[ｄｅ，ｇ]キノリン−１０，１１ −ジオール(アポモルヒネ)、５，６，６ａ、７-テトラヒドロ-６-プロピル-４Ｈ −ジベンゾ[ｄｅ，ｇ]キノリン−１０，１１−ジオール(Ｎ−プロピルノルアポ ルヒネ)、（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチル エチル）−５’−（２−メチルプロピル）−３’，６’，１８−トリオン(ブロ モクリプチン)、１−[（６−アリールエルゴリン−８β−イル）カルボニル]− １−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルウレア(カベルゴリン)、Ｎ ’−[（８α）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチルエリゴリン−８−イル]−Ｎ ，Ｎ−ジエチルウレア(リスリド)、｛[（８β）−１，６−ジメチルエリゴリン −８−イル]メチル｝−カルバミン酸フェニルメチルエステル(メテルゴリン)、 （４ａＲ）−トランス−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−４−プ ロピル−２Ｈ−ナフト[１，２−ｂ]−１，４−オキサジン−９−オール(ナクサ ゴリド)、８−[（メチルチオ）メチル]−６−プロピルエルゴリン(ペルゴリド) 、２−[４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−１−ピペラジニ ル]ピリミジン(ピリベジル)、４−[２−（ジプロピルアミノ）エチル]インドリ ン−２−オン(ロピニロール)、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−[（８α）−６−メチ ルエリゴリン−８−イル]ウレア(テルグリド)、（±）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ ’−[(３Ｒ，４ａＲ＊，１０ａＳ＊）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ ａ−オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−１−プロピルベンゾ[ｇ]キノリン−３−イ ル]スルファミド(キナゴリド)、それらの塩類ならびにそれら の混合物が挙げられる。より好ましいドーパミン作用物質はアポモルヒネとその 塩類であり、塩類としてはその酸付加塩、特に塩酸塩が好ましい。 ドーパミン作用物質は、その量が該組成物中に０.０５ないし１０ｍｇ、好ま しくは０.０５ないし５ｍｇ含まれているのが好ましい。 ドーパミンレセプターアゴニストが陰茎勃起を起こす力は、ラルの論評（Lal(Pr og.Neuro-Psychopharmacol. ＆ Biol.Psychiat.,1988,vol 12,pp．117-164)）に 報告されている。用量、おそらく血漿濃度は、高用量よりもより効果的なアポモ ルヒネやブロモクリプチンの低用量が決定的であるといわれている。ドンペリド ン、末梢ドーパミン作用物質が生理的応答と干渉しないことが示されているので 、生理的応答は中央Ｄ２レセプターの活性化によって媒介されることが仮定され る。したがって、パーキンソン氏病患者においてドーパミンレセプター刺激を引 き起こすアポモルヒネの血漿レベルがまた男性勃起機能不全の治療に有効である と信じられる。しかしながら、用量をできるだけ少なくして、アポモルヒネの場 合に見られるような、吐き気、低血圧、鎮静などの望ましくない副作用を最少に すべきである。 ヒートンらは(Heaton et al,(1995),Urology,45：200-206)、ＭＥＤ患者に対 して、アポモルヒネ溶液（１０ｍｇと２０ｍｇの用量）を舌下投与、舌下錠（５ ｍｇ）投与または徐溶解性舌下錠（３ｍｇと４ｍｇ）投与を行った。血漿レベル は記録されてないが、全ての用量と剤型とは活性であったが、いくつかの群にお いては副作用が問題となった。 ファン・ラールらは(Van Laar et al,1996,Movement Disorders,11:634-638) 、アポモルヒネ舌下錠（１０ｍｇ）の投与後のピーク血漿レベルを報告している 。ピーク血漿レベルは、１つの実験では7.0±0.8(ｎｇ/ｍｌ)、別の実験では7.4 ±1.0（ｎｇ/ｍｌ）であった。第３の実験では、舌下錠をアスコルビン酸で酸性 化し、血漿レベルは４．３±１．５に僅かに減少した。 ヒートンらの論文中の効力は３ｍｇという低用量で見られるので、こ れを達成する（ファン・ラールらの論評から用量を補正したことに基づく）ため のピーク血漿レベルは１．３ないし２．２ｎｇ／ｍｌ程度であろう。 パーキンソン氏病患者を３グループに分けて、アポモルヒネの静脈内注入によ る段階的投与によるアポモルヒネの治療窓についての研究では、薬理学的活性の 開始と副作用の開始とを分離できることが示された。パーキンソン氏病の症状の 治療において、臨床的効力は、３．８〜５．０ｎｇ/ｍｌ以上の平均血清アポモ ルヒネレベルで見られたのに対して、副作用は１２．２〜１８．５ｎｇ/ｍｌ以 上の平均血清アポモルヒネレベルで見られた。 これらの報告は、アポモルヒネでのＭＥＤの治療は一般的には少なくとも１〜 ５ｎｇ/ｍｌの血漿レベルを目標にすべきであり、１０ｎｇ/ｍｌを超えないよう にすべきことが示唆されているといえる。 活性成分の正確な量は選択したドーパミン作用物質に依存するといえる。上記し たドーパミン作用物質に対する典型的な用量範囲は次の通りである。 アポモルヒネ：１〜２０ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇ Ｎ−プロピルノルアポルヒネ：１〜２０ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇ ブロモクリプチン：０．５〜１０ｍｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇ カベルゴリド：０．０５〜２ｍｇ、好ましくは０．０５〜０．５ｍｇ リスリド：０．０５〜２ｍｇ、好ましくは０．０５〜０．４ｍｇ メテルゴリン：４〜２０ｍｇ、好ましくは４〜８ｍｇ ナクサゴリド：０．１〜１０ｍｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇ ペルゴリド：０．０５〜１ｍｇ、好ましくは０．０５〜０．５ｍｇ ピリベジル：１〜２０ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇ ロピニロール：０．２５〜２０ｍｇ、好ましくは０．２５〜５ｍｇ テルグリド：１〜１０ｍｇ、好ましくは１〜５ｍｇ キナゴリド：０．１〜５ｍｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇ ドーパミン作用物質は吐き気や嘔吐などの副作用を引き起こす場合が ある。この発明において使用する組成物は、制吐剤と一緒に投与することができ る。制吐剤はドーパミン作用物質と同じ組成物と一緒に投与するのが便利である 。 別の方法として、制吐剤は、ドーパミン作用物質とは別に投与することができ る。この場合には、通常の経口もしくは非経口投与のいかなる方法を採用しても よく、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液、座薬、浸剤、注射剤などを、ドーパ ミン作用物質投与の前もしくは後または同時に適切な時に投与することができる 。制吐剤は上記した形式の急速拡散剤型に配合するのが特に好ましい。なぜなら ば、制吐剤の急速拡散剤型の観察される正確な利点は選択した制吐剤の性質に依 存するけれども、その急速拡散剤型はかかる配合に関連した多くの利点、例えば 、上記したような生体内吸収率の増加、用量の減少、投与の簡単さなどを有して いるであろうことが予見できるからである。 制吐剤は、組成物中に１ないし６０ｍｇの量で含まれているのが好ましい。し かしながら、患者に対して投与される制吐剤の正確な用量は選択される制吐剤に 左右される。適する制吐剤としては、例えば、トリメトベンズアミドなどの抗ヒ スタミン剤、５−クロロ−１−[１−[３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピル]−４−ピペリジニル]−１，３− ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ドムペリドン）とその塩類、 およびセロトニン（５−ＨＴ₃）レセプタ−アンタゴニスト、例えば、エンド− １−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ（３．３．１）ノン−３−イ ル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド(グラニセトロン)、１，２，３ ，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール− １−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン(オンダンセトロン)、１α Ｈ、５αＨ−トロパン−３α−イルインドール−３−カルボキシレート（トロピ セトロン）ならびにそれらの塩類などが挙げられる。これらのうち、ドムペリド ンが特に好ましい。 かかる制吐剤に対する典型的な用量範囲は次の通りである。 ドムペリドン： ２０〜１２０ｍｇ、好ましくは３０〜６０ｍｇ グラニセトロン： １〜１０ｍｇ、好ましくは１〜３ｍｇ オンダンセトロン： ４〜３２ｍｇ、好ましくは４〜８ｍｇ トロピセトロン： １〜１０ｍｇ、好ましくは１〜５ｍｇ Ｎ−[ｐ[２−（ジメチルアミノ）エトキシ]ベンジル]−３，４，５− トリメトキシベンズアミド： ７５０〜１０００ｍｇ アポモルヒネはアヘンアルカロイドである。したがって、上記したように、ド ーパミン作用物質として、アポモルヒネやその他のアヘンアルカロイドもしくは 合成誘導体を選択するときには、更なる副作用、たとえば、鎮静、呼吸抑制、低 血圧、不整脈、発汗、あくびなどが発生し得る。しかしながら、これらの副作用 の全てが、オピオイドドーパミン作用物質と一緒にオピオイドアンタゴニストを 投与することによって治療できることが見出された。オピオイドアンタゴニスト は、そのドーパミン作用物質と同じ組成物中で投与するのが便利である。したが って、かかる組成物は、必須ではないけれども、そのドーパミン作用物質とオピ オイドアンタゴニストとに加えて、制吐剤をも含むことができる。なぜならば、 オピオイドアンタゴニストはまたドーパミン作用物質の制吐剤のいくつかの制吐 効果を妨げるからである。別の方法としては、オピオイドアンタゴニストは、通 常の経口もしくは非経口投与のいかなる方法によってもドーパミン作用物質とは 別に投与することができ、ドーパミン作用物質投与の前もしくは後または同時に 適切な時に投与することができる。オピオイドアンタゴニストは上記した形式の 急速拡散剤型に配合するのが特に好ましい。なぜならば、オピオイドアンタゴニ ストの急速拡散剤型の観察される正確な利点は選択したオピオイドアンタゴニス トの性質に依存するけれども、その急速拡散剤型はかかる配合に関連した多くの 利点、例えば、上記したような生体内吸収率の増加、用量の減少、投与の簡単さ などを有していることが予見できるからである。 オピオイドアンタゴニストは、組成物中に０．５ないし１００ｍｇ、好ましく は０．５ｍｇないし５０ｍｇの量で含まれているのが好ましい。 しかしながら、患者に対して投与されるオピオイドアンタゴニストの正確な用量 は選択される制吐剤に左右される。適するオピオイドアンタゴニストとしては、 例えば、４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル ）モルフィナン−６−オン(ナロキソン)、１７−（シクロプロピルメチル）−４ ，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン（ナルトレキ ソン）ならびにそれらの塩類、好ましくは酸付加塩、特に塩酸塩などが挙げられ る。ナロキソンの典型的な用量範囲は０．２５〜１０ｍｇ、ナルトレキソンの用 量範囲は１０〜１００ｍｇである。 アベルサ・エーらの報告によると(Aversa A et al,1995,Mol Androl 7,3-4)、 内分泌機能の変質が男性勃起機能不全の全器質原因の約１／３を占めている。テ ストステロンを急速拡散剤型で投与すると、この条件を改善する助けとなる。テ ストステロンの経口投与のための典型的な用量範囲は１０ないし１００ｍｇ、好 ましくは１０ないし５０ｍｇである。組成物は、テストステロンが単独でも、ド ーパミン作用物質と組み合わせて含まれていてよい。 この発明を実施例にてさらに詳細に説明する。 実施例１ アポモルヒネの急速拡散剤型の製法 （ａ）アポモルヒネ塩酸塩２．０％拡散物の製造 ゼラチン（７９２ｇ）とマンニトール（５９４ｇ）と精製水の１部（１６ｋｇ ）とを真空ミキサーの容器に入れて完全に混合して拡散した。次いで、得られた 混合物を４０℃±２℃に加熱して、１０分間ホモゲナイズした。次いで、得られ た混合物を室温（２０℃−２４℃）に冷やして、冷却後にアポモルヒネ塩酸塩（ ３６０ｇ）を添加した。この混合物をホモゲナイズして、薬剤の溶解を確保した 。クエン酸（１６６．３２ｇ）を攪拌しながら徐々に添加して、溶液のｐＨを３ ．０に調整した。残りの精製水（８７．６８ｇ）をミキサーに加えて、バルクミ ックスを完全にホモゲナイズして溶解を確保した。 （ｂ）アポモルヒネ塩酸塩１０ｍｇユニットの製造 上記（ａ）で製造したアポモルヒネ塩酸塩２．０％拡散物５００ｍｇを、ポケ ット直径１６ｍｍのポケットを持つ一連の前成形ブリスターパックに１つづつ調 剤して入れた。ブリスターラミネートは、４０ｇ／ｍ²ＰＶｄＣでコートした２ ００ｐｍＰＶＣで形成した。製品は直ちに液体窒素トンネル中で凍結した。次い で、凍結した製品は−２０℃以下で最低１２時間保存した後、乾燥温度＋１０℃ で室内圧力０．５ｍｂａｒで、凍結乾燥機中で凍結乾燥した。次に、凍結乾燥し たユニットは重大な欠陥がないかどうか検査をして、バッチの残りを紙／ホイル ラミネート（２０μｍアルミニウム）からなる蓋用ホイルでシールした。その後 、各ブリスターは、バッチ番号の符号を付けて、前成形小袋に包め、その開口端 を完全にシールした。各小袋には、製品名、バッチ番号、製造日、供給者を記し たラベルを貼付した。 各用量ユニットは下記の組成からなっている。 ＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。 実施例 ２ 以下の配合は、実施例１に記載した方法を用いて作製された。 ＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。 実施例 ３ 比較薬物動態研究 本研究の目的は、実施例１の方法で製造したアポモルヒネ塩酸塩の異なる急速 拡散型調剤物の生体内吸収率を比較するためであって、６名の健康なボランテイ アに投与して行われた。 アポモルヒネの制吐性質によって、被試験者は抗制吐剤ドムペリドンで前もっ て処置をした。ドムペリドンでの前処置の２日後に、被試験者は無作為に下記の アポモルヒネ処置を受けた。 １０ｍｇアポモルヒネＨＣｌ （実施例１の１ユニット） １０ｍｇアポモルヒネＨＣｌ （実施例２の１ユニット） 薬物動態分析のために、血液サンプルを、投与前と、アポモルヒネをそれぞれ 投与した後６時間の間隔をおいて採取した。表１にその結果を示す。その結果か ら、アポモルヒネが２種類の急速拡散型調剤物から急激に吸収され、約３０分後 には血漿中で最大濃度に達することが分かるであろう。 以下の例は、実施例１に記載した方法を用いて製造できる調剤物を例示する。 実施例 ４＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。 実施例 ５ ＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。 実施例 ６ ＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。 実施例 ７ ＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。 実施例 ８ ＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。 実施例 ９＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。 実施例 １０ ＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。 実施例 １１ ＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。 実施例 １２＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。 実施例 １３ ＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。 実施例 １４＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。 実施例 １５ ＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。 実施例 １６＊ 凍結乾燥中に除去されることを意味する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年１月２０日（１９９９．１．２０） 【補正内容】 国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９６／０２０２０に開示された医薬用組成物は、パ ーキンソン氏病の治療ならびに／または評価のために開発された。 アメリカ特許第５１３５７５２号には、頬側投与剤型が記載されていて、該剤 型は体温で口腔中において融解するが、保存や搬送中に遭遇するそれよりも高い 温度でも変形しない。また、該剤型は、７５％ないし９０％の低分子量ポリエチ レングリコール、０％ないし４％の中高分子量ポリエチレングリコール、０％な いし４％の長鎖飽和カルボン酸、０．１％ないし４％のポリエチレンオキサイド (分子量１０００００ないし５００００００)、１０％ないし２０％のコロイダル シリカとから構成されている。実施例２と３には、３分ないし１２分の間に志願 被検者の頬側腔中で溶解するメチルテストステロンを含有する頬側剤型を記載し ている。 アメリカ特許第４８７７７７４号には、粘膜との接触によって投与できる錠剤 が開示されていて、該錠剤は、ステロイドホルモンとガンマーシクロデキストリ ンとの結晶性コンプレックスから構成されている。この剤型を頬側投与した場合 には、該錠剤が完全に溶解するには１０分ないし１５分を要する。 ところが、ドーパミン作用物質、例えばアポモルヒネを含有する急速拡散剤型 は、男性勃起機能不全の治療に使用することができることを見出した。 この発明は、男性勃起機能不全の治療のための経口医薬組成物を提供し、該組 成物は、担体と、活性成分とから構成されていて、該活性成分は、ドーパミン作 用物質（ドーパミンアゴニスト）と、テストステロンと、またはその混合物とか らなり、該組成物が口腔内に急速に該活性物質を放出するように工夫された急速 拡散剤型の形状になっている。 急速拡散剤型を使用することは、従来の舌下錠を使用することに比べていくつ かの利点がある。 急速拡散剤型の効能は、低用量で使用することができ、それによって望 ましくない副作用、特に吐き気、嘔吐などを減少することができることである。 この剤型は、性交渉の相当前の必要な時に投与量を投与することができる舌下 錠よりもより急速に作用をする。このことは、性交渉の数分間前に錠剤を飲むこ とよりも心理的にも社会的にも好ましい。 活性成分が、長い期間に亘って吸収されるよりも、急速に吸収されるので、作 用のより急速な相殺がある。より急速な相殺は痛みを伴う永続的な勃起を避ける 。作用の急激な開始と相殺は、ドーパミン作用物質に対する耐性を引き起こしに くい。 かかる急速拡散剤型の１つの例がアメリカ特許第４８５５３２６号に記載され ていて、その投与剤型は糖などの、溶かして紡ぐことが可能なキャリヤーを活性 成分と一緒にして、得られた混合物を紡いで「綿菓子」状製剤にしたものである。 次いで、その紡いだ「綿菓子」生成物は圧縮して急速に拡散する多孔性の固体投 与剤型に調製する。 アメリカ特許第５１２０５４９号には、急速拡散マトリックスシステ 溶液中では、第１ポリペプチド成分の正味電荷と同一符号の正味電荷を有する 第２ポリペプチド成分、たとえば、加水分解ゼラチンと、 拡張剤とからなっていて、該第１ポリペプチド成分と該第２ポリペプチド成分 とが一緒になって該粒状支持マトリックスに対して約２〜２０重量％を構成し、 かつ、該拡張剤が該粒状支持マトリックスの約６０〜９６重量％を構成し、 該第２ポリペプチド成分の水溶液に対する溶解度が、該第１ポリペプチド成分 の水溶液に対する溶解度より大きく、かつ、該第１ポリペプチド成分の質量：該 第２ポリペプチド成分の質量の比が約１：１/２から約１：１４までからなり、 該粒状支持マトリックスが水性環境中に導入されるときに、該粒状支持マトリ ックスが約２０秒以内に崩壊するようになっている。 したがって、「急速拡散剤型」という用語は、前述した投与剤型の全ての形式 を含んでいる。しかしながら、急速拡散剤型は、特に好ましくは、イギリス特許 第１５４８０２２号に記載された形式の固体状の急速拡散剤型、つまり、活性成 分と、水溶性もしくは水拡散性キャリヤーの網状体からなる固体状の急速拡散剤 型であって、そのキャリヤーが該活性成分に対して不活性であり、また、該網状 体が固体状の組成物から溶媒を昇華することによって得られ、そして、該組成物 が該活性成分と、該キャリヤーを溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体 状の急速拡散剤型である。 この発明に係る組成物は、口腔中に入いると、１ないし６０秒以内に、好まし くは１ないし３０秒以内に、特に１ないし１０秒以内に、更に好ましくは２ない し８秒以内に崩壊する。 前述した急速拡散投与剤型の好ましい形式の場合には、該組成物は、活性成分 に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。この発 明に使用するのに適したマトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリ ン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物タ ンパク類もしくは植物タンパク 請求の範囲 １ 男性勃起機能不全の治療のための医薬品の製造のための、担体と、活性成分 とからなる経口投与用医薬組成物の使用法であって、前記活性成分がドーパミン 作用物質、テステステロンおよびこの混合物から選択され、かつ、前記組成物が 、口腔内に入って１秒ないし６０秒の間に崩壊するように工夫された固体状急速 拡散剤型の形状をしていることを特徴とする経口投与用医薬組成物の使用法。 ２ 前記組成物が固体状急速拡散剤型の形状であって、前記固体状急速拡散剤型 が、前記活性成分と、前記活性成分に対して不活性な水溶性もしくは水分散性担 体との網状体からなっており、前記網状体が、前記活性成分と前記担体を溶媒に 溶解した溶液とからなる固体状の組成物から前記溶媒を昇華することによって得 られたものであることを特徴とする請求の範囲１の経口投与用医薬組成物の使用 法。 ３ 前記組成物が０．０５ｍｇないし５ｍｇのドーパミン作用物質からなること を特徴とする請求の範囲１の経口投与用医薬組成物の使用法。 ４ ドーパミン作用物質がアポモルヒネまたはその塩であることを特徴とする請 求の範囲１〜３のいずれか一項の経口投与用医薬組成物の使用法。 ５ 前記組成物がドーパミン作用物質と更に制吐剤とからなること特徴とする請 求の範囲１〜４のいずれか一項の経口投与用医薬組成物の使用法。 ６ 前記制吐剤が１ないし１２０ｍｇの量で存在することを特徴とする請求の範 囲１〜５のいずれか一項の経口投与用医薬組成物の使用法。 ７．前記制吐剤がドムペリドンであることを特徴とする請求の範囲６の経口投与 用医薬組成物の使用法。 ８ 前記組成物に更にオピオイドアンタゴニストが含まれていること特徴とする 請求の範囲４〜７のいずれか一項の経口投与用医薬組成物の使用法。 ９ 前記オピオイドアンタゴニストが０．５ないし１００ｍｇの量で存在するこ とを特徴とする請求の範囲８の経口投与用医薬組成物の使用法。 １０ 前記活性成分がテストステロンからなることを特徴とする請求の範囲１の 経口投与用医薬組成物の使用法。 １１ 該テストステロンが１０ないし１００ｍｇの量で存在することを特徴とす る請求の範囲１０の経口投与用医薬組成物の使用法。 １２ ドーパミン作用物質および／またはテストステロンを患者の口腔中に入っ て１秒ないし６０秒の間に崩壊するようにした固体状急速拡散剤型で患者の口腔 内に投与することからなることを特徴とする男性勃起機能不全の治療方法。 １３ 請求の範囲第２ないし１０項のいずれか一項に規定した医薬組成物を投与 することを特徴とする請求の範囲１２の男性勃起機能不全の治療方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ (72)発明者 クラーク・アンソニー イギリス国、オックスフォードシャー ア ールジー９ ５エーエフ、ヘンリー―オン ―テームズ、ネトルブレッド、ピアシズ メドウ ４ (72)発明者 グリーン・リチャード・デビッド イギリス国、ウィルトシャー エスエヌ８ ４エッチアール、マールボロウ、モント ン、ブリッジ ストリート ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 男性勃起機能不全の治療のための医薬品の製造のための、担体と、活性成分 とからなる経口投与用医薬組成物の使用法であって、前記医薬組成物が、ドーパ ミン作用物質、テストステロンまたはこの混合物からなり、かつ、前記組成物が 、口腔内に前記活性成分を急速に放出するように工夫された急速拡散剤型の形状 をしていることを特徴とする経口投与用医薬組成物の使用法。 ２ 前記組成物が急速拡散剤型の形状であって、前記急速拡散剤型が、前記活性 成分と、前記活性成分に対して不活性な水溶性もしくは水分散性担体との網状体 からなっており、前記網状体が、前記活性成分と前記担体を溶媒に溶解した溶液 とからなる固体状の組成物から前記溶媒を昇華することによって得られたもので あることを特徴とする請求の範囲１の経口投与用医薬組成物の使用法。 ３ 前記組成物が口腔内に入ると１ないし６０秒以内に崩壊することを特徴とす る請求の範囲１又は２の経口投与用医薬組成物の使用法。 ４ ドーパミン作用物質がアポモルヒネまたはその塩であることを特徴とする請 求の範囲１〜３のいずれか一項の経口投与用医薬組成物の使用法。 ５ 前記活性成分が０．０５ないし５０ｍｇの量で存在すること特徴とする請求 の範囲１〜４のいずれか一項の経口投与用医薬組成物の使用法。 ６ 前記組成物に更に制吐剤が含まれていること特徴とする請求の範囲１〜５の いずれか一項の経口投与用医薬組成物の使用法。 ７ 前記制吐剤が１ないし１２０ｍｇの量で存在することを特徴とする請求の範 囲６の経口投与用医薬組成物の使用法。 ８ 前記組成物に更にオピオイドアンタゴニストが含まれていること特徴とする 請求の範囲４〜７のいずれか一項の経口投与用医薬組成物の使用法。 ９ 前記オピオイドアンタゴニストが０．５ないし１００ｍｇの量で存在するこ とを特徴とする請求の範囲８の経口投与用医薬組成物の使用法。 １０ 前記活性成分がテストステロンからなることを特徴とする請求の範囲１〜 ９のいずれか一項の経口投与用医薬組成物の使用法。 １１ 該テストステロンが１０ないし１００ｍｇの量で存在することを特徴とす る請求の範囲１０の経口投与用医薬組成物の使用法。 １２ ドーパミン作用物質および／またはテストステロンを患者の口腔中に急速 に放出するようにした急速拡散剤型で口腔内に投与することからなることを特徴 とする男性勃起機能不全の治療方法。 １３ 請求の範囲第２ないし１０項のいずれか一項に規定した医薬組成物を投与 することを特徴とする請求の範囲１２の男性勃起機能不全の治療方法。