DE69803360T2

DE69803360T2 - Anwendungsformen zur behandlung der männlichen erektilen dysfunktion

Info

Publication number: DE69803360T2
Application number: DE69803360T
Authority: DE
Inventors: Anthony Clarke; David Green; Stewart Johnson
Original assignee: RP Scherer Technologies LLC
Current assignee: RP Scherer Technologies LLC
Priority date: 1997-01-17
Filing date: 1998-01-16
Publication date: 2002-10-10
Anticipated expiration: 2018-01-17
Also published as: BR9808888A; UA62954C2; EE9900288A; EP0954314B1; EP0954314A1; CN1243440A; YU33099A; GB9700878D0; PL334656A1; AU717337B2; JP2000513736A; KR20000070264A; EE03805B1; DE69803360D1; NO993520D0; NZ336436A; SK283301B6; PT954314E; NO993520L; US20010018069A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Arzneimittel-Darreichungsformen für die Verbesserung von Erektionsstörung bei männlichen Patienten. Spezieller betrifft die Erfindung die Herstellung von schnell dispergierenden Arzneimittel-Darreichungsformen von Medikamenten zur Verbesserung von Erektionsstörung bei männlichen Patienten.
Eine normale Erektion tritt als Folge eines koordinierten vaskulären Vorganges im Penis auf. Dieses wird normalerweise neural ausgelöst und besteht aus einer Vasodilatation und einer Relaxation des glatten Muskels im Penis und dessen versorgenden arteriellen Gefäßen. Der arterielle Zufluss bewirkt eine Vergrößerung der Substanz der Schwellkörper Kavemen. Durch diese Vergrößerung wird der venöse Zufluss eingeschlossen und ermöglicht anhaltende hohe Blutdrücke in dem Penis, die ausreichend sind, um die Steifheit zu bewirken. Muskeln in dem Perineum unterstützen ebenfalls die Erzeugung und das Aufrechterhalten der penilen Steifheit. Die Erektion kann zentral in dem Nervensystem duich sexuelle Gedanken oder Phantasie ausgelöst werden und wird in der Regel lokal durch Reflexmechanismen verstärkt.
Die Erektionsstörung des Mannes (MED, "Male erectile dysfunction") wird als die Unfähigkeit definiert, eine für den Geschlechtsakt ausreichende Erektion zu erzielen und aufrecht zu erhalten. In dem jeweiligen vorgegebenen Fall kann dieses von psychologischen Störungen (psychogen) herrühren, von physiologischen Anomalien im Allgemeinen (organisch), von neurologischen Störungen (neurogen), Hormonmangel (endokrin) oder von einer Kombination der vorgenannten.
Der Einfluss von Apomorphin auf penile Tumeszenz in männlichen Patienten ist untersucht worden. Diese Untersuchungen zeigen dass, obgleich Apomorphin tatsächlich eine Erektion bei einem psychogenen männlichen Patienten einleiten kann, die zum Erzielen eines signifikanten erektilen Ansprechens erforderliche Apomorphin-Dosis von Nausea oder anderen schwerwiegenden unerwünschten Nebeneffekten begleitet sein kann, wie beispielsweise Hypertension, Flushing und Diaphorese. Die speziellen Mechanismen, nach denen Apomorphin wirkt, um ein erektiles Ansprechen in einem menschlichen Patienten zu Erzeugen, sind bis jetzt jedoch nicht vollständig erkannt.
Darüberhinaus hat Apomorphin eine sehr schwache orale Bioverfügbarkeit gezeigt. Siehe hierzu beispielsweise Baldessarini, et al., in Gessa et al., Herausg., "Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology", Bd. 1, Raven Press, N. Y. (1981), Seiten 219-228.
Die WO 95/28930 offenbart sublinguale Apomorphin-Darreichungsformen, die normalerweise etwa mit 2,5 bis etwa 10 Milligramm Apomorphin enthalten und sich innerhalb einer Zeitdauer von mindestens etwa 2 Minuten, jedoch weniger als etwa 10 Minuten und vorzugsweise etwa 3 Minuten bis etwa 5 Minuten in Wasser auflösen, von denen festgestellt wurde, dass sie in männlichen Patienten, die an psychogener Potenzstörung leiden, für die Einleitung und Aufrechterhaltung einer für den Geschlechtsakt (d. h. vaginale Penetration) ausreichenden Erektion ohne Nausea oder andere unerwünschte Nebenwirkungen wirksam sind. Das Apomorphin wird sublingual vorzugsweise etwa 15 bis 20 Minuten vor der sexuellen Aktivität derart verabreicht, dass vorbestimmte zirkulierende Serummengen und Mittelhirn-Gewebekonzentrationen an Apomorphin während der Dauer der sexuellen Aktivität aufrecht erhalten werden.
Die vorgenannten sublingualen Apomorphin-Darreichungsformen sind auch zum Screening von Patienten geeignet, die über Potenzstörung klagen, um so Patienten mit psychogener Ätiologie zu identifizieren.
Die PCT/GB96/02020 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die einen Träger aufweist und als Wirkstoff einen Dopamin-Agonisten, in der die Zusammensetzung in Form einer schnell dispergierenden Arzneimittel-Darreichungsform vorliegt, die so konzipiert ist, dass der Wirkstoff in der Mundhöhle rasch freigesetzt wird.
Es ist festgestellt worden, dass derartige schnell dispergierende Arzneimittel-Darreichungsformen die prägastrische Absorption des Wirkstoffes aus demjenigen Teil des Verdauungskanals vor dem Magen. Der Begriff "prägastrische Absorption" beschließt damit die bukkale, sublinguale, oropharyngeale und ösophageale Absorption ein. Dopamin-Agonisten, die durch eine solche prägastrische Absorption absorbiert werden, gehen direkt in das systemische Kreislaufsystem, und vermeiden dadurch, dass es erst die Verstoffwechselung in der Leber durchläuft. Dementsprechend kann die Bioverfügbarkeit von Dopamin- Agonisten, die auf diese Weise absorbiert werden, ebenfalls erhöht werden. Dieses bedeutet, dass die Dosis derartiger Dopamin-Agonisten verringert werden kann, während sie gleichzeitig noch die gewünschten vorteilhaften Wirkungen haben, wobei diese Abnahme der Dosis zu einer entsprechenden Verringerung unerwünschter Nebenwirkungen führt.
Die in der PCT/GB96/02020 offenbarten Zusammensetzungen wurden für die Behandlung und/oder Bewertung der Parkinsonschen Krankheit entwickelt.
Die US-A-5135752 offenbart eine Matrix für eine bukkale Arzneimittel-Darreichungsform, die in der Mundhöhle bei Körpertemperatur schmilzt, die jedoch nicht spontan bei höheren Temperaturen verformt wird, wie sie beim Versand und der Lagerung auftreten, und die 75% bis 90% niedermolekulares Polyethylenglykol aufweist, 0% bis 4% mittel- bis hochmolekulares Polyethylenglykol, 0% bis 4% langkettige, gesättigte Carbonsäure, 0,1% bis 4% Polyethylenoxid (MW 100.000 bis 5.000.000) und 10% bis 20% kolloidales Siliciumdioxid. Beispiel 2 und 3 offenbaren bukkale Tabletten, die Methyltestosteron enthalten, das sich in dem bukkalen Raum von freiwilligen Versuchspersonen über eine Dauer von 3 bis 12 Minuten auflöste.
Die US-A-4877774 offenbart Tabletten, die durch Kontakt mit der Mukosa verabreicht werden können und kristalline Komplexe von Steroid-Hormonen mit gamma-Cyclodextrin aufweisen. Bei sublingualer Verabreichung erfolgte die vollständige Auflösung der Tabletten über eine Dauer von 10 bis 15 Minuten.
Es ist festgestellt worden, dass schnell dispergierende Arzneimittel-Darreichungsformen, die einen Dopamin-Agonisten enthalten, wie beispielsweise Apomorphin, verwendet werden können, um männliche Potenzstörungen zu behandeln.
Nach der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung gewährt, aufweisend einen Träger und einen Wirkstoff, ausgewählt aus einem Dopamin-Agonisten, Testosteron und Mischungen davon, welche Zusammensetzung in Form einer festen, schnell dispergierenden Arzneimittel-Darreichungsform vorliegt, die innerhalb von 1 bis 60 Sekunden nach Einbringen in die Mundhöhle zerfällt; und zwar zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der männlichen Erektionsstörung.
Die Verwendung einer festen, schnell dispergierenden Arzneimittel-Darreichungsform hat mehrere Nachteile gegenüber der Verwendung konventioneller sublingualer Tabletten.
Die Wirksamkeit der schnell dispergierenden Arzneimittel-Darreichungsform ermöglicht den Einsatz geringer Dosis-Mengen, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen, speziell Nausea und Erbrechen, verringert werden.
Die Arzneimittel-Darreichungsform wirkt schneller als sublinguale Tabletten, wodurch es möglich ist, die Dosis einzunehmen, wenn sie benötigt wird, anstatt eine erhebliche Zeit vor der sexuellen Tätigkeit. Dieses ist sowohl psychologisch als auch sozial gegenüber dem lutschen einer Tablette vor der sexuellen Aktivität zu bevorzugen.
Es gibt eine schnellere Kompensation der Wirkung, da der Wirkstoff schnell absorbiert wird und nicht über eine längere Zeitdauer absorbiert wird. Die schnellere Kompensation vermeidet schmerzhafte, bestehen bleibende Erektion.
Das schnelle Einsetzen und die Kompensation der Wirkung wird weniger wahrscheinlich eine Toleranz gegenüber dem Dopamin-Agonisten auslösen.
Ein Beispiel einer schnell dispergierenden Arzneimittel-Darreichungsform wird in der US-P- 4855326 beschrieben, bei der ein in der Schmelze spinnbares Trägermittel, wie beispielsweise Zucker, mit einem Wirkstoff vereinigt wird und die resultierende Mischung zu einer "Zuckerwatte-Zubereitung" versponnen wird. Das versponnene "Zuckerwatte"-Produkt wird sodann zu einer sich schnell dispergierenden, hoch porösen, festen Arzneimittel-Darreichungsform komprimiert.
Die US-P-5120549 offenbart ein schnell dispergierendes Matrix-System, das zubereitet wird, indem zuerst ein Matrix erzeugendes System verfestigt wird, das in einem ersten Lösemittel dispergiert ist und danach die verfestigte Matrix mit einem zweiten Lösemittel in Kontakt gebracht wird, das bei einer Temperatur weitgehend mit dem ersten Lösemittel mischbar ist, die niedriger ist als der Erstarrungspunkt des ersten Lösemittels, wobei die Matrix erzeugenden Elemente unter Wirkstoff in dem zweiten Lösemittel weitgehend unlöslich sind und wodurch das erste Lösemittel im Wesentlichen entfernt wird, was zu einer schnell dispergierenden Matrix führt.
Die US-P-5079018 offenbart eine schnell dispergierende Arzneimittel-Darreichungsform, die eine poröse Skelettstruktur eines wasserlöslichen, hydratisierbaren Gels oder schaumbildenden Materials aufweist, das mit Wasser hydratisiert worden ist, in dem hydratisierten Zustand mit einem Verfestigungsmittel verfestigt worden ist und mit einem flüssigen organischen Lösemittel bei einer Temperatur von etwa 0ºC oder darunter dehydratisiert ist, um an den Stellen der Hydratationsflüssigkeit Zwischenräume zurückzulassen.
Die PCT-Auslegeschrift Nr. WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) beschreibt schnell dispergierende Arzneimittel-Darreichungsformen von sehr geringer Dichte, die erzeugt werden durch Gelbildung mit Agar, wässrigen Systemen, die Matrix erzeugende Elemente und Wirkstoff enthalten, und nachfolgender Entfernung von Wasser durch Konvektions- oder Vakuumtrocknung.
Die US-P-5298261 offenbart schnell dispergierende Arzneimittel-Darreichungsformen, die eine teilweise zum Kollaps kommendes Matrix-Netzwerk aufweist, das oberhalb der Kollapstemperatur der Matrix vakuumgetrocknet worden ist. Die Matrix wird jedoch zumindestens teilweise unterhalb des Gleichgewichts-Erstarrungspunktes der Matrix getrocknet.
Die PCT-Auslegeschrift Nr. WO 91/04757 (PCT/US90/05206) offenbart schnell dispergierende Arzneimittel-Darreichungsformen, die ein Aufschäumen des Zerfallmittel enthalten, das so konzipiert ist, dass es bei Kontakt mit Speichel aufschäumt, um einen raschen Zerfall der Arzneimittel-Darreichungsform und die Dispersion des Wirkstoffes in der Mundhöhle zu gewähren.
Die US-P-5595761 offenbart eine partikuläre Trägermatrix zur Verwendung bei der Herstellung einer sich rasch auflösenden Tablette, welche aufweist:
Eine erste Polypeptid-Komponente, die über eine Netto-Ladung verfügt, wenn sie sich in Lösung befindet, z. B. nicht hydrolysierte Gelatine;
Eine zweite Polypeptid-Komponente, die über eine Netto-Ladung mit dem gleichen Vorzeichen verfügt, wie die Netto-Ladung der ersten Polypeptid-Komponente, wenn sie sich in Lösung befindet, z. B. hydrolysierte Gelatine;
Einen Füllstoff, wobei die erste Polypeptid-Komponente und die zweite Polypeptid-Komponente zusammen etwa 2% bis 20 Gew.-% der partikulären Trägermatrix ausmachen und wobei der Füllstoff etwa 60% bis etwa 96 Gew.-% der partikulären Trägermatrix ausmacht; und
worin die zweite Polypeptid-Komponente eine Löslichkeit in wässriger Lösung hat, die größer ist als diejenige der ersten Polypeptid-Komponente und worin das Masseverhältnis der ersten Polypeptid- Komponente zu der zweiten Polypeptid-Komponente etwa 1 : 0,5 bis etwa 1 : 14 beträgt; und
worin, wenn die Trägermatrix in eine wässrige Umgebung gelangt, die Trägermatrix innerhalb von weniger als etwa 20 Sekunden zerfällt.
Der Begriff "schnell dispergierende Arzneimittel-Darreichungsform" umfasst daher alle Arten von Arzneimittel-Darreichungsformen, die in den vorgenannten Abschnitten beschrieben wurden. Besonders bevorzugt ist jedoch die schnell dispergierende Arzneimittel-Darreichungsform von dem Typ, wie er in der GB-P-1548022 beschrieben wurde, d. h. eine feste, schnell dispergierende Arzneimittel-Darreichungsform, die ein Netzwerk des Wirkstoffes aufweist und einen wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Träger, der gegenüber dem Wirkstoff inert ist, wobei das Netzwerk durch sublimierendes Lösemittel aus einer Zusammensetzung im festen Zustand erhalten wird und wobei die Zusammensetzung den Wirkstoff aufweist und eine Lösung des Trägers in einem Lösemittel.
Die Zusammensetzung der Erfindung zerfällt innerhalb von 1 bis 60 Sekunden, mehr bevorzugt 1 bis 30 Sekunden, speziell 1 bis 10 Sekunden und besonders 2 bis 8 Sekunden, nachdem sie in die Mundhöhle gebracht wurde.
Im Fall des vorstehend beschriebenen bevorzugten Typs der Arzneimittel-Darreichungsform wird die Zusammensetzung vorzugsweise zusätzlich zu dem Wirkstoff Matrix erzeugende Mittel und sekundäre Komponenten enthalten. Matrix erzeugende Mittel, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Materialien ein, die sich von tierischen oder pflanzlichen Proteinen ableiten, wie beispielsweise Gelatine, Dextrine und Soja, Proteine von Weizen und Psyllienkrautsamen; Gummistoffe, wie beispielsweise Gummiarabicum, Guar, Agar und. Xanthan; Polysaccharide; Alginate; Carboxymethylcellulosen; Carrageenane; Dextrane; Pektine; synthetische Polymere, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon; sowie Polypeptid/Protein- oder Polysaccharid-Komplexe, wie beispielsweise Gelatine-Gummiarabicum-Komplexe.
Andere Matrix erzeugende Mittel, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Zuckersubstanzen ein, wie beispielsweise Mannitol, Dextrose, Lactose, Galactose und Trehalose; cyclische Zuckersubstanzen, wie beispielsweise Cyclodextrin; anorganische Salze, wie beispielsweise Natriumphosphat, Natriumchlorid und Aluminiumsilicate; sowie Aminosäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Glycin, L-Alanin, L-Aspartinsäure, L-Glutaminsäure, L- Hydroxyprolin, L-Isoleucin, L-Leucin und L-Phenylalanin.
In die Lösung oder Suspension können vor der Verfestigung ein oder mehrere Matrix erzeugende Mittel einbezogen werden. Das Matrix erzeugende Mittel kann zusätzlich zu einem Tensid oder unter Ausschließung eines Tensid vorliegen. Zusätzlich dazu, dass das Matrix erzeugende Mittel eine Matrix erzeugt, kann es bei der Aufrechterhaltung der Dispersion eines beliebigen Wirkstoffes innerhalb der Lösung oder Suspension förderlich sein. Dieses ist besonders hilfreich im Fall von Wirkstoffen, die in Wasser nicht ausreichend löslich sind und daher suspendiert anstelle aufgelöst werden müssen.
In die Zusammensetzung können außerdem sekundäre Komponenten einbezogen werden, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Antioxidantien, Tenside, Viskositätsverstärker, Farbmittel, Geschmacksmittel, pH-Modifikatoren, Süßungsmittel oder geschmackmaskierende Mittel. Geeignete Farbmittel schließen rote, schwarze und gelbe Eisenoxide und FD & C-Farbstoffe ein, wie beispielsweise FD & C blue No. 2 und FD & C red No. 40, die bei Ellis & Everard verfügbar sind. Geeignete Geschmacksmittel schließen Minze ein, Himbeere, Lakritze, Orange, Zitrone, Grapefruit, Karamel, Vanille, Kirsch- und Weintrauben-Geschmacksstoffe sowie Kombinationen davon. Geeignete pH-Modifikatoren schließen Citronensäure ein, Weinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure und Maleinsäure. Geeignete Süßungsmittel schließen Aspartam ein, Acesulfam K und Taumatin. Geeignete geschmackmaskierende Mittel schließen Natriumhydrogencarbonat, Ionenaustauschharze, Cyclodextrin-Einschlussverbindungen ein, Adsorbate oder mikroverkapselte Wirkstoffe.
Vorzugsweise wird der Dopamin-Agonist ausgewählt aus: 5,6,6a,7-Tetrahydro-6-methyl-4Hdibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol (Apomorphin); 5,6,6a,7-Tetrahydro-6-propyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol (N-Propylnoraporphin), (5'α)-2-Brom-12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'-(2- methylpropyl)ergotaman-3',6',18-trion (Bromocriptin); 1-[(6-Allylergolin-8β-yl)carbonyl]-1-[3- (dimethylamino)propyl]-3-ethylharnstoff (Cabergolin); N'-[(8α)-9,10-Didehydro-6-methylergolin-8-yl]- N,N-diethylharnstoff (Lisurid), [[(8β)-1,6-Dimethylergolin-8-yl]methyl]-carbaminsäurephenylmethylester (Metergolin), (4aR)-Trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-4-propyl-2H-naphth[1,2-b]-1,4-oxazin-9-ol (Naxagolid); 8-[(Methylthio)methyl]-6-propylergolin (Pergolid), 2-[4-(1,3-benzodioxol-5-yhnethyl)-1- piperazinyl]pyrimidin (Piribedil); 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]indolin-2-on (Ropinirol), N,N-Diethyl-N'- [(8α)-6-methylergolin-8-yl]Harnstoff (Tergurid), und (±)-N,N-Diethyl-N'-[(3R,4aR*,10aS*)- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-hydroxy-1-propylbenzo[g]chinolin-3-yl]sulfamid (Chinagolid)-Salze davon sowie deren Mischungen. Mehr bevorzugt ist der Dopamin-Agonist Apomorphin oder ein Salz, vorzugsweise ein Säure-Additionssalz davon und speziell das Hydrochlorid-Salz.
Außerdem liegt der Dopamin-Agonist in der Zusammensetzung in einer Menge von 0,05 bis 10 mg und vorzugsweise 0,05 bis 5 mg vor.
Von der Fähigkeit der Dopamin-Rezeptor-Agonisten zur Auslösung peniler Erektionen in Nagetieren ist in der Übersichtsarbeit von Lal (Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1988, Bd. 12, Seiten 117-164) berichtet worden. Es ist ausgesagt worden, dass die Dosis und vermutlich die Plasmakonzentration entscheidend ist, wobei niedrige Dosis-Mengen von Apomorphin oder Bromocriptin wirksamer sind als höhere Dosis-Mengen. Es ist postuliert worden, dass die physiologische Reaktion durch Aktivierung der zentralen D2-Rezeptoren gemäßigt wird, da gezeigt worden ist, dass Domperidon, ein peripherer Dopamin-Antagonist, in diese Reaktion nicht eingreift. Es wird daher angenommen, dass die Plasmakonzentrationen an Apomorphin, die bei Parkinsonschen Patienten eine Dopamin- Rezeptorstimulation auslösen, auch bei der Behandlung der männlichen Erektionsstörung wirksam sind. Allerdings sollten die bei Apomorphin festzustellenden nachteiligen Nebenwirkungen von Nausea, Hypotension und Sedierung durch die Verwendung einer möglichst geringen Dosis-Menge auf ein Minimum herabgesetzt werden.
Heaton et al., (1995), Urology, 45 : 200-206 berichten von Patienten mit MED, denen lingual Apomorphin-Flüssigkeit (Dosis-Mengen von 10 mg und 20 mg) gegeben wurde, und zwar eine sublinguale Tablette (5 mg) oder eine sich langsam auflösende sublinguale Tablette (3 mg und 4 mg). Plasmakonzentrationen wurden nicht aufgezeichnet, doch waren alle Dosis-Mengen und Arzneimittel- Darreichungsformen aktiv, obgleich bei einigen Gruppen Nebenwirkungen ein Problem waren.
Van Laar et al., 1996, Movement Disorders, 11 : 634-638 berichten von Plasma- Spitzenkonzentrationen nach Verabreichung von sublingualen Apomorphin-Tabletten (10 mg). Die Plasma- Spitzenkonzentrationen (ng/ml) betrugen 7,0±0,8 in dem einen Experiment und 7,4±1,0 in einem anderen. In einem dritten Experiment wurden die sublingualen Tabletten mit Ascorbinsäure angesäuert, und die Plasmakonzentration wurde geringfügig auf 4,3±1,5 verringert.
Da eine Wirksamkeit in der Veröffentlichung von Heaton et al. bei Dosis-Mengen bis herab zu 3 mg festzustellen waren, müsste die Plasma-Spitzenkonzentration, um dieses zu erreichen (auf der Grundlage von dosiskorrigierten Daten aus der Veröffentlichung Van Laar), bei rund 1,3 bis 2,2 ng/ml liegen.
Eine Untersuchung über das therapeutische Fenster von Apomorphin in drei Gruppen von Parkinsonschen Patienten unter Anwendung einer schrittweisen Verabreichung von Apomorphin durch intravenöse Infusion demonstrierte, dass es möglich ist, das Einsetzen der pharmakologischen Wirkung und der Nebeneffekte zu separieren. Die klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von Symptomen der Parkinsonschen Krankheit war bei mittleren Serum-Apomorphinkonzentrationen oberhalb von 3,8 bis 5,0 ng/ml zu erkennen, während nachteilige Wirkungen bei mittleren Serum-Apomorphinkonzentrationen oberhalb von 12,2 bis 18,5 ng/ml festzustellen waren.
Diese Veröffentlichungen würden nahe legen, dass eine Behandlung von MED mit Apomorphin in der Regel auf Plasmakonzentrationen von mindestens 1 bis 5 ng/ml zielen sollten und 10 ng/ml nicht überschreiten sollten.
Die genaue Menge von Wirkstoff wird von dem gewählten Dopamin-Agonisten abhängen. Typische Dosisbereiche für die vorgenannten Dopamin-Agonisten sind folgende:
Apomorphin 1-20 mg, bevorzugt 1-10 mg
N-Propylnoraporphin 1-20 mg, bevorzugt 1-10 mg
Bromocriptin 0,5-10 mg, bevorzugt 0,5-5 mg
Cabergolin 0,05-2 mg, bevorzugt 0,05-0,5 mg
Lisurid 0,05-2 mg, bevorzugt 0,05-0,4 mg
Metergolin 4-20 mg, bevorzugt 4-8 mg
Naxagolid 0,1-10 mg, bevorzugt 0,1-5 mg
Pergolid 0,05-1 mg, bevorzugt 0,05-0,5 mg
Piribedil 1-20 mg, bevorzugt 1-10 mg
Ropinirol 0,25-20 mg, bevorzugt 0,25-5 mg
Tergurid 1-10 mg, bevorzugt 1-5 mg
Chinagolid 0,1-5 mg, bevorzugt 0,1-1 mg
Dopamin-Agonisten können Nebenwirkungen erzeugen, wie beispielsweise Nausea und Erbrechen. Die in der Erfindung verwendete Zusammensetzung kann gemeinsam mit einem Antiemetikum verabreicht werden. Das Antiemetikum kann bequemerweise in der gleichen Zusammensetzung wie der Dopamin-Agonist verabreicht werden.
Alternativ lässt sich das Antiemetikum separat von dem Dopamin-Agonist auf irgendeinem beliebigen üblichen oralen oder parenteralen Verabreichungsweg verabreichen, wie beispielsweise durch Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Suppositorien, Infusionen, Injektionen, usw., und zwar zu einer geeigneten Zeit, die vor, nach oder gleichzeitig mit der Verabreichung des Dopamin-Agonisten liegen kann. Besonders bevorzugt wird, dass das Antiemetikum in einer schnell dispergierenden Arzneimittel- Darreichungsform des vorstehend beschriebenen Typs formuliert wird, wenn man bedenkt, dass eine derartige schnell dispergierende Arzneimittel-Darreichungsform des Antiemetikums viele der Vorteile im Zusammenhang mit derartigen Zubereitungen haben würde, wie beispielsweise erhöhte Bioverfügbarkeit, Dosisherabsetzung, leichte Verabreichung, usw. wie sie vorstehend beschrieben wurden, obgleich die genauen festzustellenden Vorteile von der Beschaffenheit des gewählten Antiemetikums abhängen.
Vorzugsweise liegt das Antiemetikum in der Zusammensetzung in einer Menge von 1 bis 60 mg vor. Allerdings wird die genaue Menge des dem Patienten zu verabreichenden Antiemetikums von dem ausgewählten Antiemetikum selbst abhängen. Geeignete Antiemetika schließen Antihistamine ein, wie beispielsweise Trimethobenzamid; periphere Dopamin-Antagonisten, wie beispielsweise 5-Chlor-1- [1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (Dornperidon) und Salze davon; und Serotonin (5-HT&sub3;)-Rezeptorantagonisten, wie beispielsweise Endo-1methyl-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1H-indazol-3-carboxamid (Granisetron), 1,2,3,9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on (Ondansetron) und 1αH,5αH-Tropan-3α-yl-indol-3-carboxylat (Tropisetron) und Salze davon. Von diesen wird Domperidon besonders bevorzugt.
Typische Dosisbereiche für die vorstehend genannten Antiemetika sind folgende:
Domperidon 20-120 mg, bevorzugt 30-60 mg
Granisetron 1-10 mg, bevorzugt 1-3 mg
Ondansetron 4-32 mg, bevorzugt 4-8 mg
Tropisetron 1-10 mg, bevorzugt 1-5 mg
N-[p[2-(Dimethylamino)-ethoxy]benzyl]-3,4,5-trimethoxybenzamid 750-1.000 mg
Apomorphin ist ein Opiumalkaloid. Daher können, wie vorstehend ausgeführt, wenn Apomorphin oder ein anderes Opiumalkaloid oder synthetisches Derivat als Dopamin-Agonist gewählt werden, weitere Nebeneffekte hervorgerufen werden, wie beispielsweise Sedierung, respiratorische Depression, Hypotension, Brachykardie, Schwitzen und Gähnen. Es ist jedoch festgestellt worden, dass alle diese Nebenwirkungen durch Verabreichung eines Opioid-Antagonisten gemeinsam mit dem Opioid- Dopaminagonisten behandelt werden können. Der Opioid-Antagonist kann bequemerweise in der gleichen Zusammensetzung wie der Dopamin-Agonist verabreicht werden. Damit kann in eine solche Zusammensetzung auch ein Antiemetikum zusätzlich zu dem Dopamin-Agonisten und Opioid- Antagonisten einbezogen werden, obgleich dieses nicht entscheidend ist, da der Opioid-Antagonist gegenüber einigen der emetischen Wirkungen des Dopamin-Agonisten ebenfalls antagonistisch ist. Alternativ kann der Opioid-Antagonist separat von dem Dopamin-Agonisten auf einem beliebigen üblichen der oralen oder parenteralen Verabreichungswege zu einem geeigneten Zeitpunkt verabreicht werden, der vor oder nach der Verabreichung des Dopamin-Agonisten liegt oder gleichzeitig mit diesem. Besonders bevorzugt wird der Opioid-Antagonist in einer schnell dispergierenden Arzneimittel-Darreichungsform des vorstehend beschriebenen Typs zubereitet, wenn abzusehen ist, dass eine solche schnell dispergierende Arzneimittel-Darreichungsform des Opioid-Antagonisten zahlreiche der Vorteile im Zusammenhang mit derartigen Zubereitungsformen zeigen würde, wie beispielsweise erhöhte Bioverfügbarkeit, Dosisherabsetzung, leichte Verabreichung usw., wie vorstehend beschrieben wurde, obgleich die genauen Vorteile, die zu beobachten sind, von der Beschaffenheit des gewählten Opioid-Antagonisten abhängen werden.
Der Opioid-Antagonist liegt vorzugsweise in der Zusammensetzung in einer Menge von 0,5 bis 100 mg und mehr bevorzugt 0,5 bis 50 mg vor. Die genaue Menge des einem Patienten zu verabreichenden Opioid-Antagonisten wird jedoch von dem Opioid-Antagonisten abhängen, der gewählt wird. Geeignete Opioid-Antagonisten schließen ein: 4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on (Naloxon) und 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on (Naltrexon) und Salze, und zwar speziell Säure-Additionssalze und insbesondere das Hydrochlorid davon. Ein typischer Dosisbereich für Naloxon beträgt 0,25-10 mg und für Naltrexon 10-100 mg.
Eine Veränderung in der endokrinen Funktion stellt etwa ein Drittel der gesamten organischen Ursachen der männlichen Erektionsstörung dar, wie von Aversa, A et al., 1995, Mol Androl 7, 3-4, veröffentlicht wurde. Die Verabreichung von Testosteron in der schnell dispergierenden Arzneimittel- Darreichungsform unterstützt die Verbesserung dieses Zustandes. Ein typischer Dosisbereich für die orale Verabreichung von Testosteron beträgt 10-100 mg und vorzugsweise 10-50 mg. Die Zusammensetzung kann Testosteron allein enthalten oder in Kombination mit einem Dopamin-Agonisten vorliegen.
Die Erfindung wird weiter mit Hilfe der folgenden "Beispiele" veranschaulicht.

BEISPIEL 1

Herstellung einer schnell dispergierenden arzneimittel-darreichungsform von apomorphin

(a) Herstellung von Apomorphin-hydrochlorid in 2,0% Dispersion.

Es wurden Gelatine (792 g) und Mannitol (594 g) in einer Portion von gereinigtem Wasser (16 Kg) durch gründliches Mischen in der Trommel eines Vakuum-Mischers dispergiert. Diese Mischung wurde sodann bis 40ºC ±2ºC erhitzt und für 10 Minuten homogenisiert. Diese Mischung wurde auf Raumtemperatur (20º-24ºC) abgekühlt. Nach dem Abkühlen wurde das Apomorphin-hydrochlorid (360 g) zugesetzt. Die Mischung wurde homogenisiert, um die Auflösung des Medikaments zu gewährleisten. Es wurde allmählich unter Rühren Citronensäure (166,32 g) zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3,0 einzustellen. Das verbleibende Wasser (87,68 g) wurde dem Mischer zugegeben und das Mischvolumen homogenisiert, um zu gewährleisten, dass die Auflösung vollständig war.

(b) Herstellung von Apomorphin-hydrochlorid in 10 mg-Einheiten.

Es wurden 500 mg des Apomorphin-hydrochlorids in 2,0% Dispersion, die vorstehend in (a) erzeugt wurden, in jeweils eine Reihe von vorgeformten Blister-Taschen mit einem Taschendurchmesser von 16 mm zugemessen. Das Blister-Laminat bestand aus 200 Mikrometer PVC, beschichtet mit 40 g/m² PVdC. Das Produkt wurde unverzüglich in einem Flüssigstickstoff-Gefriertunnel eingefroren. Das gefrorene Produkt wurde sodann unterhalb von -20ºC für ein Minimum von 12 Stunden vor dem Gefriertrocknen in einem Gefriertrockner unter Anwendung einer Trocknungstemperatur von +10ºC und einem Kammerdruck von 0,5 mbar gelagert. Die gefriergetrockneten Einheiten wurden sodann auf Anwesenheit von entscheidenden Mängeln untersucht und der Rest der Charge mit einer Deckelfolie verschlossen, die aus einem Laminat von Papier/Folie (20 Mikrometer Aluminium) bestand. Jeder Blister wurde sodann mit einer Chargennummer kodiert und mit einem vorgeformten Beutel umhüllt, indem der Blister in den Beutel getan wurde und die offene Seite des Beutels vollständig verschlossen wurde. Jeder Beutel wurde sodann mit Produktnamen, Chargennummer, Herstellungsdatum und Zulieferername etikettiert.
Jede Dosierungseinheit hatte die folgende Zusammensetzung:
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung.

BEISPIEL 2

Die folgende Formulierung wurde unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Prozesses zubereitet.
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung.

BEISPIEL 3

Pharmakokinetische Vergleichsuntersuchung.

Die Aufgabe dieser Untersuchung war der Vergleich der Bioverfügbarkeit verschiedener schnell dispergierender Zubereitungen von Apomorphin-hydrochlorid, die nach dem Verfahren von Beispiel 1 zubereitet wurden, gefolgt von der Verabreichung an 6 gesunden Freiwilligen.
Wegen der emetischen Eigenschaften von Apomorphin wurden die Versuchspersonen mit dem antiemetischen Domperidion vorbehandelt. Zwei Tage nach der Domperidion-Vorbehandlung wurden die Versuchspersonen randomisiert, um die folgenden Apomorphin-Behandlungen zu erhalten:
10 mg Apomorphin-HCL (eine Einheit von Beispiel 1)
10 mg Apomorphin-HCL (eine Einheit von Beispiel 2)
Es wurden Blutproben für die pharmakokinetische Analyse vor der Verabreichung und den Abständen von 6 Stunden nach der jeweiligen Apomorphin-Dosis genommen. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 der beigefügten Zeichnungen dargestellt. Wie ersichtlich, wurde das Apomorphin von beiden Formulierungen der schnell dispergierenden Arzneimittel-Darreichungsform rasch absorbiert und eine Maximalkonzentration im Plasma nach etwa 30 Minuten erreicht.
Die folgenden Beispiele exemplifizieren weiter Formulierungen, die unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Prozesses zubereitet werden können: BEISPIEL 4
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung BEISPIEL 5
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung BEISPIEL 6
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung BEISPIEL 7
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung BEISPIEL 8
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung BEISPIEL 9
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung BEISPIEL 10
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung BEISPIEL 11
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung BEISPIEL 12
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung BEISPIEL 13
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung BEISPIEL 14
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung BEISPIEL 15
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung BEISPIEL 16
* gibt an: entfernt während des Prozesses der Lyophilisierung

Claims

1. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, aufweisend einen Träger und einen Wirkstoff, ausgewählt aus einem Dopamin-Agonisten, Testosteron und Mischungen davon, welche Zusammensetzung in Form einer festen, schnell dispergierenden Arzneimittel- Darreichungsform vorliegt, die innerhalb von 1 bis 60 Sekunden nach Einbringen in die Mundhöhle zerfällt; und zwar zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der männlichen Erektionsstörung.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Zusammensetzung in Form einer festen, schnell dispergierenden Arzneimittel-Darreichungsform vorliegt, aufweisend ein Netzwerk von Wirkstoff und einem wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Träger, der gegenüber dem Wirkstoff inert ist, wobei das Netzwerk durch Sublimieren von Lösemittel aus einer Zusammensetzung im festen Zustand erhalten wird, welche Zusammensetzung den Wirkstoff und eine Lösung des Trägers in einem Lösemittel aufweist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Zusammensetzung einen Dopamin-Agonisten in einer Menge von 0,05 bis 5 mg aufweist.

4. Verwendung nach einem der vorgenannten Ansprüche, bei der der Dopamin-Agonist Apomorphin oder ein Salz davon ist.

5. Verwendung nach einem der vorgenannten Ansprüche, bei der die Zusammensetzung einen Dopamin-Agonisten aufweist und ferner ein Antiemetikum einbezogen ist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, bei der das Antiemetikum in einer Menge von 1 bis 120 mg vorliegt.

7. Verwendung nach Anspruch 6, bei der das Antiemetikum Domperidon ist.

8. Verwendung nach einem der vorgenannten Ansprüche, bei der ferner ein Opioid-Antagonist einbezogen ist.

9. Verwendung nach Anspruch 8, bei der der Opioid-Antagonist in einer Menge von 0,5 bis 100 mg vorliegt.

10. Verwendung nach Anspruch 1, bei der der Wirkstoff Testosteron ist.

11. Verwendung nach Anspruch 10, bei der das Testosteron in einer Menge von 10 bis 100 mg vorliegt.