JP2000513336A

JP2000513336A - Compositions, methods and devices for transdermal delivery of drugs

Info

Publication number: JP2000513336A
Application number: JP09542696A
Authority: JP
Inventors: シュミルラー，デニス，エル．; ポートマン，エドワード，エム．; クリステンセン，マイケル，エス．
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-05-22
Filing date: 1997-05-22
Publication date: 2000-10-10
Also published as: EP0954260A1; AU3136897A; WO1997043989A1; IL127189A0; CA2256365A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、薬物送達のための組成物および方法に関する。薬物の経皮的送達のためのデバイスも提供する。特に、本発明は水とベース混合物を含むヒドロゲル組成物に関し、前記ベース混合物は、(i)メチルセルロースもしくは少なくとも１種の天然ガム、またはこれらの混合物からなるゲル化剤、(ii)少なくとも１種の天然ガム、(iii)グルコース、(iv)プロピルパラベン、(v)メチルパラベン、および(vi)塩化ナトリウムを含有する。本組成物はさらにペクチン、グリコール系、アルコール系または油ベースの添加剤、着色剤、芳香剤または他の薬学的に許容される添加剤を含んでいてもよい。本組成物はさらに、式R-NH-CO-NH₂の置換尿素、例えばブチル尿素を含むことができる。本組成物はさらに、プロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲンおよびテストステロンから選択されるホルモンのような薬物を含むことができる。また、ホルモン療法に応答する疾患の治療方法も提供する。図面は膜調節型の経皮的薬物送達系の断面図である。 (57) SUMMARY The present invention relates to compositions and methods for drug delivery. Also provided is a device for transdermal delivery of a drug. In particular, the invention relates to a hydrogel composition comprising water and a base mixture, said base mixture comprising: (i) methylcellulose or at least one natural gum, or a gelling agent consisting of a mixture thereof, (ii) at least one gelling agent. Contains natural gum, (iii) glucose, (iv) propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) sodium chloride. The composition may further comprise pectin, glycol-based, alcohol-based or oil-based additives, colorants, fragrances or other pharmaceutically acceptable additives. The composition further substituted ureas of formula _{R-NH-CO-NH 2} , for example, it can include butyl urea. The composition may further comprise a drug such as a hormone selected from progesterone, progestin, estrogen and testosterone. Also provided are methods of treating diseases responsive to hormonal therapy. The figure is a cross-sectional view of a membrane-regulated transdermal drug delivery system.

Description

【発明の詳細な説明】薬物の経皮送達のための組成物、方法及びデバイス１．序本発明は、ヒドロゲル形成基剤混合物及び皮膚透過促進剤を含むホルモンの経皮送達用の組成物に関する。ホルモンの投与に反応する疾患の治療方法も提供する。本発明はさらに薬物の経皮送達のためのデバイスに関する。２．背景最近の薬物産業のトレンドとして、新旧両方の薬物の新しい薬物送達システムを開発するということが挙げられる。薬物送達技術の最近の研究の多くは、身体における薬物の放出の速度、時間、及び場所を制御することにより従来の投与手段より薬物の治療効果を改善する製剤及びデバイスを開発することを目指すものである。慣用の投与の種類としては、舌下（舌の下）、経口（カプセル、錠剤、液体）、注射可能、点鼻、及び経腸（座剤及び非経口）形態のものが挙げられる。経口投与形態のものは現在存在する全ての投与形態の非常に多くの部分を占め、投与の容易さ及び使用コストの低さが得られるが、不便な投与間隔、副作用、効能の低下等の問題を有する。慣用の投与形態は、ある種の患者においては、予測できない血中レベル、困難なあるいは不快な投与及び適応性が貧弱なこと等の欠点を有する。最適な血中濃度を維持するため、ある種の薬物送達の慣用的な形態は頻繁な投与を必要とし、これは特に老人の患者にとって覚えておくことあるいは理解することが困難である。薬物に推奨された投与計画を遵守できないと患者の健康か危機に瀕する。慣用の投与形態の制限を除去し、あるいは軽減するために、制御薬物送達システムがこの十年に導入されてきた。制御送達の一つの種類として経皮送達があり、これは皮膚を通して薬物を送達し、血液の循環により体内の分布を得るものである。経皮送達は、静脈用の針の代わりに皮膚を入口として使用する、薬物の制御された連続的な静脈送達にたとえることができる。治療剤は皮膚の外側層を通過し、皮膚中の毛細血管あるいは小血管中に拡散し、そして主循環系中に輸送される。経皮的に送達することが成功している薬物の例としては、運動病の治療のためのスコポラミン、アンギナの治療のためのニトログリセリン、閉経期症状及び骨粗鬆症のためのエストロゲン及びエストロゲン/プロゲストゲンの併用剤、アンギナのためのイソソルビドジニトレート、高血圧のためのクロニジン、禁煙のためのニコチン、疼痛処理のためのフェンタニル、男性性機能低下症のためのテストステロン等が挙げられる。ホルモンのプロゲステロンは月経前症候群、閉経期ホルモン補充療法（エストロゲンと併用して）、不妊症、及び種々の婦人科的症状に使用される。排卵中の女性においては、プロゲステロンは卵巣の黄体において主として生成され、男女ともに副腎皮質において、男性においては精巣において少量が生成される。細胞の細胞質中にミトコンドリアと呼ばれる微細器官があり、これがコレステロールをプレグネノロンに変換する。プレグネノロンは、細胞質に移動すると細胞の種類及び身体の必要に応じてプロゲステロンあるいはDHEAに変換される。排卵時の黄体の発生とともに、プロゲステロンの卵巣における生成は一日あたり2〜3mgから平均で一日あたり22mgに急増し、生成のピークは排卵後一週間程度で一日あたり30mgまで高まる。10〜12日後、受精が起こらなければ、プロゲステロンの卵巣における生成は急激に低下する。分泌期子宮内膜の脱落を誘発するのはプロゲステロンレベルの急激な低下であり、これにより月経の全サイクルが新たに開始される。妊娠期間中においては、プロゲステロンの生産は胎盤に引き継がれ、これは常に増加する供給として分泌し、第三トリメスターの間に一日あたり300〜400 mgに達する。そのまま血流中に分泌されたプロゲステロンは水溶性タンパク質（コルチゾール結合グロブリン、CBGと呼ばれる）内に結合され、これは血漿の通過のためにコルチゾールにより使用されるものと同じグロブリンである。プロゲステロンのわずかな部分のみ(2〜10%)が非結合で血漿中を循環する。プロゲステロンの分子骨格はコレステロールから誘導され、コレステロール分子に非常によく似ており、コレステロールと同様に脂溶性である。そのままでは水性の血漿に溶解しないが、CBGタンパク質キャリアーはそうではない。細胞に非常に近い場所でプロゲステロンはCBGから放出され、容易に細胞膜を通過して細胞の細胞質中に入り、ここで接近可能な受容体に出会って結合すると、接近可能なＤＮＡセグメント(ゲノム)と結合するために細胞核内に移動する活性化複合体を形成し、特異的ＲＮＡが形成され、これによりプロゲステロンの細胞効果が実際に存在するものとなる。プロゲステロンが適当なプロゲステロン受容体を欠く細胞に入ると、これは単に細胞を通過して再度外側に出る。最終的にプロゲステロン分子は血液により肝臓に運ばれ、そこで不活性化されて胆汁及び尿により排泄される。プロゲステロンはその固有のホルモン作用に加えて、種々のホルモンの生合成の重要な前駆体である。身体全体の重要な臓器における特別な細胞は必要に応じてプロゲステロンを使用してその他のホルモンを合成し、具体的には副腎コルチコステロイド、エストロゲン、及びテストステロンを合成する。プロゲステロンのこの特徴は、代謝の終点であるその他の殆どのホルモンと異なる点である。これは、それらが排泄のために代謝されることを除いてさらに別の代謝機能において使用できないことを意味する。より具体的には、現在強く奨励されているプロゲステロンの種々の合成類似体は、さらに代謝されることを阻害する普通ではない位置での分子の改変を多く受けており、身体によるフィードバック制御により過剰な活性や不適当に長続きする活性が回避されることがない。残念ながら、これらの分子の改変は望ましくない副作用の可能性という大きな問題を抱えている。プロゲステロンの経皮送達が報告されている。しかし、プロゲステロン分子の大きいサイズのために、治療上有効な量でプロゲステロンを経皮的に送達しようとする試みは成功しないことが多かった。プロゲステロンは、5-α-レダクターゼ酵素により皮膚中で代謝されることが知られており、この酵素ばプロゲステロンを不活性な5-α-ジヒドロキシプロゲステロンに変換する(R．Sitruk-Ware，19 95，"Transdermal Application of Steroid Hormones for Contraception,"J．S teroid Biochem．Molec．Biol.，53(1-6):247-251)。従って、所望のプロゲステロンの効果を発現するためには多数回の比較的高い投与量が必要となる。プロゲステロンの経皮送達の求められる到達点は、多数回の投与をすることなく比較的低投与量レベルでプロゲステロンの一定の血清レベルを維持できることである。プロゲステロンの経皮送達の低い速度は多数の研究者により報告されている。例えば、Guyら(1987，"Kinetics of Drug Absorption Across Human Skin In Vi vo,"Pharmacol．Skin 1:70-76)は、この薬物を薄膜としてin vivoで皮膚上に適用すると、24時間で約1.2μｇ/cm²が浸透したことを開示している。Barry及びBe nnett(1987，"Effect of Penetration Enhancers on the Permeation of Mannit ol，Hydrocortisone，and Progesterone Through Human Skin,"J．Pharm．Pharm acol．39:535-546)は、切除されたヒトの皮膚を通してのin vitroでの0.477μｇ /cm²/時間の速度を報告している。Guyら、及びBarry及びBennettの両者とも、プロゲステロンをアセトン溶液として塗布し、溶媒を蒸発させ、遮断あるいは少量の水の塗布により皮膚表面を湿らせた後に皮膚を通しての浸透を測定している。 Barry及びBennettは、アセトン/プロゲステロン溶液の塗布と溶媒の蒸発の後に浸透促進剤を皮膚に塗布した場合の、プロゲステロンの経皮浸透のより高い速度を報告している。2-ピロリドン及びN-メチルホルムアミドの透過促進剤の塗布の後、それぞれ11.4(+/-4.6)及び12.4(+/-4.4)μｇ/cm²/時間の速度が観察されている。しかしこれらの文献において開示されたプロゲステロンの皮膚への塗布のための方法あるいは溶媒ビヒクルは、いくつかの理由から経皮パッチ送達システムに使用するのに適当でなく、あるいは実用的でない。アセトンを皮膚に塗布すると通常は皮膚に刺激があり、これは2-ピロリドン及びN-メチルホルムアミドでも遭遇し得る作用である。さらに、2-ピロリドン及びN-メチルホルムアミドのような透過促進剤は健康を害する危険がある。また、これらの文献に開示されている揮発性の溶媒キャリアーはパッチシステム中に導入するのが困難であり、実用的でない。ゲル状マトリックスからのプロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン、及びテストステロンの経皮送達が報告されている。R．Sitruk-Ware(1988，"Innova tive Technology for Hormonal Replacement Therapy,"Maturitas，10:79-81)は、良性の乳房疾患の局所治療として使用するためのプロゲステロンクリームを開示している。R．Sitruk-Ware(1989，"Transdermal Delivery of Steroids,"Cont raception 39，(1):1-20)は、皮膚透過によっては少量のプロゲステロンしか血漿中に得られないが、乳房に塗布すると、乳房組織中に高い量のプロゲステロンが得られることを開示している。アルコール/水ゲル中に溶解したステロイドでの局所治療された女性の乳房組織においてプロゲステロン濃度の５倍の増加が示された。透過促進剤として作用する化合物が、プロゲステロンを含むいくつかの薬物のための経皮薬物送達システムに加えられている。Pfister及びHsieh(1990，"Perm eation Enhancers with Transdermal Drug Delivery Systems:Part II:System D esign Considerations,"Pharmaceutical Technology，1990年10月:55-60)は多数の種類の透過促進剤を開示している。例えば、イソプロピルパルミテート及びイソプロピルミリステートがポリマーマトリックス型経皮システム中のニトログリセリンの可溶性を増強するための共溶媒として開示されており、これはシステムからの薬物の放出を最適化するものである。同様に、経皮薬物送達デバイスの溜め部区画中の17-β-エストラジオールの溶解度を増強するものとしてエタノールが開示されている。その他の開示された皮膚浸透促進剤としては、ステアリルアルコール、グリセロール、2-ピロリドン、尿素、プロピレングリコール、オレイン酸、パルミチン酸等がある。D.R．Friend(1990，"Transdermal Delivery of C ontraceptives"，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 7(2 ):149-186)は、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセタミド、N,N-ジメチルホルムアミド、2-ピロリドン、1-メチル-2-ピロリドン、5-メチル-2-ピロリドン、1,5-ジメチル-2-ピロリドン、1-エチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン-5-カルボン酸、N,N-ジメチル-m-トルアミド、尿素、酢酸エチル、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン(アゾン)、オレイン酸及びエタノールを透過促進剤として開示している。ブチル尿素も透過促進剤として開示されている。例えば、アメリカ特許第5,128,376号は、アジュバント、溶媒及びジオール/トリオールモデレーターの混合物からの薬物の経皮投与の方法を開示しており、該方法においては、透過を促進する溶媒はブチル尿素のような置換尿素とすることができるとされている。アメリカ特許第4,863,952号は、ピロリドンカルボン酸エステルを経皮促進剤として含み、そして任意にブチル尿素のような置換尿素を含む混合物を使用する薬物投与の改良された方法を開示している。S.K．Hanら(1991，"Percutaneous Absorption-Enhancing Activity of Urea Derivatives,"Arch．Pharm． Res．14(1):12-18)は、ブチル尿素等の尿素誘導体を使用して、ワセリン基剤からのサリチル酸及びサリチル酸ナトリウムの経皮吸収を促進することを開示している。ヒドロゲルは薬物の制御放出のためのビヒクルとして当分野で周知である。N ．A．Peppas，ed.，"Hydrogels in Medicine and Pharmacy,"CRC Press，Inc．（1987）Vol．IIは、メチルセルロース等の水溶性セルロースエーテルの制御放出薬物送達システムにおける使用を開示している。同じ刊行物の第3巻は、棒状のモノリシックなヒドロゲルデバイスからのプロゲステロンの放出を開示している。アメリカ特許第5,344,655号及び第5,254,338号は、例えばセルロース誘導体のような水溶性ポリマーを含むヒドロゲル基剤が皮膚を通した薬物の送達のために当分野で知られていることを開示している。アメリカ特許第4,693,887号は、例えばプロゲステロンのような避妊薬の制御放出のためのヒドロゲル組成物を開示している。このヒドロゲルはN-ビニルラクタムあるいはN-ビニルラクタムのコポリマーの混合物であり、さらに尿素のような殺精子剤を含み得る。アメリカ特許 5,405,366号は、経皮薬物送達システムに使用し得る、N-ビニル-2-ピロリドンとエチレンオキシドのポリマーのような放射線架橋可能な水溶性ポリマーと、プロピレングリコールのような湿潤剤の水性混合物を含む接着性ヒドロゲルを開示している。このヒドロゲルは、プロピルパラベン及びメチルパラベンのような保存剤も含んでもよい。アメリカ特許第4,593,053号は、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコール、プロピレングリコールのような極性可塑剤あるいは湿潤剤、水及び薬物を含む皮膚適合性感圧性ヒドロゲルを開示している。この組成物は、強度を高めるためにセルロース誘導体を、粘着性を高めるためにグアーゴムを含んでもよい。透過促進剤を含むヒドロゲルからのプロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン及びテストステロンの経皮送達も知られている。例えば、アメリカ特許第5, 030,629号は、プロゲステロン、エタノール、食塩水及びイミダゾリン浸透促進剤を含む経皮製剤を開示している。この皮膚塗布用製剤の投与形態はゲルを含み、これはプロピレングリコール、尿素及びメチルセルロースのような不活性キャリアーを含み得る。アメリカ特許第5,362,497号は、水溶性及び脂溶性吸収促進剤、及び水と接触したときに膨潤してヒドロゲルを形成する酢酸ビニル-アクリル酸エステルコポリマーのような水吸収性樹脂を含む、特にテストステロンのようなアンドロゲン、及びエストラジオールのようなエストロゲンの経皮送達のための組成物を開示している。アメリカ特許第5,064,654号は、プロゲステロンあるいはエストラジオールのような薬物、水及びエタノールを含む経皮薬製剤を開示している。この製剤は、ペクチン、グアーゴム、あるいはメチルセルロースのような接着剤あるいはゲル化剤を含むことができる。アメリカ特許第4,942,158号は、イソプロピルアルコールとイソブチルアルコールの組合せを含む、エストラジオールのようなステロイドあるいはエストラジオールとプロゲストゲンの組合せの経皮浸透を促進するための組成物を開示している。この組成物はさらに水、及びメチルセルロースのようなゲル化剤を含んでもよい。アメリカ特許第4,865,84 8号は、スクロースエステルを浸透促進剤として含む、プロゲステロン等の薬物の経皮送達を促進するための組成物を開示している。好ましくは、この透過促進剤及び薬物は、ゲルまたは親水性ポリマーとし得るマトリックス中に分散されている。これらの慣用の経皮送達システムは利点を有するものの、皮膚の外側保護層である角質層のバリアー性により制限を受けるものであった。プロゲステロンのような大きく高分子量の薬物は有効な量で皮膚を通して送達するのが困難である。一般に、皮膚は薬物を含む化学物質の透過に対する抵抗性が非常に高い。皮膚は数ミリメートルの厚さしか有していないが、角質層が物理的、化学的及び細菌による浸透に対する非常に保護性の高い障壁として働く。この障壁は主としてある種の脂肪（脂質）物質により一体に結合された皮膚死細胞からなる。一般に、非常に低い濃度で身体で有効な薬物、あるいは特別な物理的特性を有する薬物のみが、治療的に有効な量で皮膚を通して送達するのに成功していた。高分子量薬物及び荷電を有するか極性が非常に高い薬物は経皮的に投与することが依然として困難である。天然のプロゲステロンは、身体により生産されるプロゲステロンの形態であり、経口、注射可能及び座剤形態で投与されてきた。注射可能形態及び座剤形態の欠点は明白であり、これらは投与するのが非常に負担となる。経口形態の欠点は、それらが短時間しか作用しないこと、そして適当な血中レベルを維持するためには一日中投与しなければならないことである。経口的に投与されたブロゲステロンの大部分は消化器により代謝され、身体により使用できる前に排泄されてしまう。実際、プロゲステロンは、経口、経膣あるいは経直腸的に投与されるといずれの場合も約2.2時間の体内半減期しか示さない。従って、身体が実際に必要とするものよりもずっと多くの量を投与して有効な血中レベルを維持しなければならない。このような天然のプロゲステロンの投与の慣用の手段に見られる問題を解決するため、プロゲスチンとして知られる種々の合成形態のものが開発されてきた。プロゲスチンは主として二つの種類に分けられる。第一のグループはプレグナンであり、17-α-アセトキシプロゲステロンから誘導される。この古典的な例はメドロキシプロゲステロンアセテート(Provera)である。これらの化合物はプロゲステロン受容体に対するアフィニティが増加しており、顕著なプロゲステロン活性を有する。これらは抗エストロゲン抗ゴナドトロピン特性を有し、有意なアンドロゲン特性を有しない。第二のグループはエストランであり、17-α-エチニル -1-ノルテストステロンから誘導され、ノルエチンドロンアセテート(aygestin) を含む。プロゲステロン活性の他、これらの化合物は顕著な抗エストロゲン活性、いくらかのタンパク質同化活性、中程度のアンドロゲン活性を有し、その結果顕著な抗ゴナドトロピン活性を有する。合成プロゲステロンは天然のプロゲステロンよりも10〜100倍強力であり、従ってずっと低い投与量で有効である。しかし、合成プロゲステロン（すなわちプロゲスチン）は多くの有害な副作用を起こし得、例えば突発性あるいは部分的な視力の喪失、血栓性静脈炎、肺塞栓症、脳血栓、塩及び体液停滞、てんかん、偏頭痛、喘息、心臓あるいは腎機能不全、肥満、血圧上昇、頭痛、抑鬱、素因を有する個体に糖尿病を引き起こすグルコース許容度の低下、座瘡、脱毛症、多毛症、T3取り込み及び甲状腺制御の低下等がある。慣用のパッチシステムの欠点はその多くのものがパッチを患者の皮膚に固定するために、接着剤中に薬物を含むか、あるいは接着剤を必要とすることである。このような接着剤は皮膚を刺激し、患者に適合しないことがある。従って、天然のプロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン及びテストステロン等のホルモンの治療上有効な量を送達することができる非接着性経皮送達システムであって、現在の接着性パッチ経皮送達システムを使用する多くの患者が経験する皮膚刺激を軽減あるいは除去するものに対する必要性がある。この必要性は本発明の特定の態様により満足される。エストロゲン及びテストステロンの経皮送達のためのパッチは現在市販品として利用できるが、プロゲステロンは現在、経口形態、注射可能形態及び座剤形態でしか市販品として得ることができない。パッチにおいて使用することが可能な、ヒドロゲルマトリックス系からの天然プロゲステロンの経皮送達が示されているが、これらのシステムでプロゲステロンの治療上有効な量の投与に適当であることが示されたものはない。従って、天然のプロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン及びテストステロン等のホルモンの治療上有効なレベルを、便利で信頼のできるパッチシステムから血流中に送達し維持することができるマトリックス組成物に対する必要性が当分野において存在する。上記における参考文献の引用は、そのような引用文献が本発明の先行技術であると認めるものであると解してはならない。３．発明の概要本発明は、プロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン、テストステロンおよびこれらの組合せよりなる群から選択されるホルモンの経皮的送達のための組成物に関する。前記組成物は、(a)ヒドロゲル、または水と組み合わせたときヒドロゲルを形成するベース混合物、(b)尿素、ヒドロキシ尿素またはアルキル尿素よりなる群から選択される浸透促進剤、および(c)プロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン、テストステロンおよびこれらの組合せよりなる群から選択されるホルモンを含有するか、あるいは、前記成分から成るか、または本質的に前記成分から成る。好ましい実施態様において、ホルモンは天然のプロゲステロンである。天然のプロゲステロンは、婦人科の症状を治療するうえで、プロゲスチンとして知られている合成型のプロゲステロンよりもすぐれている。本発明はまた、本発明の組成物を含有する経皮的ホルモン送達のための装置を提供する。経皮的薬物送達法、およびホルモン投与に応答する疾患の治療法も提供する。本発明による経皮的送達は通常の薬物投与手段と比べて大きな利点をもたらす。それは快適で、便利で、非侵入的な薬物送達手段である。経口的処置において見られるばらつきのある吸収・代謝速度を回避でき、胃腸を刺激するといった副作用も排除できる。経皮的薬物送達はまた、特定薬物の血中濃度の高度の制御を可能にする。さらに、本発明による経皮的薬物送達は、患者に薬物の最大治療効果を提供するのに役立ち、過剰のまたは不十分な血中濃度による有害な副作用のリスクや治療効果の消失を少なくする。薬物の治療効果は典型的には薬物が血流中に特定の濃度範囲で存在するときにのみ達成される。この血中濃度範囲はしばしば「治療窓」(therapeutic window)と呼ばれている。薬物がこの範囲より低下すると効果がなくなり、それより上昇すると望ましくない副作用を引き起こす。多くの従来型の薬物送達では、投与間の有効血中濃度を維持するために、必要とされるよりも高濃度が投与される。しかし、次回の投与以前に血中濃度が有効濃度より下がってしまうことが多い。本発明の組成物を用いる経皮的薬物送達系は血流への薬物の正確かつ連続した流れを維持するように設計される。その結果、常に薬物の治療窓内にとどまる、より安定した血中濃度が得られる。経口投与と対照的に、経皮的薬物送達は多くの場合、胃腸（ＧＩ）管および「初回通過」(first pass)肝臓代謝を回避することで、薬物の治療効果を最大限に高めることができる。経口的薬物送達は信頼できないことが多い。なぜならば、治療血中濃度の達成がいくつかの要因、例えば薬物の化学的組成、患者の身体的条件、薬物とＧＩ管中の物質との化学的および物理的反応、薬物投与のタイミングなどに左右されるからである。ＧＩ管での吸収後に、薬物は血流に入る前に肝臓を通過しなければならない。多くの場合、肝臓は大抵の薬物を代謝する。その結果、経口投与される薬物は一般に、最適治療レベルを超えるレベルで投与されねばならず、これは有害な副作用をもたらす可能性がある。本発明による経皮的薬物送達系は従来の薬物送達に関係した問題の多くを回避し、多くの時間または日数にわたり薬物を便利にかつ首尾一貫して送達することができる。本発明の薬物送達系はまた、それらを迅速かつ簡単に除去できるので、薬物投与の安全性をも向上させることができる。患者が薬物に対して有害な反応を示す場合、経皮的薬物送達デバイスの迅速な撤去によりこのような有害反応の程度を最小限に抑えることができる。本発明は、(i)メチルセルロースもしくは少なくとも１種の天然ガム、またはこれらの混合物からなるゲル化剤、(ii)少なくとも１種の天然ガム、(iii)グルコース、(iv)プロピルパラベン、(v)メチルパラベン、および(vi)塩化ナトリウムを含有する組成物を提供する。本発明の組成物はグリコール系、アルコール系または油ベースの添加剤（例えばプロピレングリコール）をさらに含んでいてもよい。本組成物は着色剤、芳香剤または他の薬学的に許容される添加剤をさらに含んでいてもよく、また、ペクチンを含んでいてもよい。好ましい実施態様において、本発明の組成物は本質的にメチルセルロース、キサンタンガムおよびグアーガムから選択される天然ガム、グルコース、プロピルパラベン、メチルパラベン、塩化ナトリウムおよびペクチンから成る。好ましくは、本発明の組成物は50〜80％（重量基準）のメチルセルロース、15 〜25％のキサンタンガムおよびグアーガムから選択される天然ガム、３〜７％のグルコース、２〜3.5％のプロピルパラベン、1.5〜３％のメチルパラベン、１〜３％の塩化ナトリウムおよび0.75〜3.5％のペクチンを含有する。より好ましくは、本組成物は約63％のメチルセルロース、約21％のグアーガム、約５％のグルコース、約3.5％のプロピルパラベン、約３％のメチルパラベン、約３％のペクチンおよび約1.5％の塩化ナトリウムを含有する。一実施態様において、本発明の組成物はニコチン、ニトログリセリン、アルブカイン、ラセミ体メントール、サリチル酸メチル、塩化ベンザルコニウム、DEET 9(nonoxynol-9)、エリスロマイシン、テトラサイクリン、セファロスポリン類およびアセトアミノフェンよりなる群から選択される薬物をさらに含有する。好ましい実施態様において、本発明の組成物は式R-NH-CO-NH₂の置換尿素をさらに含有し、ここでRは水素、ヒドロキシル、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルよりなる群から選択される炭素原子数１〜８の低級アルキルである。好ましくは、置換尿素はブチル尿素である。本発明の組成物は水とベース混合物を含むヒドロゲルの形で提供され、前記ベース混合物は、(i)メチルセルロースもしくは少なくとも１種の天然ガム、またはこれらの混合物からなるゲル化剤、(ii)少なくとも１種の天然ガム、(iii)グルコース、(iv)プロピルパラベン、(v)メチルパラベン、および(vi)塩化ナトリウムを含有する。本発明の組成物は、 (a) 薬物、および (b) (i)メチルセルロースもしくは少なくとも１種の天然ガム、またはこれらの混合物からなるゲル化剤、(ii)少なくとも１種の天然ガム、(iii)グルコース、(iv)プロピルパラベン、(v)メチルパラベン、および(vi)塩化ナトリウムを含有するベース混合物、を含有する乾燥粉末の形態で提供することもできる。本発明の組成物はまた、 (a) 薬物、および (b) (i)メチルセルロースもしくは少なくとも１種の天然ガム、またはこれらの混合物からなるゲル化剤、(ii)少なくとも１種の天然ガム、(iii)グルコース、(iv)プロピルパラベン、(v)メチルパラベン、および(vi)塩化ナトリウムを含有するベース混合物、を含有するペーストの形態で提供することもできる。本発明はさらに、 (a) 水とベース混合物を含むヒドロゲル〔前記ベース混合物は、(i)メチルセルロースもしくは少なくとも１種の天然ガム、またはこれらの混合物からなるゲル化剤、(ii)少なくとも１種の天然ガム、(iii)グルコース、(iv) プロピルパラベン、(v)メチルパラベン、および(vi)塩化ナトリウムを含有する、または本質的に前記成分から成る〕、 (b) 式R-NH-CO-NH₂の置換尿素〔ここでRは水素、ヒドロキシル、または炭素原子数１〜８の低級アルキルである〕、 (c) プロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン、テストステロンおよび前記のいずれか２種またはそれ以上の混合物よりなる群から選択されるホルモン、を含有する組成物を提供する。本発明の組成物はグリコール系、アルコール系または油ベースの添加剤（例えばプロピレングリコール）をさらに含んでいてもよい。本組成物は着色剤、芳香剤または他の薬学的に許容される添加剤をさらに含んでいてもよく、また、ペクチンを含んでいてもよい。好ましくは、本発明のヒドロゲル形成性のベース混合物は、本質的にメチルセルロース、キサンタンガムおよびグアーガムから選択される天然ガム、グルコース、プロピルパラベン、メチルパラベン、ペクチンおよび塩化ナトリウムから成る。より好ましくは、本発明のヒドロゲル形成性のベース混合物は、50〜80％（重量基準）のメチルセルロース、15〜25％のキサンタンガムおよびグアーガムから選択される天然ガム、３〜７％のグルコース、２〜3.5％のプロピルパラベン、 1.5〜３％のメチルパラベン、0.75〜3.5％のペクチンおよび１〜３％の塩化ナトリウムから成る。さらに好ましくは、ベース混合物は、本質的に約63％のメチルセルロース、約21％のグアーガム、約５％のグルコース、約3.5％のプロピルパラベン、約３％のメチルパラベン、約３％のペクチンおよび約1.5％の塩化ナトリウムから成る。好ましくは、本発明の組成物は本質的に、 (a) ３〜12％の上記ベース混合物、 (b) 0.5〜15重量％の式R-NH-CO-NH₂の置換尿素浸透促進剤〔ここでRは水素、ヒドロキシル、または炭素原子数１〜８の低級アルキルである〕、 (c) ５〜20重量％のプロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン、テストステロンおよび前記のいずれか２種またはそれ以上の混合物よりなる群から選択されるホルモン、 (d) ０〜20重量％のプロピレングリコール、および (e) 20〜80％の水、から成り、前記ベース混合物と水がヒドロゲルを形成している。さらに好ましくは、本発明の組成物は本質的に、 (a) 約９重量％のベース混合物〔前記ベース混合物は本質的に約63％（重量基準）のメチルセルロース、約21％のグアーガム、約５％のグルコース、約 3.5％のプロピルパラベン、約３％のメチルパラベン、約３％のペクチンおよび約1.5％の塩化ナトリウムから成る〕、 (b) 約２重量％の式R-NH-CO-NH₂の置換尿素〔ここでRは水素、ヒドロキシル、または炭素原子数１〜８の低級アルキルである〕、 (c) 約10重量％のプロゲステロン、 (d) 約20重量％のプロピレングリコール、および (e) 約59重量％の水、から成り、前記ベース混合物と水がヒドロゲルを形成している。本発明の組成物はさまざまな薬物を患者に送達するためのビヒクルまたは担体として使用できる。本発明の組成物を用いて送達しうる薬物には、ニコチン、ニフェンタニール、モルヒネ、ブタコナゾール、アセチルサリチル酸、MINOXIDIL ノール-9、エリスロマイシン、テトラサイクリン、セファロスポリン類およびアセトアミノフェンが含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、プロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン、テストステロンおよび前記のいずれか２種またはそれ以上の混合物よりなる群から選択されるホルモンのような薬物を送達するための薬学的に許容されるベース（基剤）として特に有用である。本発明の組成物はこれらのホルモンの経皮的送達に特に有用である。好ましい実施態様において、本発明の組成物はプロゲステロンの経皮的送達に特に有用である。他の実施態様において、本発明の組成物は種々の膣適用において有用である。例えば、本発明の組成物は膣用滑剤、殺精子薬として有用であり、また、膣酵母感染症の治療にも有用である。特定の実施態様において、本発明は皮膚を刺激する可能性がある接着剤の使用を必要としない薬物の経皮的送達のためのデバイスを提供する。本発明によるデバイスは時計を含むことができるし、または時計の形をしていてもよい。一実施態様では、本発明の時計または時計様デバイスは皮膚と接触する時計ケースの裏面に凹型チャンバーのある時計ケースを含む。この凹型チャンバーは薬物および薬学的に許容される基剤を含有する上面と底面のあるウェファーを含む。別の実施態様では、時計ケースの凹型チャンバーは薬物含有ウェファーの上面に接して置かれた液体充満またはヒドロゲルクッション層を含む。他の実施態様では、時計ケースの凹型チャンバーは上面と底面を有する加熱層を含み、この加熱層の底面は薬物含有ウェファーの上面に接して置かれている。さらに他の実施態様では、時計ケースの凹型チャンバーが上面と底面を有する永久的な閉鎖セルを含み、その底面は加熱層の上面に接して配置される。他の実施態様では、患者への薬物の経皮的送達のための、ディスク（円板）形の薬物溜めを含むデバイスが提供される。前記溜めは薬物および薬学的に許容される基剤を含有する上面と底面のあるウェファーを含むことができる凹型チャンバーを有する。一実施態様では、薬物含有ウェファーが患者の皮膚と接触した状態で維持されるように、前記溜めを時計または時計様デバイスの裏面にクリップで留める。別の実施態様では、薬物含有ウェファーが患者の腕の皮膚と接触した状態で維持されるように、前記溜めは患者の腕に付けることができるバンドの上をスライドする（すべる）。別の実施態様では、クリップオン(clip-on)またはスライドオン(slide-on)薬物溜めの凹型チャンバーは、薬物含有ウェファーの上面に接して配置された液体充満またはヒドロゲルクッション層を含む。他の実施態様では、クリップオンまたはスライドオン薬物溜めの凹型チャンバーは上面と底面を有する加熱層を含み、加熱層の底面が薬物含有ウェファーの上面に接して配置される。さらに他の実施態様では、クリップオンまたはスライドオン薬物溜めの凹型チャンバーは上面と底面を有する永久的な閉鎖セルを含み、その底面が加熱層の上面に接して配置される。別の実施態様において、患者への薬物の経皮的送達のための本発明のデバイスは手袋を含んでなり、前記手袋の内側が薬学的に許容されるヒドロゲルベースと薬物を含む本発明の組成物を含有する層でライニングされる。さらに他の実施態様では、患者への薬物の経皮的送達のための本発明のデバイスは本発明の薬物含有組成物でコーティングされた表面を有するバンドまたは帯を含んでなり、前記バンドまたは帯は、薬物含有組成物が患者の腕の皮膚と接触した状態で維持されるように、患者の腕に取り付けることができる。本発明はまた、凹型チャンバー型、クリップオン薬物溜め型、スライドオン薬物溜め型、手袋型、またはバンド型の経皮的薬物送達デバイスを含むキットを提供する。本発明はまた、月経前症候群、月経閉止、不妊、機能不全性出血、黄体不全、老年性外陰膣炎、性機能低下および骨粗しょう症のようなホルモン置換療法に応答する症状の治療方法を提供する。本発明はまた、雄性および雌性における避妊方法をも提供する。本発明はさらに、患者にホルモンまたはホルモン混合物を送達する方法を提供する。本発明のこれらの方法では、有効量のホルモンまたはホルモン混合物が患者に経皮的に送達されるように、患者の皮膚に接触させて本発明の組成物を配置する必要がある。本発明はまた、酵母感染症のような膣疾患の治療方法を提供する。本発明はまた、殺精子薬を用いる避妊方法を提供する。本発明はさらに、膣に潤滑性を付与する方法を提供する。これらの方法では、患者の膣内に本発明の組成物を配置する必要がある。４．図面の説明図１．膜調節型経皮的ドラッグデリバリーシステム(Membrane-Moderated Tr ansdermal Drug Delivery System)の断面図。このシステムは、本発明の組成物を含みうる薬物溜め１；プラスチック、金属、金属ラミネートまたは他の薬学的に許容される材料でありうる薬物不透過性の背面層２；速度制御ポリマー膜３：および当業界で公知の接着剤でありうる接着剤層４を含む。矢印５はこのデバイスから皮膚への薬物の通過経路の例を示す。図１は、R．Sitruk-Ware，1989，“ Transdermal Delivery of Steroids”，Contraception 39(1):１-20，p.9，Figu re5から改作されたものである。図２．接着剤拡散-制御経皮的ドラッグデリバリーシステムの断面図。このシステムは、本発明の組成物を含みうる薬物溜め層１；プラスチック、金属、金属ラミネートまたは他の薬学的に許容される材料でありうる薬物不透過性の背面層２；速度制御ポリマー膜３；および接着剤層４を含む。接着剤層は当業界で公知の任意の接着剤を含んでいてよい。矢印５はこのデバイスから皮膚への薬物の通過経路の例を示す。図２は、R．Sitruk-Ware，1989，“Transdermal Delivery of Steroids”，Contraception 39(1):１-20，p.10，Figure6から改作されたものである。図３．微小溜め型の経皮的ドラッグデリバリーシステムの断面図。このシステムは、軟質ポリウレタン製の接着フォームパッド１；アルミニウムフォイルディスクから構成される閉鎖性ベースプレート２；接着リム３；顕微鏡的薬物溜め４；および本発明の組成物を含みうるポリマーマトリックス５を含む。矢印６はこのデバイスから皮膚への薬物の通過経路の例を示す。図３は、R．SitruK-Ware ，1989，“Transdermal Delivery of Steroids”，Contraception 39(1):1-20， p.12，Figure8から改作されたものである。図４．マトリックス分散型の経皮的ドラッグデリバリーシステムの断面図。このシステムは、プラスチック、金属、金属ラミネートまたは他の薬学的に許容される材料でありうる薬物不透過性の背面層１；吸収剤パッド２；アルミニウムフォイルディスクから構成される閉鎖性ベースプレート３；本発明の組成物を含みうる薬物溜め４；および接着リム５を含む。矢印６はこのデバイスから皮膚への薬物の通過経路の例を示す。図４は、R．Sitruk-Ware，1989，“Transdermal Delivery of Steroids”，Contraception 39(1):1-20，p.11，Figure7から改作されたものである。図５．時計ケース１およびバンドまたは帯２を含む、本発明の凹型チャンバー型の経皮的薬物送達デバイスの上面の透視図。図６．本発明の凹型チャンバー型の経皮的薬物送達デバイスの一実施態様の裏面の透視図。このデバイスは、時計ケース１；本発明の組成物を含みうる、薬学的に許容される基剤および薬物を含有するウェファーを保持しうる凹型チャンバー２；およびバンドまたは帯３を含む。図７．本発明の凹型チャンバー型の経皮的薬物送達デバイスの一実施態様の断面図。このデバイスは、時計ケース１；凹型チャンバー２；バンドまたは帯３；および本発明の組成物を含みうる、薬学的に許容される基剤および薬物を含有するウェファー４を含む。図８．本発明の凹型チャンバー型の経皮的薬物送達デバイスの別の実施態様の断面図。このデバイスは、時計ケース１；凹型チャンバー２；バンドまたは帯３；液体充満クッション４；本発明の組成物を含みうる、薬学的に許容される基剤および薬物を含有するウェファー５；および凹型チャンバーのリム上の滑り止め材料６を含む。図９．本発明のクリップオン薬物溜め型の経皮的薬物送達デバイスを裏面に取り付けた時計または時計様デバイスの上面の一実施態様の透視図。このデバイスは、時計ケース１；バンドまたは帯２；およびクリップオン薬物溜め３を含む。図10．本発明のクリップオンまたはスライドオン薬物溜め型の経皮的薬物送達デバイスの一実施態様の断面図。このデバイスは、時計または時計様デバイスの裏面にクリップオン薬物溜めを取り付けることができる複数のクリップ１；凹型チャンバー２；本発明の組成物を含みうる、薬学的に許容される基剤および薬物を含有するウェファー３；および軟質スキンシール４を含む。図11．本発明のクリップオンまたはスライドオン薬物溜め型の経皮的薬物送達デバイスの別の実施態様の断面図。このデバイスは、時計または時計様デバイスの裏面に薬物溜めを取り付けることができる複数のクリップ１；凹型チャンバー２；薬物含有ウェファーの上にわずかな下方圧力を加えることができる濃密なポリエチレンを含む永久閉鎖セル３；薬物含有ウェファーを加熱する手段を含む加熱層４；本発明の組成物を含みうる、薬学的に許容される基剤および薬物を含有するウェファー５；および軟質スキンシール６を含む。図12．本発明のクリップオンまたはスライドオン薬物溜め型の経皮的薬物送達デバイスの一実施態様の底面の透視図。このデバイスは、時計または時計様デバイスの裏面にクリップオン薬物溜めを取り付けることができる複数のクリップ１；凹型チャンバー２；軟質スキンシール３；およびバンドまたは帯を通すことができる複数のスロット４を含む。図13．本発明のクリップオン薬物溜め型の経皮的薬物送達デバイスの一実施態様を裏面に取り付けた時計の断面図。これは、時計ケース１；バンドまたは帯２；クリップオン薬物溜め３；凹型チャンバー４；本発明の組成物を含みうる、薬学的に許容される基剤および薬物を含有するウェファー５；および軟質スキンシール６を含む。図14．バンドに取り付けた本発明のスライドオン薬物溜め型の経皮的薬物送達デバイスの一実施態様の断面図。このデバイスは、スライドオン薬物溜め１；バンドまたは帯２；凹型チャンバー３；本発明の組成物を含みうる、薬学的に許容される基剤および薬物を含有するウェファー４；および軟質スキンシール５を含む。図15．本発明のスライドオン薬物溜め型の経皮的薬物送達デバイスの底面の透視図。このデバイスは、バンドまたは帯を通すことができる複数のスロット１；本発明の組成物を含みうる、薬学的に許容される基剤および薬物を含有するウェファー２；軟質スキンシール３；およびバンドまたは帯４を含む。図16．第6.2節に記載する皮膚浸透測定において用いる単一チャンバー拡散セルの断面図。このセルは、止めナット１；アルミニウムフォイルのコーティング３を有するフランジ付きPVCワッシャー；Ｏリング４；ナイロンワッシャー６に接合されたスキンディスク５；テフロン被覆電磁攪拌ボタン７；受容液８；およびフォイル被覆フランジ付きワッシャーを含むストッパー９を含む。図17．第6.2.2節に記載される、サンプルA-1から透析膜を透過したプロゲステロンの時間（hours,ｘ軸）に対する累積量（μｇ/cm²,ｙ軸）を示すグラフ。このグラフは透析膜を通過するプロゲステロンの透過速度が30.8μｇ/cm²であることを示す。図18．第6.2.3節に記載される、カバーしたおよびカバーしないサンプルA-1 からヒト皮膚を透過したプロゲステロンの時間（hours,ｘ軸）に対する累積量（ μｇ/cm²,ｙ軸）を示すグラフ。曲線１はカバーしたサンプルA-1に対応し、曲線２はカバーしないサンプルA-1に対応する。図19．第6.2.4節に記載される、サンプルA-1、A-2およびA-3からヒト皮膚を透過したプロゲステロンの時間（hours,ｘ軸）に対する累積量（μｇ/cm²,ｙ軸）を示すグラフ。サンプルA-1に対応する曲線１は3.１μｇ/cm²/hrの速度を示す。サンプルA-2に対応する曲線２は1.9μｇ/cm²/hrの速度を示す。サンプルA-3に対応する曲線３は9.8μｇ/cm²/hrの速度を示す。図20．第6.4節に記載する皮膚浸透測定において用いる再設計された拡散セルアセンブリの断面図。このセルは、ガラス受容器１；電磁攪拌機２；食塩水３；テフロンワッシャー４；気泡を取り除くノッチ５；集成ドナー６；ドナーチャンバー７；ナイロンワッシャー８に固定された表皮膜上の試験材料；フォイルカバー９；Ｏリング10；フランジ付きワッシャー11；およびナット12を含む。図21． in vitroでのヒト皮膚のプロゲステロン透過。第6.4節に記載される、サンプルA-4（曲線２）およびB-4（曲線１）からの透過プロゲステロンの時間（hours,ｘ軸）に対する累積量（μg/cm²,ｙ軸）を示すグラフ。このグラフは、サンプルA-4に関する平均透過速度（ｍ）が6.1μｇ/ｃm²/hr(R²=0.9989)で、サンプルB-4に関する平均透過速度（ｍ）が3.2μｇ/cm²/hr(R²=0.9984)であることを示す。５．発明の詳細な説明本発明は、(i)メチルセルロースもしくは少なくとも１種の天然ガム、またはこれらの混合物からなるゲル化剤、(ii)少なくとも１種の天然ガム、(iii)グルコース、(iv)プロピルパラベン、(v)メチルパラベン、および(vi)塩化ナトリウムを含有する組成物を提供する。本発明の組成物はグリコール系、アルコール系または油ベースの添加剤をさらに含んでいてもよい。本発明の組成物において使用しうるグリコール系、アルコール系または油ベースの添加剤の例には、プロピレングリコール、グリセリン、鉱油、コーン油、米ぬか油、米油、大豆油、エチレングリコール、キシレンおよびエチルアルコールのようなアルコール類が含まれるが、これらに限定されない。好ましい添加剤はプロピレングリコールである。本組成物は着色剤、芳香剤または他の薬学的に許容される添加剤をさらに含んでいてもよく、また、ペクチンを含んでいてもよい。好ましい実施態様において、本発明の組成物は本質的にメチルセルロース、キサンタンガムおよびグアーガムから選択される天然ガム、グルコース、プロピルパラベン、メチルパラベン、塩化ナトリウムおよびペクチンから成る。好ましくは、本発明の組成物は50〜80％（重量基準）のメチルセルロース、15 〜25％のキサンタンガムおよびグアーガムから選択される天然ガム、３〜７％のグルコース、２〜3.5％のプロピルパラベン、1.5〜３％のメチルパラベン、１〜３％の塩化ナトリウムおよび0.75〜3.5％のペクチンを含有する。より好ましくは、本組成物は約63％のメチルセルロース、約21％のグアーガム、約５％のグルコース、約3.5％のプロピルパラベン、約３％のメチルパラベン、約３％のペクチンおよび約1.5％の塩化ナトリウムを含有する。特定の実施態様では、本発明の組成物中に薬物が加えられる。好ましい実施態様において、本発明の組成物は式R-NH-CO-NH₂の置換尿素をさらに含有し、ここでRは水素、ヒドロキシル、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルよりなる群から選択される炭素原子数１〜８の低級アルキルである。好ましくは、置換尿素はブチル尿素である。本発明の組成物は、 (a) 薬物、および (b) (i)メチルセルロースもしくは少なくとも１種の天然ガム、またはこれらの混合物からなるゲル化剤、(ii)少なくとも１種の天然ガム、(iii)グルコース、(iv)プロピルパラベン、(v)メチルパラベン、および(vi)塩化ナトリウムを含有するベース混合物、を含有する乾燥粉末の形態で提供することができる。本発明の組成物はまた、 (a) 薬物、および (b) (i)メチルセルロースもしくは少なくとも１種の天然ガム、またはこれらの混合物からなるゲル化剤、(ii)少なくとも１種の天然ガム、(iii)グルコース、(iv)プロピルパラベン、(v)メチルパラベン、および(vi)塩化ナトリウムを含有するベース混合物、を含有するペーストの形態で提供することもできる。本発明の乾燥粉末およびペースト組成物は水の添加によりヒドロゲルを形成することができる。本発明は、プロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン、テストステロンまたはこれらの組合せのようなホルモンの経皮的送達のための組成物を提供し、前記組成物は、(a)ヒドロゲル、または水と組み合わせたときヒドロゲルを形成するベース混合物、(b)尿素、ヒドロキシ尿素またはアルキル尿素よりなる群から選択される浸透促進剤、および(c)プロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン、テストステロンおよびこれらの組合せよりなる群から選択されるホルモンを含有するか、あるいは、前記成分から成るか、または本質的に前記成分から成る。好ましい実施態様において、ホルモンは天然のプロゲステロンである。天然のプロゲステロンは、婦人科の症状を治療するうえで、プロゲスチンとして知られている合成型のプロゲステロンよりもすぐれている。本発明はまた、本発明の組成物を含有する経皮的ホルモン送達のための器具を提供する。経皮的薬物送達法、およびホルモン投与に応答する疾患の治療法も提供する。本発明の組成物は、その中に含まれる治療有効量のホルモンを患者の血流に送達するための効果的な手段を提供する。本発明はさらに、 (a) 水とベース混合物を含むヒドロゲル〔前記ベース混合物は、(i)メチルセルロースもしくは少なくとも１種の天然ガム、またはこれらの混合物からなるゲル化剤、(ii)少なくとも１種の天然ガム、(iii)グルコース、(iv) プロピルパラベン、(v)メチルパラベン、および(vi)塩化ナトリウムを含有する、または本質的に前記成分から成る〕、 (b) 式R-NH-CO-NH₂の置換尿素〔ここでRは水素、ヒドロキシル、または炭素原子数１〜８の低級アルキルである〕、 (c) プロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン、テストステロンおよび前記のいずれか２種またはそれ以上の混合物よりなる群から選択されるホルモン、を含有する組成物を提供する。本発明の組成物はグリコール系、アルコール系または油ベースの添加剤、例えばプロピレングリコール、をさらに含んでいてもよい。本発明の組成物において使用しうるグリコール系、アルコール系または油ベースの添加剤の例には、プロピレングリコール、グリセリン、鉱油、コーン油、米ぬか油、米油、大豆油、エチレングリコール、キシレン、およびエチルアルコールのようなアルコール類が含まれるが、これらに限定されない。好ましい添加剤はプロピレングリコールである。本組成物は着色剤、芳香剤または他の薬学的に許容される添加剤をさらに含んでいてもよい。好ましくは、本発明の組成物において用いる水は蒸留水である。本発明の組成物はペクチンを含んでいてもよい。好ましくは、本発明のヒドロゲル形成性のベース混合物は、本質的にメチルセルロース、キサンタンガムおよびグアーガムから選択される天然ガム、グルコース、プロピルパラベン、メチルパラベン、ペクチンおよび塩化ナトリウムから成る。より好ましくは、本発明のヒドロゲル形成性のベース混合物は、50〜80％（重量基準）のメチルセルロース、15〜25％のキサンタンガムおよびグアーガムから選択される天然ガム、３〜７％のグルコース、２〜3.5％のプロピルパラベン、1 .5〜３％のメチルパラベン、0.75〜3.5％のペクチンおよび１〜３％の塩化ナトリウムから成る。さらに好ましくは、ベース混合物は、本質的に約63％のメチルセルロース、約21％のグアーガム、約５％のグルコース、約3.5％のプロピルパラベン、約３％のメチルパラベン、約３％のペクチンおよび約1.5％の塩化ナトリウムから成る。好ましくは、本発明の組成物は本質的に、 (a) ３〜12％の上記ベース混合物、 (b) 0.5〜15重量％の式R-NH-CO-NH₂の置換尿素浸透促進剤〔ここでRは水素、ヒドロキシル、または炭素原子数１〜８の低級アルキルである〕、 (c) ５〜20重量％のプロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン、テストステロンおよび前記のいずれか２種またはそれ以上の混合物よりなる群から選択されるホルモン、 (d) ０〜20重量％のプロピレングリコール、および (e) 20〜80％の水、から成り、前記ベース混合物と水がヒドロゲルを形成している。さらに好ましくは、本発明の組成物は本質的に、 (a) 約９重量％のベース混合物〔前記ベース混合物は本質的に約63％（重量基準）のメチルセルロース、約21％のグアーガム、約５％のグルコース、約 3.5％のプロピルパラベン、約３％のメチルパラベン、約３％のペクチンおよび約1.5％の塩化ナトリウムから成る〕、 (b) 約２重量％の式R-NH-CO-NH₂の置換尿素〔ここでRは水素、ヒドロキシル、または炭素原子数１〜８の低級アルキルである〕、 (c) 約10重量％のプロゲステロン、 (d) 約20重量％のプロピレングリコール、および (e) 約59重量％の水、から成り、前記ベース混合物と水がヒドロゲルを形成している。 5.1ヒドロゲル基剤混合物ヒドロゲル形成基剤混合物は任意にペクチンを含んでもよい。ヒドロゲル形成基剤混合物に使用できる天然ゴムとしては、グアーゴム及びキサンチンゴムがある。ヒドロゲル形成基剤混合物は、好ましくはメチルセルロースゲル化剤を含むが、メチルセルロースを含めることが必要であるというわけではない。メチルセルロースゲル化剤の代わりに、追加量のグアーゴムあるいはキサンチンゴム等の天然ゴムあるいはその混合物に置換することができる。本発明のヒドロゲル形成基剤混合物は好ましくは例えば以下のように製造される。天然ゴム、グルコース、プロピルパラベン、メチルパラベン、及び塩化ナトリウムの成分のそれぞれの乾燥粉末形態を混合する。任意にメチルセルロース及びペクチン乾燥粉末を含めてもよい。次に乾燥粉末混合物を約1μのサイズに微細化する。水を加えると混合物はヒドロゲルを形成し、これは添加した水の量により半流体から固体ゴムコンステンシーまで変化する。好ましくは、本発明のヒドロゲル形成基剤混合物は実質的に50〜80%(パーセンテージは重量で表す)のメチルセルロース、15〜25%の天然ゴム、3〜7%のグルコース、2〜3.5%のプロピルパラベン、1.5〜3%のメチルパラベン、及び1〜3%の塩化ナトリウムからなる。混合物は任意に0.75〜3.5%のペクチンを含んでもよい。さらに好ましくは、基剤混合物は63%のメチルセルロース、21%のグアーゴム、5% のグルコース、3.5%のプロピルパラベン、3%のメチルパラベン、3%のペクチン及び1.5％の塩化ナトリウムからなる。本発明の基剤混合物に使用できるこれらの7 種の成分はいずれも周知の材料であり、例えばAldrich Chemical Co．(Milwauke e，WI)及びSigma Chemical Co．(St．Louis，MO)等の種々の商業的供給者から容易に入手することができる。好ましい態様においては、本発明は、 (a) ３〜12%の、(i)メチルセルロース若しくは少なくとも1種の天然ゴム又はその混合物からなるゲル化剤、(ii)少なくとも1種の天然ゴム、(iii)グルコース、(iv)プロピルパラベン、(v)メチルパラベン、及び(vi)塩化ナトリウムを含み、任意にペクチンを含む基剤混合物、 (b) 0.5〜1.5重量％の式R-NH-CO-NH₂(Rは水素、ヒドロキシル、または1〜8の炭素原子を有する低級アルキルである)の置換尿素透過促進剤、 (c) 5〜20重量%の、プロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン及びテストステロンからなる群から選択されるホルモンあるいはそれらの混合物、 (d) 0〜20重量%のプロピレングリコール、及び (e) 20〜80%の水を含み、あるいは実質的にそれらからなり、前記基剤混合物は水と合わされてヒドロゲルを形成する、天然プロゲステロンの経皮送達のための組成物を提供する。本発明の特に好ましい態様は、 (a) 9重量%の、(1)メチルセルロース、(2)グアーゴム、(3)グルコース、(4) プロピルパラベン、(5)メチルパラベン、(6)ペクチン、及び(7)塩化ナトリウムから実質的になる基剤混合物、 (b) 2重量%の式R-NH-CO-NH₂(Rは水素、ヒドロキシル、または1〜8の炭素原子を有する低級アルキルである)の置換尿素透過促進剤、 (c) 10重量%の天然プロゲステロン、 (d) 20重量%のプロピレングリコール、及び (e) 59重量%の水からなり、前記基剤混合物と水がヒドロゲルを形成する、天然プロゲステロンの経皮送達のための組成物に関する。好ましい態様においては、上記の本発明の組成物は以下のように形成する。最初に基剤混合物粉末、置換アルキル尿素及びプロゲステロンをプロピレングリコール中で混合してペーストを生成する。次にこのペーストを、プロゲステロン及び置換アルキル尿素が溶解し、ペーストが液体になるまで沸騰させずに加熱する。次にこの熱グリコール混合物を、ブレード型攪拌デバイスで表面に渦が形成されるのに十分な速度で攪拌した微温水に加える。前記の熱グリコール混合物は、このようにして5〜15分間、すなわち適当なあるいは所望の粘度が得られるまで攪拌された水に加える。次に混合物を撹拌容器から取り出し、貯蔵のために遮蔽容器に移し、蒸発を防ぐ。完成した製品の貯蔵寿命は数年である。 5.2 透過促進剤本発明の組成物促進剤は式:R-NH-CO-NH₂(Rは水素、ヒドロキシル、または1〜8 の炭素原子を有する低級アルキルである)のモノ置換低級アルキル尿素を含み得る。好ましくは、低級アルキル基は1〜6の炭素原子、より好ましくは1〜4の炭素原子、最も好ましくは3〜4の炭素原子を含む。低級アルキル基Rの具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられる。本発明に有用な特に好ましいモノ置換低級アルキル尿素はブチル尿素である。これらのモノ置換低級アルキル尿素は公知の化合物であり、Aldrich Chemical Co．(Milwauke e，WI)等の商業的供給者から容易に入手することができる。好ましい態様においては、透過促進剤はブチル尿素である。尿素誘導体を含む本発明の組成物を薬物の経皮送達のために使用する際、尿素誘導体は経皮透過促進剤として機能する。ブチル尿素等の尿素誘導体は、本発明の組成物が膣に適用される場合、殺精子剤としても機能し得る。 5.3 薬物本発明の組成物に使用し得る薬物及びそのような組成物を使用して治療し得る疾患としては、限定するものではないが、禁煙のためのニコチン、狭心症のためのニトログリセリン、喘息治療剤としてのアルブテロール、高血圧のためのVERA 性疼痛のためのフェンタニル、疼痛のためのモルヒネ、骨粗鬆症のためのステロイドホルモン、ホルモン補充のためのエストロゲン及びプロゲスチン、膣酵母菌感染のためのブタコナゾール、疼痛のためのアスピリンとしてのアセチルサリチ体メントール、疼痛のためのサリチル酸メチル、殺菌剤としての塩化ベンザルコとしてのヨウ素、糖尿病治療剤としてのインスリン、局所角質溶解剤としてのサリチル酸、殺精子剤としてのノノキシノール-9、抗生物質としてのエリスロマイシン、抗生物質としてのテトラサイクリン、抗生物質としてのセファロスポリン、疼痛のためのアセトアミノフェン等がある。特定の態様においては、薬物はヒト疾患あるいは動物疾患の治療に有用性を有するものである。本発明は、上記に挙げた疾患の治療方法も提供するものである。本発明の組成物を使用して忠者に送達することができるホルモンの例としては、プロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン、及びテストステロン、あるいはそれらの任意の二種以上のものの混合物が挙げられる。用途に応じて、本発明はこれらのホルモンのそれぞれのみ、あるいは種々の組合せで送達するのに使用できる。好ましい態様においては、ホルモンは本発明の組成物を使用して経皮的に送達される。本発明に有用なプロゲスチンの具体例としては、限定するものではないが、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、ノルゲストレル、エチノジオールジアセテート等が挙げられる。本発明に有用なエストロゲンの具体例としては、限定するものではないが、17-β-エストラジオール、ジエチルスチルベストロール、エストロピペート( 以前はピペラジンエストロンスルフェートとして知られていた)、エストロン、エストリオール等が挙げられる。最も好ましいホルモンは、プレグン-4-エン-3,20-ジオンであり、これは314.4 7の分子量を有し、「天然プロゲステロン」あるいは単に「プロゲステロン」としても知られている。天然のプロゲステロンはヒトの身体で生産されるが、ある種の植物からも単離することができ、市販品としても入手可能である。例えば、本発明に有用な天然プロゲステロンの微細化粉末形態のものがUpjohn Chemical Co．(Kalamazoo，MI)及びBerlex Chemical Co．(North Surburban，IL)の両社から入手できる。上記したように、本発明の組成物は、合成プロゲスチン、17-β-エストラジオールのようなエストロゲン及びテストステロンの経皮及びそれ以外の送達にも適している。本発明に使用できる合成プロゲスチン、エストロゲン及びテストステロンは、当業者に周知の種々の商業的供給者から容易に入手できる。 5.4 経皮送達デバイス患者に対して本発明の組成物を投与する手段は種々のものがある。一つの態様においては、本発明の組成物は経膣的に投与される。別の態様においては、組成物は経皮的に投与されるが、薬物の所望の血中レベルを得るために十分な時間、選択された皮膚のそのままの表面に組成物を適用することを必ず必要とする。好ましくは、組成物は経皮送達デバイスを使用して患者に投与される。種々の経皮システムが知られており、本発明の組成物を使用してホルモンの治療上有効な量を投与するのに使用し得る。経皮薬物送達デバイスの４つの一般的な種類が、例えば、R．Sitruk-Ware(1989，”Transdermal Delivery of Steroid,”Contracep tion 39(1):1-20)により教示されている。経皮送達デバイスは、Pfister及びHsi eh(1990，”Permeation Enhancers Compatible with Transdermal Drug Deliver y Systems:Part II:System Design Considerations,”Pharmaceutical Technolo gy，(1990年10月):55-60)によっても開示されている。例えば、本発明の組成物は、図１に示すような膜を使用した経皮薬物送達システムを使用して投与することができる。このタイプのシステムにおいては、本発明の組成物は薬物溜め部１に収容される。皮膚を通してのホルモンの送達の速度は、前記本発明のヒドロゲル及びモノ置換アルキル尿素浸透促進剤を使用することにより促進され、同時に速度制御ポリマー膜３により調整される。また本発明の組成物は、接着性拡散制御経皮薬物送達システム（図２参照）によっても患者に投与することができ、ここでは皮膚を通してのホルモンの送達の速度は、前記本発明のヒドロゲル及びモノ置換アルキル尿素浸透促進剤の使用により促進され、同時に速度制御接着層３により調整される。本発明に使用するのに適した経皮薬物送達デバイスの別のタイプは微細溜め部型システムである（図３参照）。本発明に適用する場合、このタイプのシステムは本発明のヒドロゲル形成基剤混合物中の固体ホルモンの懸濁物からなる。ホルモン懸濁物は親油性ポリマー中に均質に分散し、薬物溜め部の微細な球体４を多数形成する。この分散物は熱力学的に不安定で、ポリマー鎖のその場での架橋により安定化される。混合物はディスク状に形成され、そして閉鎖用基板２によリ覆われ、任意に接着性縁部３により包囲されている。本発明の組成物の適用に有用な好ましい経皮送達システムは、マトリックス分散型システムである（図４）。このタイプのシステムを使用する場合、本発明の組成物は一定の厚さのディスクに型成形され、薬物不透過性プラスチック背面部１により形成された区画中で閉鎖用基板３上に適用される。デバイスの周囲に沿って接着剤を塗布してディスクの周囲に接着性縁部５を形成してもよい。一般的には、経皮送達デバイスに使用される接着剤は皮膚に刺激を与える可能性を有する。従って、特定の態様においては、本発明は時計あるいは時計状のデバイスの形態の経皮送達デバイスを提供し、これは薬物を含有する経皮送達組成物の患者の皮膚に対する接触を維持するのに接着剤を必要としないという利点を有する。ある態様においては、本発明の時計あるいは時計状のデバイスは時計ケースを有し、この時計ケースの背面に皮膚と接触する凹型チャンバーを有する。凹型チャンバーは薬物と薬物上許容される基剤とを含む上面と下面を有するウェファーを含む。別の態様においては、時計ケースの凹型チャンバーは、薬物を含むウェファーの上面に対向して位置する液体充満あるいはヒドロゲルクッション層を含む。別の態様においては、時計ケースの凹型チャンバーは、上面と下面を有する加熱層を含み、加熱層の下面が薬物を含むウェファーの上面に対向して位置する。さらに別の態様においては、時計ケースの凹型チャンバーは上面と下面を有する永久的閉鎖セルを含み、その下面は加熱層の上面に対向して位置する。本発明のデバイスの加熱層は、加熱するための回路を包含する複数の金属電線あるいはワイヤを含むプリント回路板あるいはプラスチックもしくは金属層を含むことができる。本発明のデバイスの加熱層は電池あるいは太陽により電力を供給されるものとすることができる。ある態様においては、加熱層は時計の電池から電力を得るものとする。別の態様においては、加熱層は太陽電池により電力を供給される。本発明のデバイスの永久的閉鎖セル層は稠密なポリマー材料を含むものとすることができる。永久的閉鎖セルは視界と薬物が充填されたウェファーに下向きの圧力を与え、ウェファーの患者の皮膚への接触を維持するの役立つ。別の態様においては、ディスク形薬物溜め部を含む、薬物を患者に経皮送達するためのデバイスが提供される。溜め部は、薬物と薬物上許容される基剤とを含む上面と下面とを有するウェファーを含むことができる凹型チャンバーを有する。薬物溜め部は透明なプラスチックあるいはビニールからなるものとすることができる。ある態様においては、溜め部が時計あるいは時計状デバイスの背面にはめて止められ（クリップオン）、薬物含有ウェファーが患者の皮膚との接触を維持するようにされる。特定の態様においては、溜め部はウェファーのポストとバンド上にはめて止められる。別の態様においては、溜め部は患者の手足に固定できるバンド上に滑らせて置かれ（スライドオン）、薬物含有ウェファーの患者の手足の皮膚との接触が維持されるようにされる。別の態様においては、クリップオンまたはスライドオン薬物溜め部の凹型チャンバーは、薬物含有ウェファーの上面に対向して位置する液体充満またはヒドロゲルクッション層を含む。別の態様においては、クリップオンまたはスライドオン薬物溜め部の凹型チャンバーは、上記したような上面と下面を有する加熱層を含み、加熱層の下面が薬物を含むウェファーの上面に対向して位置する。さらに別の態様においては、クリップオンまたばスライドオン薬物溜め部の凹型チャンバーが上記したような上面と下面を有する永久的閉鎖セルを含み、その下面は加熱層の上面に対向して位置する。別の態様においては、本発明の患者に薬物を経皮的に送達するためのデバイスは手袋を含み、手袋の内側が、薬物上許容されるヒドロゲル基剤と薬物を含む本発明の組成物を含む層により覆われている。さらに別の態様においては、本発明の患者に薬物を経皮的に送達するためのデバイスは、薬物を含む本発明の組成物により被覆された表面を有するバンドまたは帯を含み、このバンドまたは帯は患者の手足に付けられ、薬物を含む組成物の患者の手足の皮膚に対する接触を維持するようにすることができる。本発明はまた、凹型チャンバー型、クリップオン薬物溜め部型、スライドオン薬物溜め部型、手袋型、あるいはバンド型の経皮薬物送達デバイスを含むキットを提供する。凹型チャンバー水型の経皮薬物送達デバイスの場合、キットは、凹型チャンバーを有し、バンドまたは帯及び複数の薬物含有ウェファーを含む時計または時計状デバイスを含むものとすることができる。ウェファーは貯蔵寿命を長くするために密閉包装された形態で提供することができる。クリップオンあるいはスライドオン型の経皮薬物送達デバイスの場合、キットは、透明なプラスチック、ビニールあるいは何らかの許容される材料からなる少なくとも１つの薬物溜め部、及び複数の薬物含有ウェファーを含むものとすることができる。やはリウェファーは貯蔵寿命を長くするために密閉包装された形態で提供することができる。本発明の時計状デバイスの一つの態様は、凹型チャンバー型の経皮薬物送達デバイスを提供する。このデバイスの前面の斜視図を図５に示す。デバイスは時計ケース(1)及びバンドまたは帯(2)を含み、デバイスを使用者の手足（例えば手首、腕あるいは脚）に固定するようになっている。デバイスの背面（図６）は、本発明の組成物を含み得る薬物含有ウェファーを含むことができる凹型チャンバー (2)を有している。特定の態様においては、時計の凹型チャンバーは直径が約3.6 cmであり、約10cm²の面積となる。チャンバーは約1.5mmの厚さの薬物含有ウェファーを収容するのに十分な深さを少なくとも有する。ウェファーが薬物を送達する能力を喪失したときは、患者は単にそれを別の「補充用」ウェファーに差し替えるだけでよい。時計ケースはステンレススチールあるいはプラスチックからなるものとすることができ、凹型チャンバーはテフロンあるいはその他の不活性物質により内側を覆うことができる。任意に、凹型チャンバーの縁部は滑りにくいあるいは柔らかい感触の皮膚シール材料により被覆し、薬物含有ウェファーの使用者の皮膚への接触を維持するのを助け、薬物含有ウェファーが乾燥してしまうことを防ぐ。時計の前面は機能する時計のダイアルを実際に含んでいる必要はないが、含んでいてもよい。図８に示した凹型チャンバー型の経皮薬物送達デバイスの別の態様は、薬物含有ウェファー２及び液体充満クッション４の両方を含むのに十分な深さの凹型チャンバー２を有する。液体充満クッションはホルモンを含まずヒドロゲルのみを含むものでもよい。特定の態様においては、凹型チャンバーは1.5mmの厚さのホルモン含有ウェファー及び液体充満クッションの両方をチャンバー頂部上に収容するのに十分な深さを有する。この液体クッションはウェファーが曲がることを防ぎ、気泡を最小限にする。この態様のデバイスも、柔らかい滑りにくい材料６を凹型チャンバーの縁部上に有していてもよい。本発明の時計型デバイスの別の態様は、クリップオン薬物溜め部型の経皮薬物送達デバイスを提供する。本発明のクリップオン薬物溜め部型の経皮薬物送達デバイスの上部表面の斜視図を図９に示す。これは時計ケース１、バンドまたはストラップ２及びクリップオン薬物溜め部３を含む。本発明のクリップオン薬物溜め部経皮薬物送達デバイス（図10）は、クリップオン薬物溜め部を時計の背面に固定することができる複数のクリップ１、凹型チャンバー２、本発明の組成物を含み得る薬物含有ウェファー３、及び柔らかい感触の皮膚シール４を含む。時計の前面は機能する時計のダイアルを実際に含んでいる必要はないが、含んでいてもよい。図13は、背面に固定された本発明のクリップオン薬物溜め部型経皮薬物送達デバイスを有する時計の断面図を示し、これは時計ケース１、バンドまたは帯２、本発明のクリップオン薬物溜め部３、凹型チャンバー４、薬物含有ウェファー５、及び軟質スキンシール６を含む。同様に接着剤の必要性を排除する本発明の別の好ましい態様は、本発明のホルモン含有組成物により内側を覆われた手袋である。手袋はラテックスあるいは本発明の組成物と適合する任意の材料とすることができる。本発明のこの態様は、ホルモンの治療上有効な血中レベルを得るために本発明のホルモン含有組成物を患者の皮膚に24時間接触させている必要がない場合に適している。患者は単に、内側を覆われた手袋をはめて就寝し、朝それをはずし、手を洗うだけでよい。本発明の好ましい別の態様においては、ホルモン含有組成物が患者の皮膚に接触している間にそれを加熱するための手段を提供する。そのような加熱により薬物の患者の血流中への浸透の速度が増加する。例えば、周囲温度よりも約10F高くシステムを加温することができる電池により電力を供給されるヒーターを本発明の時計状経皮デバイスに組み込み、患者の皮膚を通してのホルモンの送達速度を増加させることができる。好ましい態様においては、本発明の組成物を使用する場合、治療上有効な量の血流中への経皮送達を得るためにアセトンあるいは同様の溶媒の局所的予備投与を使用することはない。 5.5 治療的使用上記したように、本発明の組成物は広範な種類の薬物を含むことができ、広範な種類の疾患を治療するのに使用できる。好ましい態様においては、本発明は、プロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン及びテストステロン、及びそれらの任意の２種以上の混合物からなる群から選択されたホルモンの治療上有効な量を含む本発明の組成物を経皮的に患者に投与することを含む、ホルモンの投与に反応する疾患の治療方法を提供する。本発明の組成物は、月経前症候群、閉経期症状、不妊症、骨粗鬆症等のホルモン補充療法により利益を受ける種々の疾患の治療に有用である。不正出血、黄体障害、閉経後老人性外陰部膣炎等の婦人における種々の婦人科的問題、並びに性機能低下症のような男性疾患も本発明の組成物により治療できる。また本発明の組成物は、男性及び女性患者で避妊を行うのに使用できる。治療対象は好ましくは動物であり、限定するものではないが、ウシ、ブタ、ニワトリ等の動物が含まれ、好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。ヒト患者は男性、女性いずれでもよい。月経前症候群、閉経期症状、婦人科的問題等のように治療する症状が女性に特異的なものである場合は患者は女性であることはいうまでもない。本発明は、プロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン及びそれらの混合物を含む、女性患者で避妊を行うのに有用な組成物を提供する。具体的には、プロゲステロン、プトゲステロンと１種以上のエストロゲンとの混合物、あるいは１種以上のエストロゲンと１種以上のプロゲスチンとの混合物を含む本発明の組成物を女性で避妊を行うのに使用できる。テストステロンを含む本発明の組成物は、男性患者で避妊を行うのに有用である。エストロゲンを含む本発明の組成物は、閉経期の治療に特に有用である。閉経期の開始時に婦人はエストロゲンを生産する能力を失う。閉経後の婦人における減少したエストロゲンの供給は、のぼせ、不眠症、膣萎縮、過敏症、不安、不機嫌、過剰発汗等の症状を起こし得る。これらの閉経期症状の治療のために天然あるいは合成のエストロゲンを本発明の組成物に配合し得る。エストロゲンのみでも女性によっては閉経期を治療するのに使用し得る。しかし、エストロゲンを使用し、無傷の子宮を有する女性は、プロゲステロンも取り、子宮癌を防止することが好ましい。エストロゲン、プロゲステロンまたはそれらの混合物を含む本発明の組成物は、骨粗鬆症の治療及び予防に使用し得る。エストロゲンは骨損失を防止することが知られており、プロゲステロンは骨成長を刺激することが知られている。骨粗鬆症は骨質量の損失による骨格系の漸進的な劣化であり、エストロゲンを生産する能力がないことに関連している。国立骨粗鬆症基金によると、アメリカでは現在約二千五百万人が骨粗鬆症の影響を受けているとされている。老人患者の股関節骨折の全体の80%が骨鬆症と関連していると推定されている。黄体障害は、本発明の組成物をその治療に使用し得る別の症状であり、不妊症及び／または不正出血を起こし得る。低投与量のテストステロンを含む本発明の組成物は閉経後症状である老人性外陰部膣炎の治療に使用できる。天然のプロゲステロン、合成プロゲスチン、エストロゲン及びそれらの混合物を含む本発明の組成物は、患者で避妊を行うのに使用できる。従って本発明は、１種以上のホルモンを含む本発明の組成物を使用することによる、月経前症候群、閉経期症状、不妊症、骨粗鬆症、不正出血、黄体障害、閉経後老人性外陰部膣炎及び性機能低下症の治療方法、及び避妊方法を提供する。これらの方法は、ヒドロゲル形成基剤混合物、皮膚浸透促進剤、天然プロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン、テストステロン及びこれらの混合物からなる群から選択されるホルモン、任意のグリコール、アルコールあるいはオイルベースの添加物、及び水を含む本発明の組成物を製造し、この組成物を患者の皮膚に接触させて組成物中のホルモンを皮膚中に吸収させることを必要とする。一つの態様においては、本発明は月経前症候群の治療方法を提供し、該方法においては天然プロゲステロンを含む本発明の組成物を月経前症候群に罹患する患者の皮膚に接触させる。別の態様においては、本発明は、のぼせ、不眠症、膣萎縮、過敏症、不安、不機嫌、過剰発汗等の閉経期症状の治療方法を提供し、該方法においては、天然プロゲステロン、プロゲスチン、エストロゲン、テストステロン及びこれらの混合物からなる群から選択されるホルモンを含む本発明の組成物をこれらの症状閉経前症候群のいずれかに罹患する患者の皮膚に接触させる。別の態様においては、本発明は不妊症の治療方法を提供し、該方法においては天然プロゲステロンを含む本発明の組成物をそのような症状に罹患する患者の皮膚に接触させる。さらに別の態様においては、本発明は骨粗鬆症の治療方法を提供し、該方法においては天然プロゲステロン、エストロゲン、あるいはこれらの混合物を含む本発明の組成物を骨粗鬆症に罹患する患者の皮膚に接触させる。さらに別の態様においては、本発明は骨粗鬆症の予防方法を提供し、該方法においては天然プロゲステロン、エストロゲン、あるいはこれらの混合物を含む本発明の組成物を骨粗鬆症を発症する可能性のある患者の皮膚に接触させる。別の態様においては、本発明は不正出血の治療方法を提供し、該方法においては天然プロゲステロン、あるいは天然プロゲステロン及びエストロゲンの混合物を含む本発明の組成物を不正出血に罹患する患者の皮膚に接触させる。別の態様においては、本発明は黄体障害の治療方法を提供し、該方法においては天然プロゲステロン、あるいは天然プロゲステロン及びエストロゲンの混合物を含む本発明の組成物を黄体障害に罹患する患者の皮膚に接触させる。別の態様においては、本発明は閉経後老人性外陰部膣炎の治療方法を提供し、該方法においてはテストステロンを含む本発明の組成物を老人性外陰部膣炎に罹患する患者の皮膚に接触させる。別の態様においては、本発明は性機能低下症の治療方法を提供し、該方法においてはテストステロンを含む本発明の組成物を性機能低下症に罹患する患者の皮膚に接触させる。別の態様においては、本発明は、避妊を行う方法を提供し、該方法においては、天然プロゲステロン、合成プロゲスチン、エストロゲン、あるいはそれらの混合物を含む本発明の組成物を避妊を必要とする患者の皮膚に接触させる。本発明の組成物は男女両方において避妊を行うのに使用することができる。本発明の方法においては、適当なホルモンあるいはホルモン混合物を含む本発明の組成物を、前記ホルモンあるいはホルモンの混合物の治療上有効な量が皮膚を通して患者の血流中に吸収されるのに十分な時間、患者の皮膚に接触させる。治療上有効と考えられる血中のプロゲステロンの量は当然患者及び治療される症状の種類により異なる。一般的には、治療上有効な量は、月経周期の黄体期の第二半期の間に予測されるプロゲステロンのレベルと考えることができる。しかし、身体の正常な機能により生成されるその他のレベルも状況によっては有効であり得る。例えば、2ng/mlプロゲステロンの平均血清レベルは、プロゲステロン及びエストロゲンを併用する閉経期の治療において最適な効果を示す。 W.S．Maxon(1987，”Use of Progesterone in the Treatment of PMS,”J．Cl in．Obstetrics & Gynecology 30(2):456-480)によれば、副腎はコレステロール及びプレゲネロン（プレグネノロン）からコルチコステロイドの生合成の中間体として少量のプロゲステロンを生成する。月経周期の増殖期の間に循環するプロゲステロンの殆どは副腎に由来するものであり、約0.75mg/日の量で生成される。卵胞期の間は、プロゲステロンの血清濃度は0.1〜1ng/mlの範囲である。黄体期の間は、卵巣黄体によるプロゲステロン生産は急激に増加し、一日あたり50mgに達し得る。黄体期の最中に受胎生産物が移植される場合は、プロゲステロンの血清濃度は平均5〜25ng/mlとなる。プロゲステロンは拍動に関連して放出され、LH拍動と相関する。妊娠の間、胎盤は25〜40mg/日の追加的なプロゲステロンに貢献する。妊娠の間の濃度は徐々に上昇し、その期間において平均175ng/ mlに達する。このように、プロゲステロンの血中レベルは前記周期の黄体期の間に広範に変化し得、すなわち少なくとも0〜50ng/mlである。しかし一般的には変化は0〜18n g/mlの範囲にある。血中のプロゲステロンのレベルを測定する好ましい方法は標準的なラジオイムノアッセイによるものであり、これは当業者に周知のものである。本発明の組成物は、酵母菌感染や膣乾燥のような膣の症状を治療するのにも有用である。本発明の組成物は殺精子剤としても有用である。例えば、ブチル尿素及びブタコナゾールから選択される薬物を含む本発明の組成物を膣酵母菌感染を治療するのに使用できる。ブチル尿素を含む本発明の組成物は殺精子剤としても使用できる。薬物を含むかあるいは含まない本発明の組成物は膣乾燥の治療に使用し得る。また、プロゲステロン、エストロゲン、プロゲスチン、テストステロン及びこれらの任意の２種以上のものの混合物を含む本発明の組成物は、種々の膣あるいは婦人科症状を治療するために、経膣的に投与することもできる。従って、本発明は膣酵母菌感染の治療方法を提供する。本発明は膣乾燥の治療方法も提供する。本発明は、尿素あるいはブチル尿素のような尿素誘導体を含む本発明の組成物を経膣投与することを含む、避妊方法も提供する。これらの方法は本発明の組成物を患者の膣内に置くことを含む。６．実施例 6.1 好ましい本発明の組成物の製造下記の7種の乾燥粉末成分を混合することにより本発明のヒドロゲル形成基剤混合物を製造する。 63% メチルセルロース 21% グアーゴム 5% グルコース 3% ペクチン 1.5% 塩化ナトリウム 3.5% プロピルパラベン 3% メチルパラベン上記の成分を混合した後、混合物を約1ミクロンのサイズに微細化する。下記成分 2% ブチル尿素 9% 基剤混合物ヒドロゲル粉末 10% プロゲステロン 20% プロピレングリコール 59% 蒸留水を含む天然プロゲステロンの経皮送達用の組成物を以下のようにして製造する。ヒドロゲル、ブチル尿素及びプロゲステロン粉末をプロピレングリコールと混合し、ペーストを形成する。成分が完全に溶解し、ペーストが流下可能な液体に粘度が低下するまでペーストを加温する（沸騰させない）。粘度が低下したペーストと微温水を合わせた容量を収容するのに十分な大きな容器を使用する。冷水または熱水を使用してセットアップ時間を遅らせるかあるいは早めることができる。ブレード型プロペラを使用した攪拌デバイス中に水を入れた容器を置く。表面に渦ができる速度で水を攪拌し始める。合わせた加温グリコール混合物の全てを攪拌された水に加える。3〜15分、すなわち適当なあるいは所望の粘度が得られるまで混合を続ける。完成した混合物に覆いをかけ、短期的な蒸発を防ぐ。長期的な蒸発を防ぐために、完成した混合物を容器から取り出し、蒸気遮蔽容器に入れる。容器中での貯蔵寿命は数年である。 6.2 皮膚透過アッセイ:完全な厚さのヒトの皮膚 6.2.1 材料及び方法材料切除された完全な厚さのヒトの皮膚を選択的手術（例えば乳房整復）から、あるいは場合により切断された脚から得た。組織は使用するまで冷蔵温度でプラスチック容器中に保存し、使用時に皮下脂肪及び結合織を慎重に取り除いた。皮膚標本の厚さは1.5〜2.0mmの厚さであり、特徴的な組織学的特徴を維持していた。環の位置1、2、6及び7に標識を有するトリチウム標識プロゲステロンをNEN-Du Pont(Wilmington，DE)から得た。これをプロゲステロンのマイクログラムあたり 100〜500DPM(Disintegration Per Minute)の範囲で試験組成物に加えた。標識されたプロゲステロンは重合化前の段階、すなわち水を加えただけの段階で加え、ヒドロゲルポリマーを形成した。ゲル化混合物のアリコートをシンチレーションバイアル中の滴定した少量のプロゲステロンに添加し(溶媒を蒸発させた後)、小さいスパチュラで激しく攪拌した。その後バイアルを密栓し、室温で貯蔵した。この混合物のミリグラム単位の部分をバイアル内の広い空間の部位から取り、手早く秤量し、比活性の測定のためにシンチレーション混合物中に分散させた。経皮浸透垂直に保持され、反転された、単一チャンバーの溶媒置換拡散セル中で経皮浸透を行った(図13)。ナイロンワッシャーをシアノアクリレートで接着した皮膚の半インチの直径のディスクを使用した。ナイロンワッシャーにより囲まれた各皮膚ディスクの利用可能な拡散面積は0.495cm²であった。セルは、Genova Product s，Inc.，Davison，MIにより製造された市販のPVCカップリングのパーツから組み立てた。カップリングのボディが受容チャンバーとなる。その表面に接着されたナイロンワッシャー(6)により平坦に保持された皮膚ディスク(5)をチャンバーの下端に置き、真皮側を受容液(8)に接触させる。試験材料を皮膚表面に塗布した後、O-リング(4)及びアルミ箔(3)で被覆されたフランジの付いたPVCワッシャー(2)を皮膚上のナイロンワッシャーの下に置き、保持ナット(1)を全ての下から慎重に締める。テフロンで被覆された小さい磁気攪拌ボタン(7)と受容液を入れ、その後カップリングの上端をホイルで被覆した別のフランジ付きワッシャー(9 )で栓をする。組み立てた後、セルを32℃のインキュベーター中の磁気攪拌器上のラックに保持する。磁気攪拌ボタンを使用して反転させたセル中の受容液を攪拌する。このボタンは皮膚の真皮側に直接接触して回転する。この構成においては、受容チャンバー中の1mlの液体を攪拌開始とともにすぐに混合し、実験の間、連続的に混合した。受容液は生理食塩水であり、1時間の間隔で0.5mlのサンプルを取り出した(置換する)。皮内浸透皮膚の直径0.5インチのディスクを使用し、これに上記のようにしてナイロンワッシャーを固く結合させて、皮内浸透を評価した。結合したワッシャーと共に、ディスクをプラスティックブロックに穿設したウェル中に置いた。次いで皮膚の脱水を最小限にするためにブロックを透明のプラスティックシートで被覆した。浸透を終わらせるために、個々のディスクをブロックから除去し、残った物質を以下のような濯ぎ／拭き取り方法で表面から除去した。１）氷冷水の流れをワッシャー内に留められた皮膚表面に１０秒間送達し、次いで表面を吸収性の紙で乾燥させた。これらの段階を繰り返し、次いで2)皮膚のより小さいディスクを洗浄した場所から穴を開けてとり、そして３）トリチウム標識したプロゲステロンの測定のために溶解した。溶解は1N NaOH中で１００℃で１時間行い、その後過塩素酸と共にアルカリ溶液で中和した。放射活性の測定のために真皮から表皮を分離する場合ば、ディスクを表面から４インチの所に保持した赤外線加熱ランプに３０秒間曝し、細かい鉗子で表皮を剥がし取ることでこの分離を行った。放射活性の測定のために、溶解した組織試料にシンチレーションカクテルを添加した。以降に記載する実施例で１３種の製剤を使用した。製剤は、最終粘度に達する前のポリマー形成間に、放射活性プロゲステロンの添加によって上記のように調製した。１３種の製剤を以下に示す。１３種の製剤全てに使用するヒドロゲル形成ベース混合物は、メチルセルロース６３％、グアーガム２１％、グルコース５％、ペクチン３％、塩化ナトリウム1.5％、プロピルパラベン3.5％、およびメチルパラベン３％からなる。 6.2.2 透析膜を通してのプロゲステロン浸透プロゲステロンの経皮実験を受容流体として生理的食塩水を使用して行うことになるため、まず生理的食塩水に対するプロゲステロンの溶解性によって浸透が制限される可能性があるか否かを調べた。皮膚よりも透過性があると考えられる透析膜を通してのプロゲステロンの浸透を、どれだけのプロゲステロンが拡散細胞の受容体に蓄積し得るかをみるために測定した。使用した透析膜は、Thomas S cientific，Swedesboro，NJから購入したSpectra/Por^RNo.１透析チュービングである。透析膜を上記のように拡散細胞中に置いた。結果を、約1.5時間にわたつて浸透したプロゲステロンの累積量（μｇ／ｃｍ²）のプロットである図１７に示す。図１７は、浸透が約３０μｇ／ｃｍ²／Ｈｒの速度で起こったことを示す。遅滞時間は見られなかったこと、すなわち浸透速度は接触時間から直線であることに留意すべきである。このような浸透の経時変化は細孔(pore)(すなわち、溶媒が満たされた透析膜の細孔)を通しての拡散と一致する。 6.2.3 プロゲステロンの経皮浸透：被覆試料および非−被覆試料の比較試料Ａ−１を使用して、皮膚を通してのプロゲステロン浸透の速度を、アルミ箔の層で被覆した試料と被覆していない試料とで比較した。図１８は、Ａ−１の非−被覆および被覆試料について、約８時間にわたるプロゲステロン浸透の累積量（μｇ／ｃｍ²）のプロットを示す。明らかに、塗布部位を被覆した場合に皮膚を通して浸透がより急速に進行する。また、遅滞時間があること、すなわち、プロゲステロン浸透の定常状態の速度が塗布後２−３時間まで確立しなかったことに留意すべきである。このような経時変化は、経皮拡散過程が始まる前に薬剤が皮膚中に分配しなければならないこと（溶解しなければならないこと）と一致する。 6.2.4 プロゲステロンの経皮浸透：オレイン酸、ミリスチン酸およびブチル尿素浸透増強剤の比較プロゲステロンの経皮浸透速度を３種の試料：Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３について測定した。これらの試料それぞれは同じ粘度のものであるが、それぞれ異なる種類の浸透増強剤を含有した。（３種の試料の組成は上記6.2.1節に挙げてある。）試料Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３の浸透のデータを表１に示す。表１に見られるように、ｎ−ブチル尿素は明らかに皮膚を通してのプロゲステロンの浸透の促進が３種の中で最も効果的であった。観察された最も速い速度(1 8.1μｇ／ｃｍ²／Ｈｒ．試料Ａ−３、皮膚＃２)は、ｎ−ブチル尿素を含有する本発明の組成物のものである。 18.1μｇ／ｃｍ²／Ｈｒの速度は透析膜を通して測定したもの（6.2.2節）より実質的に低いことに注意してほしい。このように、試験系は浸透速度に上限を課すものではなく、従って測定された速度は薬剤がこれらの製剤から皮膚を通していかに速く移動させ得るかを忠実に示すものである。これらの測定から得られるデータのいくつかを、速度をいかに測定したかを示す図１９にプロットする。３−８時間の間でとった点で、それぞれ試料Ａ−１、Ａ−２およびＡ−３に相当する３本の曲線のそれぞれについて線状回帰分析（li near regression analysis）を実施した。速度は曲線の勾配から得た。速度を時間に対する浸透したプロゲステロンの累積量（μｇ／ｃｍ²）のプロットの勾配として定義する。この期間のプロットはほとんど完全に直線である(回帰係数＞0 .99)。ｘ−切片の位置から、約２時間の遅滞時間があることが示される。表２は、試料Ａ−１、Ａ−２およびＡ−３の３−８時間の定常状態速度、１−８時間の浸透の平均速度および８−３０時間の浸透の平均速度を示す。表２のデータから、皮膚との接触後の最初の８時間に測定した浸透速度は、一日（本実験では３０時間）より長く持続できることも明らかである。 6.2.5 プロゲステロンの皮内漫透：オレイン酸、ミリスチン酸およびブチル尿素浸透増強剤の比較受容流体の希釈が経皮浸透を減少させるように観察されたことから、試料Ａ− １、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｃ−１、Ｃ−２、およびＣ−３を、経皮浸透よりもむしろ皮内浸透を測定することで比較した。通常、薬剤濃度を低下させると受容体は皮膚を横切る濃度勾配を増加させるように浸透を増加さてるたの、経反浸透で観察された希釈−依存性の減少は予想と反対であった。このモデルにおいて、受容体の体積は最小限のものである（皮膚の真皮(dermal)区画中の流体のみ）ため、減少は特に予想外であった。測定は全て同じドナーからの皮膚で実施した。結果を表３に示す。表３に示すように、約６０μｇ／ｃｍ²の平均値は接触時間２０時間の“完全な厚さ”の皮膚で、また約３０μｇ／ｃｍ²は皮膚の真皮部分、真皮の毛細管網状組織の部位で得られた。これらの数値から、真皮と接触する受容流体の添加がない時に約３μｇ／ｃｍ²／Ｈｒのみが皮膚を浸透し、浸透する物質の約半分が実際に真皮中に入ること、すなわちこれらの条件下では、約1.5μｇ／ｃｍ²／Ｈｒのプロゲステロンが毛細管への取り込みに“利用可能”であったことが示される。更に、比較の最初のセットにおける異なる増強剤で観察された速度の差異(6 .2.4節、表１、図１９)は証明できなかった。 6.2.6 プロゲステロンの経皮浸透:オレイン酸およびブチル尿素浸透増強剤の比較試料Ａ−３およびＣ−３を使用して、6.2.5節で使用した同じドナーの皮膚を用いて経皮浸透を測定した。測定は、最初の８時間に拡散細胞からサンプリングして、またはこうしたサンプリングなしで２日間で行った（表４）。この実験において、皮膚を通過した量は拡散細胞からサンプリングしない方がずっと多かったが、経皮浸透速度の時間平均の最高（試料Ｃ−３、4.8μｇ／ｃｍ₂／Ｈｒ）はなお、6.2.4節でｎ−ブチル尿素で測定した最低速度（表１）の約半分でしかなかった。6.2.7 ブチル尿素浸透増強剤を使用したプロゲステロンの経皮渇透:粘度の比較経皮浸透速度に対する粘度の影響を評価するために、共にｎ−ブチル尿素を含有する低粘度（Ａ−３）および高粘度（Ｃ−３）の試料を使用して速度を測定した。表５に挙げる結果から、試験した範囲内で、粘度は経皮浸透速度に影響しないことが示された。これらの皮膚試料を通しての浸透速度（平均９−１０μｇ／ｃｍ²／Ｈｒ）は表４に示された最高速度より高く、皮内浸透の測定のために6.2 .5節で、また経皮浸透のために6.2.6節で使用した皮膚は異常に低い透過性を有していた可能性があることを示唆する。 6.2.8 プロゲステロンの経皮浸透：プロゲステロン濃度の影響経皮浸透に対する本発明の組成物のプロゲステロン含量の影響を評価するために、プロゲステロン濃度を５から２０％まで変えた試料Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを使用して試験を実施した。結果を表６に示す。表６に見られるように、濃度を４倍に上げると、初期速度、および４８時間まで維持できる速度の双方で浸透速度が２倍になった。この濃度依存性は実際のものであるが、ここで観察される最高速度（約１４μｇ／ｃｍ²／Ｈｒ）は6.2.4節の４％プロゲステロン製剤で見られる速度18.1μｇ／ｃｍ²／Ｈｒ（表１参照）より高いものではなかった。この不均衡は皮膚ごとの差異によるものである可能性がある。 6.2.9 プロゲステロンの経皮浸透:完全な厚さの皮膚および表皮を除去した皮膚の比較完全な厚さの皮膚を通してのプロゲステロンの経皮漫透を、表皮を除去した皮膚を通しての浸透と比較した。浸透速度はこの操作によって約２倍に増大し、真皮(dermis)が皮膚を通しての浸透速度を制限する重要な因子であることが示された。 6.3 オートラジオグラフィーによるプロゲステロンの皮内浸透の証明序説従来の組織学的技術によって皮膚内のプロゲステロンを証明することは、操作中に使用するアルコールによって抽出されてしまうことから可能ではなかった。従って、皮膚表面の生検を得るために他の方法が用いられた（MarksおよびDawbe r，1971，Brit．J．Dermatol．85:117-123）。表面生検は、下側に軟毛を保持し、また“小胞状円柱(follicular casts)”として知られる毛脂管(pilosebaceous ducts)の断片を含む角質層の最上２−３層の薄層からなる(LavkerおよびLeyden ， 1979，“小胞状角質細胞におけるラメラの封入：異常角化の新たな観点”J．Ult rastruct.Res．69:362-370）。これらの試料は皮膚表面に顕微鏡用スライド上のシアノアクリレート接着剤の少量を適用し、接着が完了した後、接着した組織と共にスライドを注意深く剥がすことで作製する。表面生検試料を放射活性プロゲステロンが適用された皮膚から採った場合、組織における時間依存性のプロゲステロンの蓄積がオートラジオグラフィーで証明できるだろう。方法皮内浸透測定のための“方法”で記載したように、皮膚のディスクを調製したが、面積が約１０ｃｍ²の試験部位を得るためにずっと大きなワッシャーを使用した。２０％プロゲステロンを含有する試験製剤（試料Ｚ）を適用し、皮膚への取り込みを１時間、および２０時間進行させた。先に記載した濯ぎ／拭き取り方法を使用して、示した時間に表面残渣を除去した。皮膚表面生検を１時間および２０時間の皮膚ディスクから採り、写真用エマルジョン（Illford K-2エマルジョン，Illford，London）で被覆し、次いで１４日間現像させた。製造者の指示に従って濯ぎおよび固定を行った。結果３種の表面生検を、白を背景にし、表面下からの照明により、白黒フィルムで写真に撮った。銀粒子の増加数で予想されたように、対照試料の基準レベルから２０時間の試料まで増加する灰色の明らかな濃淡があった。明らかに角質層は時間と共に完全に黒くなったが、小胞状断片は小胞状構造間の角質層よりずっと黒く、毛脂胞中にプロゲステロンが優先的に蓄積することを示した。このパターンは、切片を入射光で写真に撮った場合にも明らかであった。表面下で交差する畝および溝を見ることができた：これらは皮膚表面上の微細な折りたたみの“ネガ ”である。切片の高度拡大研究を実施し、これらの低度−拡大像に見られる暗さ、あるいは不透明さのパターンが、実際に銀粒子に起因するものであることを確認した。対照生検を下側から見たものは、皮脂と密集した角化細胞（角化した角質層細胞）の混合物によって包まれた、根を上にした軟毛を示した。これは角質層の表面下の背景から現れる、首輪のある角に似ていた。角は被覆された毛であり、首輪は皮膚表面に現れる毛脂管の漏斗部分、または漏斗形状の開口である。個々の角化細胞の多角形の輪郭は、時に識別可能であり、像の測定のための便利な物差し（約４０μ）である。明らかに対照切片と反対に、トリチウム標識した２０％プロゲステロン製剤と２０時間接触した皮膚からの切片の下側は、小胞状構造で最も濃く、深い青色に染色されているようであった。より拡大すると、青い染色は直径約５００ｎｍの青いドットを点彩したもののように見られる個々の銀粒子であることが解明できる。小胞の壁が切片の面（Ｗ）に対して垂直であるところでは、より高い粒子密度とより厚い切片を効果的に見ていること（ステンドグラスの片の端を見ていると想像してみること）から、染色はずっと濃かった。0.2ｍｍの長さの小胞状断片の像から、プロゲステロンは小胞の脂質に富む内部でこの深さまで均一に分布することが示された。最後に、点彩（従って銀粒子）は、放射活性物質と接触しなかった組織から採った対照生検には見られなかった。概要調べた表面生検におけるトリチウム標識プロゲステロンの配置は、小胞を通しての拡散、並びに小胞間角質層を通しての拡散と一致する。小胞での蓄積は角質層においてよりも速いように見えるが、共に時間依存性であることを示した。浸透の複合速度に対するそれぞれの経路の寄与度は容易には測定できないが、小胞の開口の表面積が投与した試験製剤と接触した面積の約0.001％に過ぎないと評価される（１ｃｍ²あたり約３０小胞、かつ１小胞あたり１００μ²）ことに留意すべきである。これらの状況下で実際に衝撃的なものとなるには、小胞の“シャント(shunt)”経路を通しての移動は単位面積当たりで４桁以上速くなければならないだろう。しかしながら、もし小胞シャントの長さを考慮すれば、実際の内表面積(interfacial area)（小胞／真皮）は１％に近づき、そしてこれらの条件下で、もし小胞から真皮までの移動速度が角質層から真皮までの移動速度より１０倍だけ（またはそれ以上に）速いとすれば、シャント経路は浸透の全速度に対する経皮経路の寄与度に近づくか、またはこれにまさりさえするだろう。上記の実施例から、本発明の組成物を使用したプロゲステロン浸透速度は１− ２０μｇ／ｃｍ²／Ｈｒの範囲にあり、少なくとも４８時間持続しうるように思われる（表６）。この範囲の上限の速度はGuyらが報告した1.2μｇ／ｃｍ²／日（1987，“in vivoにおけるヒトの皮膚からの薬剤吸収の速度論”Pharmacol．Sk in 1:70-76）（先に議論したもの）より２桁も大きい。BarryおよびBennett（19 87，“マンニトール、ヒドロコルチゾン、およびプロゲステロンのヒト皮膚を通しての浸透に対する浸透増強剤の影響”J．Pharm．Pharmacol．39:535-546）はある種の浸透増強剤を使用した場合にいくらかより速い速度を報告している（上記）が、この投与方法はアセトンで皮膚を前処理することによって送達を増加させ、また、かくしてこの投与方法は経皮送達パッチシステムに従ったものではない。従って、本発明の組成物は、含有するホルモンの血管への予想外に優れた送達、そしてプロゲステロンの持続−放出性経皮送達系の非常に有望な態様を提供するものである。 6.4 皮膚浸透アッセイ：ヒト表皮膜 6.4.1 背景及び要約以下の実験では、インビトロ(in vitro)経皮吸収の改変モデルを使用した。完全厚さの皮膚の拡散障壁としての妥当性、調合後の試験処方物の放射性標識化、並びに、拡散が生じた後の拡散セル受容体中の放射性種の同定を問題点として取り上げ、次のように対処した。１．完全厚さのヒト皮膚の代わりに、熱で分離したヒト表皮膜を使用した。２．１００℃でプロピレングリコールに溶解した「コールド(cold)」プロゲステロンとトリチウム化プロゲステロンとを混合することによって放射性標識したプロゲステロンを、試験処方物と混合した。３．拡散セル受容体中の放射性種を受容体の食塩水液から抽出し、該放射性種が皮膚表面に適用されたプロゲステロンと区別できないことを薄層クロマトグラフィーによって示した。２種類のプロゲステロン処方物を試験したが、その一方（試験処方物Ａ-４）は２％増強剤（enhancer）を含有し、他方（試験処方物Ｂ−４）は４％増強剤を含有するものであった。２％及び４％増強剤含有処方物について、平均浸透速度がそれぞれ３．２μｇ／ｃｍ²／時及び６．１μｇ／ｃｍ²／時であると決定された(図２１参照)。これらの結果から、１０ｃｍ²のパッチから身体に１日あたり１〜１．５ｍｇ（０．７７〜１．４６ｍｇ）を送達することが可能であること、並びに、増強剤の濃度を変えることにより浸透速度を調節することが可能であることがわかる。特に関心のあるのは試験処方物Ａ−４であり、これは６．５節で説明するインビボ（in vivo)実験で使用する処方と同じものである。１０×１０ｃｍ²パッチを用いる単回の８時間適用の間にヒト被験者に処方物Ａ−４を適用したとき、印象深い（臨床的に重要な）血清レベル及び唾液レベルが達成された。最適の処方（例えば、高い増強剤濃度をもつ）を使用しパッチを連続的にインビボ適用すると、インビトロで観察される濃度を実質的に高めることができるようである。そのような場合には、パッチの大きさを手首の周りにかぶせたり或いは身体の都合の良い他の部位に適用可能な大きさまで小さくすることができる。試験処方物Ａ−４及びＢ−４は以下の組成を有していた。Ａ−４天然プロゲステロン０．２００ｇ（１６．３ｗｔ％）プロピレングリコール０．２００ｇ（１６．３ｗｔ％）ブチル尿素０．０２５ｇ（２．０ｗｔ％）ポリマー０．０９０ｇ（７．３ｗｔ％）蒸留水０．７１ｇ（５８．０ｗｔ％）Ｂ−４天然プロゲステロン０．１９５ｇ（１５．７ｗｔ％）プロピレングリコール０．１９４ｇ（１５．７ｗｔ％）ブチル尿素０．０５０ｇ（４．０ｗｔ％）ポリマー０．０９０ｇ（７．３ｗｔ％）蒸留水０．７１ｇ（５７．３ｗｔ％）上記ポリマー（ヒドロゲル形成用の基剤混合物）は次の成分、即ち６３％メチルセルロース、２１％グアーガム、５％グルコース、３％ペクチン、１．５％塩化ナトリウム、３．５％プロピルパラベン及び３％メチルパラベンから構成された。 6.4.2 材料及び方法表皮膜の調製：このシリーズの実験で使用したすべての膜は、乳房整復(b reast reduction)後に得られた皮膚サンプルから単離された。ドナーは２６〜４８歳の白人女性であった。R.J.Scheuplein(1986，“Mechanism of Percutaneous Absorption”，J．Invest Dermatol．45:334-346)によって記載されるように皮膚を６０℃の蒸留水に浸漬した後に真皮から表皮を剥ぎ取った。その膜を角質層側を下にしてアルミニウムホイル上に広げ、Drierite上室温で保存した。この乾燥状態では膜はもろいため注意深く脱水して、その後拡散セル上に配置するための組織ディスクをパンチして切り抜いた。拡散セルの設計と組立て：経表皮浸透は、単一チャンバー拡散セルを用いて測定した。その単離源である完全厚さの皮膚と比べてはるかに薄いしかつもろい表皮膜を用いて実験するために、６．２節に記載した拡散セルを再設計した。パーツについては、６．２節で記載したのと同じポリ塩化ビニル（「PVC」）カップリングを用いて、部分的に浸漬可能にしてガラス受容体中に保持された通常の食塩水(saline)と表皮膜の下側とが接触するようにした供与体アッセンブリー (図２０)を構築した。直径０．５インチの表皮膜ディスクを、その皮膚表面がガラス受容体に保持された通常の食塩水（２．５ｍｌ）と接触するように配置した。拡散面積は０．７１ｃｍ²であった。小さな撹拌棒を使用して該食塩水を連続的にかき混ぜた。拡散セルを３２℃でインキュベートした。セルをプラスチックシートで覆って受容体からの蒸発を防止した。各時点で０．５ｍｌづつ受容体液のアリコートを取り出し、３２℃に予め加温した同量の通常の食塩水と置換した。標準法を用いて各アリコートに含まれるトリチウム化プロゲステロンの量を測定することによって、プロゲステロン浸透を評価した。受容体中に集まる累積量を時間に対してプロットし、プロゲステロン浸透速度をμｇ／ｃｍ²／時で表して決定した(図２１参照)。試験した２種類の処方物の各々について４回の別個の測定を行った。抽出された標識化物質が新鮮な天然プロゲステロンと区別できないことが薄層クロマトグラフィーによって示された。各実験に先立ってハンドレンズで視覚的に膜を検査し、視覚で捕らえられる欠陥がまったく存在しないことを確認した。各実験後、膜の表皮側にブルーデキストラン（分子量２百万、Pharmacia Biotechから入手）溶液を添加した。24時間後、受容体液中へのデキストランの漏れはなかった。図２１に示されるように、処方物Ａ-４及びＢ−４は、約１時間の遅延時間の後に、ヒト表皮膜を介しての天然プロゲステロンの定常状態の直線的浸透を生じさせた。２％ブチル尿素を含有する処方物Ａ−４は定常状態浸透速度３．２μ ｇ／ｃｍ²／時をもち、一方、４％ブチル尿素含有の処方物Ｂ−４は定常状態浸透速度６．１μｇ／ｃｍ²／時を有していた。試験処方物Ａ−４及びＢ−４の調合及び放射性標識化：トリチウム化プロゲステロン（９６Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）をＮＥＮ−Ｄｕｐｏｎｔから購入し、環の１位、２位、６位及び７位に標識した。以下のとおり調合した。１．ねじ込みキャップ付きの小バイアル中で「コールド」プロゲステロン（即ち、非放射性プロゲステロン）、放射性プロゲステロン及びプロピレングリコールを混合し、光学的に透明な溶液が得られるまで沸騰水中に５〜１０分間浸漬した。浴からバイアルを取り出し、２分間冷却し、その全てを一度に下記の２．に記載の水性混合物に加えた。２．２オンスの重い「ウイスキーグラス」中で適当量（体積）の水に増強剤を溶解し、真直ぐのスチール棒を用いて１５００ＲＰＭで撹拌した。次に、重量を測ったポリマーを、迅速で完全な混合を確保するために渦を巻いた撹拌溶液上に振りかけた。濃化が明らかになると同時に上記１．のプロゲステロン−グリコール溶液を添加し、撹拌速度を３０００ＲＰＭに高めた。混合物がゴムのり（dough）の堅さとなり、棒に付着し、そして撹拌が止まるまで、撹拌を２〜３分間続けた。小さなスパチュラ（薄いへら）を用いて標識ポリマー混合物を透明なシンチレーションバイアルに移し、しっかりとキャップした。最終混合物は５〜６００ｄｐｍ／μｇのホルモンを含んでいた。プロゲステロンのクロマトグラフィー分析：プロゲステロン混合物の薄層クロマトグラフィー(TLC)は、２５０ミクロンシリカゲルＧＦプレート(Analtech 、Newcastle、DE)上でシクロヘキサンと酢酸エチルの１：１混合溶媒を用いて行った。この溶媒系はＮＥＮ-Ｄｕｐｏｎｔが推奨したものであった。プレートを約３０分間展開した。クロマトグラフされた物質は、ＴＬＣプレート上のシリカが結合型蛍石を含有していたので短波長のＵＶを用いて視覚化された。短波長のＵＶはＵＶ吸収性プロゲステロンによって消光される。「コールド」プロゲステロンのストック溶液を酢酸エチル中１ｍｇ／ｍｌに調製した。この溶液の５μｌアリコート（約５０μｇ）をスポットし記載したように実施した。乾燥後、ＵＶ検査によりＲ_f０．６８に単一のスポットが現れた。５０ｍｇの試験処方物Ａ−４を１ｍｌの酢酸エチルで抽出し、５μｌのアリコートを分析のためにスポットした。これらのアリコートもまた視覚化において単一スポットを与え、そのＲ_fは「コールド」ストック溶液を用いて得られたものと区別できなかった。それらのスポットをＴＬＣプレートから掻き取リシンチレーションカクテル中に懸濁すると、シリカゲルに結合した蛍石のために見せかけの高い計数値が認められた。これらの計数値はシリカが固定するにつれて低下することがわかったが、この手法は時間がかかるため、実際には懸濁液を１０００×ｇで５分間遠心分離し上清を計数する方法を採用した。表９に示されるように、この方法の結果、有意であるが再現性のある計数値の明らかな損失(１４％) が得られた。本発明者らはプロゲステロンの移動路のどこにも放射性標識を検出することができなかった。したがって上記損失は恐らくペレット化したシリカゲル中でのプロゲステロンの吸着に起因するのであろう。（本発明者らはまた、シンチレーションカクテルに溶解した「ホット(hot)」（放射性）プロゲステロンに増加量のシリカを加えると、結果的に遠心分離後、上清中の放射能の損失が増大することを見出した。）試験処方物Ａ−４を適用して約５時間後に、組立てた拡散セルから受容体液（２．５ｍｌ）を取り出し、１０分間激しく撹拌しながら５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。５μｌのアリコートを計数するか、或いはＴＬＣプレートに負荷してそれらの同一性と純度を評価した。プレートを展開した後ＵＶで視覚化すると、３つのＵＶ吸収性スポットが検出でき、その１つはＲ_f０．６８を有していた。表１０に見られるように、負荷した計数値の約７５％がこの「プロゲステロン」スポット中に回収された。その他のＵＶ吸収性スポットにも、またＴＬＣプレート上の他の場所にも放射能は全く検出できなかった。試験処方物の抽出物について認められた回収率（表９参照）と比較した場合の本実験での「プロゲステロンスポット」中の明らかに低い回収率（％）は恐らく、ＴＬＣプレートに少量の物質がスポットされたという事実に因るものであろう。 6.4.3 結果及び考察６．２節では経皮浸透（transdermal penetration）速度を測定することによってプロゲステロンの皮膚浸透を評価したが、この節では経表皮浸透速度を記載する。先の測定と同様に、浸透の定常状態速度は接触の最初の数時間以内に確定された(図21)。遅延時間は、薄い拡散障壁について予測されるのと同じく幾分短かった。その速度（表７）は６．２節で報告したものと比べて小さいが、これは恐らく、放射性プロゲステロンが今回不溶性プロゲステロン及び可溶性プロゲステロンと混合されたのに対して、６．２節の実験ではプロゲステロンの可溶性部分のみが標識され、その結果として浸透値が得られたことに因るのであろう。増強剤（エンハンサー）の濃度が２倍となったときには(表８)、浸透速度は比例的に、即ち約２倍に増加した。プロピレングリコール中でプロゲステロンを加熱した結果、該ホルモンの真の溶液が得られ、したがって放射性形態と非放射性形態との完全混合が保証された。この加熱の結果、プロゲステロンの分解が幾分かあり得た。本発明者らはこのことを次のようにしてチエックした。製造者が供給したプロゲステロンの薄層クロマトグラフィー（TLC）はＴＬＣプレート上Ｒ_f０．６８をもつ単一スポットを与えた。加熱した「ホット」及び「コールド」プロゲステロンと混合した試験処方物を酢酸エチル（クロマトグラフィー溶媒の1つ）で抽出したときには、その抽出物もまた元の物質と同じＲ_fをもつ単一スポットをＴＬＣプレート上に与え、ＴＬＣプレートから回収可能な放射能の全てがこのスポットに幽閉された(表９)。このことは、加熱がプロゲステロンに識別可能な変化を引き起こさないこと、並びに「ホット」プロゲステロンが「コールド」プロゲステロンと同一であることを意味する。拡散セル受容体中の放射標識された種を同定するために、経表皮浸透の５時間後に受容体液を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を濃縮しＴＬＣプレート上にスポットした。ＴＬＣプレートの視覚検査により、３つのスポットが指示され、そのうち１つがＲ_f０．６８にあった。ＴＬＣプレートから回収可能な放射能の全てもまた、この「プロゲステロンスポット」に幽閉されていた( 表１０)。プロゲステロンが表皮を通過する際には化学的変化も酵素的変化もほとんど起こらないように思われるし、また、受容体中のトリチウムがプロゲステロン浸透の真の指標であると思われる。 * （約38μｇのプロゲステロンを含有する）５μｌづつの抽出物を10mlのカクテルを含有するシンチレーション計数バイアルに加えた。 ** ５μｌづつの同じ抽出物をＴＬＣプレート上にスポットし、30分間展開した。乾燥後、R_f0.68のスポットを掻き取り、10mlのカクテルに加えた。シリカゲル粒子を記載のように遠心分離によって除去した後、サンプルを計数した。（註）「DMP」は放射能の尺度である「１分間あたりの崩壊（Disintegrations Per Minute）」を指す。* 約５時間の拡散後、拡散セルからの受容体液（2.5ｍｌ）を5ｍｌの酢酸エチルで抽出し、約100μｌに濃縮した。５μｌのアリコートを直接シンチレーションカクテルに加えて計数するか、或いはTLCプレートにスポットした。表の２段目のDPMは、「プロゲステロンスポット」(R_f0.68）から回収されたプロゲステロンの量を表す。UV吸収性物質はTLCプレート上の２つの他のスポットに現れたが非放射性であることが判明した。 6.5 天然プロゲステロンの経皮浸透のインビボ実験 6.5.1 背景及び要約この実験は、本発明の組成物を用いてプロゲステロンのインビボ経皮浸透を測定するために計画された。血清と唾液のサンプリングは主要な吸収指標として選択された。プロゲステロン及びその副生物の尿排泄物は総プロゲステロン排泄量の信頼し得る指標ではないが、その理由は分析の難しさとともに、大量のプロゲステロンが胆汁中に分泌されるからである。唾液プロゲステロンの測定は、それが未結合の遊離プロゲステロンを表すために、他のアッセイを凌ぐ利点を有している。この実験のために３人の男性候補者を選んだ。この実験に男性を選んだのは、唯一少量のプロゲステロンが副腎皮質と睾丸で作られるからである。 6.5.2 材料及び方法実験は、実験プロトコルの検討と承認の後でＭｉｄｔｏｗｎ病院（Atlanta 、Georgia）人間研究委員会のガイドラインに準じて実施された。３０歳、４０歳及び４９歳の３人の正常な男性を選び、インフォームドコンセントを得た。この実験のための被験者は良い健康状態にあるとともに、各々いずれの既知の医学的問題をも有さず且ついずれの医薬品も投与されていないことを確認して選抜された。この実験で使用した経皮プロゲステロン処方物は、それが放射性プロゲステロンを含有していないことを除けば上記６.４節に記載の試験処方物Ａ-４と同じであった。適用の直前に、処方した物質約４５ｇを１００ｃｍ²の四角いプラスチック片に薄い層に塗布して粗パッチを形成した。経皮プロゲステロン処方物の適用部位は胸筋を覆っている皮膚上であった。この皮膚は、存在する毛を静かに剃ることによって準備された。試験処方物を含むプラスチックパッチ容器を皮膚に適用してきちんとテイピングした。この系は該容器の表面にかかる外圧を受けなかった。実験を開始する前に、唾液及び血清のプロゲステロン基線レベルを候補者から得た。その後２４時間と４８時間でサンプリングした。血清は静脈穿刺によって得た。唾液は、被験者に滅菌プラスチック容器中に吐き出すように頼むことによって集めた。血清プロゲステロン濃度は、スミスクライン研究所(Atlanta、Ge orgia)によって標準臨床ラジオイムノアッセイを用いて測定された。唾液プロゲステロンアッセイは、ＡｅｒｏｎＬｉｆｅＣｙｃｌｅｓ（San Leandro、Ca lifornia）によって行われた。Ａｅｒｏｎは唾液中の混合された天然プロゲステロン産物の測定において相当の経験をもっている。これまでＡｅｒｏｎによって調査された試験集団では、男性と閉経後の女性の基礎唾液プロゲステロンレベルは＜０．０５ｎｇ／ｍｌであるが、一方、閉経前の女性の該レベルは０．０５〜０．５ｎｇ／ｍｌの範囲である。試験期間の間、被験者はパッチを妨害しないように半仰向けの状態で休息した。昼食は提供された。午前８：３０から午前９：３０の間にパッチが適用され、８〜９時間後にはずされた。パッチを取りはずした後、その面を水で静かに洗うことによって残留する処方物を取り除いた。柔らかいちり紙で水分を吸い取って皮膚を乾かした。被験者は帰宅し、翌日の朝と翌々日の朝の各々に戻ってきて２４時間及び４８時間サンプルを与えられた。男性の唾液及び血清の両方の基線プロゲステロンの範囲は通常０.０２〜０. ０５ｎｇ／ｍｌの範囲である。唾液のプロゲステロンレベルを測定に選択した理由は、唾液レベルが遊離血漿部分（free plasma fraction）を反映しているからである。多くの因子が血液中の結合蛋白質のレベルを変えることも、或いは該蛋白質へのステロイドの結合に影響を及ぼすこともあり得る。このことが総血漿ステロイドレベルの解釈を大いに複雑にしている。したがって、総プロゲステロンの血清測定は注意して解釈されねばならない。今回の実験では、しかしながら、そういった考慮は重大な問題ではない。なぜならプロゲステロン結合蛋白質の濃度が短時間の実験期間中に変化するとは考えられないからである。遊離血漿レベルの指数を提供することによって唾液サンプルはこれらの問題を回避する。脂質である可溶性で未結合のステロイド（例えばコルチソル、エストリオール、テストステロン、プロゲステロンなど）は細胞内経路を経て主として唾液に入る。それらの唾液濃度は唾液の流速に依存せず、血漿中の未結合のそれらの濃度に密接に近似する。未結合のステロイドは唾液腺の細胞を通って拡散することにより唾液に入る。唾液中のそれらの濃度は唾液の生成速度に依存しない。唾液プロゲステロンアッセイ及びプロゲステロンの血清アッセイはともにラジオイムノアッセイによって行ったが、ラジオイムノアッセイは一定数の抗体結合部位に対する放射性プロゲステロンと非放射性プロゲステロンとの間の競合を使用して検体中に存在するプロゲステロン濃度を決定する。 6.5.3 結果天然プロゲステロンの経皮送達を、３人の男性ボランティアにおいて、パッチ適用後０から４８時間の範囲の時点で血清及び唾液プロゲステロンレベルを測定することによって評価した。血清プロゲステロンデータを表１１に示し、唾液プロゲステロンデータを表12に示す。３人の男性全員が０．４ｎｇ／ｍｌの基線血漿レベルと０．０４、０．０４、０．０２ｎｇ／ｍｌの唾液値を示し、男性における確立された正常値と一致する。本明細書に記載したインビボ経皮浸透実験は皮膚に処方物を適用するための本物の容器を使用したが、プロゲステロンの相当の経皮浸透が観察された。約２時間までに、血清プロゲステロンが被験者＃３で約１０倍増加したが、被験者＃１と＃２では僅かに増加した。約３時間で被験者全員が増加したプロゲステロンレベルを示した。８〜９時間実験を通じて濃度が増加した。定常状態又は最大血清レベルのいずれかに達したことを示すものはなかった。唾液プロゲステロンレベルもまた時間依存的に上昇したが、その増加は血清で認められるものより遅くなりがちであった。被験者＃１と＃２はそれぞれ24時間目で基線の６０倍及び３３倍の増加を示した。被験者＃３の唾液プロゲステロンレベルは単一測定で約８時間目で２５ｎｇ／ｍｌの測定値であった。ただし、 24時間目では０．１３と低値であった。被験者＃１と＃２は約24時間目、即ちパッチをはずした後約９時間、この実験の間に唾液ホルモン濃度が最も高い値に達したのと同じ時間、に血清プロゲステロンの減少を示した。ホルモン投与を中断した後約48時間、33時間目に血清濃度及び唾液濃度はともに減少したが依然として通常以上であった。被験者＃３は 24時間目に血清濃度及び唾液濃度双方の減退を示した。被験者＃３については 48時間目の試験は行わなかった。 6.5.4 考察この実験の目的は、本発明の天然プロゲステロンの経皮処方物がヒトへの天然プロゲステロンの経皮投与のための安全でかつ有効な方法を提供できるかどうかを決定することであった。短い実験期間とパッチの相対的粗雑さにも拘らず、処方物は皮膚刺激や検出し得る他の副作用もなく相当量のホルモンを送達した。この結果は、該処方物が天然プロゲステロンを送達するための安全で有効な装置として有用であることを示唆している。３人の被験者の各々が循環プロゲステロンと唾液プロゲステロンの双方でレベルの増加を示した。いずれも定常状態に達したように思われなかったため、最大輸送率は測定値よりも有意に大きくなるはずである。被験者＃３は約８時間で非常に大きな唾液濃度を示したが、この値は懐疑的であった。明らかに、より広範囲に及ぶ処方物評価がプロゲステロン送達率についての堅実な結論の樹立に先立って必要であった。この系が延長期間の間、即ち１２〜２４時間、皮膚上に残っていた場合に、これらの間隔の間に連続的に唾液サンプルと血清サンプルを得ながら達成され得た浸透のレベルについて明らかに疑問が残る。処方物用ベヒクルの単純さのために、データは、プロゲステロンの経皮浸透がプロゲステロン含有のブチル尿素経皮増強剤と組合せたヒドロゲルポリマーの作用に専ら依存したことを示している。この経皮系を用いて達成された未結合プロゲステロンの唾液レベルは、ＡｅｒｏｎＬｉｆｅＣｙｃｌｅｓによって測定されたように、微粉末経ロプロゲステロン（上限０．５ｎｇ／ｍｌ）により歴史的に達成されたピーク範囲よりも相当高いことにも注目すべきである。この実験の結果は６．４節に記載されたヒト皮膚上で実施した随伴するインビトロ実験の結果と良く相関している。本実験では、同様の調製物がヒト皮膚サンプルにより３．２μｇ／ｃｍ²／時のプロゲステロン浸透速度を示した。今回のデータの限界であるが、いかなる定常状態血清濃度がこの調製物を用いて達成され得るかを予測することは不可能である。上述した経皮プロゲステロンを使用してヒト男性被験者に対して実施されたインビボ実験の解析から、閉経期においてエストロゲンと組合せて経皮プロゲステロンを使用している女性では、プロゲステロンの臨床効能について明らかに疑問が起こる。主要な問題点は、子宮内膜過形成や腺癌の危険性を防止するのに十分なプロゲステロンレベルが達成されているかどうかである。 Joel T．Hargroveら（Obstetrics and Gynecology，Volume 7，D3，#4，Apr il 1989）が行った研究が、閉経後の患者の管理に天然エストロゲンとプロゲステロンとを組合せて使用した最初の報告であった。この研究により、複合油基剤中の微粉末プロゲステロンを経口投与した結果、用量依存的に予測可能で再現可能な血清プロゲステロン濃度の増加が生じることが明らかになった。 Hargroveの実験が終了した時点で、エストロゲンと天然プロゲステロン投与を受けた女性全員が、完全に休止し萎縮した薄い子宮内膜を有していた。この実験での血清プロゲステロンの平均基線レベルは１ｎｇ／ｍｌ以下であった。１２ヶ月目でのプロゲステロンの平均レベルは３ｎｇ／ｍｌ未満であり、このレベルはエストロゲンと組合せた合計２００ｍｇの天然プロゲステロンを分割用量で使用することによって達成された。本実験は、天然プロゲステロンの同等レベルが本発明の組成物を用いて達成できることを示している。もしこのデータを本明細書に記載されるインビボ及びインビトロ実験と比較すると、適切な同等の血液及び唾液レベルが本発明の組成物を用いて比較的短い時間で経皮的に達成されたことを認識できるであろう。 Hargrove研究で使用された経口摂取医薬品中のプロゲステロンの短い半減期にも拘らず、子宮内膜の適切な変換が達成されたことに注目すべきである。本発明の組成物を用いるプロゲステロンの経皮送達の結果プロゲステロンの持続した血液レベルとなり、さらに予測可能な子宮内膜反応を生じさせることが期待される。本発明の範囲は本明細書に記載される特定の実施態様及び実施例によって制限されるべきでない。実際、本明細書に記載されるものに加えて本発明の種々の変更が前述の説明及び付随の図面から当業者には明らかになるだろう。そのような変更は添付の請求の範囲の範囲内であることが意図されている。本明細書には種々の刊行物が引用されているが、それらの開示はその全体を参考として本明細書中に取り入れるものとする。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Compositions, methods and devices for transdermal delivery of drugs 1.Foreword The present invention is directed to the administration of a hormone comprising a hydrogel-forming base mixture and a skin permeation enhancer. Compositions for transdermal delivery. It also provides a method for treating diseases responsive to hormone administration You. The invention further relates to a device for transdermal delivery of a drug. 2.background Recent drug industry trends include new drug delivery systems for both new and old drugs To develop. Much of the recent research on drug delivery technology has Conventional dosing by controlling the rate, time, and location of drug release in Aim to develop formulations and devices that improve the therapeutic effect of drugs It is. Common types of administration include sublingual (sublingual), oral (capsules, tablets, liquids) , Injectable, nasal, and enteral (suppository and parenteral) forms. Oral Dosage forms account for a significant portion of all currently existing dosage forms and dosing Ease of use and low cost of use, but with inconvenient dosing intervals, side effects, It has problems such as lowering. Conventional dosage forms are predictable in certain patients. Disadvantages such as poor blood levels, difficult or unpleasant dosing and poor adaptability Have. To maintain optimal blood levels, conventional forms of certain drug delivery are frequent. Requires frequent administration, which should be remembered or understood, especially for elderly patients. Difficult to understand. Failure to adhere to the recommended dosage regimen for the drug will He is in danger or in danger. Controlled drug delivery systems can be used to remove or alleviate the limitations of conventional dosage forms. Systems have been introduced in the last decade. One type of controlled delivery is transdermal delivery , Which delivers drugs through the skin and obtains their distribution through the circulation of blood is there. Transdermal delivery is a drug control that uses the skin as an entry point instead of an intravenous needle. It can be compared to controlled, continuous intravenous delivery. The therapeutic agent passes through the outer layers of the skin And diffuses into capillaries or small blood vessels in the skin and is transported into the main circulatory system. Re You. Examples of drugs that have been successfully delivered transdermally include: Scopolamine, nitroglycerin for the treatment of angina, menopausal symptoms and bone Estrogen and estrogen / progestogen combinations for osteoporosis, Isosorbide dinitrate for guinea, clonidine for high blood pressure, smoking cessation Nicotine, fentanyl for pain management, test for male hypogonadism And tosterone. The hormone progesterone is used in premenstrual syndrome, menopausal hormone replacement therapy (est (Used in combination with a rogen), infertility, and various gynecological conditions. Ovulating In women, progesterone is produced mainly in the ovarian corpus luteum, Both produce small amounts in the adrenal cortex and in the testes in men. cell There are micro-organs called mitochondria in the cytoplasm of cholesterol To pregnenolone. Pregnenolone, when translocated to the cytoplasm, It is converted to progesterone or DHEA as required by the class and body. During ovulation With the development of the corpus luteum, do progesterone produce 2-3 mg per day in the ovaries? Increased rapidly to 22 mg per day on average, and peaked at about one week after ovulation Up to 30mg. After 10-12 days, if fertilization does not occur, the ovaries of progesterone The production at decreases sharply. Proges induces secretory endometrium shedding This is a sharp drop in the level of heron, which initiates a new cycle of menstruation. It is. During pregnancy, production of progesterone is passed on to the placenta, Secretes as an ever increasing supply, 300-400 per day during the third trimester reach mg. Progesterone secreted directly into the bloodstream is a water-soluble protein (cortizo Conjugated globulin, called CBG), which is The same globulin used by cortisol. Progesterone Only a small portion (2-10%) circulates in plasma unbound. Progesterone molecule The skeleton is derived from cholesterol and is very similar to the cholesterol molecule As fat soluble as cholesterol. Does not dissolve in aqueous plasma as it is But the CBG protein carrier is not. Progee very close to the cells Stay Ron is released from the CBG and easily crosses the cell membrane into the cell cytoplasm, where it Upon encountering and binding to an accessible receptor at the Form an activation complex that travels into the cell nucleus to bind to Is formed, which makes the cellular effects of progesterone actually exist . Once progesterone enters cells that lack the appropriate progesterone receptor, this is simply the case. Pass through the cells and exit again. Eventually the progesterone molecule is carried by the blood to the liver where it is inactivated. Excreted in bile and urine. Progesterone adds to its intrinsic hormonal effects. Rather, it is an important precursor for the biosynthesis of various hormones. Important organs throughout the body Special cells use progesterone for other hormones as needed. Synthetic and specifically adrenal corticosteroids, estrogens, and testosterone To synthesize This feature of progesterone is a characteristic of most other metabolic endpoints. It is different from hormones. This excludes them from being metabolized for excretion And cannot be used in yet another metabolic function. More specifically Currently, various synthetic analogs of progesterone, which are strongly encouraged, are further metabolized. Have undergone many molecular modifications at unusual positions that prevent Feedback control avoids excessive or inappropriately long-lasting activity Never. Unfortunately, modification of these molecules can have unwanted side effects I have a big problem. Transdermal delivery of progesterone has been reported. However, the progesterone molecule Transdermally deliver progesterone in therapeutically effective amounts due to its large size Attempts were often unsuccessful. Progesterone is a 5-alpha-reductor It is known that the enzyme is metabolized in the skin by this enzyme. To inactive 5-α-dihydroxyprogesterone (R. Sitruk-Ware, 19 95, "Transdermal Application of Steroid Hormones for Contraception," S teroid Biochem. Molec. Biol., 53 (1-6): 247-251). Therefore, the desired progestation Multiple, relatively high doses are required to achieve the effects of Ron. Proge The required endpoint for transdermal delivery of sterone is relatively low without multiple doses. The ability to maintain constant serum levels of progesterone at low dose levels. The low rate of transdermal delivery of progesterone has been reported by a number of investigators. For example, Guy et al. (1987, "Kinetics of Drug Absorption Across Human Skin In Vi vo, "Pharmacol. Skin 1: 70-76) applied this drug as a thin film to the skin in vivo. About 1.2μg / cm in 24 hours^TwoHas been disclosed. Barry and Be nnett (1987, "Effect of Penetration Enhancers on the Permeation of Mannit ol, Hydrocortisone, and Progesterone Through Human Skin, "J. Pharm. Pharm acol. 39: 535-546) is 0.477 μg in vitro through excised human skin /cm^TwoReporting speed / time. Guy et al. And both Barry and Bennett Apply Logesterone as an acetone solution, evaporate the solvent, block or remove The penetration through the skin is measured after wetting the skin surface with the application of water. Barry and Bennett reported that after application of the acetone / progesterone solution and evaporation of the solvent, Higher rate of transdermal penetration of progesterone when penetration enhancer is applied to skin Has been reported. 2-pyrrolidone and N-methylformamide After that, 11.4 (+/- 4.6) and 12.4 (+/- 4.4) μg / cm respectively^Two/ Time speed is observed I have. However, the application of progesterone to the skin disclosed in Methods or solvent vehicles can be used for transdermal patch delivery systems for several reasons. Not suitable or practical for use in systems. Apply acetone to skin This usually causes skin irritation, which is caused by 2-pyrrolidone and N-methylformamide. Is also an effect that can be encountered. In addition, 2-pyrrolidone and N-methylformamide Such permeation enhancers pose a health hazard. In addition, it is not disclosed in these documents. Volatile solvent carriers are difficult to introduce into patch systems and Not a target. Progesterone, progestin, estrogen, and And dermal delivery of testosterone have been reported. R. Sitruk-Ware (1988, "Innova tive Technology for Hormonal Replacement Therapy, "Maturitas, 10: 79-81) Launches progesterone cream for use as a topical treatment for benign breast disease Is shown. R. Sitruk-Ware (1989, "Transdermal Delivery of Steroids," Cont raception 39, (1): 1-20) shows that only a small amount of progesterone Although not obtained in the serum, when applied to the breast, high levels of progestational Ron is obtained. Steroid dissolved in alcohol / water gel -Fold increase in progesterone levels in breast tissue of women treated locally with ceramide It has been shown. Compounds that act as permeation enhancers may be useful for some drugs, including progesterone. For transdermal drug delivery systems. Pfister and Hsieh (1990, "Perm eation Enhancers with Transdermal Drug Delivery Systems: Part II: System D esign Considerations, "Pharmaceutical Technology, October 1990: 55-60) Are disclosed. For example, isopropyl palmitate and i Sopropyl myristate is used in nitroglycols in polymer matrix transdermal systems. It has been disclosed as a co-solvent for enhancing the solubility of serine, To optimize drug release. Similarly, reservoirs for transdermal drug delivery devices Ethanol to enhance the solubility of 17-β-estradiol in the compartment Is disclosed. Other disclosed skin penetration enhancers include stearyl urea. Alcohol, glycerol, 2-pyrrolidone, urea, propylene glycol, oley Acid and palmitic acid. D.R. Friend (1990, "Transdermal Delivery of C ontraceptives ", Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 7 (2 ): 149-186) is dimethylsulfoxide, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethyl Formamide, 2-pyrrolidone, 1-methyl-2-pyrrolidone, 5-methyl-2-pyrrolidone , 1,5-dimethyl-2-pyrrolidone, 1-ethyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone-5-cal Boric acid, N, N-dimethyl-m-toluamide, urea, ethyl acetate, 1-dodecylazic acid Roheptan-2-one (azone), oleic acid and ethanol were used as permeation enhancers. Is shown. Butyl urea is also disclosed as a permeation enhancer. For example, United States Patent 5,128,376 discloses adjuvants, solvents and diol / triol moderators Discloses a method of transdermal administration of a drug from a mixture of drugs, wherein the method comprises the steps of: It is said that the solvent that promotes excess can be a substituted urea such as butyl urea. You. U.S. Patent No. 4,863,952 Percutaneously Promotes Pyrrolidone Carboxylates Use a mixture containing a urea and optionally a substituted urea such as butyl urea. An improved method of drug administration is disclosed. S.K. Han et al. (1991, "Percutaneous Absorption-Enhancing Activity of Urea Derivatives, "Arch. Pharm. Res. 14 (1): 12-18) is a vaseline base using a urea derivative such as butyl urea. To promote percutaneous absorption of salicylic acid and sodium salicylate. I have. Hydrogels are well known in the art as vehicles for the controlled release of drugs. N . A. Peppas, ed., "Hydrogels in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Inc. (1987) Vol. II is the controlled release of water-soluble cellulose ethers such as methylcellulose. A use in a drug delivery system is disclosed. Volume 3 of the same publication is a stick Discloses progesterone release from monolithic hydrogel devices You. U.S. Pat.Nos. 5,344,655 and 5,254,338 describe, for example, cellulose derivatives. Hydrogel bases containing such water-soluble polymers for delivery of drugs through the skin Disclose what is known in the art. U.S. Pat.No. 4,693,887 is an example Disclose hydrogel compositions for controlled release of contraceptives such as progesterone are doing. This hydrogel is N-vinyl lactam or N-vinyl lactam A mixture of limers, which may further include spermicides such as urea. US Patent No. 5,405,366 discloses N-vinyl-2-pyrrolidone, which may be used in a transdermal drug delivery system. A radiation-crosslinkable water-soluble polymer such as a polymer of ethylene oxide; An adhesive hydrogel comprising an aqueous mixture of a wetting agent such as pyrene glycol is disclosed. ing. This hydrogel is preserved like propyl paraben and methyl paraben Agents may also be included. U.S. Pat.No. 4,593,053 discloses polyvinylpyrrolidone and Polar plasticizers such as polyvinyl alcohol and propylene glycol or wet A skin compatible pressure sensitive hydrogel comprising an agent, water and a drug is disclosed. This composition Uses cellulose derivatives to increase strength and guar gum to increase tackiness May be included. Progesterone, progestin, estrogen from hydrogel containing permeation enhancer Transdermal delivery of gen and testosterone is also known. For example, U.S. Pat. 030,629 promotes progesterone, ethanol, saline and imidazoline penetration A transdermal formulation containing the agent is disclosed. The dosage form of this formulation for application to the skin comprises a gel This is an inert carrier such as propylene glycol, urea and methylcellulose. May include rear. U.S. Patent No. 5,362,497 promotes water-soluble and fat-soluble absorption Agent, Acetate-acrylic acid swells to form a hydrogel upon contact with water Including water-absorbing resins such as ester copolymers, especially like testosterone For transdermal delivery of androgens and estrogens such as estradiol A composition is disclosed. U.S. Pat.No. 5,064,654 describes progesterone or Discloses a transdermal formulation containing a drug such as estradiol, water and ethanol. ing. This formulation is similar to pectin, guar gum, or methylcellulose. It may contain a suitable adhesive or gelling agent. U.S. Patent No. 4,942,158 Estradiol, which contains a combination of isopropyl alcohol and isobutyl alcohol Steroids like oar or a combination of estradiol and progestogen Discloses a composition for promoting transdermal penetration of a. The composition may further comprise water, And a gelling agent such as methylcellulose. US Patent 4,865,84 No. 8 contains sucrose esters as penetration enhancers, drugs such as progesterone Discloses a composition for promoting transdermal delivery of a. Preferably, this permeation enhancement Agents and drugs are dispersed in a matrix which can be a gel or a hydrophilic polymer. I have. While these conventional transdermal delivery systems have advantages, they do not provide the outer protective layer of the skin. It was limited by the barrier properties of a certain stratum corneum. Progesterone Such large, high molecular weight drugs are difficult to deliver in effective amounts through the skin. Generally, the skin is very resistant to the penetration of chemicals, including drugs. Skin is Although only a few millimeters thick, the stratum corneum is physically, chemically and Acts as a very protective barrier against penetration by This barrier is mainly It consists of dead skin cells bound together by a species of fat (lipid) substance. Generally, non Drugs that are always effective in the body at low concentrations or that have special physical properties Have been successfully delivered through the skin in therapeutically effective amounts. High molecular weight drugs And charged or very polar drugs can still be administered transdermally Have difficulty. Natural progesterone is a form of progesterone produced by the body Has been administered in oral, injectable and suppository forms. Injectable and suppository forms The disadvantages are obvious and they are very burdensome to administer. Disadvantages of oral form , That they only work for a short time, and to maintain proper blood levels Must be administered all day. Brogestero administered orally Most of the gas is metabolized by the digestive system and excreted before it can be used by the body. U. In fact, progesterone has not been administered orally, vaginally or rectally. In each case, it shows only a half-life in the body of about 2.2 hours. So the body actually needs To maintain effective blood levels by administering much higher doses than No. Solving the problems found with conventional means of administration of such natural progesterone Therefore, various synthetic forms known as progestins have been developed. Progestins are mainly divided into two types. The first group is Pregnane And is derived from 17-α-acetoxyprogesterone. This classic example is Droxyprogesterone acetate (Provera). These compounds are Increased affinity for sterone receptors and marked progesterone activity Has the property. They have antiestrogenic and gonadotropin properties and have significant Has no drogenic properties. The second group is Estran, 17-α-ethynyl 1-Derived from nortestosterone, norethindrone acetate (aygestin) including. In addition to progesterone activity, these compounds have significant antiestrogenic activity Has some anabolic activity, moderate androgenic activity and consequently Has significant anti-gonadotropin activity. Synthetic progesterone is 10-100 times more potent than natural progesterone, It is effective at much lower doses. However, synthetic progesterone (ie, pro Logestin) can have many adverse side effects, including sudden or partial Loss of vision, thrombophlebitis, pulmonary embolism, cerebral thrombus, salt and fluid stagnation, epilepsy, partial Have headache, asthma, heart or renal dysfunction, obesity, elevated blood pressure, headache, depression, predisposition Glucose tolerance, acne, alopecia, hirsutism causing diabetes in healthy individuals , T3 uptake and decreased thyroid control. A disadvantage of conventional patch systems is that many of them secure the patch to the patient's skin. In order to include the drug in the adhesive or to require the adhesive. Such adhesives irritate the skin and may not be compatible with the patient. Therefore, natural Forms of progesterone, progestin, estrogen and testosterone A non-adhesive transdermal delivery system capable of delivering a therapeutically effective amount of Skin sticks experienced by many patients using current adhesive patch transdermal delivery systems There is a need for something that reduces or eliminates intensities. This need is a feature of the present invention. Satisfied by certain aspects. Patches for transdermal delivery of estrogen and testosterone are currently commercially available. Progesterone is currently available in oral, injectable and suppository forms Can only be obtained as a commercial product. Can be used in patches Transdermal delivery of natural progesterone from hydrogel matrix system has been shown Suitable for administration of therapeutically effective amounts of progesterone in these systems Nothing has been shown. Therefore, natural progesterone, progestin, Convenient and reliable therapeutically effective levels of hormones such as strogen and testosterone Matrix that can be delivered and maintained in the bloodstream from a reliable patch system There is a need in the art for water compositions. Reference citations in the above are references to such references that are prior art to the present invention. Do not be construed as an admission. 3.Summary of the Invention The present invention relates to progesterone, progestin, estrogen, testosterone and And a combination for transdermal delivery of a hormone selected from the group consisting of About adult. The composition comprises (a) a hydrogel or, when combined with water, Drogel-forming base mixture, (b) urea, hydroxyurea or alkyl urine And (c) a progesterone, a progesterone selected from the group consisting of Selected from the group consisting of tin, estrogen, testosterone and combinations thereof Contains, consists of, or consists essentially of the aforementioned hormones Consists of the above components. In a preferred embodiment, the hormone is a natural progester It is. Natural progesterone is a progesterone for treating gynecological symptoms. It is superior to the synthetic form of progesterone known as tin. The present invention Also provided is a device for transdermal hormone delivery containing a composition of the present invention. Also provided are transdermal drug delivery methods and methods for treating diseases responsive to hormone administration. Transdermal delivery according to the present invention offers significant advantages over conventional drug administration means . It is a comfortable, convenient, non-invasive means of drug delivery. In oral treatment It can avoid the variable absorption and metabolism rates that can be seen, and The effect can also be eliminated. Transdermal drug delivery also offers a high degree of control over blood levels of certain drugs. enable. Further, transdermal drug delivery according to the present invention provides the patient with the maximum therapeutic effect of the drug. Risk or cure of harmful side effects from excessive or insufficient blood levels Reduce the loss of therapeutic effect. The therapeutic effect of a drug is typically Only achieved when present in the concentration range. This blood concentration range is often It is called the window (therapeutic window). Effective if the drug falls below this range , And higher levels cause undesirable side effects. Many conventional Type of drug delivery requires more than needed to maintain effective blood levels between doses. Even high concentrations are administered. However, before the next dose, the blood concentration may fall below the effective concentration. It often happens. Transdermal drug delivery systems using compositions of the present invention Designed to maintain an accurate and continuous flow of objects. As a result, A more stable blood level that stays within the treatment window is obtained. In contrast to oral administration, transdermal drug delivery often involves gastrointestinal (GI) tract and " By maximizing the therapeutic effect of the drug by avoiding `` first pass '' liver metabolism Can be enhanced. Oral drug delivery is often unreliable. because, Achieving therapeutic blood levels depends on several factors, such as the chemical composition of the drug, the physical Conditions, chemical and physical reactions of drugs with substances in the GI tract, timing of drug administration This is because it is affected by the traffic and the like. After absorption in the GI tract, the drug is released into the liver before entering the bloodstream. Have to pass through the gut. In many cases, the liver metabolizes most drugs. That As a result, orally administered drugs are generally administered at levels above optimal therapeutic levels. Must be done, which can have harmful side effects. Transdermal drug delivery systems according to the present invention avoid many of the problems associated with conventional drug delivery And conveniently and consistently deliver the drug over many hours or days Can be. The drug delivery systems of the present invention also allow them to be removed quickly and easily. Also, the safety of drug administration can be improved. If the patient is harmful to the drug If the drug responds, rapid removal of the transdermal drug delivery device may result in such adverse reactions. Can be minimized. The invention relates to (i) methylcellulose or at least one natural gum, or A gelling agent comprising these mixtures, (ii) at least one natural gum, (iii) glue Course, (iv) propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) sodium chloride A composition comprising the same. The composition of the present invention is a glycol-based or alcohol-based composition. Or may further comprise an oil-based additive (eg, propylene glycol) Good. The composition may further comprise a colorant, fragrance or other pharmaceutically acceptable excipient. It may also contain pectin. In a preferred embodiment, the composition of the present invention comprises essentially methylcellulose, Natural gums, glucose, propyl selected from santa gum and guar gum Consists of paraben, methylparaben, sodium chloride and pectin. Preferably, the composition of the present invention comprises 50-80% (by weight) methylcellulose, 15% ~ 25% natural gum selected from xanthan gum and guar gum, 3-7% Glucose, 2-3.5% propylparaben, 1.5-3% methylparaben, 1- Contains 3% sodium chloride and 0.75-3.5% pectin. More preferably, the composition comprises about 63% methylcellulose, about 21% guar gum About 5% glucose, about 3.5% propylparaben, about 3% methylparaben , About 3% pectin and about 1.5% sodium chloride. In one embodiment, the composition of the present invention comprises nicotine, nitroglycerin, Caine, racemic menthol, methyl salicylate, benzalkonium chloride, DEET 9 (nonoxynol-9), erythromycin, tetracycline, cephalosporins and And a drug selected from the group consisting of acetaminophen. In a preferred embodiment, the composition of the present invention has the formula R-NH-CO-NH_TwoThe substituted urea Wherein R is hydrogen, hydroxyl, or methyl, ethyl, propyl , Isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, hept A lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms selected from the group consisting of is there. Preferably, the substituted urea is butyl urea. The composition of the present invention is provided in the form of a hydrogel comprising water and a base mixture; The base mixture comprises (i) methylcellulose or at least one natural gum, Are gelling agents consisting of these mixtures, (ii) at least one natural gum, (iii) Lucose, (iv) propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) sodium chloride Um. The composition of the present invention comprises: (a) drugs, and (b) (i) methylcellulose or at least one natural gum, or these (Ii) at least one natural gum, (iii) glue Course, (iv) propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) A base mixture containing thorium, Can be provided in the form of a dry powder. The compositions of the present invention also include (a) drugs, and (b) (i) methylcellulose or at least one natural gum, or these (Ii) at least one natural gum, (iii) glue Course, (iv) propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) A base mixture containing thorium, May be provided in the form of a paste. The invention further provides (a) a hydrogel containing water and a base mixture (the base mixture is (i) methyl From lulose or at least one natural gum, or a mixture thereof (Ii) at least one natural gum, (iii) glucose, (iv) Propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) sodium chloride. Having or consisting essentially of said components), (b) Formula R-NH-CO-NH_TwoWherein R is hydrogen, hydroxyl, or carbon Lower alkyl having 1 to 8 atoms], (c) progesterone, progestin, estrogen, testosterone and prior A member selected from the group consisting of a mixture of any two or more of the foregoing Mont, A composition comprising: The composition of the present invention may be a glycol-based, alcohol-based or oil-based additive (eg, For example, propylene glycol). The composition is colorant, aromatic Agents or other pharmaceutically acceptable excipients. It may contain chin. Preferably, the hydrogel-forming base mixture of the present invention comprises essentially methyl Natural gum, Glucose selected from Lulose, Xanthan gum and Guar gum Propylparaben, methylparaben, pectin and sodium chloride. You. More preferably, the hydrogel-forming base mixture of the present invention comprises 50-80% (weight From the amount of methylcellulose, 15-25% xanthan gum and guar gum Natural gum of choice, 3-7% glucose, 2-3.5% propylparaben, 1.5-3% methyl paraben, 0.75-3.5% pectin and 1-3% sodium chloride Consisting of lium. More preferably, the base mixture comprises essentially about 63% methyl Cellulose, about 21% guar gum, about 5% glucose, about 3.5% propyl par Raven, about 3% methyl paraben, about 3% pectin and about 1.5% sodium chloride Consisting of lium. Preferably, the compositions of the present invention essentially comprise (a) 3-12% of the above base mixture, (b) 0.5-15% by weight of the formula R-NH-CO-NH_TwoSubstituted urea penetration enhancer (where R is hydrogen, Hydroxyl or lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms], (c) 5-20% by weight of progesterone, progestin, estrogen, testus From the group consisting of Teron and mixtures of any two or more of the foregoing Hormones selected, (d) 0-20% by weight propylene glycol, and (e) 20-80% water, Wherein the base mixture and water form a hydrogel. More preferably, the compositions of the present invention essentially comprise (a) about 9% by weight of a base mixture, said base mixture being essentially about 63% (by weight Quasi) methylcellulose, about 21% guar gum, about 5% glucose, about 3.5% propylparaben, about 3% methylparaben, about 3% pectin And about 1.5% sodium chloride], (b) about 2% by weight of the formula R-NH-CO-NH_TwoWherein R is hydrogen, hydroxyl, Or lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms], (c) about 10% by weight of progesterone, (d) about 20% by weight of propylene glycol, and (e) about 59% by weight of water, Wherein the base mixture and water form a hydrogel. The composition of the present invention may be a vehicle or carrier for delivering various drugs to a patient. Can be used as Drugs that can be delivered using the compositions of the present invention include nicotine, Fentanyl, morphine, butaconazole, acetylsalicylic acid, MINOXIDIL Nord-9, erythromycin, tetracycline, cephalosporins and Include, but are not limited to, cetaminophen. The composition of the present invention comprises progesterone, progestin, estrogen, and testosterone. Selected from the group consisting of Teron and mixtures of any two or more of the foregoing Pharmaceutically acceptable base for delivering drugs such as hormones It is particularly useful as The compositions of the present invention are particularly useful for transdermal delivery of these hormones. Useful. In a preferred embodiment, the composition of the present invention comprises a progesterone Particularly useful for transdermal delivery. In other embodiments, the compositions of the present invention are useful in various vaginal applications. For example, the compositions of the present invention are useful as vaginal lubricants, spermicides, and vaginal yeast It is also useful for treating infections. In certain embodiments, the present invention relates to the use of adhesives that may irritate the skin. A device for transdermal delivery of a drug that does not require a device. The device according to the invention may comprise a watch or be in the form of a watch. You may. In one embodiment, the watch or watch-like device of the present invention contacts the skin. Watch case with a concave chamber on the back of the watch case. This concave Chan The bar is a top and bottom wafer containing drugs and a pharmaceutically acceptable base. Including In another embodiment, the concave chamber of the watch case has a drug-containing wafer. Including a liquid-filled or hydrogel cushion layer placed against the top surface of the cartridge. other In an embodiment, the concave chamber of the watch case includes a heating layer having a top surface and a bottom surface. The bottom surface of the heating layer is in contact with the top surface of the drug-containing wafer. further In another embodiment, the concave chamber of the watch case has a permanent top and bottom surface. A closed cell is included, the bottom surface of which is placed against the top surface of the heating layer. In another embodiment, a disc is provided for transdermal delivery of a drug to a patient. A device is provided that includes a drug reservoir of the formula: The reservoir is drug and pharmaceutically acceptable Recessed chamber that can include a top and bottom wafer containing the base material Has a bar. In one embodiment, the drug-containing wafer is in contact with the patient's skin. Clip the reservoir to the back of a watch or watch-like device so that it is maintained Fasten with. In another embodiment, the drug-containing wafer has contacted the skin of the patient's arm The reservoir is placed on a band that can be attached to the patient's arm so that Slide (slide). In another embodiment, a clip-on or The concave chamber of the slide-on drug reservoir is located above the drug-containing wafer. Including a liquid-filled or hydrogel cushion layer disposed on the surface. Other practices In an embodiment, the concave chamber of the clip-on or slide-on drug reservoir has an upper surface. A heating layer having a bottom surface, wherein the bottom surface of the heating layer contacts the top surface of the drug-containing wafer Be placed. In yet another embodiment, a clip-on or slide-on drug reservoir The concave chamber includes a permanent closed cell having a top and a bottom, the bottom of which is It is arranged in contact with the upper surface of the heating layer. In another embodiment, a device of the invention for transdermal delivery of a drug to a patient Comprises a glove, wherein the inside of the glove is a pharmaceutically acceptable hydrogel base. Lined with a layer containing the composition of the invention containing the drug. In yet another embodiment, the device of the invention for transdermal delivery of a drug to a patient. Is a band or band having a surface coated with the drug-containing composition of the present invention. Wherein the band or band is in contact with the skin of the arm of the patient with the drug-containing composition. Can be attached to the patient's arm so that it is maintained in a secure condition. The invention also provides a concave chamber type, a clip-on drug reservoir type, a slide-on drug. Provide kits containing reservoir, glove, or band transdermal drug delivery devices Offer. The present invention also provides premenstrual syndrome, menopause, infertility, dysfunctional bleeding, luteal insufficiency, Responds to hormone replacement therapy such as senile vulvovaginitis, hypogonadism and osteoporosis A method of treating a responding condition is provided. The invention also relates to contraception in males and females A method is also provided. The present invention further provides for the delivery of a hormone or hormone mixture to a patient. Provides a way to reach. In these methods of the invention, an effective amount of hormone or e. In contact with the patient's skin, the lumon mixture is delivered transdermally to the patient. A bright composition must be placed. The present invention also provides a method for treating vaginal diseases such as yeast infections. The present invention Further, a contraceptive method using a spermicide is provided. The invention further provides lubrication to the vagina Provide a way to In these methods, a composition of the present invention is placed in the vagina of a patient. Need to be 4.Description of the drawings FIG. Membrane-Moderated Tr FIG. 2 is a cross-sectional view of the ansdermal drug delivery system). The system comprises a composition according to the invention. Drug reservoir 1 which may contain; plastic, metal, metal laminate or other pharmaceutical Drug impermeable backing layer 2, which can be an acceptable material for the membrane; rate controlling polymer membrane 3: And an adhesive layer 4 which can be an adhesive known in the art. Arrow 5 points to this device. 2 shows an example of a passage route of a drug from the skin to the skin. FIG. Sitruk-Ware, 1989, “ Transdermal Delivery of Steroids ”, Contraception 39 (1): 1-20, p.9, Figu It is adapted from re5. FIG. FIG. 2 is a cross-sectional view of an adhesive diffusion-controlled transdermal drug delivery system. this The system comprises a drug reservoir layer 1 which may contain the composition of the invention; plastic, metal, gold Drug-impermeable backside, which can be a genus laminate or other pharmaceutically acceptable material Layer 2; rate controlling polymer film 3; and adhesive layer 4. Adhesive layers are publicly available in the industry. Any known adhesive may be included. Arrow 5 indicates the drug from the device to the skin An example of a passing route is shown. FIG. Sitruk-Ware, 1989, “Transdermal Delivery of Steroids ”, Contraception 39 (1): 1-20, p.10, adapted from Figure6 It is. FIG. 1 is a cross-sectional view of a micro-reservoir-type transdermal drug delivery system. This cis Tem is a flexible polyurethane adhesive foam pad 1; aluminum foil Closed base plate 2 composed of discs; adhesive rim 3; microscopic drug reservoir 4; and a polymer matrix 5 that can include the composition of the present invention. Arrow 6 4 shows an example of a passage of a drug from the device to the skin. FIG. SitruK-Ware , 1989, “Transdermal Delivery of Steroids”, Contraception 39 (1): 1-20, It is adapted from p.12, Figure8. FIG. 1 is a cross-sectional view of a matrix-dispersed transdermal drug delivery system. This system can be used for plastic, metal, metal laminate or other pharmaceutically acceptable Drug-impermeable backing layer 1 which can be the material to be absorbed; absorbent pad 2; aluminum Closing base plate 3 composed of a foil disk; containing the composition of the invention Including a visible drug reservoir 4 and an adhesive rim 5. Arrow 6 from this device to the skin 1 shows an example of the passage of a drug. FIG. Sitruk-Ware, 1989, “Transdermal Delivery of Steroids ”, Contraception 39 (1): 1-20, p.11, adapted from Figure7 It was done. FIG. The concave chamber of the present invention, including a watch case 1 and a band or band 2 1 is a perspective view of the top surface of a transdermal drug delivery device of the type A. FIG. One embodiment of the concave chamber transdermal drug delivery device of the present invention FIG. This device comprises a watch case 1; a medicament which may comprise the composition of the invention. Recessed Chan that can hold a wafer containing a chemically acceptable base and drug Bar 2; and band or band 3. FIG. One embodiment of the concave chamber transdermal drug delivery device of the present invention Sectional view. The device comprises a watch case 1; a concave chamber 2; a band or band 3 And a pharmaceutically acceptable base and drug which may comprise the composition of the present invention. Including wafer 4 FIG. Another embodiment of the concave chamber transdermal drug delivery device of the present invention FIG. The device comprises a watch case 1; a concave chamber 2; a band or a band. 3; a liquid-filled cushion 4; a pharmaceutically acceptable group that may contain the composition of the present invention. Wafer 5 containing agent and drug; and non-slip on rim of concave chamber Material 6. FIG. Transdermal drug delivery device of the clip-on drug reservoir type of the present invention on the back 1 is a perspective view of one embodiment of a top view of a mounted watch or watch-like device. This debye Includes a watch case 1; a band or band 2; and a clip-on drug reservoir 3 . FIG. Transdermal drug delivery of the clip-on or slide-on drug reservoir of the present invention FIG. 2 is a cross-sectional view of one embodiment of a delivery device. This device is a watch or watch-like device Clips 1 to which a clip-on drug reservoir can be attached to the back of Mold chamber 2; pharmaceutically acceptable bases and drugs that can contain the composition of the invention And a soft skin seal 4. FIG. Transdermal drug delivery of the clip-on or slide-on drug reservoir of the present invention FIG. 6 is a cross-sectional view of another embodiment of the delivery device. This device can be used with a watch or watch-like device. Clips 1 that can attach a drug reservoir to the back of the device; concave chamber -2; dense enough to apply a slight downward pressure on the drug-containing wafer Permanently closed cell 3 containing polyethylene; including means for heating drug-containing wafer Heating layer 4 containing pharmaceutically acceptable bases and drugs that may contain the composition of the present invention. And a soft skin seal 6. FIG. Transdermal drug delivery of the clip-on or slide-on drug reservoir of the present invention FIG. 2 is a perspective view of the bottom surface of one embodiment of the delivery device. This device can be used to Multiple clips for attaching a clip-on drug reservoir to the back of the vise 1; concave chamber 2; soft skin seal 3; and passing band or band Including a plurality of slots 4. FIG. One embodiment of the clip-on drug reservoir type transdermal drug delivery device of the present invention Sectional drawing of the timepiece which attached the aspect to the back. This is watch case 1; band or band 2; a clip-on drug reservoir 3; a concave chamber 4; which may contain the composition of the present invention. Wafer 5 containing pharmaceutically acceptable base and drug; and soft skin Including seal 6. FIG. Transdermal drug delivery of the slide-on drug reservoir type of the present invention attached to a band FIG. 2 is a cross-sectional view of one embodiment of a delivery device. This device is a slide-on drug reservoir 1; Band or band 2; concave chamber 3; pharmaceutically acceptable, which may comprise a composition of the invention. A wafer 4 containing a supported base and drug; and a soft skin seal 5 Including. FIG. The slide-on drug reservoir type transdermal drug delivery device of the present invention Perspective view. The device has multiple slots 1 through which bands or bands can pass. A pharmaceutically acceptable carrier and a drug which may comprise the composition of the present invention. 2; a soft skin seal 3; and a band or band 4. FIG. Single-chamber diffusion used in skin permeation measurements described in Section 6.2 Sectional drawing of a cell. This cell has a lock nut 1; an aluminum foil coating PVC washer with flange 3; O-ring 4; Nylon washer 6 Skin disk 5 bonded to Teflon-coated electromagnetic stirring button 7; Receptor solution 8; And a stopper 9 including a foil-coated flanged washer. FIG. Progestes permeated through dialysis membrane from sample A-1, as described in Section 6.2.2 Cumulative amount (μg / cm) of Teron against time (hours, x-axis)^Two, y-axis). This graph shows that the permeation rate of progesterone through the dialysis membrane is 30.8 μg / cm.^TwoIs Indicates that FIG. Covered and uncovered samples A-1 as described in section 6.2.3 Cumulative amount of progesterone permeated through human skin from time (hours, x-axis) μg / cm^Two, y-axis). Curve 1 corresponds to the covered sample A-1, 2 corresponds to uncovered sample A-1. FIG. Human skin from samples A-1, A-2, and A-3, as described in Section 6.2.4 Cumulative amount (μg / cm) of permeated progesterone with respect to time (hours, x-axis)^Two, y-axis ). Curve 1 corresponding to sample A-1 is 3.1 μg / cm^Two/ hr speed . Curve 2 corresponding to sample A-2 is 1.9 μg / cm^Two/ hr speed. Sample A-3 The corresponding curve 3 is 9.8 μg / cm^Two/ hr speed. FIG. The redesigned diffusion cell used in skin penetration measurements described in Section 6.4. FIG. This cell comprises a glass receiver 1; an electromagnetic stirrer 2; A Teflon washer 4; a notch 5 for removing air bubbles; an assembled donor 6; Member 7: Test material on the surface film fixed to nylon washer 8; Foiler Bar 9; O-ring 10; flanged washer 11; FIG. Progesterone penetration of human skin in vitro. Described in Section 6.4 Of permeated progesterone from samples A-4 (curve 2) and B-4 (curve 1) (Hours, x axis) Cumulative amount (μg / cm^Two, y-axis). This graph is Average transmission rate (m) for sample A-4 is 6.1 μg / cm^Two/ hr (R^Two= 0.99989) Average transmission speed (m) for sample B-4 is 3.2 μg / cm^Two/ hr (R^Two= 0.9984) Is shown. 5.Detailed description of the invention The invention relates to (i) methylcellulose or at least one natural gum, or A gelling agent comprising these mixtures, (ii) at least one natural gum, (iii) glue Course, (iv) propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) sodium chloride A composition comprising the same. The compositions of the present invention further include glycol-based, alcohol-based or oil-based additives. May be included. Glycols, alcohols which can be used in the compositions of the invention Examples of cellulose-based or oil-based additives include propylene glycol, glycerin, Mineral oil, corn oil, rice bran oil, rice oil, soybean oil, ethylene glycol, xylene and And alcohols such as but not limited to ethyl alcohol . A preferred additive is propylene glycol. This composition contains colorants, fragrances, Or other pharmaceutically acceptable additives. May be included. In a preferred embodiment, the composition of the present invention comprises essentially methylcellulose, Natural gums, glucose, propyl selected from santa gum and guar gum Consists of paraben, methylparaben, sodium chloride and pectin. Preferably, the composition of the present invention comprises 50-80% (by weight) methylcellulose, 15% ~ 25% natural gum selected from xanthan gum and guar gum, 3-7% Glucose, 2-3.5% propylparaben, 1.5-3% methylparaben, 1- Contains 3% sodium chloride and 0.75-3.5% pectin. More preferred The composition comprises about 63% methylcellulose, about 21% guar gum, about 5% glue. Course, about 3.5% propylparaben, about 3% methylparaben, about 3% pek Contains tin and about 1.5% sodium chloride. In certain embodiments, a drug is added to the composition of the present invention. In a preferred embodiment, the composition of the present invention has the formula R-NH-CO-NH_TwoThe substituted urea Wherein R is hydrogen, hydroxyl, or methyl, ethyl, propyl , Isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, hept A lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms selected from the group consisting of is there. Preferably, the substituted urea is butyl urea. The composition of the present invention comprises: (a) drugs, and (b) (i) methylcellulose or at least one natural gum, or these (Ii) at least one natural gum, (iii) glue Course, (iv) propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) A base mixture containing thorium, Can be provided in the form of a dry powder. The compositions of the present invention also include (a) drugs, and (b) (i) methylcellulose or at least one natural gum, or these (Ii) at least one natural gum, (iii) glue Course, (iv) propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) A base mixture containing thorium, May be provided in the form of a paste. Dry powder and pea of the present invention The paste composition can form a hydrogel by the addition of water. The present invention relates to progesterone, progestin, estrogen, testosterone and Or a composition for transdermal delivery of a hormone such as a combination thereof. The composition may form (a) a hydrogel, or form a hydrogel when combined with water. Base mixture, (b) from the group consisting of urea, hydroxyurea or alkylurea Selected penetration enhancers, and (c) progesterone, progestin, estrogen Hormones selected from the group consisting of glucose, testosterone and combinations thereof. Contains or consists of said components or consists essentially of said components . In a preferred embodiment, the hormone is natural progesterone. Natural Progesterone is known as progestin in treating gynecological symptoms. It is superior to synthetic progesterone. The present invention also provides a device for transdermal hormone delivery containing a composition of the present invention. provide. Percutaneous drug delivery and treatment of diseases responsive to hormone administration are also provided. Offer. The compositions of the present invention provide a therapeutically effective amount of a hormone contained therein for the blood of a patient. It provides an effective means for delivering to the stream. The invention further provides (a) a hydrogel containing water and a base mixture (the base mixture is (i) methyl From lulose or at least one natural gum, or a mixture thereof (Ii) at least one natural gum, (iii) glucose, (iv) Propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) sodium chloride. Having or consisting essentially of said components), (b) Formula R-NH-CO-NH_TwoWherein R is hydrogen, hydroxyl, or carbon Lower alkyl having 1 to 8 atoms], (c) progesterone, progestin, estrogen, testosterone and prior A member selected from the group consisting of a mixture of any two or more of the foregoing Mont, A composition comprising: The compositions of the present invention may be glycol-based, alcohol-based or oil-based additives, such as For example, propylene glycol may be further contained. In the composition of the present invention Examples of glycol-based, alcohol-based or oil-based additives that may be used include Pyrene glycol, glycerin, mineral oil, corn oil, rice bran oil, rice oil, soybean oil, d Alcohols such as tylene glycol, xylene, and ethyl alcohol Including, but not limited to. A preferred additive is propylene glycol is there. The composition may further comprise a colorant, fragrance or other pharmaceutically acceptable excipient. May be included. Preferably, the water used in the composition of the present invention is distilled water. You. The composition of the present invention may contain pectin. Preferably, the hydrogel-forming base mixture of the present invention comprises essentially methyl Natural gum, Glucose selected from Lulose, Xanthan gum and Guar gum Propylparaben, methylparaben, pectin and sodium chloride. You. More preferably, the hydrogel-forming base mixture of the present invention comprises 50-80% (weight From the amount of methylcellulose, 15-25% xanthan gum and guar gum Natural gum of choice, 3-7% glucose, 2-3.5% propylparaben, 1 0.5-3% methyl paraben, 0.75-3.5% pectin and 1-3% sodium chloride Consists of thorium. More preferably, the base mixture comprises essentially about 63% methyl Rucellulose, about 21% guar gum, about 5% glucose, about 3.5% propyl Paraben, about 3% methyl paraben, about 3% pectin and about 1.5% sodium chloride Consists of thorium. Preferably, the compositions of the present invention essentially comprise (a) 3-12% of the above base mixture, (b) 0.5-15% by weight of the formula R-NH-CO-NH_TwoSubstituted urea penetration enhancer (where R is hydrogen, Hydroxyl or lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms], (c) 5-20% by weight of progesterone, progestin, estrogen, testus From the group consisting of Teron and mixtures of any two or more of the foregoing Hormones selected, (d) 0-20% by weight propylene glycol, and (e) 20-80% water, Wherein the base mixture and water form a hydrogel. More preferably, the compositions of the present invention essentially comprise (a) about 9% by weight of a base mixture, said base mixture being essentially about 63% (by weight Quasi) methylcellulose, about 21% guar gum, about 5% glucose, about 3.5% propylparaben, about 3% methylparaben, about 3% pectin And about 1.5% sodium chloride], (b) about 2% by weight of the formula R-NH-CO-NH_TwoWherein R is hydrogen, hydroxyl, Or lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms], (c) about 10% by weight of progesterone, (d) about 20% by weight of propylene glycol, and (e) about 59% by weight of water, Wherein the base mixture and water form a hydrogel. 5.1Hydrogel base mixture The hydrogel-forming base mixture may optionally include pectin. Natural rubbers that can be used in the hydrogel-forming base mixture include guar gum and key rubber. There is santin gum. The hydrogel-forming base mixture is preferably methylcellulose. Although it contains sgelling agent, it is necessary to include methylcellulose. There is no. Instead of methylcellulose gelling agent, an additional amount of guar gum or key Natural rubber such as santin rubber or a mixture thereof can be used. The hydrogel-forming base mixture of the present invention is preferably prepared, for example, as follows. You. Natural rubber, glucose, propylparaben, methylparaben, and sodium chloride The dry powder forms of each of the components of the lithium are mixed. Optionally methylcellulose And pectin dry powder. The dry powder mixture is then reduced to a size of about 1μ. Shrink. When water is added, the mixture forms a hydrogel, which depends on the amount of water added. It varies from more semi-fluid to solid rubber consistency. Preferably, the hydrogel-forming base mixture of the present invention is substantially 50-80% (percent (Tage is by weight) methylcellulose, 15-25% natural rubber, 3-7% gluco Source, 2-3.5% propylparaben, 1.5-3% methylparaben, and 1-3% salt Consists of sodium chloride. The mixture may optionally contain 0.75-3.5% pectin. More preferably, the base mixture comprises 63% methylcellulose, 21% guar gum, 5% Glucose, 3.5% propylparaben, 3% methylparaben, 3% pectin and And 1.5% sodium chloride. These 7 which can be used in the base mixture of the present invention All of the species components are well-known materials, for example, Aldrich Chemical Co. (Milwauke e, WI) and Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) and other commercial suppliers It can be easily obtained. In a preferred embodiment, the present invention provides (a) 3-12% of (i) methylcellulose or at least one natural rubber or (Ii) at least one natural rubber, (iii) glucoside (Iv) propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) sodium chloride A base mixture comprising, optionally, pectin, (b) 0.5-1.5% by weight of the formula R-NH-CO-NH_Two(R is hydrogen, hydroxyl, or 1-8 charcoal Elementary Substituted urea permeation enhancer which is a lower alkyl having an atom), (c) 5-20% by weight of progesterone, progestin, estrogen and testus Hormones selected from the group consisting of therons or mixtures thereof, (d) 0-20% by weight propylene glycol, and (e) 20-80% water Or consisting essentially of them, said base mixture being combined with water to form Provided is a composition for transdermal delivery of natural progesterone that forms drogels . A particularly preferred embodiment of the present invention is (a) 9% by weight of (1) methylcellulose, (2) guar gum, (3) glucose, (4) Propyl paraben, (5) methyl paraben, (6) pectin, and (7) sodium chloride A base mixture consisting essentially of lium, (b) 2% by weight of the formula R-NH-CO-NH_Two(R is hydrogen, hydroxyl, or 1-8 carbon atoms A substituted urea permeation enhancer having lower alkyl) (c) 10% by weight of natural progesterone, (d) 20% by weight propylene glycol, and (e) 59% water by weight A natural progesterone, wherein the base mixture and water form a hydrogel. Compositions for transdermal delivery. In a preferred embodiment, the composition of the invention described above is formed as follows. Most First, the base mixture powder, substituted alkyl urea and progesterone To form a paste. This paste is then mixed with progesterone and And heat without boiling until the substituted alkyl urea dissolves and the paste becomes liquid . The hot glycol mixture is then swirled on the surface with a blade-type stirring device. Add to warm, stirred water at a speed sufficient to remove water. The hot glycol mixture is In this manner, for 5 to 15 minutes, that is, until a suitable or desired viscosity is obtained. Add to the stirred water. The mixture is then removed from the stirred vessel and shielded for storage Transfer to containers to prevent evaporation. The shelf life of the finished product is several years. 5.2Permeation enhancer The composition accelerator of the present invention has the formula: R-NH-CO-NH_Two(R is hydrogen, hydroxyl, or 1-8 A lower alkyl having at least one carbon atom). You. Preferably, a lower alkyl group has 1-6 carbon atoms, more preferably 1-4 carbon atoms. It contains atoms, most preferably 3 to 4 carbon atoms. Specific examples of the lower alkyl group R Is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl Examples include tyl, pentyl, hexyl, heptyl, and octyl. In the present invention A particularly preferred mono-substituted lower alkyl urea for use is butyl urea. These things Substituted lower alkyl ureas are known compounds and are available from Aldrich Chemical Co. (Milwauke e, WI) and can be readily obtained from commercial suppliers. In a preferred embodiment In some cases, the permeation enhancer is butyl urea. The composition of the present invention containing a urea derivative is used as a drug. When used for transdermal delivery of a urea derivative, the urea derivative functions as a transdermal penetration enhancer. Urea derivatives such as butyl urea, when the composition of the present invention is applied to the vagina, spermicide Can also function as 5.3Drug Drugs that can be used in the compositions of the invention and that can be treated using such compositions Disorders include, but are not limited to, nicotine for smoking cessation and angina Nitroglycerin, albuterol as an asthma treatment, VERA for hypertension Fentanyl for sexual pain, morphine for pain, stero for osteoporosis Id hormones, estrogens and progestins for hormone replacement, vaginal yeast Butaconazole for infection, acetylsalicy as aspirin for pain Menthol, methyl salicylate for pain, benzalco chloride as fungicideAs iodine, insulin as an antidiabetic agent, and Lylic acid, nonoxynol-9 as spermicide, erythromy as antibiotic Syn, tetracycline as an antibiotic, cephalosporin as an antibiotic There are, for example, acetaminophen for pain. In certain embodiments, the drug is human. G It is useful for treating diseases or animal diseases. The present invention has been described above. Also provided is a method of treating a sick disease. Examples of hormones that can be delivered to loyalty using the compositions of the present invention include: , Progesterone, progestin, estrogen, and testosterone, or Include a mixture of any two or more of them. The invention according to the application Is used to deliver each of these hormones alone or in various combinations it can. In a preferred embodiment, the hormone is administered transdermally using a composition of the invention. Delivered to Specific examples of the progestins useful in the present invention are limited. None, but medroxyprogesterone acetate, norethindrone, noreth Ndron acetate, norgestrel, etinodiol diacetate, etc. It is. Specific examples of estrogen useful in the present invention include, but are not limited to, , 17-β-estradiol, diethylstilbestrol, estropipate ( Formerly known as piperazine estrone sulfate), estrone, Estriol and the like. The most preferred hormone is pregun-4-en-3,20-dione, which is 314.4 It has a molecular weight of 7 and is called "natural progesterone" or simply "progesterone". Also known. Natural progesterone is produced in the human body, but it is It can be isolated from seed plants and is also available as a commercial product. For example, Upjohn Chemical is a micronized powder form of a natural progesterone useful in the present invention. Co. (Kalamazoo, MI) and Berlex Chemical Co. (North Surburban, IL) Available from As described above, the composition of the present invention comprises a synthetic progestin, 17-β-estradio. Also suitable for transdermal and other delivery of estrogen and testosterone such as are doing. Synthetic progestins, estrogens and testosteres that can be used in the present invention Ron is readily available from a variety of commercial suppliers well known to those skilled in the art. 5.4Transdermal delivery device There are various means for administering the composition of the present invention to a patient. One aspect In the compositions, the compositions of the invention are administered vaginally. In another embodiment, a composition The substance is administered transdermally, but for a time sufficient to achieve the desired blood level of the drug, It is necessary to apply the composition to the bare surface of the selected skin. Good Preferably, the composition is administered to the patient using a transdermal delivery device. Various transdermal The system is known and has a therapeutically effective amount of hormone using the compositions of the present invention. To be administered. Four common types of transdermal drug delivery devices are For example, R. Sitruk-Ware (1989, “Transdermal Delivery of Steroid,” Contracep tion 39 (1): 1-20). Transdermal delivery devices include Pfister and Hsi eh (1990, “Permeation Enhancers Compatible with Transdermal Drug Deliver y Systems: Part II: System Design Considerations, ”Pharmaceutical Technolo gy, (October 1990): 55-60). For example, the composition of the present invention can be used in a transdermal drug delivery system using a membrane as shown in FIG. It can be administered using a system. In this type of system, The bright composition is contained in the drug reservoir 1. Rate of delivery of hormones through the skin Use the hydrogel and the monosubstituted alkyl urea penetration enhancer of the present invention. And at the same time adjusted by the rate controlling polymer membrane 3. The present invention Can also be administered to patients by adhesive diffusion controlled transdermal drug delivery systems (see FIG. 2). Where the rate of delivery of the hormone through the skin is Enhanced by the use of the hydrogels and mono-substituted alkyl urea penetration enhancers of the present invention , At the same time adjusted by the speed control adhesive layer 3. Another type of transdermal drug delivery device suitable for use in the present invention is a microreservoir. It is a mold system (see FIG. 3). When applied to the present invention, this type of system Consists of a suspension of the solid hormone in the hydrogel-forming base mixture of the present invention. Hol The mon suspension is homogeneously dispersed in the lipophilic polymer and contains many fine spheres 4 in the drug reservoir. Form a number. This dispersion is thermodynamically unstable and is not capable of in-situ crosslinking of polymer chains. More stabilized. The mixture is formed into a disc and is fixed by the closing substrate 2. It is covered and optionally surrounded by an adhesive edge 3. A preferred transdermal delivery system useful for application of the composition of the present invention is a matrix delivery system. This is a distributed system (FIG. 4). When using this type of system, the The composition is molded into a disk of constant thickness and a drug-impermeable plastic back 1 is applied on the closing substrate 3 in the compartment formed by 1. Around the device An adhesive may be applied to form an adhesive edge 5 around the disk. Generally, adhesives used in transdermal delivery devices can irritate the skin Has the property. Thus, in certain embodiments, the invention is a watch or clock-like date. Provided is a transdermal delivery device in the form of a vice, which comprises a drug-containing transdermal delivery composition The advantage that no adhesive is needed to keep the object in contact with the patient's skin Have. In one embodiment, the watch or watch-like device of the present invention comprises a watch case. And has a concave chamber on the back of the watch case that comes into contact with the skin. Concave type Chamber is a wafer having an upper surface and a lower surface containing a drug and a pharmaceutically acceptable base. including. In another aspect, the recessed chamber of the watch case includes a drug-containing wafer. Including a liquid-filled or hydrogel cushion layer located opposite the top of the fur No. In another aspect, the concave chamber of the watch case has an upper surface and a lower surface. Including a heating layer, the lower surface of the heating layer is located opposite the upper surface of the wafer containing the drug . In yet another aspect, the concave chamber of the watch case has an upper surface and a lower surface. Permanent closed cell, the lower surface of which is located opposite the upper surface of the heating layer. The heating layer of the device of the present invention comprises a plurality of metal wires including a circuit for heating. Or printed circuit board containing wires or plastic or metal layers Can be taken. The heating layer of the device of the present invention is powered by a battery or the sun. May be paid. In some embodiments, the heating layer is a watch battery. Power from them. In another aspect, the heating layer is powered by solar cells. Supplied. The permanent closed cell layer of the device of the present invention shall comprise a dense polymeric material be able to. Permanently closed cells provide visibility and downward facing drug-loaded wafers It provides pressure and helps to keep the wafer in contact with the patient's skin. In another aspect, transdermally deliver a drug to a patient, including a disc-shaped drug reservoir. A device is provided for The reservoir contains the drug and a pharmaceutically acceptable base. Having a concave chamber that can include a wafer having a top surface and a bottom surface . Drug reservoir may be made of clear plastic or vinyl so Wear. In one aspect, the reservoir fits on the back of a watch or clock-like device and stops. (Clip-on), drug-containing wafer maintains contact with patient's skin To be. In certain embodiments, the reservoir is on a post and band of the wafer. You can stop it. In another aspect, the reservoir is a bag that can be secured to a patient's limbs. On the patient's hands and feet of the drug-containing wafer. Contact with the skin is maintained. In another embodiment, clip-on or Or the recessed chamber of the slide-on drug reservoir is located on top of the drug-containing wafer. Includes an opposing liquid-filled or hydrogel cushion layer. In another aspect The concave chamber of the clip-on or slide-on drug reservoir is A heating layer having an upper surface and a lower surface as described above, wherein the lower surface of the heating layer contains a drug. It is located opposite the top surface of the key. In yet another aspect, clip-on or If the recessed chamber of the slide-on drug reservoir has an upper surface and a lower surface as described above, Permanent closed cell, the lower surface of which is located opposite the upper surface of the heating layer. In another aspect, a device for transdermally delivering a drug to a patient of the invention Includes a glove, and the inside of the glove contains a pharmaceutically acceptable hydrogel base and a drug. It is covered by a layer containing the composition of the invention. In yet another embodiment, a device for transdermally delivering a drug to a patient of the invention. The vise may be a band or a band having a surface coated with the composition of the present invention containing the drug. Comprises a band, which band or band is attached to the limb of the patient and comprises a composition comprising the drug. Contact with the skin of the patient's limbs can be maintained. The present invention also provides a concave chamber type, a clip-on drug reservoir type, a slide-on type. Kit containing a drug reservoir, glove or band transdermal drug delivery device I will provide a. For a water-based transdermal drug delivery device, the kit includes a concave chamber Watch or watch with a band or band and a band and a plurality of drug-containing wafers May include a shaped device. Wafers increase shelf life Can be provided in a hermetically sealed form. Clip on or slide For do-on transdermal drug delivery devices, the kit can be made of clear plastic, vinyl At least one drug reservoir made of metal or any acceptable material; And a plurality of drug-containing wafers. Yaha rewefer Can be provided in hermetically sealed form to extend shelf life. One embodiment of the clock-like device of the present invention is a concave chamber-type transdermal drug delivery device. Provide vice. A perspective view of the front of the device is shown in FIG. The device is a clock Including the case (1) and the band or band (2), the device can be , Arm or leg). The back of the device (Figure 6) Recessed chamber that can contain a drug-containing wafer that can contain the composition of the invention It has (2). In certain embodiments, the concave chamber of the watch has a diameter of about 3.6 cm and about 10cm^TwoArea. The chamber is a drug-containing web with a thickness of about 1.5 mm. At least deep enough to accommodate the key. Wafer delivers drug When the patient loses the ability to replace it, the patient simply replaces it with another You just need to get it. The watch case shall be made of stainless steel or plastic. The concave chamber is lined with Teflon or other inert material. Can be covered. Optionally, the edges of the concave chamber are non-slip or soft Coated with a soft-feeling skin-seal material to provide a drug-containing wafer to the user's skin. Helps maintain contact and prevents the drug-containing wafer from drying out. Time The front of the meter does not have to actually contain a functional watch dial, but does You may. Another embodiment of the concave chamber transdermal drug delivery device shown in FIG. A concave chisel of sufficient depth to contain both the wafer 2 and the liquid-filled cushion 4 It has a chamber 2. Liquid-filled cushion contains only hydrogel without hormones May be included. In certain embodiments, the concave chamber is a 1.5 mm thick housing. Both Lumont-containing wafer and liquid-filled cushion are housed on top of chamber Have sufficient depth to do so. This liquid cushion allows the wafer to bend Prevent and minimize air bubbles. The device of this aspect also has a soft, non-slip material 6 On the edge of the concave chamber. Another aspect of the watch-type device of the present invention is a transdermal drug of the clip-on drug reservoir type. A delivery device is provided. The clip-on drug reservoir type transdermal drug delivery device of the present invention FIG. 9 shows a perspective view of the upper surface of the vise. This is a watch case 1, band or strap It includes a trap 2 and a clip-on drug reservoir 3. The clip-on drug reservoir of the present invention The transdermal drug delivery device (Fig. 10) has a clip-on drug reservoir on the back of the watch. A plurality of clips 1 that can be fixed, a concave chamber 2, and a composition of the present invention. Includes a drug-containing wafer 3 that can be included, and a soft-feel skin seal 4. clock The front of the watch does not have to actually contain a functional watch dial, but does Is also good. FIG. 13 shows a clip-on drug reservoir type transdermal drug delivery device of the present invention secured to the back. 1 shows a sectional view of a watch having a vise, which comprises a watch case 1, a band or band 2, Clip-on drug reservoir 3, concave chamber 4, drug-containing wafer 5 of the present invention , And a soft skin seal 6. Another preferred embodiment of the present invention that also eliminates the need for an adhesive is the holder of the present invention. It is a glove lined with a mon-containing composition. Gloves are latex or book It can be any material compatible with the composition of the invention. This aspect of the invention provides To obtain therapeutically effective blood levels of hormones, the hormone-containing compositions of the present invention Suitable for patients who do not need to be in contact with the patient's skin for 24 hours. The patient simply All you have to do is go to bed with gloves lined inside, take it off in the morning and wash your hands. In another preferred embodiment of the invention, the hormone-containing composition contacts the skin of the patient. Provide a means for heating it while touching. Medicine by such heating The rate of penetration of the object into the patient's bloodstream is increased. For example, about 10F higher than ambient temperature A heater powered by a battery that can heat the system Hormone delivery rate through the patient's skin, incorporated into the Ming's clock-like transdermal device Can be increased. In a preferred embodiment, when using the compositions of the present invention, a therapeutically effective amount of Topical pre-administration of acetone or similar solvent to obtain transdermal delivery into the bloodstream Never use. 5.5Therapeutic use As mentioned above, the compositions of the present invention can include a wide variety of drugs, It can be used to treat various types of diseases. In a preferred embodiment, the present invention provides Progesterone, progestin, estrogen and testosterone and their A therapeutically effective amount of a hormone selected from the group consisting of any two or more mixtures of For the administration of hormones, including transdermally administering to a patient a composition of the invention comprising Methods for treating responsive diseases are provided. The composition of the present invention can be used for premenstrual syndrome, menopausal symptoms, It is useful in the treatment of various diseases that would benefit from cancer replacement therapy. Irregular bleeding, corpus luteum Various gynecological problems in women such as disability, postmenopausal senile vulva vaginitis, and gender Male disorders such as hypofunction can also be treated with the compositions of the present invention. The present invention The composition can be used to provide contraception in male and female patients. The subject to be treated is preferably an animal, but is not limited to cattle, pigs, Animals such as chickens are included, preferably mammals, and most preferably humans. You. Human patients may be either male or female. Premenstrual syndrome, menopausal symptoms, gynecology If the condition to be treated is specific to a woman, such as Needless to say, there is. The present invention relates to progesterone, progestin, estrogen and mixtures thereof. And a composition useful for performing contraception in a female patient. Specifically, professional Gesterone, a mixture of putgesterone and one or more estrogens, or 1 Compositions of the Invention Comprising a Mixture of One or More Estrogens and One or More Progestins Objects can be used to contraceptive in women. The composition of the present invention comprising testosterone It is useful for contraception in male patients. Compositions of the present invention that include estrogens are particularly useful for treating menopause. menopause At the beginning of a period, women lose their ability to produce estrogen. In postmenopausal women Decreased estrogen supply may lead to hot flashes, insomnia, vaginal atrophy, irritability, anxiety, May cause symptoms such as discomfort and excessive sweating. A natural source for the treatment of these menopausal symptoms Alternatively, synthetic estrogens may be incorporated into the compositions of the present invention. Only with estrogen Can also be used to treat menopause in some women. However, using estrogen Women who have an intact uterus also take progesterone to prevent uterine cancer. Is preferred. The composition of the present invention comprising estrogen, progesterone or a mixture thereof is , For the treatment and prevention of osteoporosis. Estrogen prevents bone loss And progesterone is known to stimulate bone growth. Bone coarse Psoriasis is a gradual deterioration of the skeletal system due to loss of bone mass and produces estrogen Related to the inability to do so. According to the National Osteoporosis Foundation, It is estimated that about 25 million people are affected by osteoporosis. Aged patient's hip It has been estimated that 80% of all phalanx fractures are associated with osteoporosis. Luteal disorder is another condition in which the compositions of the present invention may be used in the treatment thereof, And / or may cause irregular bleeding. The composition of the present invention comprising a low dose of testosterone may be used in postmenopausal senile Can be used to treat genital vaginitis. Natural progesterone, synthetic progestins, estrogens and mixtures thereof The compositions of the present invention comprising can be used to perform contraception in a patient. Accordingly, the present invention provides for the use of a composition of the present invention comprising one or more hormones. Due, premenstrual syndrome, menopausal symptoms, infertility, osteoporosis, irregular bleeding, luteal disorders, closure Provided are a method for treating post-senile senile vulva vaginitis and hypogonadism, and a method for contraception. These methods include hydrogel-forming base mixtures, skin penetration enhancers, natural progester Ron, progestin, estrogen, testosterone and mixtures thereof. Hormone, any glycol, alcohol or oil A composition of the present invention comprising an excipient and water, and applying the composition to the skin of a patient. To allow the hormones in the composition to be absorbed into the skin. In one aspect, the present invention provides a method of treating premenstrual syndrome, comprising: In the case where the composition of the present invention containing natural progesterone is Contact with human skin. In another aspect, the invention relates to hot flashes, insomnia, vaginal atrophy. To provide a method for treating menopausal symptoms such as atrophy, irritability, anxiety, discomfort, excessive sweating, etc. In the method, natural progesterone, progestin, estrogen, testosterone A composition of the present invention comprising a hormone selected from the group consisting of Ron and mixtures thereof The object is brought into contact with the skin of a patient suffering from any of these symptoms premenopausal syndrome. In another aspect, the invention provides a method of treating infertility, wherein the method comprises The composition of the present invention comprising progesterone and the skin of a patient suffering from such a condition Contact. In yet another aspect, the present invention provides a method of treating osteoporosis, the method comprising: Books containing natural progesterone, estrogen, or mixtures thereof The composition of the invention is brought into contact with the skin of a patient suffering from osteoporosis. In yet another aspect In another aspect, the present invention provides a method for preventing osteoporosis, wherein the method comprises the steps of: The composition of the present invention containing sterone, estrogen, or a mixture thereof is osteoblastically treated. Contact the skin of a patient who may develop porosis. In another aspect, the invention provides a method of treating irregular bleeding, wherein the method comprises: Is natural progesterone or a mixture of natural progesterone and estrogen The composition of the present invention comprising: contacting the skin of a patient suffering from irregular bleeding. Another aspect In another aspect, the present invention provides a method for treating luteal disorder, comprising the steps of: Including gesterone or a mixture of natural progesterone and estrogen The light composition is brought into contact with the skin of a patient suffering from luteal disorders. In another aspect, the invention provides a method of treating postmenopausal senile vulva vaginitis, In this method, a composition of the present invention comprising testosterone is infected with senile vulvar vaginitis. Contact skin of affected patient. In another aspect, the invention provides a method of treating hypogonadism, wherein the method comprises And the composition of the present invention comprising testosterone is applied to the skin of a patient suffering from hypogonadism. Make skin contact. In another aspect, the invention provides a method of performing contraception, wherein the method comprises: , Natural progesterone, synthetic progestin, estrogen, or a mixture thereof The composition of the invention comprising the compound is contacted with the skin of a patient in need of contraception. The present invention Can be used to provide contraception in both men and women. In the method of the present invention, the present invention containing a suitable hormone or hormone mixture is used. The composition of claim 1, wherein a therapeutically effective amount of the hormone or mixture of hormones is administered to the skin. Contact with the patient's skin for a period of time sufficient to be absorbed into the patient's bloodstream. The amount of progesterone in the blood considered therapeutically effective will of course be patient and treated It depends on the type of symptoms. Generally, a therapeutically effective amount is in the luteal phase of the menstrual cycle. It can be considered as the expected progesterone level during the second half. Only And other levels produced by the body's normal functioning may be effective in some situations. possible. For example, the average serum level of 2 ng / ml progesterone is And estrogen in combination in the treatment of menopause. W.S. Maxon (1987, "Use of Progesterone in the Treatment of PMS," J. Cl in. According to Obstetrics & Gynecology 30 (2): 456-480), adrenal glands are cholesterol In the biosynthesis of corticosteroids from pregenerone and pregenerone Produces a small amount of progesterone. Professionals circulating during the proliferative phase of the menstrual cycle Most of the gesterone comes from the adrenal gland and is produced in an amount of about 0.75 mg / day . During the follicular phase, serum concentrations of progesterone range from 0.1 to 1 ng / ml. During the luteal phase, progesterone production by the ovarian luteum increased sharply and Can reach 50 mg. If the conceptus product is transplanted during the luteal phase, The serum concentration of Ron averages 5-25 ng / ml. Progesterone released in relation to beat And correlate with LH beats. During pregnancy, the placenta has 25-40 mg / day of additional progestation Contribute to Ron. During pregnancy, the concentration gradually increased, during which time the average 175 ng / reach ml. Thus, blood levels of progesterone vary widely during the luteal phase of the cycle. Ie, at least 0-50 ng / ml. But in general the change is 0-18n g / ml. A preferred method for measuring progesterone levels in blood is the standard By a standard radioimmunoassay, which is well known to those skilled in the art. You. The compositions of the present invention are also useful for treating vaginal conditions such as yeast infections and vaginal dryness. It is for. The compositions of the present invention are also useful as spermicides. For example, butyl urea And a composition of the present invention containing a drug selected from butaconazole for vaginal yeast infection. Can be used to treat. The composition of the present invention containing butyl urea can also be used as a spermicide Can be used. Compositions of the invention, with or without drugs, may be used to treat vaginal dryness. Can be used. Progesterone, estrogen, progestin, testosterone and The compositions of the present invention, including mixtures of any two or more of these, can be used in various vaginal or Can also be administered vaginally to treat gynecological conditions. Accordingly, the present invention provides a method for treating vaginal yeast infection. The present invention treats vaginal dryness A method is also provided. The invention includes urea or urea derivatives such as butyl urea Also provided is a method of contraception, comprising administering the composition of the invention vaginally. These methods Comprises placing the composition of the present invention into the vagina of a patient. 6.Example 6.1Preparation of Preferred Compositions of the Invention The hydrogel-forming base of the present invention is obtained by mixing the following seven dry powder components: Make a mixture. 63% methyl cellulose 21% guar gum 5% glucose 3% pectin 1.5% sodium chloride 3.5% propylparaben 3% methyl paraben After mixing the above components, the mixture is comminuted to a size of about 1 micron. The following ingredients 2% butyl urea 9% base mixture hydrogel powder 10% progesterone 20% propylene glycol 59% distilled water A composition for transdermal delivery of natural progesterone containing is produced as follows. Mix hydrogel, butyl urea and progesterone powder with propylene glycol Combine to form a paste. The components are completely dissolved, and the paste becomes a liquid that can flow down Warm (do not boil) paste until viscosity drops. Page with reduced viscosity Use a container large enough to hold the combined capacity of the strike and the warm water. Cold water Or you can use hot water to delay or advance the setup time You. Place a container of water in a stirring device using a bladed propeller. table Start stirring the water at a speed that creates a vortex on the surface. All of the combined warming glycol mixtures To the stirred water. 3 to 15 minutes, i.e. a suitable or desired viscosity is obtained Continue mixing until done. Cover the finished mixture to prevent short-term evaporation. Long Remove the finished mixture from the container and place it in a vapor-tight container to prevent Put in. Shelf life in the container is several years. 6.2Skin permeation assay: full thickness human skin 6.2.1Materials and methods material A full thickness human skin that has been excised from selective surgery (eg, breast reduction) Or obtained from legs that were optionally amputated. Tissues are added at refrigerated temperature until use Stored in a tick container and carefully removed subcutaneous fat and connective tissue at the time of use. Skin Specimens were 1.5-2.0 mm thick, maintaining characteristic histological features. Tritium-labeled progesterone having a label at ring positions 1, 2, 6 and 7 was NEN-Du Obtained from Pont (Wilmington, DE). This per microgram of progesterone It was added to the test composition in the range of 100-500 DPM (Disintegration Per Minute). Sign The added progesterone is added in a pre-polymerization stage, i.e., just with the addition of water. A hydrogel polymer formed. Scintillation of aliquot of gelled mixture Add to a small amount of progesterone titrated in the vial (after evaporation of the solvent) and add Stir vigorously with a spatula. The vial was then capped and stored at room temperature. Take a milligram portion of this mixture from a large area of the vial and remove it by hand. Weighed quickly and dispersed in scintillation mixture for measurement of specific activity.Transdermal penetration Percutaneous immersion in a single-chamber, solvent-exchange diffusion cell held vertically and inverted Transparency was performed (FIG. 13). Nylon washer with cyanoacrylate glued skin A half-inch diameter disk was used. Each skin surrounded by nylon washers Available diffusion area of skin disc is 0.495cm^TwoMet. Cells are Genova Product s, Inc., Davison, MI I stood up. The body of the coupling becomes the receiving chamber. Glued to its surface Skin disc (5) held flat by nylon washer (6) And the dermis side is brought into contact with the receiving solution (8). Apply the test material to the skin surface After that, a flanged PVC washer covered with O-ring (4) and aluminum foil (3) -Place (2) under the nylon washer on the skin and remove the retaining nut (1) from all Carefully tighten. Fill a small magnetic stirring button (7) coated with Teflon and receiving solution , Then another flanged washer (9 ). After assembly, place the cells on a magnetic stirrer in a 32 ° C incubator. In a rack. Use the magnetic stir button to agitate the receiver in the inverted cell. Mix. This button rotates in direct contact with the dermis side of the skin. In this configuration Immediately mix 1 ml of liquid in the receiving chamber with the start of stirring and allow And mixed continuously. The receiving solution was saline, and 0.5 ml of the sample was collected every hour. Removed (replaced).Intradermal penetration Use a 0.5 inch diameter skin disc and use nylon as described above. Washers were tightly coupled to evaluate intradermal penetration. With combined washers The disc was placed in a well drilled in a plastic block. Then the skin Blocks were covered with a clear plastic sheet to minimize dehydration of . To stop infiltration, remove the individual disks from the block and remove any remaining material. Was removed from the surface by the following rinsing / wiping method. 1) Make the ice cold water flow Deliver to the skin surface secured in a shacker for 10 seconds, then clean the surface with absorbent paper Let dry. Repeat these steps, then 2) wash a smaller disc of skin Drill a hole from the clean place, and 3) Tritium labeled progesterone Dissolved for measurement. Dissolution is performed in 1N NaOH at 100 ° C for 1 hour, then Neutralized with chloric acid and alkaline solution. Epidermis from dermis for measurement of radioactivity In case of separation, an infrared heating lamp holding the disc 4 inches from the surface For 30 seconds and the epidermis was peeled off with fine forceps to effect this separation. radiation Scintillation cocktail was added to lysed tissue samples for activity measurement . Thirteen formulations were used in the examples described below. The formulation reaches the final viscosity During the previous polymer formation, it was adjusted as above by the addition of radioactive progesterone. Made. The 13 formulations are shown below. Hydrogel form used for all 13 formulations The base mixture is 63% methylcellulose, 21% guar gum, 5 glucose. %, Pectin 3%, sodium chloride 1.5%, propylparaben 3.5%, and methyl Consists of 3% leparaben. 6.2.2Progesterone penetration through dialysis membranes Performing a transdermal progesterone experiment using saline as the receiving fluid First, penetration by the solubility of progesterone in saline We examined whether it could be restricted. May be more permeable than skin Progesterone penetration through the dialysis membrane and how much progesterone It was measured to see if it could accumulate at the vesicle receptor. The dialysis membrane used was Thomas S Spectra / Por purchased from cientific, Swedesboro, NJ^RWith No.1 dialysis tubing is there. The dialysis membrane was placed in the diffusion cells as described above. Results take about 1.5 hours Cumulative amount of progesterone permeated (μg / cm^Two17), which is a plot of Show. FIG. 17 shows that the penetration was about 30 μg / cm.^Two/ Hr . No lag time was seen, ie the penetration rate is linear from the contact time It should be noted that Such permeation of permeation over time is dependent on the pore (i.e., (Diffusion through the pores of the dialysis membrane filled with solvent). 6.2.3Percutaneous penetration of progesterone: Comparison of coated and uncoated samples Using Sample A-1, the rate of progesterone penetration through the skin was measured using aluminum A comparison was made between samples coated with a foil layer and uncoated samples. FIG. Cumulative progesterone penetration over about 8 hours for uncoated and coated samples Amount (μg / cm^Two3) shows a plot. Obviously, when the application site is covered, Penetration proceeds more rapidly through the skin. Also, there is a lag time, that is, The steady state rate of progesterone penetration was not established until 2-3 hours after application. It should be noted that. These changes over time can occur before the transdermal diffusion process begins. Is consistent with what must be distributed (dissolved) in the skin I do. 6.2.4Percutaneous penetration of progesterone: oleic, myristic and butyl urine Comparison of elemental penetration enhancers The transdermal permeation rate of progesterone was measured for three samples: A-1, A-2, and A-3. Was measured. Each of these samples has the same viscosity, but Different types of penetration enhancers were included. (The compositions of the three samples are listed in section 6.2.1 above. It is. ) Table 1 shows the penetration data for samples A-1, A-2, and A-3. As can be seen in Table 1, n-butyl urea is clearly progesteric through the skin. Enhancing the penetration of Ron was the most effective of the three. The fastest speed observed (1 8.1 μg / cm^Two/ Hr. Sample A-3, skin # 2) contains n-butyl urea It is of the composition of the present invention. 18.1μg / cm^Two/ Hr rate was measured through a dialysis membrane (Section 6.2.2) Note that it is substantially lower. Thus, the test system imposes an upper limit on the penetration rate. Therefore, the measured rate is that the drug can pass through the skin from these preparations. It is a true indication of how fast you can move. Some of the data from these measurements show how speed was measured. FIG. 19 is plotted. At points taken between 3-8 hours, samples A-1, Linear regression analysis (li) for each of the three curves corresponding to A-2 and A-3 near regression analysis). The speed was obtained from the slope of the curve. Speed Cumulative amount of progesterone permeated (μg / cm^Two) Plot slope Is defined as The plot for this period is almost completely linear (regression coefficient> 0 .99). The position of the x-intercept indicates that there is a lag time of about 2 hours. Table 2 , Samples A-1, A-2 and A-3, 3-8 hours steady state rate, 1-8 hours The average rate of penetration and the average rate of penetration for 8-30 hours are shown. From the data in Table 2 The permeation rate measured during the first 8 hours after contact with the skin was one day (30 It is clear that it can last longer. 6.2.5Intradermal progesterone: oleic, myristic and butyl urine Comparison of elemental penetration enhancers Since dilution of the receiving fluid was observed to reduce transdermal penetration, sample A- 1, A-2, A-3, B-1, B-2, B-3, C-1, C-2, and C-3 Were compared by measuring intradermal rather than transdermal penetration. Usually drug concentration Reducing receptor increases permeation so as to increase the concentration gradient across the skin In fact, the dilution-dependent decrease observed with trans-osmosis was contrary to expectation. This In the model, the receptor volume is minimal (the dermal compartment of the skin) The decrease was particularly unexpected because of the fluid in the painting only). All measurements were performed on skin from the same donor. Table 3 shows the results. As shown in Table 3, about 60 μg / cm^TwoThe average value is “complete” for a contact time of 20 hours. With a thickness of about 30μg / cm^TwoIs the dermal part of the skin, the capillary network of the dermis Obtained at the site of the dendritic tissue. From these figures, the addition of the receiving fluid in contact with the dermis About 3μg / cm when not^Two/ Hr only penetrates the skin, about half of the Actually entering the dermis, ie, under these conditions, about 1.5 μg / cm^Two/ H r progesterone was shown to be "available" for capillary uptake You. Furthermore, the difference in rates observed with the different enhancers in the first set of comparisons (6 Section 2.4, Table 1, Figure 19) could not be proved. 6.2.6Transdermal penetration of progesterone: ratio of oleic acid and butyl urea penetration enhancer Comparison Using samples A-3 and C-3, skin of the same donor used in section 6.2.5 Was used to measure transdermal penetration. Measurements are taken from spread cells during the first 8 hours Or two days without such sampling (Table 4). In this experiment The amount that passed through the skin was much higher without sampling from diffused cells. However, the maximum of the time average of the transdermal penetration rate (Sample C-3, 4.8 μg / cm_Two/ Hr) is In addition, it is only about half of the minimum speed (Table 1) measured with n-butyl urea in section 6.2.4. won.6.2.7Transdermal progesterone penetration using butyl urea penetration enhancer: A comparison of viscosities Both included n-butyl urea to evaluate the effect of viscosity on transdermal penetration rate. The velocity was measured using low viscosity (A-3) and high viscosity (C-3) samples Was. From the results listed in Table 5, within the range tested, viscosity does not affect transdermal penetration rate. Was shown. Permeation rate through these skin samples (average 9-10 μg / cm^Two/ Hr) is higher than the maximum velocity shown in Table 4 and 6.2 for the measurement of intradermal penetration. The skin used in Section .5 and in Section 6.2.6 for transdermal penetration has abnormally low permeability. Suggest that you might have been. 6.2.8Percutaneous penetration of progesterone: effect of progesterone concentration To evaluate the effect of the progesterone content of the composition of the invention on transdermal penetration Then, samples W, X, Y and Z in which the progesterone concentration was changed from 5 to 20% were used. The test was performed using Table 6 shows the results. As can be seen in Table 6, increasing the concentration by a factor of 4 increases the initial rate and up to 48 hours. The permeation rate doubled at both speeds that could be maintained at. This concentration dependence is However, the highest rate observed here (about 14 μg / cm^Two/ Hr) is Section 6.2.4 Of 18.1 μg / cm found in 4% progesterone preparation^Two/ Hr (see Table 1) It was not higher. This imbalance may be due to skin-to-skin differences There is. 6.2.9Percutaneous penetration of progesterone: full thickness skin and de-epidermal skin comparison Percutaneous penetration of progesterone through full thickness skin, skin removed from epidermis Compared to penetration through the skin. The permeation rate is increased about twice by this operation, Dermis has been shown to be an important factor limiting the rate of penetration through the skin Was. 6.3Demonstration of intradermal penetration of progesterone by autoradiography Introduction Demonstrating progesterone in the skin by conventional histological techniques is an operation It was not possible because it was extracted by the alcohol used in it. Therefore, other methods have been used to obtain skin surface biopsies (Marks and Dawbe r, 1971, Brit. J. Dermatol. 85: 117-123). Surface biopsy retains vellus on lower side Pilosebaceous, also known as “follicular casts” ducts) and consists of a thin layer of the top 2-3 layers of the stratum corneum (Lavker and Leyden , 1979, "Lamellar inclusion in follicular keratinocytes: a new perspective on abnormal keratinization". Ult rastruct.Res. 69: 362-370). These samples were placed on a microscope slide on the skin surface. Apply a small amount of cyanoacrylate glue and, after bonding is complete, Both are made by carefully peeling off the slides. Radioactive proge Time-dependent progestation in tissues when taken from sterone-applied skin Autoradiography may prove that the accumulation of teron. Method Skin discs were prepared as described in "Methods" for intradermal penetration measurements But the area is about 10cm^TwoUses much larger washers to get more test sites did. A test preparation containing 20% progesterone (sample Z) was applied and applied to the skin. Incorporation proceeded for 1 hour and 20 hours. The rinsing / wiping method described above The method was used to remove surface residues at the times indicated. 1 hour skin surface biopsy and Take from a 20-hour skin disc and use a photographic emulsion (Illford K-2 Emulsion Co., Illford, London) and then developed for 14 days. Manufacturer's instructions Rinse and fix according to result Three surface biopsies on a white background and black and white film with illumination from below the surface I took a picture. As expected from the increase in silver particles, There was a pronounced gray tint that increased until the 20 hour sample. Apparently the stratum corneum Completely darkened with gaps, but vesicles were much darker than the stratum corneum between vesicles It was shown that progesterone preferentially accumulates in hair follicles. This pattern Was also apparent when sections were photographed with incident light. Ridges intersecting below the surface And grooves could be seen: these are the negatives of the fine fold on the skin surface A high magnification study of the sections was performed and the darkness seen in these low-magnification images. Or that the pattern of opacity is actually due to silver particles. I accepted. A control biopsy viewed from below shows keratinocytes dense with sebum (keratinized keratinocytes). Puberty cells) were shown, with the root-mounted villus wrapped by the mixture of stroma cells). This is horny It resembled a corner with a collar emerging from the background below the surface of the layer. The horns are covered hair, and the collar is the funnel part of the sebaceous duct, which appears on the skin surface, or It is a funnel-shaped opening. Polygonal outlines of individual keratinocytes are sometimes identifiable , A convenient ruler for image measurements (about 40μ). Apparently opposite control section From skin contacted with tritiated 20% progesterone preparation for 20 hours The lower side of the section appears to be the darkest, deep blue stained vesicular structure. Was. The blue stain is a blue dot with a diameter of about 500nm. It can be understood that the individual silver particles are observed as follows. The walls of the vesicles Where perpendicular to W), higher particle density and thicker sections can be effectively used From looking at it (imagine looking at one end of a stained glass) The staining was much darker. From the image of the vesicles with a length of 0.2 mm, The cells were shown to be uniformly distributed to this depth within the lipid-rich interior of the vesicles. last In addition, stipples (and thus silver particles) were obtained from tissue not in contact with the radioactive material. Teru biopsy did not show. Overview The placement of tritium-labeled progesterone in the examined surface biopsies And diffusion through the stratum corneum between the follicles. Accumulation in vesicles is horny Although appearing faster than in the layers, both were time dependent. Soak The contribution of each pathway to the complex velocity of permeability cannot be easily measured, but the vesicles The surface area of the orifice was estimated to be only about 0.001% of the area in contact with the administered test product. Worth (1cm^TwoAbout 30 vesicles per cell and 100μ per vesicle^TwoNote that Should. To be truly shocking under these circumstances, the vesicle “sha Travel through the "shunt" path must be at least four orders of magnitude faster per unit area Will not. However, if we consider the length of the vesicle shunt, The interfacial area (vesicle / dermis) approaches 1% and these conditions Below, if the speed of movement from the vesicle to the dermis is one more than the speed of movement from the stratum corneum to the dermis Assuming that it is only 0 times (or more) faster, the shunt path will Will approach or even exceed the contribution of the transdermal route. From the above examples, it can be seen that the progesterone penetration rate using the composition of the present invention is 1- 20 μg / cm^Two/ Hr and seems to last for at least 48 hours (Table 6). The rate at the upper end of this range is 1.2 μg / cm reported by Guy et al.^Two/Day (1987, "Kinetics of drug absorption from human skin in vivo," Pharmacol. Sk. in 1: 70-76) (as discussed earlier) two orders of magnitude larger. Barry and Bennett (19 87, "The passage of mannitol, hydrocortisone and progesterone through human skin Of J. Pharm. Pharmacol. 39: 535-546) Reported somewhat faster rates with certain penetration enhancers (see above). Note that this method of administration increases delivery by pre-treating the skin with acetone. And thus this method of administration does not follow a transdermal delivery patch system. No. Thus, the compositions of the present invention provide unexpectedly superior delivery of the contained hormone to blood vessels. And provides a very promising aspect of a sustained-release transdermal delivery system for progesterone Is what you do. 6.4Skin penetration assay: human skin 6.4.1Background and summary In the following experiments, in vitro (in in vitro) A modified model of transdermal absorption was used. Validity of full thickness skin as a diffusion barrier, radiolabeling of test formulations after formulation And identification of radioactive species in the diffusion cell receptor after diffusion has occurred And addressed the following: 1. Instead of full-thickness human skin, heat-isolated human skin was used . 2. "Cold" pro dissolved in propylene glycol at 100 ° C By mixing gesterone with tritiated progesterone Radiolabeled progesterone was mixed with the test formulation. 3. Extracting the radioactive species in the diffusion cell receptor from the saline solution of the receptor, Remark that sex species are indistinguishable from progesterone applied to the skin surface. Indicated by layer chromatography. Two progesterone formulations were tested, one of which (Test Formulation A-4) ) Contains a 2% enhancer, while (Test Formulation B-4) contains a 4% enhancer Was contained. Average penetration rate for formulations containing 2% and 4% enhancer Each degree is 3.2 μg / cm^Two/ H and 6.1 μg / cm^Two/ Time is determined (See FIG. 21). From these results, 10 cm^TwoOne day on the body from the patch 1 to 1.5 mg (0.77 to 1.46 mg) And the penetration rate can be adjusted by changing the concentration of the enhancer. You can see that Of particular interest is test formulation A-4, which is described in Section 6.5. In vivo explained in (in vivo) Same as the formula used in the experiment. 10x1 0cm^TwoFormulation A-4 was applied to human subjects during a single 8-hour application using the patch. When used, impressive (clinically important) serum and saliva levels are achieved. Was. Use the optimal formulation (e.g., with high enhancer concentration) to continuously patch Ex vivo application can substantially increase the concentration observed in vitro It seems. In such a case, you can cover the patch around your wrist or Or smaller enough to fit elsewhere in the body . Test formulations A-4 and B-4 had the following composition: A-4 Natural progesterone 0.200g (16.3wt%) Propylene glycol 0.200g (16.3wt%) Butyl urea 0.025g (2.0wt%) Polymer 0.090g (7.3wt%) Distilled water 0.71g (58.0wt%) B-4 0.195g (15.7wt%) of natural progesterone Propylene glycol 0.194g (15.7wt%) Butylurea 0.050g (4.0wt%) Polymer 0.090g (7.3wt%) Distilled water 0.71g (57.3wt%) The polymer (base mixture for forming the hydrogel) comprises the following components: 63% Chill cellulose, 21% guar gum, 5% glucose, 3% pectin, 1.5% Consists of sodium chloride, 3.5% propylparaben and 3% methylparaben Was. 6.4.2Materials and methods Preparation of epidermis: All membranes used in this series of experiments were breast reduction (b reast reduction). Donors 26-4 An 8-year-old white woman. R.J.Scheuplein (1986, “Mechanism of Percutaneous Absorption ", skin as described by J. Invest Dermatol. 45: 334-346). After soaking the skin in distilled water at 60 ° C., the epidermis was peeled off from the dermis. The membrane in the stratum corneum Spread out side down on aluminum foil and stored on Drierite at room temperature. This dry In a dry state, the membrane is brittle and must be carefully dehydrated, then placed on a diffusion cell Punched out of the tissue disc. Diffusion Cell Design and Assembly: Transepidermal penetration uses a single-chamber diffusion cell Measured. Much thinner and more brittle than its source, full thickness skin The diffusion cell described in section 6.2 was redesigned to experiment with a thick surface coating. For parts, use the same polyvinyl chloride (“PVC”) parts as described in section 6.2. Normally held in a glass receiver by making it partially immersable using a Donor assembly so that the saline and the underside of the skin are in contact (FIG. 20) was constructed. Insert a 0.5 inch diameter skin disk with a skin surface Arranged to be in contact with normal saline (2.5 ml) held on Lass receptor . The diffusion area is 0.71cm^TwoMet. Continue the saline solution using a small stir bar Stirred. The diffusion cell was incubated at 32 ° C. Plastic cell Covered with a sheet to prevent evaporation from the receiver. Remove 0.5 ml aliquots of receptor fluid at each time point and pre-add to 32 ° C. Replaced with the same volume of warm normal saline. Included in each aliquot using standard methods Progesterone penetration by measuring the amount of tritiated progesterone Was evaluated. The cumulative amount collected in the receptor is plotted against time, Μg / cm^Two/ Hour (see FIG. 21). Two types tested Four separate measurements were taken for each of the formulations. New extracted labeling substance Indistinguishable from fresh natural progesterone by thin-layer chromatography Indicated. Prior to each experiment, the membrane is visually inspected with a hand lens and captured visually. It was confirmed that there were no defects. After each experiment, blue A solution of Strand (molecular weight 2 million, obtained from Pharmacia Biotech) was added. 24:00 After a short time, there was no leakage of dextran into the receptor fluid. As shown in FIG. 21, Formulations A-4 and B-4 have a delay time of about 1 hour. Followed by a steady-state linear penetration of natural progesterone through the human epidermis. I was Formulation A-4 containing 2% butyl urea has a steady state permeation rate of 3.2μ. g / cm^Two/ H, while Formulation B-4 containing 4% butyl urea had a steady state immersion Permeability 6.1 μg / cm^Two/ Hour. Preparation and Radiolabeling of Test Formulations A-4 and B-4: Tritiated Pro Gesterone (96 Ci / mmole) was purchased from NEN-Dupont and Labeled at positions 1, 2, 6, and 7. It was prepared as follows. 1. "Cold" progesterone in small vials with screw caps (Ie, non-radioactive progesterone), radioactive progesterone and pro- Mix pyrene glycol and boil until an optically clear solution is obtained It was immersed in water for 5 to 10 minutes. Remove vial from bath and let cool for 2 minutes And all of them at once at 2. Was added to the aqueous mixture described in 1. 2. Enhance the volume (volume) of water in a 2oz heavy "whiskey glass" The agent was dissolved and stirred at 1500 RPM using a straight steel rod . The weighed polymer is then used to ensure quick and thorough mixing. Was sprinkled over the stirred solution. As soon as the thickening becomes apparent The above 1. Of progesterone-glycol solution was added and the stirring speed was 3 000 RPM. The mixture becomes firm with rubber dough, Stirring was continued for 2-3 minutes until it stuck to the bar and stopped stirring. small Use a small spatula (thin spatula) to transfer the labeled polymer mixture to a clear screen. Transferred to a scintillation vial and capped tightly. Final mixing The product contained 5-600 dpm / μg of hormone. Chromatographic analysis of progesterone: thin layer of progesterone mixture Chromatography (TLC) was performed on 250 micron silica gel GF plates (Analtech , Newcastle, DE) using a 1: 1 mixed solvent of cyclohexane and ethyl acetate. Was. This solvent system was recommended by NEN-Dupont. Plate Developed for about 30 minutes. The chromatographic material is silica on a TLC plate. Was visualized using short wavelength UV as it contained bound fluorite. Short wavelength UV is quenched by UV absorbing progesterone. Stock solution of "cold" progesterone to 1 mg / ml in ethyl acetate Prepared. A 5 μl aliquot (about 50 μg) of this solution was spotted and described. It was carried out as follows. After drying, R_fA single spot appeared at 0.68 . Extract 50 mg of test formulation A-4 with 1 ml of ethyl acetate and add 5 μl of Coats were spotted for analysis. These aliquots are also used for visualization Gives a single spot and its R_fWas obtained using a "cold" stock solution. Could not be distinguished from Scrape those spots from the TLC plate Suspension in the ration cocktail shows off because of the fluorite bound to the silica gel High counts were observed. These counts decrease as silica sets However, this method is time-consuming, so that the suspension is actually 100 A method of centrifuging at 0 × g for 5 minutes and counting the supernatant was employed. As shown in Table 9 In addition, this method resulted in a significant but reproducible loss of counts (14%). was gotten. We detect radiolabel anywhere in the progesterone path I couldn't. Therefore, the above loss is probably due to the pelletized silica gel. It may be due to the adsorption of progesterone in the drug. (The present inventors have also "Hot" (radioactive) progesterone dissolved in a scintillation cocktail The addition of increasing amounts of silica results in increased loss of radioactivity in the supernatant after centrifugation. I found a big deal. ) Approximately 5 hours after application of test formulation A-4, the receiver fluid was removed from the assembled diffusion cell. (2.5 ml) and remove with 5 ml of ethyl acetate while stirring vigorously for 10 minutes. Extracted. Count 5 μl aliquots or load on TLC plates Their identity and purity were evaluated. When the plate is developed and visualized by UV, Three UV absorbing spots can be detected, one of which is R_f0.68. As can be seen in Table 10, about 75% of the counts loaded were this "progesterone" Collected in spot. TLC play on other UV absorbing spots No radioactivity was detected elsewhere on the ground. About the extract of the test formulation "Progesterone" in this experiment when compared to the recovery rates observed in The apparently low recovery (%) in the "spots" is probably due to the small amount of It may be due to the fact that the quality was spotted. 6.4.3Results and discussion In section 6.2, we will measure the rate of transdermal penetration. Therefore, we evaluated progesterone skin permeation.TransepidermalRecord the penetration rate Put on. As in the previous measurements, the steady-state rate of infiltration is established within the first few hours of contact. (FIG. 21). The lag time is somewhat as expected for a thin diffusion barrier It was short. Its speed (Table 7) is smaller than that reported in Section 6.2, Probably, radioactive progesterone is now insoluble and soluble progesterone. In the experiment in section 6.2, progesterone was soluble This may be due to the fact that only a portion was labeled, resulting in a permeation value. When the concentration of the enhancer (enhancer) doubled (Table 8), the permeation rate was It increased proportionally, ie, about a factor of two. As a result of heating progesterone in propylene glycol, Solution, thus ensuring complete mixing of the radioactive and non-radioactive forms Was. This heating could have resulted in some degradation of progesterone. The present inventors have It was checked as follows. The thin layer chromatography (TLC) of progesterone supplied by the manufacturer is T R on LC plate_fA single spot with 0.68 was given. Heated "hot" And a test formulation mixed with “cold” progesterone in ethyl acetate (chromatographic Extracted with one of the chromatography solvents), the extract is also the same as the original substance R_fA single spot with a mark on the TLC plate can be recovered from the TLC plate All active radioactivity was confined to this spot (Table 9). This means that heating is professional Not causing identifiable changes in gesterone, as well as "hot" progest It means that the heron is identical to "cold" progesterone. To identify radiolabeled species in the diffusion cell receptor, 5 hours after transepidermal penetration After a short time, the receptor fluid was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was concentrated and TLC Spotted on plate. 3 spots by visual inspection of TLC plate Are indicated, and one of them is R_f0.68. Can be recovered from TLC plate All of the active radioactivity was also imprisoned in this `` progesterone spot '' ( table 10). When progesterone crosses the epidermis, it undergoes little chemical or enzymatic change. It seems unlikely and tritium in the receptor is progesterone. It appears to be a true indicator of penetration. * Add 5 μl of extract (containing about 38 μg progesterone) to 10 ml Was added to a scintillation counting vial containing ** 5 μl of the same extract was spotted on TLC plate and developed for 30 minutes . After drying, R_fThe 0.68 spot was scraped and added to a 10 ml cocktail. silica gel After the particles were removed by centrifugation as described, the samples were counted. (Note) "DMP" is a measure of radioactivity "Disintegrations Per Minute" Minute).* After about 5 hours of diffusion, transfer the receptor fluid (2.5 ml) from the diffusion cell with 5 ml of ethyl acetate. And concentrated to about 100 μl. Directly scintillate 5 μl aliquots Counts in addition to cocktails or spotted on TLC plates. Two rows of table The DPM of the eye is the “progesterone spot” (R_f0.68) Progesterone recovered from Represents the amount of UV absorbing material appeared in two other spots on the TLC plate but was not It turned out to be radioactive. 6.5In vivo experiments on transdermal penetration of natural progesterone 6.5.1Background and summary This experiment demonstrates the in vivo transdermal penetration of progesterone using the compositions of the present invention. Planned to measure. Serum and saliva sampling are major absorption indicators chosen. Urinary excretion of progesterone and its by-products is total progesterone excretion It is not a reliable indicator of volume, but because of the difficulty of analysis, This is because gesterone is secreted into bile. Measurement of salivary progesterone Has the advantage over other assays because it represents unbound free progesterone ing. Three male candidates were selected for this experiment. I chose a man for this experiment Only a small amount of progesterone is made in the adrenal cortex and testes. 6.5.2Materials and methods The experiment was performed after reviewing and approving the experimental protocol at Midtown Hospital (Atlanta , Georgia) Conducted according to the guidelines of the Human Research Committee. 30 years old, 40 Three normal men, aged 49 and 49, were selected for informed consent. This The subjects for the experiments were in good health and each of the known medical Was selected after confirming that there were no objective problems and that no drug was administered Was. The transdermal progesterone formulation used in this experiment was Same as Test Formulation A-4 described in section 6.4 above, except that it does not contain Ron Met. Immediately prior to application, apply about 45 g of the prescribed substance to 100 cm^TwoThe square plastic The piece was applied in a thin layer to form a coarse patch. Applicable part of transdermal progesterone formulation The position was on the skin over the pectoral muscle. This skin can be used to gently shave any existing hair. And was prepared by. Apply a plastic patch container containing the test formulation to the skin I did taping properly. The system is not subject to external pressure on the surface of the container Was. Before starting the experiment, baseline salivary and serum progesterone levels should be I got it. Thereafter, sampling was performed at 24 hours and 48 hours. Serum is given by venipuncture. I got it. Saliva is to be asked by the subject to spit out into a sterile plastic container. So collected. Serum progesterone levels were determined by SmithKline Laboratories (Atlanta, Ge. orgia) using a standard clinical radioimmunoassay. Saliva proge The sterone assay was performed using Aeron Life Cycles (San Leandro, Calif.). lifornia). Aeron is a mixed natural progester in saliva He has considerable experience in measuring long products. So far by Aeron Basal salivary progesterone levels in men and postmenopausal women in the study population studied Is <0.05 ng / ml, while the level for premenopausal women is 0.05- It is in the range of 0.5 ng / ml. During the test period, subjects rest in a semi-upright position so as not to interfere with the patch. Was. Lunch was provided. Patches are applied between 8:30 am and 9:30 am Removed after 8-9 hours. After removing the patch, gently wash the surface with water The remaining formulation was removed by filtration. Absorb moisture with soft dust paper To dry the skin. Subject returns home and returns to the following morning and the next morning 24 hour and 48 hour samples were given. The baseline progesterone range for both male saliva and serum is usually between 0.02 and 0.2. It is in the range of 05 ng / ml. The salivary progesterone level was selected for measurement. Because saliva levels reflect the free plasma fraction It is. Many factors alter the levels of binding proteins in the blood, or It can also affect the binding of steroids to white matter. This is the total plasma volume This greatly complicates the interpretation of the terraid level. Therefore, total progesterone Serum measurements must be interpreted with caution. In this experiment, however, Such considerations are not significant. Because progesterone binding protein This is because the degree is not expected to change during a short experimental period. Free plasma level The saliva sample circumvents these problems by providing a power index. Soluble, unbound steroids that are lipids (eg, cortisol, estrio) , Testosterone, progesterone, etc.) via the intracellular route to mainly saliva enter. Their salivary concentration does not depend on the flow rate of saliva, their unbound concentration in plasma Closely approximate Unbound steroids can diffuse through salivary gland cells Enters saliva. Their concentration in saliva does not depend on the rate of saliva production. saliva Both progesterone and progesterone serum assays are radioimmunoassays. Radioimmunoassay, a number of antibody binding sites Using competition between radioactive and non-radioactive progesterone Determine the concentration of progesterone present in the sample. 6.5.3result Transdermal delivery of natural progesterone was performed in three male volunteers. Serum and salivary progesterone levels were measured from 0 to 48 hours after application. And evaluated. Serum progesterone data is shown in Table 11 and The progesterone data is shown in Table 12. All three men have a baseline of 0.4 ng / ml Shows plasma levels and saliva levels of 0.04, 0.04, 0.02 ng / ml With the established normal values in The in vivo transdermal penetration experiments described herein are for applying a formulation to the skin. Using a real container, considerable transdermal penetration of progesterone was observed. About 2 By time, serum progesterone had increased about 10-fold in subject # 3, but There was a slight increase in 1 and # 2. Progesterone increased in all subjects in about 3 hours Level indicated. The concentration increased throughout the 8-9 hour experiment. Steady state or maximal blood There was no indication that any of the Qing levels had been reached. Salivary progesterone levels also increased in a time-dependent manner, Tended to be slower than what was observed in. Subjects # 1 and # 2 each at 24:00 The interim showed a 60-fold and 33-fold increase over baseline. Subject # 3 salivary progestation The level was measured at 25 ng / ml at about 8 hours in a single measurement. However, At 24 hours, the value was as low as 0.13. Subjects # 1 and # 2 performed this exercise approximately 24 hours, approximately 9 hours after removing the patch. Serum progestation occurs at the same time that salivary hormone levels reached the highest values during the experiment. It showed a decrease in heron. Approximately 48 hours and 33 hours after discontinuing hormone administration, serum concentration The degree and saliva concentration both decreased, but were still above normal. Subject # 3 At 24 hours, both serum and saliva concentrations declined. For subject # 3 The 48 hour test was not performed. 6.5.4Consideration The purpose of this experiment was to provide a transdermal formulation of the natural progesterone of the present invention in humans. Whether it could provide a safe and effective method for transdermal administration of progesterone Was to decide. Despite the short experimental period and the relative roughness of the patches, The formulation delivered significant amounts of the hormone without skin irritation or other detectable side effects. This result indicates that the formulation is a safe and effective device for delivering natural progesterone. As useful as. Each of the three subjects received both circulating progesterone and salivary progesterone. The bell showed an increase. Neither seemed to have reached a steady state, so The large transport rate should be significantly greater than the measured value. Subject # 3 took about 8 hours Although they showed very high salivary concentrations, this value was skeptical. Obviously wider A wide range of formulation evaluations leads to a solid conclusion on progesterone delivery rates Standing was necessary. The system remains on the skin for an extended period, ie, 12 to 24 hours. The saliva and serum samples were continuously obtained during these intervals. Clearly, however, questions remain about the level of penetration that could be achieved. Formulation vehicle Due to the simplicity of progesterone, the data indicate that transdermal penetration of progesterone Depends exclusively on the action of hydrogel polymers in combination with some butyl urea transdermal enhancers It is shown that. Unbound progesterone saliva achieved using this transdermal system Levels are fine, as measured by Aeron Life Cycles. Historically achieved pi with powdered loprogesterone (up to 0.5 ng / ml) It should also be noted that it is significantly higher than the working range. The results of this experiment are based on the results of an accompanying intestine performed on human skin as described in Section 6.4. It correlates well with in vitro experiments. In this experiment, a similar preparation was used 3.2 μg / cm^Two/ Hr of progesterone penetration rate. this time Limitation of data, but any steady-state serum concentration achieved with this preparation It is impossible to predict what can be done. Performed on human male subjects using the transdermal progesterone described above Analysis of in vivo experiments indicates that transdermal progestage in combination with estrogen during menopause Women using Teron clearly doubt the clinical efficacy of progesterone The question arises. The main problem is in preventing the risk of endometrial hyperplasia and adenocarcinoma. Whether adequate progesterone levels have been achieved. Joel T. Hargrove et al. (Obstetrics and Gynecology, Volume 7, D3, # 4, Apr il 1989) found that natural estrogens and progesters could help manage postmenopausal patients. This was the first report used in combination with Teron. This research shows that Oral administration of fine powdered progesterone in the product results in dose-dependent predictable and reproducible It was found that an effective increase in serum progesterone concentration occurred. Estrogen and natural progesterone administration at the end of Hargrove's experiment All women who had undergone had a completely resting and atrophied thin endometrium. This fruit The mean baseline levels of serum progesterone in the study were below 1 ng / ml. 12 The average level of progesterone at month is less than 3 ng / ml, Uses a total of 200 mg of natural progesterone in divided doses in combination with estrogen. Achieved by using This experiment demonstrates that natural progesterone levels It shows that this can be achieved using the composition of the present invention. If this data is When compared to the in vivo and in vitro experiments described in And saliva levels were achieved transdermally with the compositions of the present invention in a relatively short time. You can recognize. Short half-life of progesterone in the ingested drug used in the Hargrove study Nevertheless, it should be noted that proper conversion of the endometrium was achieved. Departure Percutaneous delivery of progesterone using bright compositions results in sustained progesterone Is expected to produce blood levels and also produce predictable endometrial responses You. The scope of the invention is limited by the specific embodiments and examples described herein. Should not be limited. Indeed, various modifications of the invention in addition to those described herein. Modifications will become apparent to those skilled in the art from the foregoing description and accompanying figures. Like that Such modifications are intended to be within the scope of the appended claims. Various publications are cited herein, the disclosures of which are incorporated in their entirety. It is incorporated herein by reference.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ポートマン，エドワード，エム. アメリカ合衆国 30308 ジョージア州, アトランタ，パインリッジドライブエヌ．イー．1758 (72)発明者クリステンセン，マイケル，エス. アメリカ合衆国 19066 ペンシルバニア州，メリオン，スプリングハウスレーン 215────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ , MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ , BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, GH, HU, IL, IS, JP, K G, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV , MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, T T, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventors Portman, Edward, M. United States 30308 Georgia, Atlanta, Pine Ridge Drive N. E. 1758 (72) Inventors Christensen, Michael, S. United States 19066 Pennsylvania Spring House Lane, Merrion, Oregon 215

Claims

[Claims] 1. (i) a gelling agent comprising methylcellulose or at least one natural gum, or a mixture thereof, (ii) at least one natural gum, (iii) glucose, (iv) propylparaben, (v) methylparaben, and ( vi) A composition containing sodium chloride. 2. Claims further comprising a glycol-based, alcohol-based or oil-based additive selected from the group consisting of propylene glycol, glycerin, mineral oil, corn oil, rice bran oil, rice oil, soybean oil, ethylene glycol, xylene and ethyl alcohol. Item 10. The composition according to Item 1. 3. 2. The composition of claim 1, further comprising pectin. 4. Essentially 50-80% (by weight) methylcellulose, 15-25% natural gum selected from xanthan gum and guar gum, 3-7% glucose, 2-3.5% propylparaben, 1.5-3% The composition according to claim 1, consisting of methyl paraben, 1-3% sodium chloride and 0.75-3.5% pectin. 5. The composition according to claim 1, consisting essentially of a natural gum selected from methylcellulose, xanthan gum and guar gum, glucose, propylparaben, methylparaben, sodium chloride and pectin. 6. Essentially from about 63% methylcellulose, about 21% guar gum, about 5% glucose, about 3.5% propylparaben, about 3% methylparaben, about 3% pectin and about 1.5% sodium chloride The composition of claim 1 consisting of: 7. 2. The composition of claim 1, further comprising a drug. 8. The drug is nicotine, nitroglycerin, albuterol, The composition according to claim 7, wherein the composition is selected from the group consisting of tar, iodine, insulin, salicylic acid, nonoxynol-9, erythromycin, tetracycline, cephalosporins and acetaminophen. 9. A hydrogel comprising water and a base mixture, wherein said base mixture comprises (i) methylcellulose or at least one natural gum, or a gelling agent comprising these mixtures; (ii) at least one natural gum; The above hydrogel, comprising iii) glucose, (iv) propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) sodium chloride. Ten. Claims further comprising a glycol-based, alcohol-based or oil-based additive selected from the group consisting of propylene glycol, glycerin, mineral oil, corn oil, rice bran oil, rice oil, soybean oil, ethylene glycol, xylene and ethyl alcohol. Item 10. A hydrogel according to item 9. 11． The hydrogel of claim 9, further comprising a colorant, fragrance or other pharmaceutically acceptable additive. 12． The hydrogel according to claim 9, wherein the base mixture further contains pectin. 13. The base mixture is essentially 50-80% (by weight) methylcellulose, 15-25% natural gum selected from xanthan gum and guar gum, 3-7% glucose, 2-3.5% propylparaben, 1.5-80%. The hydrogel according to claim 10, consisting of 3% methyl paraben, 1-3% sodium chloride and 0.75-3.5% pectin. 14. The base mixture consists essentially of about 63% methylcellulose, about 21% guar gum, about 5% glucose, about 3.5% propylparaben, about 3% methylparaben, about 3% pectin and about 1.5% The hydrogel according to claim 10, which comprises sodium chloride. 15． Formula R-NH-CO-NH _Two The hydrogel of claim 9, further comprising a substituted urea (R is hydrogen, hydroxyl, or lower alkyl of 1 to 8 carbon atoms). 16． 16. The hydrogel according to claim 15, wherein R is a lower alkyl group selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl. 17． 16. The hydrogel according to claim 15, wherein said substituted urea is butyl urea. 18． 10. The hydrogel of claim 9, further comprising a drug. Scopolamine, n-butyl urea, fentanyl, morphine, butaconazole, 19. The hydrogel according to claim 18, wherein the hydrogel is selected from the group consisting of insulin, salicylic acid, nonoxynol-9, erythromycin, tetracycline, cephalosporins, and acetaminophen. 20. A composition in the form of a dry powder, wherein the dry powder comprises: (a) a drug; and (b) a gelling agent comprising (i) methylcellulose or at least one natural gum, or a mixture thereof; A) A base mixture comprising at least one natural gum, (iii) glucose, (iv) propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) sodium chloride. twenty one. A composition in the form of a paste, wherein the paste comprises: (a) a drug, (b) a glycol-based, alcohol-based or oil-based additive, and (c) (i) methylcellulose or at least one natural gum. Or a gelling agent consisting of a mixture thereof, (ii) at least one natural gum, (iii) glucose, (iv) propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) a base mixture containing sodium chloride. The composition described above. twenty two. The glycol-based, alcohol-based or oil-based additive is selected from the group consisting of propylene glycol, glycerin, mineral oil, corn oil, rice bran oil, rice oil, soybean oil, ethylene glycol, xylene and ethyl alcohol. 22. The composition according to 21. Scopolamine, n-butyl urea, fentanyl, morphine, butaconazole, 22. The composition according to claim 20, wherein the composition is selected from the group consisting of insulin, salicylic acid, nonoxynol-9, erythromycin, tetracycline, cephalosporins, and acetaminophen. twenty four. 22. The composition according to claim 1, 20 or 21, further comprising a colorant, fragrance or other pharmaceutically acceptable excipient. twenty five. 22. The composition according to claim 20, wherein the base mixture further comprises pectin. 26. Formula R-NH-CO-NH _Two 22. The composition of claim 1, 20 or 21, further comprising a substituted urea (R is hydrogen, hydroxyl, or lower alkyl of 1 to 8 carbon atoms). 27. 27. The composition according to claim 26, wherein R is a lower alkyl group selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl. 28. 27. The composition of claim 26, wherein said substituted urea is butyl urea. 29. The base mixture is essentially 50-80% (by weight) methylcellulose, 15-25% natural gum selected from xanthan gum and guar gum, 3-7% glucose, 2-3.5% propylparaben, 1.5-80%. 22. A composition according to claim 20 or 21, consisting of 3% methylparaben, 1-3% sodium chloride and 0.75-3.5% pectin. 30. 22. The composition according to claim 20 or 21, wherein the base mixture consists essentially of a natural gum selected from methylcellulose, xanthan gum and guar gum, glucose, propylparaben, methylparaben, sodium chloride and pectin. 31. The base mixture consists essentially of about 63% methylcellulose, about 21% guar gum, about 5% glucose, about 3.5% propylparaben, about 3% methylparaben, about 3% pectin and about 1.5% 22. The composition according to claim 20 or 21, comprising sodium chloride. 32. 22. The composition according to claim 20, wherein the drug is a hormone selected from the group consisting of progesterone, progestin, estrogen and testosterone. 33. 22. The composition according to claim 20, wherein the drug is progesterone. 34. (a) a hydrogel comprising water and a base mixture, wherein said base mixture comprises (i) methylcellulose or at least one natural gum, or a gelling agent consisting of a mixture thereof, (ii) at least one natural gum, iii) containing glucose, (iv) propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) sodium chloride; (b) a compound of the formula R-NH-CO-NH _Two (R is hydrogen, hydroxyl, or lower alkyl of 1 to 8 carbon atoms), and (c) a drug. 35. 35. The composition of claim 34, wherein the drug is a hormone selected from the group consisting of progesterone, progestin, estrogen, testosterone, and a mixture of any two or more of the foregoing. 36. (a) a hydrogel comprising water and a base mixture, wherein said base mixture comprises (i) methylcellulose or at least one natural gum, or a gelling agent consisting of a mixture thereof, (ii) at least one natural gum, iii) containing glucose, (iv) propylparaben, (v) methylparaben, and (vi) sodium chloride; (b) a compound of the formula R-NH-CO-NH _Two (R is hydrogen, hydroxyl, or lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms) and (c) progesterone, progestin, estrogen, testosterone and a mixture of any two or more of the foregoing A composition comprising a hormone, selected from: 37. Claims further comprising a glycol-based, alcohol-based or oil-based additive selected from the group consisting of propylene glycol, glycerin, mineral oil, corn oil, rice bran oil, rice oil, soybean oil, ethylene glycol, xylene and ethyl alcohol. Item 36. The composition according to Item 36. 38. 37. The composition of claim 36, further comprising a colorant, fragrance, or other pharmaceutically acceptable excipient. 39. 31. The composition of claim 30, wherein said base mixture further comprises pectin. 40. The base mixture is essentially 50-80% (by weight) methylcellulose, 15-25% natural gum selected from xanthan gum and guar gum, 3-7% glucose, 2-3.5% propylparaben, 1.5-80%. 37. The composition of claim 36, wherein the composition consists of 3% methyl paraben, 1-3% sodium chloride and 0.75-3.5% pectin. 41. 37. The composition of claim 36, wherein said base mixture consists essentially of natural gum selected from methylcellulose, xanthan gum and guar gum, glucose, propylparaben, methylparaben, sodium chloride and pectin. 42. The base mixture consists essentially of about 63% methylcellulose, about 21% guar gum, about 5% glucose, about 3.5% propylparaben, about 3% methylparaben, about 3% pectin and about 1.5% 37. The composition of claim 36, wherein the composition consists of sodium chloride. 43. 37. The composition of claim 36, wherein R is a lower alkyl group selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and octyl. 44. In essence, (a) 3-12% of a base mixture, wherein said base mixture is essentially 50-80% (by weight) of methylcellulose, 15-25% of a natural gum selected from xanthan gum and guar gum; Consisting of 3 to 7% glucose, 2 to 3.5% propylparaben, 1.5 to 3% methylparaben, 1 to 3% sodium chloride and 0.75 to 3.5% pectin; (b) 0.5 to 15% by weight of the formula R-NH-CO-NH _Two (R is hydrogen, hydroxyl, or lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl. (C) a hormone selected from the group consisting of 5-20% by weight of progesterone, progestin, estrogen, testosterone and a mixture of any two or more of the foregoing; % Propylene glycol, and (e) 20-80% water, wherein the base mixture and water form a hydrogel. 45. Essentially, (a) about 9% by weight of a base mixture, wherein said base mixture is essentially about 63% (by weight) methylcellulose, about 21% guar gum, about 5% glucose, about 3.5% Propyl paraben, about 3% methyl paraben, about 1.5% sodium chloride and about 3% pectin, (b) about 2% by weight of the formula R-NH-CO-NH _Two (R is hydrogen, hydroxyl, or lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl. C) about 10% by weight of progesterone, (d) about 20% by weight of propylene glycol, and (e) about 59% by weight of water, wherein said base mixture and water form a hydrogel. Composition. 46. Essentially, (a) about 9% by weight of a base mixture, wherein said base mixture is essentially about 63% (by weight) methylcellulose, about 21% guar gum, about 5% glucose, about 3.5% (B) about 2% by weight butyl urea, (c) about 10% by weight progesterone, (d) about 20% propyl paraben, about 3% methyl paraben, about 1.5% sodium chloride and about 3% pectin. % Propylene glycol, and (e) about 59% water by weight, wherein the base mixture and water form a hydrogel. 47. Essentially, (a) methyl cellulose, guar gum, glucose, propylparaben, methylparaben, a base mixture consisting of sodium chloride and pectin, (b) butyl urea, (c) progesterone, (d) propylene glycol, and (e) water A composition comprising: the base mixture and water forming a hydrogel. 48. A kit for transdermally delivering a drug to a subject, comprising: (a) a clock or watch-like device, wherein said watch or watch-like device comprises: (i) a watch case having a front and back surface, provided that the back of the watch case is Having a concave chamber; and (ii) a band or band attached to the watch case, wherein the band or band allows the watch or watch-like device to be attached to the subject's arm, so that the top surface And a device that can maintain the wafer so that the wafer has a bottom surface in contact with the skin of the subject's arm when the wafer having the bottom surface is disposed inside the concave chamber. (b) at least one of the wafers, wherein the wafer contains (i) a drug; and (ii) is located inside the concave chamber. The above kit, which is capable of being removed from the chamber. 49. A kit for transdermally delivering a drug comprising a watch or a watch-like device to a subject, comprising: (a) a watch case having a front and back surface; (b) a band or band attached to the watch case, The band or band is capable of attaching the watch or watch-like device to the subject's arm. (C) At least one disc-shaped drug reservoir, provided that the drug reservoir comprises: (i) a concave chamber; ii) a plurality of clips, the clips being able to attach the reservoir to the underside of the watch case so that when a wafer having a top and bottom surface is placed inside the concave chamber, (D) maintaining the wafer so that the bottom surface of the wafer can be held in contact with the skin of the subject's arm. One of the wafers, wherein the wafer comprises: (i) a drug-containing, (ii) capable of being placed inside the concave chamber and being removable from the chamber. The above kit. 50. 50. The kit of claim 49, wherein the drug reservoir further comprises a plurality of slots, and the band or band can be passed through the slots. 51. A kit for transdermally delivering a drug to a subject, comprising: (a) at least one disc-shaped drug reservoir, wherein the drug reservoir comprises: (i) a concave chamber; (ii) a plurality of slots. (b) a band or a band, wherein the band or the band can be attached to the drug reservoir by passing the band or the band through a slot of the drug reservoir; So that when a wafer having a top surface and a bottom surface is placed inside the recessed chamber, the bottom surface of the wafer is held in contact with the skin of the subject's arm. (C) at least one of the wafers, wherein the wafer contains (i) a drug; and (ii) is disposed inside the concave chamber. It can be, and the one in which can be extracted from Chan bar, the comprising at the kit. 52. 52. The kit of claim 51, wherein the drug reservoir further comprises a plurality of clips to which the reservoir can be attached to the back of a watch case. 53. A device for transdermal delivery of a drug comprising a watch or a watch-like device to a subject, comprising: (a) a watch case having a front and a back, provided that the back of the watch case has a concave chamber; (b) A) a wafer having a top surface and a bottom surface containing the drug, wherein the wafer is located in the recessed chamber and is removable from the chamber; (c) a band or band attached to the watch case, The band or band can have the watch or watch-like device attached to the subject's arm, such that the bottom surface of the wafer is kept in contact with the skin of the subject's arm. The above device. 54. A device for transdermally delivering a drug comprising a clock or a clock-like device to a subject, comprising: (a) a watch case having a front surface and a back surface; (b) a disc-shaped drug reservoir, wherein the drug reservoir comprises: (i) a concave chamber, (ii) a wafer having a top surface and a bottom surface containing a drug, wherein the wafer is contained in the concave chamber, and (iii) a plurality of clips, wherein the clips connect the drug reservoir to the watch. (C) a band or band attached to the watch case, provided that the bottom surface of the wafer is kept in contact with the skin of the subject's arm. The band or band can attach the watch or watch-like device to the subject's arm, so that the bottom of the wafer is The device of maintained by the state in contact with skin, comprising. 55. 55. The device of claim 54, wherein the drug reservoir further comprises a plurality of slots, the band or band being able to pass through the slots. 56. A device for transdermal delivery of a drug to a subject, comprising: (a) a disc-shaped drug reservoir, wherein the drug reservoir comprises: (i) a concave chamber; (ii) a wafer having a top and bottom surface containing the drug; However, the wafer is contained in the concave chamber, (iii) includes a plurality of slots, (b) a band or a band, provided that the band or the band is: (Ii) the reservoir can be attached to the subject's arm, so that the wafer can be maintained such that the bottom surface of the wafer is in contact with the skin of the subject's arm. The device comprising: 57. 49. The device of claim 48, wherein the drug reservoir further comprises a plurality of clips to which the reservoir can be attached to the back of a watch case. 58. The wafer comprises: (a) a 3-12% base mixture, wherein the base mixture is essentially 50-80% (by weight) methylcellulose, 15-25% a natural gum selected from xanthan gum and guar gum; Consisting of 3 to 7% glucose, 2 to 3.5% propylparaben, 1.5 to 3% methylparaben, 1 to 3% sodium chloride and 0.75 to 3.5% pectin; (b) 0.5 to 15% by weight of the formula R-NH-CO-NH _Two (R is hydrogen, hydroxyl, or lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl. (C) a hormone selected from the group consisting of 5-20% by weight of progesterone, progestin, estrogen, testosterone and a mixture of any two or more of the foregoing; 52. The kit of claim 48, 49 or 51, wherein the kit comprises: wt% propylene glycol; and (e) 20-80% water, wherein the base mixture and water form a hydrogel. 59. The wafer comprises: (a) about 9% by weight of a base mixture, wherein the base mixture is essentially about 63% (by weight) methylcellulose, about 21% guar gum, about 5% glucose, about 3.5% (B) about 2% by weight butyl urea, (c) about 10% by weight natural progesterone, (d) about 3% by weight of propyl paraben, about 3% methyl paraben, about 1.5% sodium chloride and about 3% pectin. 52. The kit of claim 48, 49 or 51, comprising 20% by weight propylene glycol, and (e) about 59% by weight water, wherein the base mixture and water form a hydrogel. 60. The wafer comprises: (a) a 3-12% base mixture, wherein the base mixture is essentially 50-80% (by weight) methylcellulose, 15-25% a natural gum selected from xanthan gum and guar gum; Consisting of 3 to 7% glucose, 2 to 3.5% propylparaben, 1.5 to 3% methylparaben, 1 to 3% sodium chloride and 0.75 to 3.5% pectin; (b) 0.5 to 15% by weight of the formula R-NH-CO-NH _Two (R is hydrogen, hydroxyl, or lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl. (C) a hormone selected from the group consisting of 5-20% by weight of progesterone, progestin, estrogen, testosterone and a mixture of any two or more of the foregoing; 57. The device of claim 53, 54 or 56, comprising: wt% propylene glycol; and (e) 20-80% water, wherein the base mixture and water form a hydrogel. 61. The wafer comprises: (a) about 9% by weight of a base mixture, wherein the base mixture is essentially about 63% (by weight) methylcellulose, about 21% guar gum, about 5% glucose, about 3.5% (B) about 2% by weight butyl urea, (c) about 10% by weight natural progesterone, (d) about 3% by weight of propyl paraben, about 3% methyl paraben, about 1.5% sodium chloride and about 3% pectin. 57. The device of claim 53, 54 or 56, comprising 20% by weight propylene glycol, and (e) about 59% by weight water, wherein the base mixture and water form a hydrogel. 62. 50. The kit of claim 48, wherein the watch case includes a liquid-filled or hydrogel cushion layer that can be placed within the concave chamber against the top surface of the wafer. 63. 52. The kit of claim 49 or claim 51, wherein the drug reservoir further comprises a liquid-filled or hydrogel cushion layer that can be placed within the concave chamber against the top surface of the wafer. 64. 54. The device of claim 53, wherein the watch case includes a liquid-filled or hydrogel cushion layer that can be disposed within the concave chamber against an upper surface of the wafer. 65. 57. The device of claim 54 or claim 56, wherein the drug reservoir further comprises a liquid-filled or hydrogel cushion layer that can be placed within the concave chamber against the top surface of the wafer. 66. The concave chamber of the watch case includes a heating layer having a top surface and a bottom surface, the heating layer includes a unit for heating the wafer, and the bottom surface of the heating layer is disposed in contact with the top surface of the wafer. 49. The kit according to claim 48. 67. 67. The kit of claim 66, wherein the concave chamber of the watch case further comprises a permanent closed cell having a top and a bottom, wherein the bottom of the permanent closed cell is disposed in contact with the top of the heating layer. 68. The concave chamber of the drug reservoir includes a heating layer having a top surface and a bottom surface, the heating layer includes means for heating the wafer, and the bottom surface of the heating layer is disposed in contact with the top surface of the wafer. The kit according to 49 or 51. 69. 69. The kit of claim 68, wherein the recessed chamber of the drug reservoir further comprises a permanent closed cell having a top surface and a bottom surface, the bottom surface of the permanent closed cell being disposed against the top surface of the heating layer. 70. The concave chamber of the watch case includes a heating layer having a top surface and a bottom surface, the heating layer includes a unit for heating the wafer, and the bottom surface of the heating layer is disposed in contact with the top surface of the wafer. The device of claim 53. 71. 70. The device of claim 69, wherein the concave chamber of the watch case further comprises a permanent closed cell having a top surface and a bottom surface, wherein the bottom surface of the permanent closed cell is disposed in contact with the top surface of the heating layer. 72. The concave chamber of the drug reservoir includes a heating layer having a top surface and a bottom surface, the heating layer includes means for heating the wafer, and the bottom surface of the heating layer is disposed in contact with the top surface of the wafer. Device according to 54 or 56. 73. 73. The device of claim 71, wherein the recessed chamber of the drug reservoir further comprises a permanent closed cell having a top and a bottom, wherein the bottom of the permanent closed cell is disposed in contact with the top of the heating layer. 74. 37. A device for transdermal delivery of a drug comprising a band or band having a surface coated with the composition of claim 7 or 36, wherein the band or band can be attached to a subject's arm; As a result, the device wherein the band or the surface of the band is maintained in contact with the skin of the subject's arm. 75. A device comprising gloves for transdermal delivery of a drug to a subject, wherein the gloves have essentially: (a) a 3-12% base mixture, wherein the base mixture is essentially 50%; -80% (by weight) methylcellulose, 15-25% natural gum selected from xanthan gum and guar gum, 3-7% glucose, 2-3.5% propylparaben, 1.5-3% methylparaben, Consisting of 3% sodium chloride and 0.75-3.5% pectin; (b) 0.5-15% by weight of the formula R-NH-CO-NH _Two (R is hydrogen, hydroxyl, or lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl. A) a substituted urea penetration enhancer, (c) 5 to 20% by weight of the drug, (d) 0 to 20% by weight of propylene glycol, and (e) 20 to 80% of water; Such a device, wherein the water is lined with a layer forming the hydrogel. 76. 46. A method of treating or preventing a condition responsive to hormone replacement therapy, comprising administering to a subject in need of such a composition according to claim 36, 44 or 45 a therapeutically effective amount of said hormone or hormone mixture. And placing it in contact with the skin. 77. 77. The method of claim 76, wherein the condition is selected from the group consisting of premenstrual syndrome, menopause, infertility, osteoporosis, dysfunctional bleeding, luteal insufficiency, senile vulvovaginitis, and hypogonadism. 78. A method of providing contraception to a male or female subject, comprising applying a therapeutically effective amount of the hormonal or hormonal mixture to the skin of a subject in need of contraception. A method comprising placing in contact. 79. 79. The method of claim 78, wherein said subject is a female subject and said hormone or hormonal mixture is selected from the group consisting of progesterone, progestin, estrogen, and a mixture of two or more of the foregoing. 80. 80. The method of claim 79, wherein the hormone is a mixture of one or more estrogens and one or more progestins. 81. 80. The method of claim 79, wherein the hormone is a mixture of progesterone and one or more estrogens. 82. 80. The method of claim 79, wherein said hormone is selected from the group consisting of progesterone and progestin. 83. 79. The method of claim 78, wherein said subject is a male subject and said hormone is testosterone. 84. 46. A method of delivering a therapeutically effective amount of a hormone or hormone mixture to the bloodstream of a subject, wherein the skin of the subject contains a therapeutically effective amount of the hormone or hormone mixture. Contacting with the composition of claim 1. 85. 77. The method of claim 76, wherein said hormone is selected from the group consisting of progesterone, progestin, estrogen, testosterone and a mixture of two or more of the foregoing. 86. 77. The method of claim 76, wherein said hormone is natural progesterone. 87. 77. The method of claim 76, wherein the hormone is a progestin selected from the group consisting of medroxyprogesterone acetate, norethindrone, norethindrone acetate, norgestrel, ethinodiol diacetate, and mixtures thereof. 88. 77. The method of claim 76, wherein said hormone is an estrogen selected from the group consisting of 17- [beta] -estradiol, diethylstilbestrol, estropipate, estrone, estriol and mixtures thereof. 89. Wherein the hormone is a progesterone selected from the group consisting of natural progesterone, medroxyprogesterone acetate, norethindrone, norethindrone acetate, norgestrel, etinodiol diacetate and mixtures thereof, and 17-β-estradiol, diethylstilbestrol, 77. The method of claim 76, wherein the method is a mixture with an estrogen selected from the group consisting of estropipate, estrone, estriol and mixtures thereof. 90. 77. The method of claim 76, wherein said hormone is testosterone. 91. A method of treating a vaginal yeast infection, comprising inserting the composition of claim 7, 34, 36, 44 or 45 into the vagina of a female subject suffering from a yeast infection. . 92. A method of providing contraception to a female subject, comprising inserting the composition of claim 7, 34, 36, 44 or 45 into the vagina of a female subject in need of contraception. 93. A method of treating vaginal dryness, comprising inserting the composition of claim 7, 34, 36, 44 or 45 into the vagina of a female subject suffering from vaginal dryness. 94. 47. A method of intravaginal delivery of a drug, comprising inserting the composition of claim 7, 24, 36, 44 or 45 into the vagina of a female subject. 95. (a) a base mixture that forms a hydrogel when combined with water; (b) a penetration enhancer selected from the group consisting of urea, hydroxyurea, and alkylurea; and (c) progesterone, progestin, estrogen, testosterone, and A hormone selected from the group consisting of a mixture of two or more of the foregoing. 96. (a) a hydrogel, (b) a penetration enhancer selected from the group consisting of urea, hydroxyurea, and alkylurea, and (c) a group consisting of progesterone, progestin, estrogen, testosterone, and a mixture of two or more of the foregoing. A composition comprising a hormone of choice. 97. 97. The composition according to claim 95 or 96, wherein the alkyl urea is butyl urea.