JP2000511182A - 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＧｎＲＨのアンタゴニストとして有用であって、それ自体、男性および女性双方において種々の性ホルモン関連疾患の治療に有用であり得る式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト 発明の背景 黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも言う性腺刺激ホルモン放出ホ ルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒト生殖において鍵となる役割を演じるデカペプチドで ある。該ホルモンは視床下部から放出され、下垂体に対して作用して、黄体形成 ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および分泌を刺激 する。下垂体から放出されたＬＨは、主として、両性において性腺ステロイド生 産の調節を担う一方で、ＦＳＨは、男性において精子形成を、および女性におい て卵胞の発育を調節する。ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストは、ＬＨ／ ＦＳＨ放出の阻害を必要とするある種の疾患の治療で効果的であることが判明し ている。特に、ＧｎＲＨをベースとする療法は、子宮内膜症、子宮フィブロイド 、多嚢胞卵巣病、性的早熟およびいくつかの性腺ステロイド−依存性腫瘍形成、 最も顕著には前立腺、乳房および卵巣の癌の治療で効果的であることが判明して いる。ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストも 種々の助力受精技術で利用されており、男性および女性双方における潜在的避妊 薬として研究されてきた。それらは、成長ホルモン欠乏児における、および狼瘡 のネズミモデルにおける成長ホルモン療法に対する付加物として、性腺刺激細胞 腺腫、睡眠時無呼吸のごとき睡眠障害、過敏腸症候群、月経前症候群、良性前立 腺過形成、多毛症の治療で潜在的利用性も示してきた。本発明の化合物は、カル シウム、リン酸および骨代謝障害の治療および予防のため、特に、ＧｎＲＨアン タゴニストでの治療の間の骨喪失の予防のため、ビスホスホネート（ビスホスホ ン酸）および成長ホルモン分泌促進物質、例えばＭＫ−０６７７のごとき他の剤 と組み合わせて、およびＧｎＲＨアンタゴニストでの治療の間に骨喪失またはの ぼせのごとき生殖機能不全徴候の予防または治療で、エストロゲン、プロゲステ ロン、抗エステロゲン、抗プロゲスチン及び／又はアンドロゲンと組み合わせて も使用し得る。 加えて、本発明の化合物は、ＷＯ ９３／２３４２０およびＷＯ ９５／１１ ２５４に開示されたフィナステリドまたはエプリステリドのごとき５α−レダク ターゼ２阻害剤：４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン 、３−オ キソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５ α−アンドロスタン、および３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６ β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンのごとき５α−レダクターゼ１阻害 剤；ＷＯ ９５／０７９２７に開示された３−オキソ−４−アザ−１７β−（２ ，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンの ごとき５α−レダクターゼ１および５α−レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタ ミド、カソデックスおよびシプロテロンアセタートのごとき抗アンドロゲン、お よびプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシン のごときアルファ−１遮断剤と共投与し得る。 さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは 成長ホルモン分泌促進物質と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠乏児において 思春期を遅らせることができ、これは該子供が思春期における骨端の融合および 成長の停止前に継続的に身長が伸びることを可能ならしめるであろう。 現行ＧｎＲＨアンタゴニストは、恐らくは経口活性がほとんどないために、一 般には静脈内または皮下投与されるＧｎＲＨ−様デカペプチドである。これらは 、通常、１、２、３、６お よび１０位にアミノ酸置換を有する。 非ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストは、経口投与の可能な利点を提供する。 非ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストは欧州出願第０ ２１９ ２９２号および Ｄｅ，Ｂ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２０３６−２０３８（１９８９ ）に、全て武田薬品工業に対するＷＯ ９５／２８４０５、ＷＯ ９５／２９９ ００およびＥＰ ０６７９４２に記載されている。 アリールキノロン類似体は先行技術に記載されており、以下の特許、特許出願 および雑誌論文に記載されているものを含む。特開昭６３−２９５５６１号は、 非置換直鎖または分岐鎖アルコキシ基によって４位が、および非置換直鎖または 分岐鎖アルコキシ基によって７位が置換されたあるクラスの３−フェニル−２（ １Ｈ）−キノロン誘導体を開示する。これらの化合物は、骨吸収に対する強力な 阻害作用および骨形成に対する刺激効果を呈し、かくして、骨粗髭症の予防およ び治療のための治療剤として有用であると主張されている。 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６，２８１は、６−また は７−位にハロゲン置換基および４−位に任意にカルボン酸置換基を有するある 範囲の３−（２−メトキ シフェニル）−２（１Ｈ）−キノロンを開示している。アミノまたはベンジルア ミノ基によって４−位が、およびメチルまたはメトキシ基によって７−位が置換 された一群の３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン誘導体は、Ｍｏｎａｔｓｈ． Ｃｈｅｍ．，１９８２，１１３，７５１およびＶｅｓｔｎ．Ｓｌｏｖ．Ｋｅｍ ．Ｄｒｕｓ． ，１９８６，３３，２７１に記載されている。 ＷＯ ９３／１０７８３およびＷＯ ９３／１１１１５は、任意に置換されて いてもよいアリール置換基によって３−位が置換されたあるクラスの２−（１Ｈ ）−キノロン誘導体を開示し、これはＮＭＤＡ受容体の選択的非競合アンタゴニ ストであり、及び／又はＡＭＰＡ受容体のアンタゴニストであり、従って、神経 変性障害、痙攣または精神分裂病のごとき疾患の治療で利用性がある。 ＦＲ ２７１１９９２−Ａ１は、血小板活性化因子のアンタゴニストとして有 用であると主張されているキノロン誘導体を開示する。発明の概要 本発明は、男性および女性における種々の性ホルモン関連疾 患を治療するのに用いることができるＧｎＲＨの非ペプチド性アンタゴニストで ある化合物、その製造方法、および哺乳動物で使用される該化合物を含有する医 薬組成物に関する。 ホルモンＧｎＲＨのアンタゴニストとしてのそれらの活性のため、本発明の化 合物は、男性および女性双方において種々の性ホルモン関連疾患を治療するのに 有用である。これらの疾患は、子宮内膜症、子宮フィブロイド、多嚢胞卵巣病、 多毛症、性的早熟、前立腺、乳房および卵巣の癌のごとき性腺ステロイド−依存 性腫瘍形成、性腺刺激細胞腺腫、睡眠時無呼吸、過敏腸症候群、月経前症候群お よび良性前立腺過形成を含む。それらは、成長ホルモン欠乏および短身の治療に 対する付加物として、また全身性エリテマトーデスの治療でも有用である。さら に、本発明の化合物は、試験管内受精において、また避妊薬としても有用であり 得る。該化合物は、子宮内膜症、フィブロイドの治療のため、また避妊において 、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲンおよび抗プロ ゲステロンと組み合わせても有用であり得る。それらは、避妊薬として男性にお いてテストステロンまたは他のアンドロゲンまたは抗プロゲストゲンと組み合わ せても有用であり得る。該化合物は、 子宮フィブロイドの治療のために、エナラプリルまたはカプトプリルのごときア ンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタンのごときアンギオテンシンＩＩ−受 容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤と組み合わせても使用し得る。加えて、 本発明の化合物は、カルシウム、リン酸および骨代謝障害の治療および予防のた めに、特に、ＧｎＲＨアンタゴニストでの治療の間の骨喪失の予防のため、ビス ホスホネート（ビスホスホン酸）および他の剤と組み合わせて、およびＧｎＲＨ アンタゴニストでの治療の間に骨喪失またはのぼせのごとき生殖機能不全徴候の 予防または治療で、エストロゲン、プロゲステロン及び／又はアンドロゲンと組 み合わせても使用し得る。 加えて、本発明の化合物は、ＷＯ ９３／２３４２０およびＷＯ ９５／１１ ２５４に開示されたフィナステリドまたはエプリステリドのごとき５α−レダク ターゼ２阻害剤；４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン 、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン、および３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチ ル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンのごとき５α−レダタター ゼ１阻害剤；ＷＯ ９５／０７９２７に開示された３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリ フルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンのごとき５α −レダクターゼ１および５α−レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カソ デックスおよびシプロテロンアセタートのごとき抗アンドロゲン、およびプラゾ シン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシンのごときア ルファ−１遮断剤と共投与し得る。 さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは 成長ホルモン分泌促進物質と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠乏児において 思春期を遅らせることができ、これは該子供が思春期における骨端の融合および 成長の停止前に継続的に身長が伸びることを可能ならしめるであろう。発明の詳細な記載 本発明は、一般式： ［式中、 Ａは結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ； Ｂは結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル； ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ₁₂、Ｃ（Ｒ₁₃Ｒ₁₄）であるか、あるいは存在 しなくてもよく； Ｙは ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲ₁₂； Ｒ₁はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキ ル、置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル； Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アル キル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、置 換Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁− Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、 置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、Ｒ₁₆Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₁₃ Ｒ₁₄）_p−、Ｒ₁₅ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₂ 、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₈、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ） Ｒ₁₆、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）またはハロゲン； Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置 換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルキニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆ アルキニル、アリール、置換アリール、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラ ルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、 Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣＮ、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ_n Ｒ₁₂、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆ 、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｒ₁₂、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＯＲ₁₅、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₆、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅、または Ｒ₉およびＲ_9aは、独立して、Ｈ、Ｃ₁−₆アルキル、置換Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆ アラルキル；または Ｒ₁₀はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリー ル、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル；または Ｒ₁₁はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ （Ｏ）ＯＲ₁₅；または Ｒ₉およびＲ_9aは一緒になって、３−７個の種々に置換された炭素原子の飽和 または不飽和炭素環を形成でき：または Ｒ₉およびＲ₁₀は一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−３個のヘ テロ原子を含有する４−７原子の飽和または不飽和複素環を形成でき：または （Ｒ₉およびＲ₁₀）および（Ｒ_9aおよびＲ₁₁）は一緒になって複素環を形成で き、各環は、独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を 含有する４−７原子の飽和または不飽和のものであり； Ｒ₁₂はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリー ル、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 、アリール、置換アリール、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル； Ｒ₁₅はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリー ル、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル； Ｒ₁₆はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリー ル、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル； Ｒ₁₇およびＲ₁₈は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリ ール、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキルであるか、あるいは一緒に なって各々４−７個の炭素原子の炭素環を形成し； Ｒ₁₉はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは−ＣＮ； ｎは０、１または２； ｐは０、１、２、３または４； 該アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル 置換基はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール 、アラルキル、置換アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコ キシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、アリールＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、置換アリール Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシから選択され、該アリール置換基はＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅につ き定義したのと同じである］ で示される化合物またはその医薬上許容される付加塩及び／又は水和物、または 適用できる場合はその幾何もしくは光学異性体またはラセミ混合物に関する。 特に言及しまたは示さないかぎり、明細書および請求の範囲を通じて以下定義 が適用される。 いずれかの変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ₁等）がいずれかの構成また は式Ｉにおいて１回を超えて出現する場合、各出現におけるその定義は各他の出 現におけるその定義とは独立している。また、置換基及び／又は変数の組合せは 、かかる組合せの結果、安定な化合物となる場合に限り許される。 「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖双方 の飽和脂肪族炭化水素、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、 ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ プチル、オクチル、ノナニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ならびにそれら の異性体、例えばイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ −ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンタン、イソヘ キサン等を含めることが意図される。 「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチルを含む。好ましくは、ア リールはフェニルである。 「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素 を含めることが意図される。 「ヘテロサイクル」または「複素環」という用語は、オキシラン、オキセタン 、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、テトラ ヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒ ドロチオピラン、モルホリン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノン等 のごとき、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含有する３− ７原子の全ての非芳香族複素環によって定義される。 「ヘテロアリール」という用語は、以下に示す化合物を含めることが意図され る。 ここで、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ₁₂である。 加えて、これまでの複素環基の多くは１を超える互変異性形にて存在できるこ とは当業者によく知られている。全てのかかる互変異性体は本発明の範囲内に含 まれることを意図する。 本発明の化合物のエナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体またはジアステ レオマー、ならびに個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーである光学 異性体形は含まれる。これ らの個々のエナンチオマーは、通常、光学回転に従って指定され、それは記号（ ＋）および（−）、（Ｌ）および（Ｄ）、（１）および（ｄ）またはその組合せ によってなされる。これらの異性体は、各々、左および右を表す（Ｓ）および（ Ｒ）によってそれらの絶対的空間的立体配置に従っても指定し得る。 個々の光学異性体は、慣用的分割手法を用い、例えば、適当な光学活性酸で処 理し、ジアステレオマーを分離し、次いで、所望の異性体を回収して調製し得る 。加えて、個々の光学異性体は不斉合成によって調製し得る。 加えて、所与の化学式または名称は、その医薬上許容される付加塩および水和 物のごときその溶媒和物を含むべきである。 本発明の化合物は、それ自体効果的であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解性 の増大および他の所望の特性を目的としてそれらの医薬上許容される付加塩の形 態に処方し、投与し得る。 本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態で投与し得る。「医薬上許容さ れる塩」という用語は、全ての許容される塩を含めることが意図される。酸塩の 例は、溶解性または加水分解特性を修飾するための投与形態として使用できる、 あるいは徐放またはプロドラッグ処方にて使用できる塩酸、硝酸、硫酸、 リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸 、リンゴ酸、メタンスルホン酸等である。本発明の化合物の個々の機能性に応じ 、本発明の化合物の医薬上許容される塩はナトリウム、カリウム、アルミニウム 、カルシウム、リチウム、マジネシウム、亜鉛のごとき陽イオンからの、および アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシン、アルギニン 、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカ イン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエ チルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、およびテ トラメチルアンモニウム水酸化物のごとき塩基からの形態を含む。これらの塩は 、例えば、遊離酸を適当な有機もしくは無機塩基と反応させることによって、あ るいは遊離塩基を適当な有機もしくは無機酸と反応させることによって、標準的 な手法により調製し得る。 また、存在する酸（−ＣＯＯＨ）もしくはアルコール基の場合、医薬上許容さ れるエステル、例えば、メチル、エチル、ブチル、アセテート、マレエート、ピ バロイルオキシメチル等、および徐放またはプロドラッグ処方として使用される 溶解性ま たは加水分解特性を修飾するのに当該分野で知られているエステルを使用できる 。 本発明の化合物は、その立体化学が式Ｉで描かれるキラル中心以外の該中心を 有することができ、従って、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のエナ ンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得、全てのかかる異性体形ならび にその混合物は本発明に含まれる。さらに、本発明の化合物のための結晶形態の うちいくつかは、多形として存在することができ、それ自体を本発明に含めるこ とが意図される。加えて、本発明の化合物のうちいくつかは、水または通常の有 機溶媒とで溶媒和物を形成し得る。かかる溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる 。 本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定した量の特定した成分を 含む生成物、ならびに特定した量の特定した組成物の組合せからの直接または間 接に得られるいずれの生成物も含めることが意図される。 本発明の化合物は以下の反応図式によって調製される。全ての置換基は特記し ない限り前記定義のものである。 反応図式Ａ 反応図式Ａ 反応図式Ａに示されるごとく、ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン 等のごとき不活性有機溶媒中、２５−８０℃にて３０分間から４時間、アミノエ ステル（１）をヘテロアリールアセチルクロライド（２）で処理して、対応する アミド（４）が得られる。別法として、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミドまたはその混合物のごとき不活性有機溶媒中、室温または 室温近くにて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−メチ ルモルホリン（ＮＭＭ）、 トリエチルアミン等のごとき第三級アミン塩基を含むまたは含まないカップリン グ試薬１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 （ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等でアミン（ １）およびヘテロアリール酢酸（３）を３−２４時間処理して、対応するアミド 誘導体（４）が得られる。アミド（４）の環化は、−２０℃ないし−２５℃の温 度における２−４時間の、テトラヒドロフランのごとき不活性有機溶媒中でのナ トリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル） アミドのごとき強塩基での処理によって行われて、キノロン（５）が得られる。 反応図式Ｂ 反応図式Ｂ 反応図式Ｂに示されるごとく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ フラン、アセトニトリル等のごとき不活性有機溶媒中、触媒のヨウ化ナトリウム と共にハロゲンまたはスルホネート脱離基（６）および炭酸カリウム、炭酸ナト リウム、炭酸水素ナトリウム、ＤＢＵ等のごとき適当な塩基を含有するアルキル アミンで４−ヒドロキシキノロン（５）を８０℃またはその近くで４−２４時間 処理してエーテル誘導体（７）が得られる。別法として、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕ ｎｏｂｕ）反応条件下、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロベンゼン等のご とき不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレ ート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のごとき活性化剤で、雰囲気温 度にて４−６４時問処理することによって、適当に保護されたアミノアルコール （８）を（５）にカップリングして（７）を得ることができる。カップリングの 後、使用される保護基に適し、（７）に存在する官能基に適合するいずれかの方 法によって、アミノ基を脱保護することができる。例えば、ｔ−ブチルカルバメ ート基は、塩化メチレンのごとき不活性有機溶媒中、アニソールを添加したまた は添加しない、トリフルオロ酢酸のごときプロチン酸で、雰囲気温度で３０分間 処理して対応するアミンを得ることによって除去することができる。 反応図式Ｃ 反応図式Ｃ 反応図式Ｃに示されるごとく、塩化メチレンのごとき不活性有機溶媒およびジ アザビシクロウンデセン、２，６−ルチジン、ピリジン等のごときアミド塩基中 、室温または室温未満にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物で３０分間ない し２時間処理し、トリフルオロメタンスルホネート（９）のごときスルホネート 脱離基へ変換することによって、４−ヒドロキシキノロン構造（５）を修飾する ことができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき不活性有機溶媒中、室温 または室温未満にて４−２４時間の、適当なチオール（１０）およびジイソプロ ピルエチルアミン、トリエチルアミンのごときアミン塩基との（９）の反応によ りチオエーテル類似体（１１）を得る。 反応図式Ｄ 反応図式Ｄ 反応図式Ｄに示されるごとく、（１２）におけるようなこれらの構造に結合し たニトロ基は、６５℃−１００℃にて、メタノール、エタノール等のごとき不活 性有機溶媒中、ヒドラジンならびに塩化鉄（ＩＩＩ）および炭素のごとき還元触 媒で５−２０時間処理することによって対応するアミン（１３）に還元すること ができる。別法として、７０℃−８０℃の温度にて、エタノールまたはメタノー ルのごとき極性溶媒中、塩化スズ （ＩＩ）二水和物で処理して、還元されたアミノ誘導体（１３）を得る。 反応図式Ｅ 反応図式Ｅ 反応図式Ｅに示されるごとく、０℃−２５℃にて、所望の第一級もしくは第二 級アミンと共に塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のごとき不活性 有機溶媒中、ピリジンのごときアミン塩基を含むまたは含まない、ホスゲン、ト リホスゲン、カルボニルジイミダゾール等のごとき適当なアシル化剤で１− ４８時間処理することによって、（１３）のこときアミンを対応する尿素誘導体 （１４）に変換することができる。 反応図式Ｆ 反応図式Ｆ 反応図式Ｆに示されるごとく、０℃−１００℃にて、塩化メチレン、クロロホ ルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等のごとき不活性 有機溶媒中、ピリジンのごときアミン塩基を含むまたは含まない、アセチルクロ ライド、酸無水物、スルホニルクロライド、スルホン酸無水物等のごとき適当な アシル化剤で１−１０時間処理することによって、（１５）のごときアミンを対 応するアミド（１８）あるいはスルホンアミド誘導体に変換することができる。 反応図式Ｇ 反応図式Ｇ 図式Ｇに示されるごとく、９０℃にて、一酸化炭素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド等のごとき不活性有機溶媒中、トリエチルアミンのごときアミン 塩基の存在下、適当なアミン（２１）およびジクロロビス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（ＩＩ）のごときパラジウム触媒で５−２５時間処理すること によって、（２０）のごときヨウ化物を対応するアミド（２２）に変換すること ができる。 反応図式Ｈ 反応図式Ｈ 反応図式Ｈに示されるごとく、８０−１１０℃にて、一酸化炭素の存在または 不存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等のごとき不活性有機溶媒 中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のごとき適当 なパラジウム触媒を用い、ヨウ化物（２０）をアルキル−、ビニル−、アリール −およびヘテロアリール−スタナン（２３）とカップリングして、各々、ケトン （２４）および炭素結合誘導体（２５）を得ることができる。 反応図式Ｉ 反応図式Ｉ 反応図式Ｉに示されるごとく、テトラヒドロフランのごとき不活性溶媒中、ボ ランまたは適当なアルキルボラン試薬で処理し、続いて過酸化水素のごとき温和 な酸化剤に暴露することによって、アリル誘導体（２６）を第一級アルコール（ ２７）に 変換することができる。（２７）のアルコールは、室温にて、塩化メチレンのご とき有機溶媒中、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＶＩＩ）および ４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドまたは同様の温和酸化剤で１−５時間処理 してさらに酸化して、対応するアルデヒドを得ることができる。カルボン酸への さらなる酸化は、過マンガン酸カリウムのごとき強酸化剤で行って、（２８）の ごとき酸を得ることができる。 反応図式Ｊ 反応図式Ｊ 反応図式Ｊに示されるごとく、室温にて、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブ タノール、水またはその混合物のごとき不活性溶媒中、４−メチルモルホリン− Ｎ−オキシドのごとき共酸化剤を含むまたは含まない、四酸化オスミウムで１５ 分から５時間処理することによって、アリル誘導体（２６）をジオール（２９） に変換することができる。（２９）のごときジオールは、室温にて、メタノール 、ピリジンまたはその混合物のごとき不活性溶媒中、酢酸鉛（ＩＶ）で１０分な いし２時間処理することによってさらに酸化して、対応するアルデヒド誘導体を 得ることができる。カルボン酸へのさらなる酸化は、過マンガン酸カリウムのご とき強酸化剤で行って、（３０）のごとき酸を得ることができる。 別法として、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム等のごとき強酸化剤で のジオール（２９）の処理により、直接的に、安息香酸生成物（３１）を得るこ とができる。 反応図式Ｋ 反応図式Ｋ 反応図式Ｋに示されるごとく、室温または室温近くにて、塩化メチレン、クロ ロホルム、ジメチルホルムアミドまたはその混合物のごとき不活性有機溶媒中、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリン（ ＮＭＭ）、トリエチルアミン等のごとき第三級塩基を含むまたは含まない、カッ プリング剤の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ ミド（ＤＣＣ）等でカルボン酸（３２）および（３３）のごとき適当なアミンを ２−２４時間処理して、対応するアミド誘導体（３４）を得る。 反応図式Ｌ 反応図式Ｌ 反応図式Ｌに示されるごとく、メタノール、クロロホルム等のごとき不活性有 機溶媒中、モレキュラーシーブまたは硫酸マグネシウムのごとき乾燥剤で該ペア ーを処理し、続いてシアノホウ水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ま たは水素のごとき還元剤および適当な金属触媒で処理することによって、（３５ ）のごときアミンに、（３６）のようなカルボニル含有化合物での還元的アミン 化を受けさせて誘導体（３７）を得ることができる。 本発明の化合物は、男性および女性において、種々の性ホルモン関連疾患の治 療に有用である。この利用性は、以下のイン・ビトロアッセイにおける活性によ って証明されるごとく、神経ペプチドホルモンＧｎＲＨのアンタゴニストとして 使用するそれらの能力で表わされる。 ヒトＧｎＲＨ受容体結合アッセイ ヒトＧｎＲＨ受容体を発現しているＣＨＯ細胞から調製された粗製膜がＧｎＲ Ｈ受容体源であった。［¹²⁵Ｉ］ブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）（ペプチジ ルＧｎＲＨ類似体）を放射性標識リガンドとして使用した。結合活性は、ＧｎＲ Ｈ受容体 に対する［¹²⁵Ｉ］ブセレリンの特異的結合を５０％阻害するのに要するアンタ ゴニストの濃度であるＩＣ₅₀として決定した。 ラット下垂体ＧｎＲＨ受容体結合アッセイ ウシ血清アルブミン（．１％）、［エ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐ ｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨ、および所望濃度のテスト化合物を含有するト リス（Ｔｒｉｓ）．ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）中で、ラット下垂体 組織から調製した粗製原形質膜をインキュベートした。アッセイ混合物を４℃で ９０−１２０分間インキュベートし、続いて迅速に濾過し、ガラス繊維フィルタ ーを通して反復洗浄した。膜結合放射性リガンドの放射能をガンマカウンターで 測定した。このデータから、テスト化合物の存在下におけるＧｎＲＨ受容体に対 する放射能リガンド結合のＩＣ₅₀を見積もった。 ＬＨ放出の阻害アッセイ ＧｎＲＨ受容体結合アッセイからの活性化合物をイン・ビトロＬＨ放出アッセ イでさらに評価して、（ＧｎＲＨ−誘導ＬＨ放出をブロックする）それらのアン タゴニスト活性を確認した。 １．試料調製 アッセイすべき化合物をＤＭＳＯに溶解し、希釈した。インキュベーション媒 体中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。 ２．アッセイ ウィスター系雄性ラット（１５０−２００グラム）はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖ ｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ウィルミントン、マサチューセッツ州）から 入手した。ラットを１２時間照明、１２時間消灯サイクルにて一定温度（２５℃ ）に維持した。ラットにはエサおよび水を自由に摂取させた。断頭によって該動 物を屠殺し、下垂体を無菌的に摘出し、５０−ｍＬポリプロピレン製遠心管中、 ハンクスの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に入れた。収集管を２５０×ｇにて５分間遠 心し、ＨＢＳＳを吸引によって除去した。下垂体を使い捨てペトリ皿に移し、メ スで切り刻んだ。次いで、切り刻んだ組織フラグメントを、０．２％コラゲナー ゼおよび０．２％ヒアルロニダーゼを含有するＨＢＳＳの３つの順次の１０ｍＬ アリコートに懸濁することによって、該組織を５０ｍＬ使い捨て遠心管に移した 。細胞の分散は、３０分間温和に撹拌しつつ３７℃にて水浴中で 行った。インキュベーションの最後に、細胞をピペットで２０ないし３０回吸引 し、未消化下垂体フラグメントを３ないし５分間沈降させた。懸濁した細胞を吸 引によって取り出し、次いで、５分間の１２００×ｇ遠心に付した。次いで、細 胞を培養培地に再懸濁した。未消化下垂体フラグメントを前記消化酵素の３０ｍ Ｌアリコートで、コラゲナーゼ／ヒアルロニダーゼ混合物の合計３回消化にて処 理した。得られた細胞懸濁液をプールし、カウントし、３×１０⁵細胞／ｍｌの 濃度まで希釈し、この懸濁液１．０ｍｌを２４−ウェルトレイ（Ｃｏｓｔａｒ、 ケンブリッジ、マサチューセッツ州）の各ウェルに入れた。細胞を、３７℃の湿 潤５％ＣＯ₂−９５％空気雰囲気中に３ないし４日間維持した。培養培地は、０ ．３７％ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血清、２．５％胎児ウシ血清、１％非必須ア ミノ酸、１％グルタミン、および０．１％ゲンタマイシンを含有するＤＭＥＭよ りなるものであった。実験日において、０．３７％ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血 清、２．５％胎児ウシ血清、１％非必須アミノ酸（１００×）、１％グルタミン （１００×）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１ｍｌ当たり１０，００ ０ユニットのペニシリンおよび１０，０００マイクログラムのス トレプトマイシン）、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有するＤＭ ＥＭで、細胞を、実験開始の１ １／２時間先立ち３回、および実験開始の直前 にさらに２回洗浄した。２ｎＭ ＧｎＲＨの存在下、テスト化合物を含有する１ ｍｌの新鮮な培地を各ウェルに二連で添加することによって、ＬＨ放出を開始し た。インキュベーションは３７℃で３時間行った。インキュベーションの後、培 地を取り出し、２０００×ｇで１５分間遠心していずれの細胞物質も除去した。 上を取り出し、Ａ．Ｆ．Ｐａｒｌｏｗ博士（Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡメディカル ・センター、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、カリフォルニア州）から入手した二重抗体ＲＩ Ａ手法にて、ＬＨ含有量につきアッセイした。 式Ｉの化合物はＧｎＲＨによって影響された多数の領域において有用である。 それらは、性ホルモン関連疾患、性ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大または子 宮筋腫において有用であり得る。本発明の化合物の投与から益を受け得る性ホル モン依存性癌は、前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂体性腺刺激細胞腺腫を含む 。本発明の化合物の投与から益を受け得る他の性ホルモン依存性疾患は、子宮内 膜症、多嚢胞卵巣病、子宮フィブロ イドおよび性的早熟を含む。該化合物は、子宮フィブロイドの治療のために、エ ナラプリルおよびカプトプリルのごときアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサ ルタンのごときアンギオテンシンＩI−受容体アンタゴニストまたはレニン阻害 剤と組み合わせることもできる。 本発明の化合物は、男性および女性で避妊薬として妊娠を制御するのに、試験 管内受精のために、月経前症候群の治療において、エリテマトーデスの治療にお いて、多毛症の治療において、過敏腸症候群の治療において、および睡眠時無呼 吸のごとき睡眠障害の治療においても有用であり得る。 本発明の化合物のさらなる用途は、成長ホルモン欠乏児における成長ホルモン 療法に対する添加剤としてのものである。該化合物は、成長ホルモンまたは成長 ホルモンの内因性生産または放出を増大させる化合物と共に投与し得る。内因性 成長ホルモンの放出を刺激するある種の化合物が開発されてきた。内因性成長ホ ルモンの放出を刺激することが知られているペプチドは、成長ホルモン放出ホル モン、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６およびＧＨＲＰ−１（米国特許第 ４，４１１，８９０号、ＰＣＴ国際公開ＷＯ ８９／０７１１０、およびＰＣＴ 国 際公開ＷＯ ８９／０７１１１に記載）およびＧＨＲＰ−２（ＰＣＴ国際公開Ｗ Ｏ ９３／０４０８１）、ならびにヘキサレジン（Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ． ，１５（補選４）、４５（１９９２））を含む。内因性成長ホル モンの放出を刺激することが知られている他の化合物は、例えば、以下の：米国 特許第３，２３９，３４５号；米国特許第４，０３６，９７９号；米国特許第４ ，４１１，８９０号；米国特許第５，２０６，２３５号；米国特許第５，２８３ ，２４１号；米国特許第５，２８４，８４１号；米国特許第５，３１０，７３７ 号；米国特許第５，３１７，０１７号；米国特許第５，３７４，７２１号；米国 特許第５，４３０，１４４号；米国特許第５，４３４，２６１号；米国特許第５ ，４３８，１３６号：欧州特許公開第０，１４４，２３０号；欧州特許公開第０ ，５１３，９７４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９４／０７４８６；ＰＣＴ国際公開 ＷＯ ９４／０８５８３；ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９４／１１０１２；ＰＣＴ国際 公開ＷＯ ９４／１３６９６；ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９４／１９３６７；ＰＣＴ 国際公開ＷＯ ９５／０３２８９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９５／０３２９０；Ｐ ＣＴ国際公開ＷＯ ９５／０９６３３；ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９５／１１０２９ ； ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９５／１２５９８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９５／１３０６ ９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９５／１４６６６；ＰＣＴ国際公開９５／１６６７５ ；ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９５／１６６９２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９５／１７４ ２２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９５／１７４２３；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６ ４０−１６４３（１９９３年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ． ，２８，１７７−１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔ ｒｓ． ，４（２２），２７０９−２７１４（１９９４）；およびＰｒｏｃ．Ｎａ ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２ ，７００１−７００５（１９９５年７月 ）に開示されている。 本発明で使用される代表的な好ましい成長ホルモン分泌促進物質は以下のもの を含む： １）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン−１’−イル）カルボニル］−２−（ １Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド； ２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン− １’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２ −アミノ−２−メチルプロパンアミド； ３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド； ４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インド ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ５）Ｎ−［１（Ｒ）-［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンス ルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ ルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル プロパンアミドメタンスルホン酸塩； ８）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （２’，６’−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド； ９）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル ボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ ロパンアミド； １０）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタン スルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル） カルボニル］−３−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド； １２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４ −フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド； １５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５− フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ ルボニル］−２−（５−フル オロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ ンアミド； １６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ ル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インド−ル−３，４’−ピペリジン］−１ ’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド： １７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３ Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド； およびその医薬上許容される塩を含む。 また、本発明の化合物は、カルシウム、リン酸および骨代謝障害治療および予 防のため、特に、ＧｎＲＨアンタゴニストでの治療の間の骨喪失の予防のため、 ビスホスホネート（ビスホスホン酸）および成長ホルモン分泌促進物質、例えば ＭＫ−０６７７のごとき他の剤と組み合わせて、およびＧｎＲＨアンタゴニスト での治療の間に骨喪失またはのぼせのごとき生殖機能不全徴候の予防または治療 のため、エストロゲン、プロゲス テロン及び／又はアンドロゲンと組み合わせても使用し得る。 ビスホスホネート（ビスホスホン酸）は、Ｒｏｓｉｎｉらに対する米国特許第 ４，６２１，０７７号に開示されているごとく、骨吸収を阻害することが知られ ており、骨結石症の治療に有用である。 該文献は、骨吸収を含む病気の治療および予防に有用な種々のビスホスホン酸 を開示している。代表的な例は、以下の：米国特許第３，２５１，９０７号；米 国特許第３，４２２，１３７号；米国特許第３，５８４，１２５号；米国特許第 ３，９４０，４３６号；米国特許第３，９４４，５９９号；米国特許第３，９６ ２，４３２号；米国特許第４，０５４，５９８号；米国特許第４，２６７，１０ ８号；米国特許第４，３２７，０３９号；米国特許第４，４０７，７６１号；米 国特許第４，５７８，３７６号；米国特許第４，６２１，０７７号；米国特許第 ４，６２４，９４７号；米国特許第４，７４６，６５４号；米国特許第４，７６ １，４０６号；米国特許第４，９２２，００７号；米国特許第４，９４２，１５ ７号；米国特許第５，２２７，５０６号；米国特許第５，２７０，３６５号；欧 州特許第０，２５２，５０４号；およびＪ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．，３６，３８４ ３（１９７１）に見い出される。 ビスホスホン酸およびハロビスホスホン酸の調製は当該分野でよく知られてい る。代表的な例は、特に骨吸収の阻害剤として、カルシウムまたはリン酸代謝不 全の治療に有用な化合物を開示する前記文献に見い出すことができる。 好ましいビスホスホネートは以下の化合物：レンドロン酸、エチドロノン酸、 クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロン酸、６−アミノ−１− ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸、および１−ヒドロキシ−３−（メ チルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸：またはそのいずれもの 医薬上許容される塩よりなる群から選択される。特に好ましいビスホスホネート はアレンドロン酸（アレンドロナート）、またはその医薬上許容される塩である 。特に好ましいビスホスホネートはアレンドロナートナトリウム三水和物を含め たアレンドロナートナトリウムである。アレンドロナートナト た市販認可を受けている。 加えて、本発明の化合物は、ＷＯ ９３／２３４２０およびＷＯ ９５／１１ ２５４に開示されたフィナスチリドまたはエプリステリドのごとき５α−レダク ターゼ２阻害剤；４，７β −ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ− ４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタ ン、および３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ ）−５α−ンドロスタンのごとき５α−レダクターゼ１阻害剤；ＷＯ ９５／０ ７９２７に開示された３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロ メチルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンのごとき５α−レダク ターゼ１および５α−レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カソデックス およびシプロテロンアセタートのごとき抗アンドロゲン、およびプラゾシン、テ ラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシンのごときアルファ− １遮断剤と共投与し得る。 さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは 成長ホルモン分泌促進物質と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠乏児において 思春期を遅らせることができ、これは該子供が思春期における骨端の融合および 成長の停止前に継続的に身長が伸びることを可能ならしめるであろう。 活性剤が別々の投与処方である１を超える活性剤での組合せ治療では、活性剤 を別々にまたは組み合わせて投与することが できる。加えて、１のエレメントの投与は、他の剤の投与に先立つ、それと同時 、またはそれに引き続いてのものであってよい。 有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、 水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、ハードもしくは ソフトカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として、経口使用に 適した形態であってもよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造の 分野で知られたいずれかの方法に従って調製でき、かかる組成物は、医薬上上品 にかつ口に合う製剤を供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤より なる群から選択される１以上の剤を含有できる。錠剤は錠剤の製造に適した非毒 性の医薬上許容される賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は 、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムま たはリン酸ナトリウムのごとき不活性希釈剤；造立剤および崩壊剤、例えば、コ ーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチンまたは アラビアゴム、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン 酸またはタクルであってよい。錠剤は コートしなくてもよく、あるいはそれらは公知の技術によってコートして、胃腸 管において崩壊および吸収を遅らせ、それにより、長期間にわたって持続的作用 を供することができる。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリル ジステアラートのごとき遅延性物質を使用することもできる。また、それらは米 国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５ ，８７４号に記載されている技術によってコートして制御放出用の浸透圧治療錠 剤を形成することもできる。 経口使用用処方はハードゼラチンカプセルとして提供することもでき、ここで 、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムま たはカオリンと混合し、あるいはソフトゼラチンカプセルとして提供することも でき、ここで、有効成分を水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン またはオリーブ油と混合する。 水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した有効成分を含有す る。かかる賦形剤は懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム 、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ ウム、ポ リビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガムであり；分散剤ま たは湿潤剤は天然に生じるホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレン オキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート、 エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカ エチレン−オキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびポリオキ シエチレンソルビトールのごときヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成 物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールアンハイドライド由来 の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオ レアートであってよい。また、水性懸濁剤は１種以上の防腐剤、例えば、エチル 、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種 以上の香味剤、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームのごとき１ 種以上の甘味剤を含有することもできる。 油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油ま たはヤシ油に、あるいは流動パラフィンのごとき鉱油に懸濁させることによって 処方できる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば、ミツロウ、硬質パラフィンまたはセ チルアル コールを含有することができる。前記したごとき甘味剤、および香味剤を添加し て口に合う経口製剤を供することもできる。これらの組成物はアスコルビン酸の ごとき抗酸化剤の添加によって保存することができる。 水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉末および顆粒剤は、分散剤 または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の防腐剤と混合した有効成分を供する。 適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は既に述べたものが例示される。さら なる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在させることができる。 本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は植 物油、例えば、オリーブ油または落花生油、または鉱油、例えば、流動パラフィ ンまたはこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤は天然に生じるホスファ チド、例えば、大豆、レシチン、ならびに脂肋酸およびヘキシトールアンハイド ライド由来のエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート 、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオ キシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。該エマルジョンは甘味剤 および香味剤を含有することもできる。 シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレ ングリコール、ソルビトールまたはスクロースとで処方することができる。かか る処方は粘滑剤、防腐剤および香味剤および着色剤を含有することもできる。 医薬組成物は、滅菌注射用水性もしくは油性懸濁剤の形態であってもよい。こ の懸濁剤は、上述の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技 術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジ オール中の溶液として、非毒性の医薬上許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注 射溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒 は水、リンケル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発 性油が溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的では、合成モノ −またはジグリセリドを含めたいずれかのブランド不揮発性油を使用できる。加 えて、オレイン酸のごとき脂肋酸は注射剤の製造で使用される。 また、式Ｉの化合物は、薬物の直腸投与のための坐薬の形態でも投与できる。 これらの組成物は、常温では固体であるが直 腸温度では液状であって、従って、直腸で融解して薬物を放出する適当な非刺激 性賦形剤と薬物とを混合することによって調製できる。かかる物質はカカオバタ ーおよびポリエチレングリコールである。 局所使用では、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または 懸濁液等が使用される。（本出願目的では、局所適用は口内洗浄剤および咽頭洗 浄剤を含むべきである。）本発明の化合物は、当業者によく知られた経皮皮膚パ ッチの形態を用い、適当な鼻孔内ビヒクルの局所使用を介して鼻孔内形態で、ま たは経皮経路を介して投与できる。経皮送達系の形態で投与するには、用量投与 は、勿諭、投与法を通じて間欠的であるよりも連続的となろう。また、本発明の 化合物は、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水添植物油、種々の分子量の ポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合 物のごとき基剤を使用して坐薬として送達することもできる。 本発明の化合物を利用する投与法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別お よび医学的状態；治療すべき疾患の程度；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能 ；および使用されるその特 別の化合物を含めた種々の因子に従って選択される。通常技量の医師または獣医 ならば、疾患の進行を防止し、対抗し、阻止しまたは逆行させるのに要する薬物 の効果的な量を容易に決定し、処方できる。毒性なくして効果を生じる範囲内に ある薬物の濃度を達成する際の最適精度は、標的部位に対する薬物の利用性の動 態学に基づく方法を要する。これは、薬物の分布、平衡および排出の考慮を含む 。好ましくは、本発明の方法で有用な構造式Ｉの化合物の用量は１日当たり成人 ヒトにつき０．０１ないし１０００ｍｇの範囲である。最も好ましくは、用量は ０．１ないし５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与では、組成物は、治療すべ き患者に対する用量の徴候に応じた調整のためには、好ましくは、有効成分０． ０１ないし１０００ミリグラム、特に有効成分０．０１、０．０５、０．１、０ ．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１ ００および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で供される。薬物の有効量は 、１日当たり約０．０００２ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重の容量レベ ルにて通常供される。該範囲は、より詳細には、１日当たり約０．００１ｍｇ／ ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇ体重である。 有利には、本発明の活性剤は単一日容量で投与でき、あるいは毎日２、３また は４回の分割用量にて投与できる。 単一投与形態を生成させるための担体物質と組み合わせることができる有効成 分の量は、治療すべき個体および投与の特定様式に応じて変化するであろう。 しかしながら、いずれの個々の患者に対する特別の用量レベルも年齢、体重、 一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物組合せおよ び治療を受ける個々の病気の重症度を含めた種々の因子に依存するであろう。 以下の実施例は、本発明の化合物のうちいくつかの調製を説明し、本明細書に 開示した本発明を限定するものと解釈されるべきではない。 実施例１ ７−クロロ−６−ニトロ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−３− チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン 工程１Ａ ４−クロロ−５−ニトロ−２−（２−チオフェン−２−イル−アセ チルアミノ）−安息香酸メチルエステル ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（乾燥１，２− ジクロロエタン２．５ｍＬ中の２２１ｍｇ）の懸濁液に、チオフェン−２−イル −アセチルクロライド（３．０ｍＬ乾燥１，２−ジクロロエタン中の１６９ｍｇ ）の溶液を添加し、混合物を油浴にて還流下で加熱した。１８時間後、反応を冷 却し、溶媒を真空中で除去した。メタノールからの粗生成物の再結晶により標記 化合物（２３０ｍｇ）を得た。 工程１Ｂ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−チオフェン−２− イル−１Ｈ−キノリン−２−オン ０℃の４−クロロ−５−ニトロ−２−（２−チオフェン−２−イル−アセチル アミノ）−安息香酸メチルエステル（４．０ｍＬ乾燥テトラヒドロフラン中１３ ０ｍｇ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラ ヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液の０．９２ｍＬ）を滴下し、混合物を室 温まで加温した。３時間後、反応を６Ｎ塩酸の添加によってクエンチした。スラ リーを１０分間撹拌し、次いで、濾過し、氷冷アセトニトリルで洗浄した。残渣 を真空中で乾燥して標記化合物（７９ｍｇ）を得た。 工程１Ｃ ２−［２−（７−クロロ−６−ニトロ−２−オキソ−３−チオフェ ン−２−イル−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルオキシ）エチル］ピペリ ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ０℃の７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−チオフェン−２−イル −１Ｈ−キノリン−２−オン（２．５ｍＬテトラヒドロフラン中５０ｍｇ）の溶 液に、４４ｍｇの２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ ｅｒｔ−ブチルエステルおよび６３ｍｇのトリフェニルホスフィン、続いて０. ０４ｍＬのジエチルアゾジカルボキシレートを添加し、混合物を室温まで加温し た。２４時間後、真空中で溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ヘキサン：酢酸エ チル、９０：１０；次いで８０：２０：次いで６０：４０）上のフラッシュクロ マトグラフィーによって精製して標記化合物（４４ｍｇ）を得た。 工程１Ｄ ７−クロロ−６−ニトロ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エト キシ）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン ２−［２−（７−クロロ−６−ニトロ−２−オキソ−３−チオフェン−２−イ ル−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１− カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｍＬ塩化メチレン中４５ｍｇ）の 溶液に、２滴のアニソール、続いて１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、混 合物を室温で撹拌した。４５分後、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をシリ カゲル（塩化メチレン：メタノール、９５：５）上のフラッシュクロマトグラフ ィーによって精製して標記化合物（２５ｍｇ）を得た。 合成中間体の調製 ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル 工程Ａ： ２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステ ル ０℃の３ｍＬの濃硫酸および０．４０ｍＬの９０％硝酸の溶液に、２−アセチ ルアミノ−４−クロロ安息香酸メチルエステル（１．５ｇ）を２０分間にわたっ て３回に分けて添加した。 これを０℃で３０分間撹拌し、次いで、さらに１時間室温まで温めた。この時点 で、反応を５０ｍＬの氷／水混合物５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ ）で抽出した。合わせた有機物を、順次、水（２×５０ｍＬ）、１０％炭酸水素 ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物のメタノールからの再 結晶により、標記化合物（１．０２ｇ）を得た。 工程Ｂ： ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル ２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１５ ｍＬメタノール中１．０２ｇ）の溶液に、１ｍＬの濃硫酸を添加し、混合物を油 浴にて加熱還流した。１時間後、混合物を真空中で濃縮し、得られた固体を２０ ０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。次いで、これを１０％炭酸水素ナトリウム（ ２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機物を硫酸マグネ シウム上で乾燥した。濃縮物をメタノールから再結晶して標記化合物（０．８２ ｇ）を得た。２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル 工程ＡＡ： ２−（ジアゾアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステル −１０℃のピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル （２０ｍＬ乾燥テトラヒドロフランおよび２６ｍＬ乾燥ジエチルエーテルの混合 物中にて３．０ｇ）の溶液に、１．９１ｍＬのトリエチルアミンを添加し、続い て１．７８ｍＬのクロロギ酸イソブチルを滴下した。反応を−１０℃で３０分間 撹拌し、次いで、０℃まで加温した。次の１時間にわたって、ジエチルエーテル 中のジアゾメタンの溶液２６ｍＬを添加し（ミニ・ダイアザルド・キット（ｍｉ ｎｉ Ｄｉａｚａｌｄ Ｋｉｔ）を用い、７０ｍＬジエチルエーテル中８．０ｇ ダイア エトキシエトキシ）エタノール２０ｍＬ；水６ｍＬおよびジエチルエーテル１２ ｍＬから調製）、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。この時点で、反応を０ ℃の３ｍＬ酢酸の添加によってクエンチした。次いで、これを１００ｍＬの水お よび１００ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、層を分離し、水性部分をジ エチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（７５ｍＬ） 、飽和炭酸水素ナトリウム（２×７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄 し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中での溶媒の除去およびシリ カゲル（ヘキサン：酢酸エチル、８：２）上のフラッシュクロマトグラフィーに よる残渣の精製により、標記化合物（２．９９ｇ）を得た。 工程ＢＢ： ２−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−（ジアゾアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ ルの溶液（９０ｍＬ乾燥メタノール中５．９０ｇ）に、安息香酸銀の溶液（３ｍ Ｌトリエチルアミン中２６５ｍｇ）を滴下し、混合物を室温で撹拌した。２時間 後、木炭を添加し、懸濁液をケイソウ土で濾過した。混合物を真空中で濃縮し、 残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１００ｍＬ）およびブラ イン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカ ゲル（ヘキサン：酢酸エチル、８：２）上のフラッシュクロマトグラフィーによ って精製して標記化合物（５．４７ｇ）を得た。 工程ＣＣ： ２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ ｒｔ−ブチルエステル ０℃の水素化リチウムアルミニウムのスラリー（６５ｍＬ乾燥ジエチルエーテ ル中５８０ｍｇ）に、２−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−カル ホン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（４０ｍＬ乾燥ジエチルエーテル中５． ４７ｇ）を３０分間にわたって滴下した。反応をさらに１時間０℃で継続し、そ の時点でそれを０．５８ｍＬ水、続いて０．５８ｍＬ２Ｎ水酸化ナトリウムおよ び１．８ｍＬ水の注意深い添加によってクエンチした。得られた懸濁液を３０分 間激しく撹拌し、次いで、ケイソウ土を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し 、残渣をシリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル、６：４）上のフラッシュクロマト グラフィーによって精製して標記化合物（４．６１ｇ）を得た。 チオフェン−２−イルーアセチルクロライド ０℃の２−チオフェニル酢酸の溶液（２．５ｍＬ乾燥塩化メチレン中１５０ｍ ｇ）に、０．００４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、続いて０． ０９７ｍＬの塩化オキサリルを滴下した。１５分後、混合物を室温に加温し、さ らに２．５時 間撹拌した。真空中での溶媒の除去により標記化合物が得られ、これを精製する ことなく使用した。 前記手法と同様の手法に従い、以下の化合物を調製した：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ Ａ６１Ｋ 31/4709 31/47 ６０３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 デバイタ，ロバート・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ワイブラツト，マシユー・ジエイ，ジユニ ア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ヤング，ジヨナサン・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式： ［式中、 Ａは結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ； Ｂは結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル； ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ₁₂、Ｃ（Ｒ₁₃Ｒ₁₄）であるか、あるいは存在 しなくてもよく； Ｙは ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲ₁₂； Ｒ₁はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキ ル、置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル； Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アル キル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁ −Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、アリール、置 換アリール、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄ ）_p−、Ｒ₁₆Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、Ｒ₁₅ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p −、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₂、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₈ 、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）ま たはハロゲン； Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置 換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルキニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、アリール、置換アリール、Ｃ₁−Ｃ₆アラ ルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペ ルフルオロアルコキシ、 Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣＮ、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ_n Ｒ₁₂、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p Ｎ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｒ₁₂、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＯＲ₁₅、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₆、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅、または Ｒ₉およびＲ_9aは、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 、アリール、置換アリール、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル；ま たは Ｒ₁₀はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリー ル、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル；または Ｒ₁₁はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ （Ｏ）ＯＲ₁₅；または Ｒ₉およびＲ_9aは一緒になって、３−７個の種々に置換された炭素原子の飽和 または不飽和炭素環を形成でき；または Ｒ₉およびＲ₁₀は一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−３個のヘ テロ原子を含有する４−７原子の飽和または不飽和複素環を形成でき；または （Ｒ₉およびＲ₁₀）および（Ｒ_9aおよびＲ₁₁）は一緒になって複素環を形成で き、各環は、独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を 含有する４−７原子の飽和または不飽和のものであり； Ｒ₁₂はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリー ル、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 、アリール、置換アリール、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル； Ｒ₁₅はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリー ル、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル； Ｒ₁₆はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ア リール、置換アリール、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル； Ｒ₁₇およびＲ₁₈は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリ ール、Ｃ₁−Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アラルキルであるか、あるいは一緒に なって４−７個の炭素原子の炭素環を形成し； Ｒ₁₉はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは−ＣＮ； ｎは０、１または２； ｐは０、１、２、３または４； 該アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基はＣ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置 換アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、 Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、アリールＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁−Ｃ₃アルコキ シから選択され、該アリール置換基はＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅につき定義したのと同 じである］ で示される化合物またはその医薬上許容される付加塩及び／又 は水和物、または適用できる場合はその幾何もしくは光学異性体またはラセミ混 合物。 ２． 構造式： ［式中、Ｙは以下の表に示され： ］の請求項１記載の化合物。 ３． 有効量の請求項１記載の化合物およびその医薬上許容さ れる担体を含む医薬組成物。 ４． 性腺刺激ホルモン放出ホルモンに由来する障害を患う対象に有効的な量の 請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする前記ホルモンを必要とする対 象において性腺刺激ホルモン放出ホルモンを拮抗阻害する方法。 ５． 該性腺刺激ホルモン放出ホルモンに由来する障害が性ホルモン関連疾患で ある請求項４記載の方法。 ６． 該性腺刺激ホルモン放出ホルモンに由来する障害が性ホルモン依存性癌、 良性前立腺肥大または子宮筋腫である請求項４記載の方法。 ７． 該性ホルモン依存性癌が前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂体性腺刺激細 胞線腫から選択される請求項６記載の方法。 ８． 該性ホルモン関連疾患が子宮内膜症、多嚢胞卵巣病、子宮フィブロイドお よび性的早熟から選択される請求項５記載の方法。 ９． 妊娠を制御することを必要とする対象において、有効量の請求項１記載の 化合物を投与することを特徴とする妊娠を制御する方法。 １０． 有効量の請求項１記載の化合物をエリテマトーデの治療を必要とする対 象に投与することを特徴とするエリテマトー デスを治療する方法。 １１． 有効量の請求項１記載の化合物を過敏腸症候群の治療を必要とする対象 に投与することを特徴とする前記症候群を治療する方法。 １２． 有効量の請求項１記載の化合物を月経前症候群の治療を必要とする対象 に投与することを特徴とする前記症候群を治療する方法。 １３． 有効量の請求項１記載の化合物を多毛症または多嚢胞卵巣病の治療を必 要とする対象に投与することを特徴とする前記疾患を治療する方法。 １４． 有効量の成長ホルモンの内因性生産または放出を刺激する化合物および 有効量の請求項１記載の化合物を短身または成長ホルモン欠乏症の治療を必要と する対象に投与することを特徴とする前記疾患を治療する方法。 １５． 有効量の請求項１記載の化合物を睡眠時無呼吸のごとき睡眠障害の治療 を必要とする対象に投与することを特徴とする前記障害を治療する方法。 １６． 請求項１記載の化合物と組み合わせて、不活性担体および成長ホルモン の内因性生産または放出を刺激する有効量の 化合物を含む医薬組成物。 １７． 請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される担体を組み合わせる ことによって製造される医薬組成物。 １８． 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を組み合わせること を特徴とする医薬組成物の製造方法。