JP2001520997A - 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＧｎＲＨ拮抗薬として有用であり、男性および女性の両方における各種の性ホルモン関連その他の状態の治療に有用となり得る式（Ｉ）の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩が開示されている。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） （背景技術） 黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも称される性腺刺激ホルモン放
出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチ
ドである。このホルモンは視床下部から放出され、脳下垂体に作用して、黄体形
成ホルモン（ＬＨ）および濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および分泌を刺
激する。脳下垂体から放出されるＬＨは主として、両性における生殖腺ステロイ
ド産生の調節を行うのに対して、ＦＳＨは男性における精子形成および女性にお
ける濾胞発達を調節する。ＧｎＲＨ作働薬および拮抗薬は、ＬＨ／ＦＳＨ放出の
阻害が必要なある種の状態の治療に有効であることが明らかになっている。特に
、ＧｎＲＨに基づく治療法は、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣、性早熟症
およびいくつかの生殖腺ステロイド依存性腫瘍形成の治療、最も顕著には前立腺
癌、乳癌および子宮癌の治療において有効であることが明らかになっている。Ｇ
ｎＲＨ作働薬および拮抗薬は各種不妊治療法においても使用されており、男性お
よび女性における避妊薬候補剤として研究されている。それらは下垂体性腺刺激
ホルモン腺癌、睡眠無呼吸などの睡眠障害、過敏性腸症候群、月経前症候群、良
性前立腺過形成、男性型多毛症の治療において；成長ホルモン欠乏症小児におけ
る成長ホルモン療法への補助剤として；さらには狼瘡のマウスモデルにおいて有
用である可能性が明らかになっている。本発明の化合物はさらに、ビスホスホネ
ート（ビスホスホン酸）およびＭＫ−０６７７のような成長ホルモン分泌促進剤
などの他の薬剤と併用して、カルシウム代謝、リン酸代謝および骨代謝の障害の
治療および予防、特にＧｎＲＨ拮抗薬による治療法時の骨損失予防を行うことが
でき、さらにはエストロゲン類、プロゲステロン類、抗エストロゲン薬類、抗プ
ロゲステロン薬類および／またはアンドロゲン類と併用して、ＧｎＲＨ拮抗薬に
よる治療法時の骨損失または一過性熱感などの性機能低下症候群の予防または治
療を行うことができる。

【０００２】 さらに本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリド（epristerid
e）などの５α−レダクターゼ−２−阻害薬；ＷＯ ９３／２３４２０およびＷＯ
９５／１１２５４に開示の４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン −３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロ
ロフェノキシ）−５α−アンドロスタンおよび３−オキソ−４−アザ−４，７β
−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンなどの５α−レダ
クターゼ−１−阻害薬；ＷＯ ９５／０７９２７に開示の３−オキソ−４−アザ −１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−ア
ンドロスタンなどの５α−レダクターゼ１および５α−レダクターゼ２の二重阻
害薬；フルタミド（flutamide）、カソデクス（casodex）および酢酸シプロテロ
ンなどの抗アンドロゲン薬；ならびにプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、
タムスロシン（tamsulosin）およびアルフゾシンなどのα−１遮断薬と組み合わ
せて投与することができる。

【０００３】 さらに本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成
長ホルモン分泌促進剤と併用して、成長ホルモン欠乏症小児における思春期を遅
延させて、思春期における骨端融着および成長停止の前に身長増加を継続するこ
とができる。

【０００４】 現在のＧｎＲＨ拮抗薬は、ＧｎＲＨ様デカペプチド類であり、それらは経口活
性が無視できる程度しかないと考えられることから、静脈投与または皮下投与さ
れる。該薬剤は通常１位、２位、３位、６位および１０位にアミノ酸置換を有す
る。

【０００５】 非ペプチド系ＧｎＲＨ拮抗薬では、経口投与が利用できる可能性がある。非ペ
プチド系ＧｎＲＨ拮抗薬については、欧州特許出願０２１９２９２号およびデら
の報告（De, B et al., J.Med.Chem., 32, 2036-2038 (1989)）、ＷＯ ９５／２
８４０５、ＷＯ ９５／２９９００およびＥＰ ０６７９６４２（いずれもTakeda
Chemical Industries, Ltd.に対して）に記載されている。別の非ペプチド系Ｇ
ｎＲＨ拮抗薬がＷＯ ９７／２１７０４、ＷＯ ９７／２１７０７、ＷＯ ９７／ ２１７０３およびＷＯ ９７／２１４３５に記載されている。

【０００６】 当業界で公知の置換インドール類には、以下の特許および特許出願に記載のも
のなどがある。米国特許５０３０６４０号には、強力なβ−作働薬であるα−複
素環エタノールアミノアルキルインドール類が開示されている。米国特許４５４
４６６３号には、男性用避妊薬として有用であると記載されているインドールア
ミン誘導体が開示されている。ＷＯ ９０／０５７２１には、抗糖尿病薬、抗肥 満薬および抗アテローム性動脈硬化薬として有用なα−アミノ−インドール−３
−酢酸類が開示されている。フランス特許２１８１５５９号には、鎮静活性、神
経弛緩活性、鎮痛活性、血圧降下活性、抗セロトニン活性および抗アドレナリン
活性を有するインドール誘導体が開示されている。ベルギー特許８７９３８１号
には、高血圧、レイノー病および片頭痛の治療に使用される心血管薬としての３
−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−５−チオアミドおよびカルボキサミド誘
導体が開示されている。

【０００７】 （発明の開示） 本発明は、非ペプチド系のＧｎＲＨ拮抗薬であって、男性および女性における
各種性ホルモン関連状態の治療に使用することができる化合物；該化合物の製造
方法；ならびに哺乳動物での使用方法および哺乳動物で使用するための該化合物
を含む医薬組成物に関するものである。

【０００８】 本発明の化合物はホルモンＧｎＲＨの拮抗薬としての活性を有することから、
男性および女性の両方における各種性ホルモン関連状態の治療に有用である。そ
の状態には、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣、男性型多毛症、性早熟症、
前立腺癌，乳癌および子宮癌などの生殖腺ステロイド依存性腫瘍形成、下垂体性
腺刺激ホルモン腺癌、睡眠無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群ならびに良性
前立腺過形成などがある。該化合物はさらに、成長ホルモン欠乏症および低身長
の治療への補助剤として有用であり、全身エリテマトーデスの治療に有用である
。さらに本発明の化合物は、体外受精においての有用性および避妊薬としての有
用性も考えられる。該化合物はさらに、アンドロゲン類、エストロゲン類、プロ
ゲステロン類、抗エストロゲン薬類および抗プロゲステロン薬類と併用して、子
宮内膜症、子宮筋腫の治療ならびに避妊に有用である可能性もある。該化合物は
さらに、男性におけるテストステロンその他のアンドロゲン類または抗プロゲス
テロン薬類との併用で避妊薬として有用でもあり得る。該化合物はさらに、エナ
ラプリル、リシノプリル（Lisinopril）またはカプトプリルなどのアンギオテン
シン変換酵素阻害薬；ロサルタン（Losartan）などのアンギオテンシンＩＩ受容
体拮抗薬；あるいはレニン阻害薬と併用して、子宮筋腫の治療を行うことができ
る。さらに本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）および他の
薬剤と併用して、カルシウム代謝、リン酸代謝および骨代謝の障害の治療および
予防、特にＧｎＲＨ拮抗薬による治療法時の骨損失予防を行うことができ、エス
トロゲン類、プロゲステロン類および／またはアンドロゲン類と併用して、Ｇｎ
ＲＨ拮抗薬による治療法時の骨損失または一過性熱感などの性機能低下症候群の
予防または治療を行うことができる。

【０００９】 さらに本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリドなどの５α−
レダクターゼ−２−阻害薬；ＷＯ ９３／２３４２０およびＷＯ ９５／１１２５
４に開示の４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、３−
オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−
５α−アンドロスタンおよび３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６
β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンなどの５α−レダクターゼ−１−阻
害薬；ＷＯ ９５／０７９２７に開示の３−オキソ−４−アザ−１７β−（２， ５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンなど
の５α−レダクターゼ１および５α−レダクターゼ２の二重阻害薬；フルタミド
、カソデクスおよび酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン薬；ならびにプラゾ
シン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシンなどのα−
１遮断薬と組み合わせて投与することができる。

【００１０】 さらに本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成
長ホルモン分泌促進剤と併用して、成長ホルモン欠乏症小児における思春期を遅
延させて、思春期における骨端融着および成長停止の前に身長増加を継続するこ
とができる。

【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の化合物は、下記式の化合物または該化合物の医薬的に許容される付加
塩および／または水和物、あるいは該当する場合には該化合物の幾何異性体もし
くは光学異性体またはラセミ混合物に関するものである。

【００１２】

【化３】

【００１３】 式中、 Ｒ^０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（置換基は以下
に定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラル
キル（置換基は、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５について定義の通りである）であり； Ｒ^１およびＲ^２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｎ，Ｏもしく
はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する複素環もしくは二環式複素環
（Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５によって置換されていても良い）、Ｎ，ＯもしくはＳか
ら選択される１〜４個のヘテロ原子を有する複素環もしくは二環式複素環（Ｒ^３ 、Ｒ^４およびＲ^５によって置換されていても良い）によって置換されているＣ_１ 〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ _６ アルキニル、置換Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_０〜Ｃ_５−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ −Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル（ＮＲ^１１Ｒ^１２）、Ｃ_２〜Ｃ_６ア
ルキル（ＯＲ^１１）またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２）であり；
ただし、Ｒ^１１およびＲ^１２は独立にでも一体でも、アリール、置換アリール、
アラルキルおよび置換アラルキルではなく；あるいは Ｒ^１およびＲ^２が一体となって、Ｓ、ＯもしくはＮから選択される０、１もし
くは２個の別のヘテロ原子を有する置換されていても良い非ヘテロ芳香族の３〜
８員環を形成しており； Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、ＣＮ、ニトロ、
Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルコキシ、アリー
ル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ^１１Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ ^１１ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ^１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２ ）_ｐＳ（Ｏ）_ｎＲ^１７、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２またはハロゲン
であり；Ｒ^１７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル
、アリールまたは置換アリールであり；あるいは Ｒ^３とＲ^４が一体となって、３〜７個の炭素原子の炭素環またはＮ、Ｏおよび
Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する複素環を形成しており； Ｒ^６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、置
換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｒ^{１ １} Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^{１ ２} またはＳＯ_ｎＲ^１１であり； Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；た
だし、Ｘが水素およびハロゲンでない場合、Ｒ^７は不在であり； Ｒ^８は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、
Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、
ＮＲ^２０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、ＮＲ^２０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^１１ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＲ^１１、ＳＯ_ｎＲ^１１、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^{２ ０} Ｒ^２１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ただし、
Ｘが水素およびハロゲンでない場合、Ｒ^８は不在であり；あるいは Ｒ^７とＲ^８が一体となって３〜７員の炭素環を形成しており； ｍ≠０の場合に、Ｒ^９およびＲ^９ａは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置
換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールまたは置換アリール、アラルキルまたは置換ア
ラルキルであり；あるいは ｍ≠０の場合に、Ｒ^９およびＲ^９ａが一体となって、３〜７員の炭素環または
＝Ｏを形成しており； Ｒ^１０およびＲ^１０ａは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；
あるいは Ｒ^１０およびＲ^１０ａが一体となって、３〜７員の炭素環または＝Ｏを形成し
ており； ｍ≠０の場合に、Ｒ^９とＲ^１０が一体となって、３〜７員の炭素環または１個
以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており；あるいは ｍ≠０の場合に、Ｒ^９とＲ^２が一体となって、３〜７個の炭素原子および１個
以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており；あるいは Ｒ^１０とＲ^２が一体となって、３〜７個の炭素原子および１個以上のヘテロ原
子を有する複素環を形成しており； Ｒ^１１およびＲ^１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７員の炭
素環または３〜７員の置換炭素環であり； Ｒ^１１およびＲ^１２が一体となって、３〜７員の置換されていても良い環を形
成していることができ； Ｒ^２０およびＲ^２１は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７員の炭
素環または３〜７員の置換炭素環であり； Ｘは、水素、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ^１１Ｒ^１２） _ｐ ；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル
または置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；Ｘが水素またはハロゲンの場合、Ｒ^７ およびＲ^８は不在であり；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）またはＣＲ^１１Ｒ^１２ の場合、Ｒ^７またはＲ^８のみが可能であり； ＺはＯ、ＳまたはＮＲ^１１であり； ｍは０〜３であり； ｎは０〜２であり； ｐは０〜４であり； 上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルの置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換ア
ラルキル、水酸基、オキソ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フッ素、Ｃ（Ｏ）
ＯＲ^１１、アリールＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、置換アリールＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ
から選択され；アリール置換基はＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５について定義した通りで
ある。

【００１４】 別段の説明もしくは指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲を通じて
、以下の定義を使用するものとする。

【００１５】 いずれかの変数（例：アリール、複素環、Ｒ^１など）がいずれかの構成要素も
しくは式Ｉにおいて複数回ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全て
の箇所でのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または変数の組
み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ
許容されるものである。

【００１６】 「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方
の飽和脂肪族炭化水素基を含むものであり、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（
Ｅｔ）、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ならびにイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソ
ブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂ
ｕ）、イソペンチル、イソヘキシルのようなそれらの異性体などがある。

【００１７】 「アリール」という用語には、フェニルおよびナフチルなどがある、好ましく
は、アリールはフェニルである。

【００１８】 「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
を含むものである。

【００１９】 「複素環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原
子を有する３〜７員の全ての非芳香族複素環と定義され、例えば、オキシラン、
オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジ
ン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン
、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロ
リジノンなどがある。

【００２０】 本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定量の指定された成分
を含む製造物、ならびに直接もしくは間接に指定量の指定された成分の組み合わ
せから得られる製造物を含むものとする。

【００２１】 さらに、上記の複素環基の多くが複数の互変異性体で存在し得ることは当業者
には公知である。そのような互変異性体は全て本発明の範囲に含まれるものとす
る。

【００２２】 光学異性体、すなわちエナンチオマーの混合物（例：ラセミ体）またはジアス
テレオマーならびに本発明の化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレ
オマーも含まれる。これらの個々のエナンチオマーは一般に、それらが行う旋光
に従って、記号（＋）および（−）、（Ｌ）および（Ｄ）、（ｌ）および（ｄ）
あるいはそれらの組み合わせによって表示される。それらの異性体はさらに、そ
れらの絶対空間配置に従って、（Ｓ）および（Ｒ）（それぞれ、左旋性および右
旋性を表す）によって表すこともできる。

【００２３】 個々の光学異性体は、適切な光学活性酸による処理、ジアステレオマーの分離
とそれに続く所望の異性体の回収などの従来の分割手順を用いて得ることができ
る。さらに、個々の光学異性体は、不斉合成によって製造することができる。

【００２４】 さらに、ある化学式または化学名は、それの医薬的に許容される塩および水和
物などのそれの溶媒和物を含むものとする。

【００２５】 それ自体有効である本発明の化合物は、安定性、結晶化の簡便性、溶解度向上
および他の望ましい特性を目的として、それの医薬的に許容される付加塩の形で
製剤および投与することができる。

【００２６】 本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形で投与することができる。「医
薬的に許容される塩」という用語は、全ての許容される塩を含むものとする。酸
塩の例としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩などがあり、それらの塩は、溶解度もしくは加水分解特性を変え
るような製剤として使用することができるか、あるいは徐放製剤またはプロドラ
ッグ製剤で使用することができる。本発明の化合物の特定の官能性に応じて、本
発明の化合物の医薬的に許容される塩には、ナトリウム、カリウム、アルミニウ
ム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成される
塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン
、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、
クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル
アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ンおよびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの塩基から形成される塩な
どがある。これらの塩は、遊離酸と好適な有機もしくは無機塩基との反応、ある
いは遊離塩基と好適な有機もしくは無機酸との反応などの標準的な手順によって
製造することができる。

【００２７】 さらに、酸（−ＣＯＯＨ）基またはアルコール基が存在する場合、医薬的に許
容されるエステルを用いることができ、それには例えば、メチルエステル、エチ
ルエステル、ブチルエステル、酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイル
オキシメチルエステルなど、ならびに徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使
用するために溶解度または加水分解特性を変える上で当業界で公知のエステルな
どがある。

【００２８】 本発明の化合物は、立体化学が式Ｉに示されているキラル中心以外のキラル中
心を有する場合があることから、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のエナンチ
オマーまたはジアステレオマーとして得られる場合があり、そのような異性体は
いずれも本発明に含まれ、それらの混合物も同様である。さらに、本発明の化合
物についての結晶形の一部は多形体として存在する場合があり、それ自体本発明
に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有
機溶媒との溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本発明の
範囲に含まれる。

【００２９】 本発明の化合物は、以下の反応図式によって製造される。別段の断りがない限
り、置換基はいずれも上記で定義した通りである。

【００３０】

【化４】

【００３１】 反応図式Ａ 反応図式Ａに示したように、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、２
０〜６５℃、好ましくは６５℃の温度で、１２〜４８時間にわたり、トリプタミ
ン（１）をＮ−カルボキシフタルイミドで処理することで、相当するＮ−フタル
イミドトリプタミン誘導体（２）が得られる。Ｎ−フタルイミドトリプタミン誘
導体（２）は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムまたはそれら
の混合物などの不活性有機溶媒中、０〜２５℃で、３０分〜４時間にわたり、ピ
リジニウムヒドロブロミドペルブロミド、ピロリドンハイドロトリブロミドなど
の臭素化剤で処理することでさらに修飾して、２−ブロモトリプタミン（３）を
得ることができると考えられる。臭化物（３）を、トルエン、ベンゼン、エタノ
ール、プロパノールまたはそれらの混合物などの不活性溶媒中、２５〜１００℃
、好ましくは８０℃の温度で、１〜６時間にわたり、アリールボロン酸（Gronow
itz, S; Hornfeldt, A.-B.; Yang, Y.-H., Chem.Scr.1986, 26, 311-314に記載 の方法にほぼ従って製造）、パラジウム（０）触媒、炭酸ナトリウム水溶液など
の弱塩基および塩化リチウムなどの塩素源と反応させて、２−アリールトリプタ
ミン誘導体（４）を得ることができる。最後に、メタノールまたはエタノールな
どの不活性溶媒中、０〜２５℃の温度で、４〜２４時間にわたり、（４）をヒド
ラジン水溶液で処理することで、フタルイミド基を脱離させて、トリプタミン（
５）を得ることができる。

【００３２】

【化５】

【００３３】 反応図式Ｂ 図式Ｂに示したように、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド
またはそれらの混合物などの不活性有機溶媒中、室温または室温付近の温度で、
３〜２４時間にわたって、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およ
びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの３級アミン塩基の存在下もしくは非存
在下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカップ
リング剤を用いて、２−アリールトリプタミンを（６）の形のカルボン酸と縮合
させて、相当するアミド誘導体（７）を得ることができる。別法として、塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの不活性有
機溶媒およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの
３級アミン塩基中、０〜２５℃の温度で、３０分〜４時間にわたり、２−アリー
ルトリプタミン（５）を（８）の形の活性エステルまたは酸塩化物で処理して、
（７）を得ることができる。

【００３４】

【化６】

【００３５】 反応図式Ｃ 反応図式Ｃに示したように、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４
−ジオキサンなどの不活性有機溶媒中、２５〜１００℃、好ましくは６５℃の温
度で、１〜８時間にわたり、（７）のアミドカルボニルをボラン、水素化リチウ
ムアルミニウムまたは相当するハイドライド源で処理することで還元して、相当
するアミン化合物（９）を得ることができる。

【００３６】

【化７】

【００３７】 反応図式Ｄ 反応図式Ｄに示したように、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸などの弱酸存
在下、３Åモレキュラーシーブスもしくは硫酸マグネシウムなどの乾燥剤および
水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのハイドラ
イド源の存在下もしくは非存在下に、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムまたはそれらの混合物な
どの不活性有機溶媒中、０〜２５℃の温度で、１〜１２時間にわたり、（１０）
の形のアルデヒドまたはケトンで処理することで２−アリールトリプタミン（５
）を修飾して、相当する２級もしくは３級アミン誘導体（１１）を得ることがで
きる。

【００３８】

【化８】

【００３９】 反応図式Ｅ 反応図式Ｅに示したように、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、好ましくはｎ−ブタノール
などの極性有機溶媒中、７０〜１２０℃の温度で、８〜２４時間にわたり、アリ
ールヒドラジンまたはアリールヒドラジン塩酸塩（１２）を（１３）の形のアリ
ールシクロプロピルケトンで処理することで、２−アリールトリプタミン（５）
を得る。別法として、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールまたはそれらの混合物などの極性溶媒
中、室温で、３０分〜２時間にわたり、〜１２０℃の温度で、８〜２４時間にわ
たり、アリールヒドラジンまたはアリールヒドラジン塩酸塩（１２）を、脱離基
（塩素、臭素、ヨウ素、Ｏ−メタンスルホネート、Ｏ−トリフルオロメタンスル
ホネートなど）を有する（１４）の形のアリールブチルケトンで処理し、次に６
５〜１００℃の温度まで加熱して４〜２４時間経過させると、２−アリールトリ
プタミン（５）が製造される。

【００４０】

【化９】

【００４１】 反応図式Ｆ 反応図式Ｆに示したように、トリエチルアミンなどの不活性有機溶媒中、５０
〜８８℃の温度で、３０分〜５時間にわたり、（１５）の形のヨードアニリン類
を、アリールアセチレン類、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
などの適切なパラジウム（０）触媒、臭化第Ｉ銅などのハロゲン化銅（Ｉ）と反
応させて、ジアリールアセチレン（１６）を得ることができる。アセチレン（１
６）は、アセトニトリルなどの不活性有機溶媒中、５０〜８２℃の温度で、３０
分〜６時間にわたり、塩化パラジウム（ＩＩ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）な
どのパラジウム（ＩＩ）触媒で処理することでさらに修飾して、２−アリールイ
ンドール（１７）を得ることができる。

【００４２】

【化１０】

【００４３】 反応図式Ｇ 図式Ｇに示したように、無希釈または塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタン、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、２５〜６５℃の温度で、
３〜２４時間にわたり、２−アリールインドール（１７）をオキサリルクロライ
ドで処理することで、アシルクロライド付加物（１８）が得られる。ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムなどの不活性有機溶
媒およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなど
のアミン塩基中、０〜２５℃の温度で、３０分〜４時間にわたり、得られた粗生
成物（１８）を（１９）の形のアミンと反応させて、アミド誘導体（２０）を得
ることができる。アミド（２０）は、高温下、好ましくは還流下、１〜５時間に
わたり、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、ボランもしくは水素化リ
チウムアルミニウムなどの還元剤で処理することでさらに修飾して、化合物（２
１）を得ることができる。

【００４４】

【化１１】

【００４５】 反応図式Ｈ 反応図式Ｈに示したように、（２２ａ）の形のＮ−ベンジル誘導体または（２
２ｂ）の形のＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体を、３０％酢酸水溶液などの
弱酸を加えておいたテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール
またはそれらの混合物などの不活性有機溶媒中、１０分間〜３時間またはアリー
ル基が脱離するまで、水素（１気圧）およびパラジウム炭素もしくは水酸化パラ
ジウム炭素などの適切な触媒による処理により還元して、２級アミン類縁体（７
）を得ることができる。

【００４６】

【化１２】

【００４７】 反応図式Ｉ 反応図式Ｉに示したように、エタノール、メタノールなどの不活性有機溶媒中
、室温で、２〜１２時間にわたり、水素（１気圧）およびラネー（登録商標）ニ
ッケルなどの適切な触媒で（２４）の形のニトロインドールを処理することで、
相当するアミノインドール誘導体（２５）が得られる。

【００４８】

【化１３】

【００４９】 反応図式Ｊ 反応図式Ｊに示したように、各種条件下でのアシル化によって、アミノ−また
はヒドロキシインドール（２５）を修飾することができる。例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの不活性有機
溶媒中、０℃から室温の温度で１時間〜１２時間にわたり、酸塩化物、無水酸も
しくは活性エステルおよびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピ
リジンなどのアミン塩基で（２５）を処理することで、相当するアミドまたはエ
ステル誘導体（２６）が得られる。別法として、一般に使用される多くの脱水剤
のいずれかによって、（２５）をカルボン酸とカップリングさせることができる
。例えば、アミノインドール（２５）を、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチ
ルホルムアミドまたはそれらの混合物などの不活性有機溶媒中、室温または室温
付近の温度で、３〜２４時間にわたって、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
ＨＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミンなどの３
級アミン塩基の存在下もしくは非存在下、適切なカルボン酸および１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などで処理することで、相当する
アミドもしくはエステル誘導体（２６）が得られる。

【００５０】

【化１４】

【００５１】 反応図式Ｋ 反応図式Ｋに示したように、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの不活性有機溶媒中、０〜
６５℃の温度で、１〜７２時間にわたり、（２７ａ）の形のカルバモイルクロラ
イド（または別法として、（２７ｂ）の形のイソシアネート試薬）およびピリジ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンな
どのアミン塩基で（２５）の尿素またはカーバメート誘導体を処理することで、
（２８）を得ることができる。化合物（２５）は、塩化メチレン、クロロホルム
などの不活性溶媒中、−２０℃〜０℃の温度で、２０分間〜２時間にわたり、ピ
リジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなどのアミン塩基を加えたりまたは加えずに、ホスゲン、トリホスゲン、１，
１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカーボネートな
どのビス（親電子）剤で処理することで修飾することもできる。その後、反応混
合物を、−２０℃〜２５℃で、１〜５時間にわたって適切なモノもしくはジ置換
アミンで処理することで、尿素もしくはカーバメート類縁体（２８）が得られる
。

【００５２】

【化１５】

【００５３】 反応図式Ｌ 図式Ｌに示したように、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどの
不活性溶媒中、−２０℃〜２５℃の温度で、２０分間〜２時間にわたり、ピリジ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンな
どのアミン塩基とともに、（２９）の形の適切なスルホニルクロライドまたは（
３０）の形のスルファミルクロライドで処理することでアミン（２５）を修飾し
て、それぞれ相当するＮ−スルホンアミド（３１）誘導体またはＮ−スルファミ
ルアミド（３２）誘導体を得ることができる。

【００５４】

【化１６】

【００５５】 反応図式Ｍ 反応図式Ｍに示したように、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブ
タノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはそれらの混合物などの不活性有機溶媒中
、６５℃〜１１０℃の温度で、８〜２０時間にわたり、（３４）などのエポキサ
イドで処理することで２−アリールトリプタミン（３３）を修飾して、相当する
アミノ−アルコール誘導体（３５）を得ることができる。

【００５６】

【化１７】

【００５７】 反応図式Ｎ 反応図式Ｎに示したように、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物などの不活性有機溶媒中、室温
または室温付近の温度で、３〜２４時間にわたり、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン
などの３級アミン塩基の存在下もしくは非存在下、適切なアミン（Ｒ^１２Ｒ^１１ ＮＨ）ならびにベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−
１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（ＢＯＰ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
などの好適なカップリング剤で、（３６）などの酸含有インドール誘導体のアミ
ド誘導体を処理することで、相当するアミド誘導体（３７）が得られる。

【００５８】

【化１８】

【００５９】 反応図式Ｏ 本発明に記載の置換トリプタミン類の好ましい合成法は、図式Ｏに示したよう
に、重要な段階としてラロック（Larock）のインドール合成を利用するものであ
る。このインドール合成では、トリフェニルホスフィンと組み合わせた炭酸カリ
ウム、塩化リチウムなどの塩基および酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の存
在下、好適に官能基化されたオルト−ヨードアニリン（３８）と３９のような置
換アセチレン類とを反応させる。その反応は、高温（例えば１００℃）でジメチ
ルホルムアミドなどの不活性有機溶媒中で行い、該反応は３０分間〜２４時間行
う。標準的な後処理および単離によって、置換異性体インドール誘導体４０およ
び４１が得られ、一般式４０の異性体が好ましい異性体である。この反応で用い
られるアセチレンは、末端アセチレン（３９ａ）であることができるか、あるい
は末端の炭素原子が置換基Ｚ（３９ｂ、３９ｃ）で置換されていても良い。ＰＧ
１で略した置換基は、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのアル
コール保護基を示す。Ｚ置換基の性質が、本反応で生成するインドール異性体（
４０および４１）の配分を決定する。例えば、アセチレン上の置換基Ｚが水素原
子である場合、異性体４１ａが本反応の主生成物である。置換基Ｚを、トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル（図示のもの）などの置換シリル基となるように選
択すると、ほとんど専ら異性体４０ｂが生成する。Ｚが置換アリール基である場
合、両方の異性体４０ｃおよび４１ｃが生成し、その生成物混合物をクロマトグ
ラフィー法または結晶化法を用いて分離して、個々の異性体を得る。

【００６０】 シリル置換アセチレン３９ｂを用いてインドール合成を行ってシリル置換イン
ドール４０ｂを製造する場合、次に、図式Ｓに後述する反応を用いて、該シリル
基を一般式４０ｃのアリール基もしくは置換アリール基に変換する。図式Ｏに示
した方法に従ってアリールアセチレン類（３９ｃ）から直接、あるいは図式Ｓの
方法を用いてシリル置換インドール類から生成した２−アリール置換インドール
誘導体４０ｃをさらに、以下に記載の方法に従って操作して、本発明に記載の新
規なトリプタミン誘導体が製造される。

【００６１】

【化１９】

【００６２】 反応図式Ｐ 図式Ｐには、図式Ｏに示したラロックインドール合成で使用される置換オルト
−ヨードアニリン（３８）の製造を示してある。該オルトヨードアニリン類は、
有機合成の文献に記載のいくつかの方法で製造することができる。ある好ましい
方法は、原料としてニトロベンゼンまたは式４２の一般式記載の化合物などの置
換ニトロベンゼン誘導体を用いるものである。４２のようなニトロベンゼン誘導
体は市販されているか、あるいは有機化学で公知の標準的な方法を用いて容易に
製造することができる。接触水素化などの方法を用いて、一般式４２の化合物に
おけるニトロ基を還元することで、４３などのアニリン誘導体が製造される。例
えば、１０％パラジウム／炭素粉末などの触媒の存在下、大気圧から１００ｐｓ
ｉｇの圧力の水素雰囲気下でニトロ化合物４２を反応させ、反応を室温から１０
０℃の温度で、エタノールなどの不活性溶媒中で行うと、通常は１５分間〜６時
間以内に置換アニリン誘導体４３が生成する。次に、一般式記載のアニリン４３
を、ヨウ素、一塩化ヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどのヨウ素化試薬と反
応させることで、オルト−ヨードアニリン類３８に変換される。例えば、炭酸カ
ルシウムなどの塩基の存在下、アルコール（すなわち、メタノールまたはエタノ
ール）もしくはアルコール−水混合液などの好適な不活性溶媒中、０℃〜５０℃
の温度で、４３のようなアニリン誘導体と一塩化ヨウ素とを反応させることで、
３０分間〜２時間の反応時間後に、オルト−ヨードアニリン誘導体３８が得られ
る。

【００６３】

【化２０】

【００６４】 反応図式Ｑ 一般構造３９のアセチレン系化合物は、所望の置換基の選択に応じて、いくつ
かの方法のいずれかを用いて製造される。置換基Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^１０およびＲ ^１０ａ が水素または低級アルキル基となるように選択すると、式３９の化合物は
、３−ブチン−１−オール、４−ペンチン−２−オールなどの公知のアセチレン
アルコール類または化学文献に報告されている同様のアセチレンアルコール類か
ら製造することができる。一般式４４のアセチレンアルコール類の一般式３９の
アセチレン誘導体への変換を図式Ｑに示してある。明瞭に示すため、図式Ｑに示
した水酸基保護基（ＰＧ_１）は、Ｏ−ベンジルエーテルとして例示してある。そ
こで、トリフルオロメタンスルホン酸などの触媒量の強酸の存在下、四塩化炭素
などの好適な不活性有機溶媒中、室温で４４とＯ−ベンジル−１，１，１−トリ
クロロアセトイミデートを反応させることで、２〜２４時間後に、保護アセチレ
ンアルコール３９ａが得られる。次に、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶
媒中、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基でアセチレンの脱プロトン化を行い、次に
トリエチルクロロシランなどのトリアルキルシリルクロライドと反応させること
で、化合物３９ａを、Ｚがトリアルキルシリル基である一般式３９のアセチレン
類（３９ｂ）に変換することができる。脱プロトン化反応およびシリル化反応は
、例えば−７８℃から室温という低温で行い、標準的な後処理および精製により
、式３９ｂのシリルアセチレンが得られる。

【００６５】 前述のように、一般式３９ｃのアセチレン類（Ｚはアリール基もしくは置換ア
リール基である）も、図式Ｏに示したインドール合成で有用である。アリールア
セチレン類３９ｃは、式３９ａのアセチレンアルコールから誘導される銅アセチ
リドと各種アリールハライドまたはアリールトリフレート（４５）とのカップリ
ング反応を用いて製造することができる。そのようなカップリング反応により、
図式Ｑの一番下に示した一般式４６のアリールアセチレン化合物が製造される。
これらの反応は、高温（代表的には６０〜１２０℃）下にトリエチルアミンなど
の塩基性有機溶媒中で行い、カップリング反応は、トリフェニルホスフィンと組
み合わせたヨウ化第Ｉ銅などの銅（Ｉ）塩および酢酸パラジウムなどのパラジウ
ム触媒によって触媒される。通常は次に、一般式４６のアリールアセチレン化合
物の水酸基を、図式Ｑに示したＯ−ベンジルエーテル基などの好適な保護基で保
護して、一般式３９（Ｚはアリール基または置換アリール基である）のアリール
アセチレン（３９ｃ）を得る。さらに、図式Ｑに示した段階の順序を逆転させる
ことが好ましい場合があることは明らかである。例えば、アセチレンアルコール
化合物（４４）についてシリル化またはアリール化を行ってから、水酸基保護の
段階を行うことができる。

【００６６】

【化２１】

【００６７】 反応図式Ｒ 一般式３９ａのアセチレン化合物の製造に関する別の有用な方途は、図式Ｒに
示した一般式５０のアルデヒドの一連のエチニル化反応を用いるものである。一
連のエチニル化反応で使用されるアルデヒド（５０）は、一般式４７のヒドロキ
シエステルを原料とする有機合成で公知の各種方法を用いて、式４８の保護ヒド
ロキシエステルから、または式４９のモノヒドロキシ保護ジオールに関連するア
ルコールから製造することができ、好ましい原料の選択は、選択される置換基Ｒ ^９ 、Ｒ^９ａ、Ｒ^１０およびＲ^１０ａの性質によって決まる。図式Ｒには、一般式
記載したヒドロキシエステル４７を原料とするその戦略を示してある。例えば図
示のように、４７の水酸基をＯ−ベンジルエーテルとして保護することで、式４
８の保護ヒドロキシエステルが得られる。次に、式４８の化合物のエステル基を
、トルエンなどの溶媒中で水素化アルミニウムジイソブチルなどの試薬を用いて
直接に式５０のアルデヒドに変換するか、またはその変換は２段階で行うことが
できる。後者の場合、テトラヒドロフラン中での水素化リチウムアルミニウムな
どの試薬によってエステル基を還元することで式４９のアルコールが得て、それ
について次に、再酸化（例えば、スウェルン−モファット（Swern-Moffatt）酸 化）を行って、式５０の所望のアルデヒドを得る。

【００６８】 式５０のアルデヒドのエチニル化は２段階で行う。第１に、塩化メチレンなど
の不活性有機溶媒中、アルデヒド（５０）を四臭化炭素およびトリフェニルホス
フィンと反応させて、式５１のジブロモオレフィンを製造する。第２に、低温（
例えば−７８℃）で、例えばｎ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液など
の２当量の強塩基でジブロモオレフィン（５１）を処理する。その強塩基は、脱
ハロゲン化水素および金属−ハロゲン交換を行ってリチウムアセチリドを与え、
それは反応停止および後処理で、一般式３９ａのアセチレン化合物を与える。別
法として、該反応で形成された中間体のリチウムアセチリドを、トリエチルクロ
ロシランなどのトリアルキルシリルクロライドで処理することで、一般式３９ｂ
のシリルアセチレンを得ることができる。

【００６９】

【化２２】

【００７０】 反応図式Ｓ 一般式４０ｂの２−シリル置換インドールの一般式４０ｃの２−アリール置換
インドールへの変換は、図式Ｓに示した２段階で行うことができる。第１の段階
は、式４０ｂのシリル置換インドールの一般式５２の２−ハロインドールへの変
換を行うハロ脱シリル化反応である。図式Ｓに、一塩化ヨウ素を用いて、得られ
る生成物が一般式５２の２−ヨードインドールであるその方法を示してある。こ
の例では、テトラフルオロホウ酸銀も用いて、ハロゲン化試薬の反応性を高めて
いる。塩化メチレン中、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどの他の親電子ハロゲン化
試薬を用いたハロ脱シリル化反応を行って２−ブロモインドール誘導体を得るこ
とが可能であり、式５２の２−ブロモおよび２−ヨードインドールはいずれも、
後の段階で有用である。

【００７１】 第２の段階は、２−ハロインドール５２と好適なアリールもしくは置換アリー
ル有機金属試薬５３とのパラジウム触媒交差カップリング反応である。図式Ｓに
は、有機金属試薬としてアリールもしくは置換アリールボロン酸を用いるこの方
法を示してある。しかしながら、アリールボロン酸エステルまたはアリールスタ
ンナンなどのパラジウム触媒交差カップリング反応で使用されることが公知の他
の有機金属試薬も使用可能である。図示の例では、［１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の塩化メチレンとの
錯体、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）などの触媒を
用いて、一般式５２の２−ヨードインドールを一般式記載したボロン酸（５３）
とカップリングさせる。該反応は通常、室温から１００℃の温度（例えば８０℃
）で行う。このパラジウム触媒交差カップリング反応は、有機化学で公知の各種
組み合わせのパラジウム触媒および溶媒組成物を用いて行うことができ、条件の
選択は使用される有機金属試薬（５３）の種類ならびに２種類の原料における置
換基に応じて行う。有機金属試薬がボロン酸またはボロン酸エステルの場合、好
ましい混合溶媒はトルエン、エタノールおよび炭酸セシウムもしくは炭酸ナトリ
ウムなどの塩基の水溶液からなるものである。代わりに有機金属試薬５３がアリ
ールスタンナンである場合、追加の塩基は必要なく、テトラヒドロフランまたは
ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒を用いる。

【００７２】

【化２３】

【００７３】 反応図式Ｔ 反応図式Ｔに示したように、トリプタミン３３は、ミツノブ反応のフクヤマの
変法を用いて修飾することができる（Fukuyama, T.; Jow, C.-K.; Cheung, M., Tetrahedron Lett ., 1995, 36, 6373-74）。塩化メチレンなどの不活性有機溶媒
中、トリプタミン３３を、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、４−ニト
ロベンゼンスルホニルクロライドまたは２，４−ジニトロベンゼンスルホニルク
ロライドなどのアリールスルホニルクロライドおよび２，４，６−コリジン、２
，６−ルチジンなどの立体障害アミン塩基と反応させて、相当するスルホンアミ
ド５４を得ることができる。別法として、塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中
、３３およびアリールスルホニルクロライドを、過剰の重炭酸ナトリウム水溶液
で処理することで、スルホンアミド５４を製造することができる。該スルホンア
ミドはさらに、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物
などの不活性有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボ
キシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどの活性化
剤の存在下、５５の形のアルコールと反応させることで修飾して、ジアルキルス
ルホンアミド付加物を得ることができる。塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中
、ｎ−プロピルアミンなどの求核性アミンで処理することで、ジニトロベンゼン
スルホニル基の脱離を行って、５６の形の２級アミンを得る。モノニトロベンゼ
ンスルホニル誘導体を用いる場合、スルホンアミドの脱離は、ＤＭＦ中、水酸化
リチウムとの組み合わせでチオフェノールまたはメルカプト酢酸などのより求核
性の高い試薬を用いて行う。

【００７４】

【化２４】

【００７５】 反応図式Ｕ 反応図式Ｕには、反応図式Ｔに対して補足的で式（Ｉ）の新規化合物の合成を
完了する方法を示してある。図式Ｕでも、反応図式Ｔに示したものと同様のミツ
ノブ反応のフクヤマの変法を用いる。しかしながらこの場合、使用する相手化合
物であるアルコールは、一般式５７の２−アリールトリプトホールである。ベン
ゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの好適な不活性有機溶媒中
、２−アリールトリプトホール（５７）を、一般式５８の置換スルホンアミド、
トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応させる。
該反応は、２〜２４時間、代表的には終夜または約１２〜１６時間にわたり、室
温で行う。生成物はＮ，Ｎ−ジ置換スルホンアミドであり、次にそれについて別
個にｎ−プロピルアミンなどの塩基との反応を行い、スルホンアミド置換基を脱
離させ、式５７に関係する２級アミンを得る。使用される式５８のスルホンアミ
ドは、塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中、２，４，６−コリジン、２，６−
ルチジンなどの立体障害アミン塩基存在下、１級アミンと２−ニトロベンゼンス
ルホニルクロライド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドもしくは２，４
−ジニトロベンゼンスルホニルクロライド（図示）とから容易に得られる。合成
の最終段階では、インドール窒素原子上の保護基（ＰＧ２）の脱離が必要であり
、それによって、Ｒ^０が水素原子である一般式５６の化合物が得られる。有機合
成の当業者には、反応図式ＴまたはＵに示した一連の合成反応のいずれを用いる
かについての優先順位付けは、式（Ｉ）の化合物に存在させるべく選択される置
換基によって決まることは明らかであろう。

【００７６】

【化２５】

【００７７】 反応図式Ｖ 反応図式Ｖに示したように、５９などの適切なα，β−不飽和カルボニル含有
化合物で処理することで、２−アリールトリプタミン３３を修飾することができ
る。化合物５９は（Ｒ）によって各種形態で置換されていても良く、「Ｚ」の性
質に応じて、ケトン、エステルまたはアミドであることができる。３３と５９の
反応を２５〜７０℃の温度にて１〜２４時間にわたりエタノールなどの不活性有
機溶媒中で進行させて、付加物６０を得る。

【００７８】 本発明の化合物は、男性および女性における各種性ホルモン関連の状態の治療
において有用である。その有用性は、以下のin vitroアッセイでの活性によって
示される、神経ペプチドホルモンＧｎＲＨの拮抗薬として作用するそれの能力に
おいて明らかになる。

【００７９】 ヒトＧｎＲＨ受容体結合アッセイ ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞から得た粗膜を、ＧｎＲＨ受容体源
とした。［^１２５Ｉ］ブセレリン（ペプチジルＧｎＲＨ類縁体）を、放射能標識
リガンドとして用いた。結合活性は、ＧｎＲＨへの［^１２５Ｉ］ブセレリンの特
異的結合を５０％阻害するのに必要な拮抗剤濃度であるＩＣ_５０として求めた。

【００８０】 ラット脳下垂体ＧｎＲＨ受容体結合アッセイ ラット脳下垂体組織から得た粗細胞膜を、ウシ血清アルブミン（．１％）、［
Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨおよ
び所望の濃度の被験化合物を含むトリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）
中でインキュベートした。アッセイ混合物を４℃で９０〜１２０分間インキュベ
ートしてから、ガラス繊維フィルターで高速濾過および反復洗浄を行った。膜結
合放射性リガンドの放射能を、γ−カウンタで測定した。そのデータから、被験
化合物存在下での放射性リガンドのＧｎＲＨ受容体への結合のＩＣ_５０を推算し
た。

【００８１】 ＬＨ放出阻害アッセイ ＧｎＲＨ受容体結合アッセイからの活性化合物についてさらに、in vitroでの
ＬＨ放出アッセイで評価を行って、それらの拮抗薬活性（ＧｎＲＨ誘発ＬＨ放出
の遮断）を確認した。

【００８２】 １．試料調製 アッセイ対象の化合物をＤＭＳＯに溶かし、希釈した。インキュベーション培
地中でのＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。

【００８３】 ２．アッセイ ウィスター（Wistar）雄ラット（１５０〜２００ｇ）を得た（Charles River
Laboratories, Wilmington, MAから）。ラットは、１２時間明期および１２時間
暗期の周期で、一定温度（２５℃）に維持した。ラットの飼料および飲料水は、
自由に摂取させた。断頭によって動物を屠殺し、脳下垂体を無菌的に摘出し、５
０ｍＬポリプロピレン製遠心管中のハンクス液（ＨＢＳＳ）に入れた。その採取
管を２５０×ｇで５分間遠心し、ＨＢＳＳを吸引によって除去した。脳下垂体を
使い捨てシャーレに移し入れ、メスで細かく切った。０．２％コラゲナーゼおよ
び０．２％ヒアルロニダーゼを含むＨＢＳＳ １０ｍＬずつに連続３回、組織断 片を懸濁させることで、細片組織を５０ｍＬ使い捨て遠心管に移し入れた。３７
℃の水浴で３０分間緩やかに攪拌しながら、細胞の分散を行った。インキュベー
ション終了後、細胞をピペットで２０〜３０回吸引し、未消化の脳下垂体断片を
３〜５分間沈殿させた。懸濁している細胞を吸引によって取り、１２００×ｇの
遠心を５分間行った。次に、細胞を培地に再度懸濁させた。未消化の脳下垂体断
片を上記の方法に従って消化酵素３０ｍＬずつで処理し、コラゲナーゼ／ヒアル
ロニダーゼ混合物による消化を計３回行った。得られた細胞懸濁液を合わせ、カ
ウントを行い、細胞３×１０^５個／ｍＬの濃度まで希釈し、その懸濁液１．０ｍ
Ｌを２４ウェルトレイ（Costar, Cambridge, MA）の各ウェルに入れた。細胞を ３７℃で３〜４日間にわたり、加湿５％ＣＯ_２−９５％空気雰囲気に維持した。
培地は、０．３７％ＮａＨＣＯ_３、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎仔血清、１
％非必須アミノ酸、１％グルタミンおよび０．１％ゲンタマイシンを含むＤＭＥ
Ｍから成るものであった。実験当日、実験開始の１．５時間前に３回および開始
直前にさらに２回、０．３７％ＮａＨＣＯ_３、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎
仔血清、１％非必須アミノ酸（１００×）、１％グルタミン（１００×）、１％
ペニシリン／ストレプトマイシン（１ｍＬ当たり、ペニシリン１００００単位お
よびストレプトマイシン１００００μｇ）および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７ ．４）を含むＤＭＥＭで細胞を洗浄した。２ｎＭのＧｎＲＨ存在下に被験化合物
を含む新鮮な培地１ｍＬを各ウェルに２連で加えることで、ＬＨ放出を開始した
。インキュベーションを３７℃で３時間行った。インキュベーション後、培地を
取り出し、２０００×ｇで１５分間遠心して細胞材料を除去した。上清液を取り
出し、パーロウ博士（Dr.A.F.Parlow, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance,
CA）から入手した材料を用いる二重抗体ＲＩＡ法により、ＬＨ含有量について のアッセイを行った。

【００８４】 式Ｉの化合物は、ＧｎＲＨが影響する多くの分野で有用である。該化合物は、
性ホルモン関連の状態、性ホルモン依存性癌、良性前立腺過形成または子宮筋腫
において有用なものとなり得る。本発明の化合物投与が有効である可能性のある
性ホルモン依存性癌には、前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂体性腺刺激ホルモ
ン腺癌などがある。本発明の化合物投与が有効である可能性のある他の性ホルモ
ン依存性状態には、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣、子宮筋腫および性早熟症などが
ある。該化合物は、エナラプリルまたはカプトプリルなどのアンギオテンシン変
換酵素阻害薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；あるいは
レニン阻害薬と併用して、子宮筋腫の治療を行うこともできる。

【００８５】 本発明の化合物はさらに、男性および女性の両方における避妊薬として避妊に
、人工授精に、月経前症候群の治療に、全身エリテマトーデスの治療に、男性型
多毛症の治療に、過敏性腸症候群の治療に、睡眠無呼吸などの睡眠障害の治療に
も有用であると考えられる。

【００８６】 本発明の化合物のさらに別の用途は、成長ホルモン欠乏症小児における成長ホ
ルモン療法への補助剤としてのものである。該化合物は、成長ホルモンまたは成
長ホルモンの内因性産生または放出を促進する化合物とともに投与することがで
きる。内因性成長ホルモンの放出を刺激するある種の化合物が開発されている。
内因性成長ホルモンの放出を刺激することが知られているペプチド類には、成長
ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６およびＧＨＲＰ
−１（米国特許４４１１８９０号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ８９／０７１１０号お よびＰＣＴ特許公開ＷＯ ８９／０７１１１号に記載）およびＧＨＲＰ−２（Ｐ ＣＴ特許公開ＷＯ ９３／０４０８１号に記載）、ならびにヘキサレリン（hexar
elin； J.Endocrinol.Invest., 15 (Suppl 4), 45 (1992)）などがある。内因性
成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物は例えば、米国特許３２３９３４５号
、米国特許４０３６９７９号、米国特許４４１１８９０号、米国特許５２０６２
３５号、米国特許５２８３２４１号、米国特許５２８４８４１号、米国特許５３
１０７３７号、米国特許５３１７０１７号、米国特許５３７４７２１号、米国特
許５４３０１４４号、米国特許５４３４２６１号、米国特許５４３８１３６号、
ＥＰＯ特許公開０１４４２３０号、ＥＰＯ特許公開０５１３９７４号、ＰＣＴ特
許公開ＷＯ ９４／０７４８６号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９４／０８５８３号、Ｐ
ＣＴ特許公開ＷＯ ９４／１１０１２号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９４／１３６９６
号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９４／１９３６７号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／０３
２８９号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／０３２９０号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５
／０９６３３号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１１０２９号、ＰＣＴ特許公開Ｗ Ｏ ９５／１２５９８号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１３０６９号、ＰＣＴ特許
公開ＷＯ ９５／１４６６６号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１６６７５号、ＰＣ
Ｔ特許公開ＷＯ ９５／１６６９２号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１７４２２号
、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１７４２３号、Science, 260, 1640-1643（１９９
３年６月１１日）、Ann.Rep.Med.Chem., 28, 177-186 (1993)、Bioorg.Med.Chem .Ltrs. , 4 (22), 2709-2714 (1994)およびProc.Natl.Acad.Sci.USA 92, 7001-70
05（１９９５年７月）などに開示されている。

【００８７】 本発明の組み合わせで用いられる代表的な好ましい成長ホルモン分泌促進物質
には、 １）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパン
アミド； ２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパン
アミド； ３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパ
ンアミド； ４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド； ５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ
ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
； ６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
； ７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
・メタンスルホネート； ８）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（２’，６’−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド； ９）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ
ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル
ボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド； １０）Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
−（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３
−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３
−シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４
−フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド； １５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−
フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ
ルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ
ル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１
’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド； １７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３
Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−
２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド； ならびにこれらの医薬的に許容される塩などがある。

【００８８】 本発明の化合物を、ビスホスホネート類（ビスホスホン酸類）ならびに成長ホ
ルモン分泌促進物質（例：ＭＫ−０６７７）などの他の薬剤と併用して、カルシ
ウム代謝、リン酸代謝および骨代謝の障害の治療および予防、特にＧｎＲＨ拮抗
薬による治療法時の骨損失予防を行うこともでき、エストロゲン類、プロゲステ
ロン類および／またはアンドロゲン類と併用して、ＧｎＲＨ拮抗薬による治療法
時の骨損失または一過性熱感などの性機能低下症候群の予防または治療を行うこ
ともできる。

【００８９】 ビスホスホネート類（ビスホスホン酸類）は、骨吸収を阻害することが知られ
ており、ロシニ（Risini）らに対する米国特許４６２１０７７号に開示のような
骨結石症の治療において有用である。

【００９０】 文献には、骨吸収が関与する疾患の治療および予防において有用な各種ビスホ
スホン酸類が開示されている。代表的な例は、米国特許３２５１９０７号、米国
特許３４２２１３７号、米国特許３５８４１２５号、米国特許３９４０４３６号
、米国特許３９４４５９９号、米国特許３９６２４３２号、米国特許４０５４５
９８号、米国特許４２６７１０８号、米国特許４３２７０３９号、米国特許４４
０７７６１号、米国特許４５７８３７６号、米国特許４６２１０７７号、米国特
許４６２４９４７号、米国特許４７４６６５４号、米国特許４７６１４０６号、
米国特許４９２２００７号、米国特許４９４２１５７号、米国特許５２２７５０
６号、米国特許５２７０３６５号、ＥＰＯ特許公開０２５２５０４号およびJ.Or g.Chem. , 36, 3843 (1971)にある。

【００９１】 ビスホスホン酸類およびハロビスホスホン酸類の製造は当業界で公知である。
代表的な例は上記の参考文献にあり、それらの化合物がカルシウム代謝もしくは
リン酸代謝の障害の治療において、特に骨吸収阻害剤として有用であることが開
示されている。

【００９２】 好ましいビスホスホネート類は、アレンドロン酸（alendronic acid）、エチ ドロノン酸（etidrononic acid）、クロドロン酸（clodronic acid）、パミドロ
ン酸（pamidronic acid）、チルドロン酸（tiludronic acid）、リセドロン酸（
risedronic acid）、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホ ン酸および１−ヒドロキシ−３（メチルペンチル−アミノ）−プロピリデン−ビ
スホスホン酸；あるいはそれらのいずれかの医薬的に許容される塩からなる群か
ら選択される。特に好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸（アレドロネ
ート（alendronate））またはそれの医薬的に許容される塩である。特に好まし いビスホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム・３水和物を含むアレンドロ
ン酸ナトリウムである。アレンドロン酸ナトリウムは、フォサマックス（FOSAMA
X）という登録商標下に、規制当局による米国での販売認可を受けている。

【００９３】 さらに本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリドなどの５α−
レダクターゼ２阻害薬；ＷＯ ９３／２３４２０およびＷＯ ９５／１１２５４に
開示の４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、３−オキ
ソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α
−アンドロスタンおよび３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−
（フェノキシ）−５α−アンドロスタンなどの５α−レダクターゼ１阻害薬；Ｗ
Ｏ ９５／０７９２７に開示の３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリ フルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンなどの５α−
レダクターゼ１および５α−レダクターゼ２の二重阻害薬；フルタミド、カソデ
クスおよび酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン薬；ならびにプラゾシン、テ
ラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシンなどのα−１遮断薬
と組み合わせて投与することができる。

【００９４】 さらに本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成
長ホルモン分泌促進剤と併用して、成長ホルモン欠乏症小児における思春期を遅
延させて、思春期における骨端融着および成長停止の前に身長増加を継続するこ
とができる。

【００９５】 複数の活性薬剤を用い、該活性薬剤を別個の製剤とする併用治療では、該活性
薬剤を別個にまたは一緒に投与することができる。さらに、一つの要素の投与を
他の薬剤の投与の前、それと同時またはその後に行うことができる。

【００９６】 有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もし
くは油系の懸濁液、分散性の粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル
、またはシロップもしくはエリキシル剤として、経口用に適した形態とすること
ができる。経口用の組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の方法に
従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、着色剤お
よび保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た
目および風味の良い製剤を得ることができる。錠剤には、錠剤の製造に適した無
毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合で有効成分を含有させる。その賦形剤
としては例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシ
ウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチまたはアル
ギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結
合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの
潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは
公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延さ
せることで、長期間にわたって徐放作用を得ることができる。例えば、モノステ
アリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用い
ることができる。それらにはまた、米国特許４２５６１０８号、同４１６６４５
２号、同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用
の浸透圧性治療用錠剤を形成することもできる。

【００９７】 経口用製剤はまた、有効成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカ
オリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは
有効成分を水または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの
油系媒体と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

【００９８】 水系懸濁液には、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有
させる。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤があ
る。分散剤もしくは湿展剤は、レシチンなどの天然ホスファチド、または例えば
ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合
生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族ア
ルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキ
シエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステ
ルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポリエチ
レンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステル
とエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上の着色
剤、１以上の芳香剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなど
の１以上の甘味剤を含有することもできる。

【００９９】 油性懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など
の植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤するこ
とができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ールなどの増粘剤を含有させることができる。上記の甘味剤および芳香剤を加え
て、風味の良い経口製剤を提供することもできる。このような組成物は、アスコ
ルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。

【０１００】 水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉剤および顆粒は、分散剤も
しくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの
である。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、既に上述した
ものがある。例えば甘味剤、芳香剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させる
ことができる。

【０１０１】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相
は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィ
ンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤とし
ては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイ
ン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルも
しくは部分エステル、ならびに例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイ
ン酸などの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。
乳濁液はさらに、甘味剤および芳香剤を含有することもできる。

【０１０２】 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤および芳香剤ならびに着色剤を含有させることも
できる。

【０１０３】 該医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とすることがで
きる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用い
て、公知の技術に従って製剤することができる。該無菌注射製剤は、例えば１，
３−ブタンジオール溶液のように、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしく
は溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可能な許容
される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液な
どがある。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌の固定油を
用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかなる固定油商
品も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの脂肪酸が用
いられる。

【０１０４】 式Ｉの化合物は、該薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。
そのような組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直
腸で融解して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と該薬剤とを混和する
ことで調製することができる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチ
レングリコール類である。

【０１０５】 局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸
濁液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤を含
むものとする）。

【０１０６】 本発明の化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用により、あるいは当業者には公
知の経皮貼付剤の形を用いる経皮経路によって、経鼻製剤で投与することができ
る。経皮投与系の形で投与するには当然のことながら、投与は、投与法を通じて
間歇的ではなく連続的に行う。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセロゼラチン
、硬化植物油、各種分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレ
ングリコールの脂肪酸エステル類などの基剤を用いた坐剤として投与することも
できる。

【０１０７】 本発明の化合物を利用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別
および医学的状態；治療対象となる状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝
臓機能；ならびに使用される特定の化合物などの各種要素に従って選択される。
通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行を予防、処置、停止ま
たは逆転させる上で必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することができる。
毒性を持たずに効力を有する範囲内の薬剤濃度を得る上で至適な正確さを期すに
は、標的部位への薬剤利用能の動態に基づいた投与法が必要である。その場合に
は、薬剤の分布、平衡および排出について検討する。好ましくは、本発明の方法
で有用な構造式Ｉの化合物の用量は、成人１人で１日当たり０．０１〜１０００
ｍｇの範囲である。最も好ましくは用量は、０．１〜５００ｍｇ／日の範囲であ
る。経口投与の場合、組成物は好ましくは、有効成分０．０１〜１０００ｍｇを
含む錠剤の形で提供される。詳細には有効成分の量を０．０１、０．０５、０．
１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．
０、１００および５００ｍｇとして、治療すべき患者に対する用量を症状に合わ
せて調節する。通常、有効量の薬剤は、１日当たり約０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜
約５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで提供される。より詳細には該範囲は、１日当た
り約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。

【０１０８】 有利には、本発明の活性薬剤は１日１回投与で投与することができるか、ある
いは１日２回、３回もしくは４回の分割投与で総１日用量を投与することができ
る。

【０１０９】 担体材料と組み合わせて単回投与製剤を与えることができる有効成分の量は、
治療される宿主および特定の投与形態に応じて変わるものである。

【０１１０】 しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全
身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治
療を受けている特定の疾患の重度などの各種要素によって決まる。

【０１１１】 以下の実施例は、本発明の化合物の一部についての製造を示すものであり、本
明細書に開示の発明を限定すると解釈すべきではない。

【０１１２】 実施例１

【化２６】

【０１１３】 ２−［３−（２−ブチルアミノ−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチ
ルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルア
ミド。

【０１１４】 段階１Ａ：（Ｓ）−２−［３−（２−アミノ−１−メチルエチル）−７−ブロ モ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２− メチルプロピオン酸エチルエステル ２−（３−ブロモ−４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチ
ル０．１０７ｇ、（Ｒ）−４−クロロ−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３
−メチルブタン−１−オン０．０６６ｇおよびｔｅｒｔ−ブタノール２．０ｍＬ
の混合物を窒素下に１６時間還流攪拌した。冷却した溶液を減圧下に濃縮し、残
留物を酢酸エチルと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相
を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧
下に濃縮して得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（溶離液クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム、９５：５：１）によ
って精製して、標題化合物を得た（５３ｍｇ）。

【０１１５】 段階１Ｂ：（Ｓ）−２−［３−（２−アミノ−１−メチルエチル）−２−（３ ，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピ オン酸エチルエステル （Ｓ）−２−［３−（２−アミノ−１−メチルエチル）−７−ブロモ−２−（
３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロ
ピオン酸エチルエステルの溶液（７９ｍｇのメタノール１ｍＬ溶液）に、１０％
パラジウム炭素触媒８ｍｇを加えた。反応フラスコに水素風船を取り付け、排気
および水素再充填の操作を３回繰り返し、室温で攪拌した。７時間後、反応液に
窒素を流し込み、珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、９２：８）によって精製して
、標題化合物（６８ｍｇ）を得た。

【０１１６】 段階１Ｃ：（Ｓ）−２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ− １−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール− ５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル （Ｓ）−２−［３−（２−アミノ−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチ
ルエステルの溶液（２．１３ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液）に０℃で、
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液（１．９ｇのテトラヒドロフラン６
ｍＬ溶液）と次に炭酸カリウム（１．２ｇの水５ｍＬ溶液）を加え、得られた懸
濁液を０℃で高攪拌した。２０分後、過剰の塩化アンモニウム水溶液を加えるこ
とで反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル、７．５：７．５：１）精製
を行って、標題化合物を得た（２．５２ｇ）。

【０１１７】 段階１Ｄ：（Ｓ）−２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ− １−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール− ５−イル］−２−メチルプロピオン酸 （Ｓ）−２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル
エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］
−２−メチルプロピオン酸エチルエステルの攪拌溶液（２．５ｇのメタノール８
０ｍＬ溶液）に２．０Ｎ水酸化カリウム２６ｍＬを加え、混合物を油浴で９４℃
まで加熱した。１４時間後、混合物を冷却して０℃とし、ｐＨ５の酸性とし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、減圧下に濃縮して、粗標題化合物（２．４ｇ）を得た。

【０１１８】 段階１Ｅ：（Ｓ）−｛２−［５−（１−ジエチルカルバモイル−１−メチルエ チル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］− プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （Ｓ）−２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル
エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］
−２−メチルプロピオン酸の脱水塩化メチレン溶液に０℃で、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールおよび次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩を加え、それら試薬を１時間混合させる。その時点で、ジ
エチルアミンを加え、次にトリエチルアミン１．５ｍＬを加え、反応液を室温で
攪拌する。反応終了後、混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得る。

【０１１９】 段階１Ｆ：（Ｓ）−２−［３−（２−アミノ−１−メチルエチル）−２−（３ ，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル イソブチルアミド （Ｓ）−｛２−［５−（１−ジエチルカルバモイル−１−メチルエチル）−２
−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピル｝
−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱水塩化メチレン溶液に０℃で、ア
ニソールと次にトリフルオロ酢酸を加え、混合物を０℃で攪拌する。２時間後、
混合物を減圧下に濃縮し、残留する酸をトルエンとの共沸によって除去する。シ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製により、標題化合物を得る。

【０１２０】 段階１Ｇ：（Ｓ）−２−［３−（２−ブチルアミノ−１−メチルエチル）−２ −（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ エチルイソブチルアミド （Ｓ）−２−［３−（２−アミノ−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチル
アミドの脱水クロロホルム溶液に０℃で、硫酸マグネシウムを加え、次にブチル
アルデヒドを加えて、混合物を低温で攪拌する。３０分後、水素化ホウ素ナトリ
ウムのメタノール溶液を加え、反応を０℃で進行させる。反応終了後、飽和重炭
酸ナトリウムを加えることで反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。濃縮物
についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合
物を得る。

【０１２１】 合成中間体の製造 ２−（３−ブロモ−４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチ
ル。

【０１２２】 段階Ａ：（＋／−）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル （＋／−）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸９．７６ｇ（５０ｍｍ
ｏｌ）の純粋エタノール（１５０ｍＬ）溶液に、濃硫酸３．０ｍＬを加えた。得
られた溶液を窒素下に還流攪拌した。６時間後、溶液を冷却し、高攪拌しながら
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍＬを徐々に加えた（注意：発泡）。次に
、混合物を酢酸エチル７５０ｍＬと水５００ｍＬとの間で分配した。有機層を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬと次に飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍ
Ｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して
、油状物１０．８６ｇ（９７％）を得た。それは９：１ヘキサン−酢酸エチルで
のＴＬＣで均一であった。４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は指定の構 造と一致していた。

【０１２３】 段階Ｂ：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル 水素化ナトリウム（６０％オイル分散品）９２４ｍｇ（２３ｍｍｏｌ）の脱水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）懸濁液を氷浴中窒素下に攪拌しなが
ら、（＋／−）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル４．６８ｇ（
２１ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．５ｍＬ）溶液を約
１０分間かけて徐々に加えた。添加中、強い青紫色が生じた。次に、混合物を昇
温させて室温とした。約１時間後、混合物を氷浴で再度冷却し、内部温度を１０
〜１５℃に維持しながら、ヨウ化メチル１．４４ｍＬ（３．２８ｇ、２３ｍｍｏ
ｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を約１０分間かけて注
射器で滴下した。混合物を昇温させて室温としたところ、色が褐色に変化した。
１時間後、追加のヨウ化メチル１８７ｍＬ（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた
。翌日までに混合物は、金色液体中での若干灰色がかった固体の懸濁液となった
。それを高攪拌し、５％重硫酸カリウム水溶液１０ｍＬを徐々に加えて反応停止
した。混合物をジエチルエーテル４００ｍＬと水４００ｍＬとの間で分配した。
有機層を追加の水４００ｍＬで３回洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液５０
ｍＬで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し
た。残留物についてのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：
１９：１ヘキサン−酢酸エチル）によって、油状物４．３１ｇ（８７％）を得た
。それは９：１ヘキサン−酢酸エチルでのＴＬＣによって均一であった。４００
ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は指定の構造と一致していた。

【０１２４】 段階Ｃ：２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル４．２７ｇ（１
８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素２００ｍｇおよび純粋エタノール１２０ｍ
Ｌの混合物を、圧力容器中、水素とともに（初期水素圧４７ｐｓｉｇ）２時間振
盪した。触媒を窒素下にセライト濾過によって除去し、濾過ケーキを追加のエタ
ノールで洗浄した。濾液を５０℃以下で減圧下に濃縮して、油状物３．７４ｇ（
１００％）を得た。それは４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃでのＴＬＣによって均一
であった。４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は指定の構造と一致してい た。質量分析（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）。

【０１２５】 段階Ｄ：２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオン酸 エチル ２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルの溶液（４．７
４ｇの脱水塩化メチレン４０ｍＬ溶液）に０℃で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド４
．０８ｇを加え、混合物を低温で攪拌した。１時間後、混合物を昇温させて室温
とし、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル、９：１と次に８：２）を行って、標題化
合物５．４６ｇを得た。

【０１２６】 段階Ｅ：２−（３−ブロモ−４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオ ン酸エチル ２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル０
．０９１ｇの濃塩酸（０．３２ｍＬ）溶液を氷−アセトン浴中、−１０〜−５℃
で攪拌しながら、亜硝酸ナトリウム０．０２３ｇの水溶液（水０．２０ｍＬ）を
約１５分間かけて滴下した。その温度で攪拌をさらに３０分間続けた。次に、上
清を注射器で取り、氷−アセトン浴中窒素下に攪拌した塩化第一スズ・２水和物
０．３６ｇの濃塩酸（０．２５ｍＬ）溶液に１０分間かけて滴下した。滴下は、
内部温度が約−５℃に維持されるような速度で行った。添加中に、ガム状物が分
離した。滴下終了後、−１０〜−５℃で攪拌を１時間続けた。次に、混合物を酢
酸エチル６０ｍＬで希釈し、炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を水およびブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に濃縮して、粗標題化合物
を得た。

【０１２７】 （Ｒ）−４−クロロ−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブタン
−１−オン。

【０１２８】 段階ＡＡ：（Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル （Ｓ）−３−ブロモ−２−メチル−プロパン−１−オールの溶液（５．８３ｇ
の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬ溶液）に、シアン化ナトリウム９
．３３ｇを加え、混合物を油浴で加熱して８０℃とした。４時間後、混合物を冷
却して室温とし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およ
び次にブラインで洗浄した。減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得た（２．７
４ｇ）。

【０１２９】 段階ＢＢ：（Ｒ）−４−メチルジヒドロフラン−２−オン （Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリルの溶液（２．７３ｇのエ
タノール３９ｍＬ溶液）に、水酸化ナトリウム溶液（１．６４ｇの水１３ｍＬ溶
液）を加え、混合物を油浴で加熱還流した。７時間後、混合物を冷却し、２Ｎ塩
酸を加えることで酸性とした。有機溶媒を減圧下に除去し、混合物をベンゼン９
０ｍＬで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ディーン・スタークトラップを
取り付けた反応フラスコに移した。ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を加
え、混合物を油浴で加熱還流させた。３時間後、ベンゼンおよび生成物（１３８
℃）を減圧蒸留によって回収した（１．７９ｇ）。

【０１３０】 段階ＣＣ：（Ｒ）−３−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−メチルジヒド ロフラン−２−オン （Ｒ）−４−メチルジヒドロフラン−２−オンの溶液（１．６８ｇのジオキサ
ン４０ｍＬ溶液）に、３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル５．５１ｇと次
に水酸化ナトリウム１．８２ｇを加え、混合物を油浴で加熱還流した。３時間後
、混合物を冷却して室温とし、０．５Ｎ塩酸を加えることでｐＨを中性とした。
混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱
水した。濃縮物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製（
ヘキサン：酢酸エチル、９：１）を行って、標題化合物（２．４２ｇ）を得た。

【０１３１】 段階ＤＤ：（Ｒ）−４−クロロ−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メ チルブタン−１−オン （Ｒ）−３−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−メチルジヒドロフラン−
２−オンの溶液（２．４２ｇのジオキサン１５ｍＬ溶液）に濃塩酸１５ｍＬを加
え、混合物を油浴で加熱還流した。１時間後、反応液を冷飽和重炭酸ナトリウム
水溶液に投入した。全ての酸が中和されるまで、固体の重炭酸ナトリウムを加え
た。それを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。減圧下に濃縮して、標題
化合物を得た（２．１２ｇ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｐ 13/08 15/00 15/00 15/18 15/18 19/08 19/08 35/00 35/00 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 217/12 Ｃ０７Ｄ 217/12 401/10 401/10 401/14 401/14 405/10 405/10 405/14 405/14 409/10 409/10 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 グーレツト，マーク・テイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウオルシユ，トーマス・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウイツトキン，ステフアニー・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ワイブラツト，マシユー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C034 AF04 4C063 AA01 AA03 BB09 CC10 CC15 CC73 CC94 DD06 DD10 EE01 4C086 AA01 AA03 BC13 GA02 GA03 GA07 MA04 NA14 ZA66 ZA81 ZB26 ZB35 ZC03 4C204 BB01 BB09 CB03 DB07 DB13 EB03 FB01 GB18

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物または該化合物の医薬的に許容される付加塩
   および／または水和物、あるいは該当する場合には該化合物の幾何異性体もしく
   は光学異性体またはラセミ混合物。 【化１】 ［式中、 Ｒ^０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（置換基は以下
   に定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラル
   キル（置換基は、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５について定義の通りである）であり； Ｒ^１およびＲ^２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｎ，Ｏもしく
   はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する複素環もしくは二環式複素環
   （Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５によって置換されていても良い）、Ｎ，ＯもしくはＳか
   ら選択される１〜４個のヘテロ原子を有する複素環もしくは二環式複素環（Ｒ^３ 、Ｒ^４およびＲ^５によって置換されていても良い）によって置換されているＣ_１ 〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ _６ アルキニル、置換Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_０〜Ｃ_５−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ −Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル（ＮＲ^１１Ｒ^１２）、Ｃ_２〜Ｃ_６ア
   ルキル（ＯＲ^１１）またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２）であり；
   ただし、Ｒ^１１およびＲ^１２は独立にでも一体でも、アリール、置換アリール、
   アラルキルおよび置換アラルキルではなく；あるいは Ｒ^１およびＲ^２が一体となって、Ｓ、ＯもしくはＮから選択される０、１もし
   くは２個の別のヘテロ原子を有する置換されていても良い非ヘテロ芳香族の３〜
   ８員環を形成しており； Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、ＣＮ、ニトロ、
   Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルコキシ、アリー
   ル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ^１１Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ ^１１ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ^１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２ ）_ｐＳ（Ｏ）_ｎＲ^１７、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２またはハロゲン
   であり；Ｒ^１７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル
   、アリールまたは置換アリールであり；あるいは Ｒ^３とＲ^４が一体となって、３〜７個の炭素原子の炭素環またはＮ、Ｏおよび
   Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する複素環を形成しており； Ｒ^６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、置
   換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｒ^{１ １} Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^{１ ２} またはＳＯ_ｎＲ^１１であり； Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；た
   だし、Ｘが水素およびハロゲンでない場合、Ｒ^７は不在であり； Ｒ^８は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、
   Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、
   ＮＲ^２０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、ＮＲ^２０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^１１ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＲ^１１、ＳＯ_ｎＲ^１１、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^{２ ０} Ｒ^２１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ただし、
   Ｘが水素およびハロゲンでない場合、Ｒ^８は不在であり；あるいは Ｒ^７とＲ^８が一体となって３〜７員の炭素環を形成しており； ｍ≠０の場合に、Ｒ^９およびＲ^９ａは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置
   換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールまたは置換アリール、アラルキルまたは置換ア
   ラルキルであり；あるいは ｍ≠０の場合に、Ｒ^９およびＲ^９ａが一体となって、３〜７員の炭素環または
   ＝Ｏを形成しており； Ｒ^１０およびＲ^１０ａは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；
   あるいは Ｒ^１０およびＲ^１０ａが一体となって、３〜７員の炭素環または＝Ｏを形成し
   ており； ｍ≠０の場合に、Ｒ^９とＲ^１０が一体となって、３〜７員の炭素環または１個
   以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており；あるいは ｍ≠０の場合に、Ｒ^９とＲ^２が一体となって、３〜７個の炭素原子および１個
   以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており；あるいは Ｒ^１０とＲ^２が一体となって、３〜７個の炭素原子および１個以上のヘテロ原
   子を有する複素環を形成しており； Ｒ^１１およびＲ^１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７員の炭
   素環または３〜７員の置換炭素環であり； Ｒ^１１およびＲ^１２が一体となって、３〜７員の置換されていても良い環を形
   成していることができ； Ｒ^２０およびＲ^２１は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７員の炭
   素環または３〜７員の置換炭素環であり； Ｘは、水素、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ^１１Ｒ^１２） _ｐ ；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル
   または置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；Ｘが水素またはハロゲンの場合、Ｒ^７ およびＲ^８は不在であり；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）またはＣＲ^１１Ｒ^１２ の場合、Ｒ^７またはＲ^８のみが可能であり； ＺはＯ、ＳまたはＮＲ^１１であり； ｍは０〜３であり； ｎは０〜２であり； ｐは０〜４であり； 上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルの置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換ア
   ラルキル、水酸基、オキソ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フッ素、Ｃ（Ｏ）
   ＯＲ^１１、アリールＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、置換アリールＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ
   から選択され；アリール置換基はＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５について定義した通りで
   ある。］
2. 【請求項２】 下記式の構造を有する請求項１に記載の化合物。 【化２】
3. 【請求項３】 有効量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される
   担体を含む医薬組成物。
4. 【請求項４】 処置を必要とする患者における性腺刺激ホルモン放出ホルモ
   ンへの拮抗方法であって、性腺刺激ホルモン放出ホルモン由来の障害を患う該患
   者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
5. 【請求項５】 性腺刺激ホルモン放出ホルモン由来の障害が性ホルモン関連
   の状態である請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 性腺刺激ホルモン放出ホルモン由来の障害が性ホルモン依存
   性癌、良性前立腺過形成または子宮筋腫である請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 性ホルモン依存性癌が、前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂
   体性腺刺激ホルモン腺癌からなる群から選択される請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 性ホルモン関連状態が、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣、子宮筋
   腫および性早熟症からなる群から選択される請求項５に記載の方法。
9. 【請求項９】 避妊を必要とする患者における避妊方法であって、有効量の
   請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
10. 【請求項１０】 治療を必要とする患者における全身エリテマトーデスの治
    療方法であって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有
    する方法。
11. 【請求項１１】 治療を必要とする患者における過敏性腸症候群の治療方法
    であって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方
    法。
12. 【請求項１２】 治療を必要とする患者における月経前症候群の治療方法で
    あって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法
    。
13. 【請求項１３】 治療を必要とする患者における男性型多毛症の治療方法で
    あって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法
    。
14. 【請求項１４】 治療を必要とする患者における低身長または成長ホルモン
    欠乏症の治療方法であって、該患者に対して、有効量の成長ホルモンの内因性産
    生または放出を刺激する化合物と有効量の請求項１に記載の化合物とを投与する
    段階を有する方法。
15. 【請求項１５】 治療を必要とする患者における睡眠無呼吸などの睡眠障害
    の治療方法であって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階
    を有する方法。
16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物との組み合わせで、不活性担体お
    よび有効量の成長ホルモンの内因性産生または放出を刺激する化合物とを含有す
    る医薬組成物。
17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせることで製造される医薬組成物。
18. 【請求項１８】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。
19. 【請求項１９】 ＧｎＲＨ拮抗薬による治療時における骨損失の治療方法で
    あって、有効量のエストロゲン、プロゲステロンおよびアンドロゲンと有効量の
    請求項１に記載の化合物とを同時投与する段階を有する方法。