JP2000229123A

JP2000229123A - 医療器具

Info

Publication number: JP2000229123A
Application number: JP11027050A
Authority: JP
Inventors: Tadahiro Motomura; 忠広本村; Yoriko Inomata; 依子猪俣
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1999-02-04
Filing date: 1999-02-04
Publication date: 2000-08-22

Abstract

(57)【要約】【課題】血液や血液製剤から白血球やウイルス等の病因
物質を除去するための医療器具を提供する。【解決手段】アルキルスルホン酸イオンもしくはアルキ
ル硫酸イオンを対イオンとし、かつ、４級アミノ基を有
するカチオン化剤が表面に固定されていることを特徴と
する医療器具。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血液や血液製剤から白
血球やウイルス等の病因物質を除去するための医療器具
に関するものである。さらに詳しくは、医療器具の表面
にアルキルスルホン酸イオンあるいはアルキル硫酸イオ
ンを対イオンとした４級アミンノ基を有する高分子がコ
ーティング等によって固定された、白血球除去フィルタ
ー、ウイルス除去フィルターあるいは血液バッグ等の医
療器具に関するものである

【０００２】

【従来の技術】医療用具表面に対して様々な処理を行う
ことが従来から行われてきたが、血液フィルターや吸着
材等の血液から白血球やウイルスなどの特定の成分を除
去・吸着する医療用具では、吸着・除去機能を発現する
ために材料表面をカチオン化することが行われている。
具体例としては、USP 3242073やUSP 3352424などに、カ
チオン性の材料をフィルター表面に処理することで血小
板を除去する方法が示されている。また、特開平10-817
17号には、細菌感染を防ぐために同様なカチオン性材料
を医療用具に塗布する方法が示されている。

【０００３】これらの処理を簡便かつ安価に表面改質を
行うためにイオン結合や共有結合を伴わないコーティン
グ等が行われてきた。特に材料表面のカチオン化では、
カチオン性高分子等のコーティング等が主としておこな
われてきた。特にカチオン性高分子の中でも４級アンモ
ニウム塩の場合、該高分子の対イオンとしては、Cl,Br
等のハロゲンイオンが用いられることが多かった。元
々、4級アンモニウム塩は、水に溶解しやすい上、対イ
オンとしてこれら、ハロゲンイオンを用いた場合、該分
子の水溶性が高く、水に溶解しやすいという性質を持っ
ている。

【０００４】また、その他の手段としてコーティング剤
等に架橋可能な官能基を化学的に導入し、コーティング
等の後に熱変性するなどの操作が行われてきた。コーテ
ィング後の加熱変性操作は、操作工程が増えるばかりで
は無く、カチオン化剤の着色などの問題も起こしてい
た。特に医療材料では、着色などの変性は極力避けなけ
ればならず、問題となっていた。また、架橋剤等を該高
分子に導入すると該高分子の保存安定性に注意を払う必
要が出るの問題があった。

【０００５】コーティング以外の方法では、特開平10-8
1717号に例示されるような基材となる高分子にカチオン
性高分子をグラフト重合する方法等があるが、これらの
方法は、操作が複雑で簡便な方法とは言い難かった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】以上のようにカチオン
性高分子のコーティング等を医療用具に行う場合、該高
分子の溶出を防ぐために行われていた従来法は煩雑な処
理を必要としたり、処理によって該高分子が変性着色し
たりする危険性を含んでいた。

【０００７】故に本発明の目的は、上記で述べた問題点
を解決し、対イオンを改良することで該高分子の耐水性
を改善し、簡便かつ、血液に対して影響の少ない安全な
医療用具を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決する為の手段】上記課題を解決すべく検討
を行ったところ、以下の本発明により達成されることが
わかった。

【０００９】すなわち、（１）アルキルスルホン酸イオンもしくはアルキル硫酸
イオンを対イオンとしたカチオン化剤が表面に固定され
ていることを特徴とする医療器具。

【００１０】（２）前記アルキルスルホン酸イオンがメ
タンスルホン酸イオンである（１）に記載の医療器具。

【００１１】（３）前記アルキル硫酸イオンがメチル硫
酸イオンである（１）に記載の医療器具。

【００１２】（４）前記カチオン化剤が４級アミノ基を
含む（１）に記載の医療器具。

【００１３】（５）前記医療器具が白血球除去フィルタ
ー、ウイルス除去フィルター、血液バッグ、留置針、カ
テーテル、ステント、チューブコネクター、排液バッ
ク、内視鏡カバーあるいは血液回路である請求項（１）
〜（４）のいすれか１つに記載の医療器具。

【００１４】により解決される。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明に最も好適に使用される白
血球除去フィルターあるいはウイルス除去フィルターを
構成する基材は多孔体、平膜、中空糸、不織布、織布、
編布もしくはそれらの複合体であり、空孔率が75％〜95
％（より好ましくは80〜95％）であり、孔径が水銀圧入
法による測定で0.1〜30μｍ（より好ましくは2〜20μ
ｍ）であるものが好ましい。

【００１６】なぜなら、空孔率が75％以上であると濾過
時間が短くて済み95％以下であるとフィルターとしての
強度を保てる。また、孔径が0.1μｍ未満であると除去
操作時に目詰まりを起こしやすく使用に耐え難く、30μ
ｍを越えると血液あるいは血液製剤中の白血球やウイル
スとフィルターとの接触頻度が低下して捕捉率が低下す
るおそれがあるからである。

【００１７】一般に白血球除去フィルターあるいはウイ
ルス除去フィルターは基材そのものがカチオン性である
か、その表面がカチオン化されていることが好ましいと
されている。なぜなら、白血球やウイルス等の病因物質
は負の電荷をその細胞表面に有しているのでこれらの血
液フィルターの表面がカチオン性であれば、これに捕捉
されるからである。

【００１８】ところで、これらのフィルターを構成する
基材は木綿、麻等の天然高分子、ポリエステル、ポリア
クリロニトリル、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリオレ
フィン、ポリウレタン、ポリスルホン、ポリエーテルス
ルホン、ポリ（メタ）アクリレート、エチレンーポリビ
ニルアルコール共重合体、ブタジエン-アクリロニトリ
ル共重合体等の合成高分子あるいはこれらの混合物から
なる繊維状あるいはスポンジ状のものが挙げられるが、
加工性、血液適合性などからスポンジ状ポリウレタン多
孔体が好ましい。

【００１９】しかしながら、ポリウレタンを代表とする
これらの血液フィルターは、加工性、血液適合性などか
ら優れた白血球除去およびウイルス除去性能を持たせる
ことができる反面、そのままでは疎水性が強いので、血
液が細孔を通過しづらく、何らかの親水化処理が必要で
ある。

【００２０】この時に親水化処理と同時にカチオン化処
理が同時に行えれば、作業が一度で済み作業工程が簡略
され、生産能力が向上する。そこで、本発明を用いれば
簡便な操作で親水性を改善すると同時に白血球除去性能
を向上させることが可能となり生産能力の向上が期待さ
れる。次に、本発明に好適に使用されるコート剤の具
体例を以下に示す。

【００２１】詳しく説明すると、本発明に好適に使用さ
れるコート剤はアルキルスルホン酸イオンまたはアルキ
ル硫酸イオンを対イオンとした４級アミノ基を有する高
分子化合物である。

【００２２】対イオンとしてのアルキルスルホン酸イオ
ンまたはアルキル硫酸イオンは、入手や合成のし易さか
ら、メタンスルホン酸イオンやメチル硫酸イオンが好適
に用いられるが、メタンよりも炭素数の多いアルキルス
ルホン酸や炭素数以上のアルキル硫酸イオンあれば、よ
り疎水性が増し、耐溶出性が優れると考えられる。

【００２３】この様な高分子には（メタ）アクリル酸と
（メタ）アクリル酸と重合可能な公知のモノマーとのラ
ンダムあるいはブロック重合体で、４級アミンをエステ
ル基とした高分子が挙げられる。このような高分子は帯
電防止剤として知られてはいるが、本発明の様に血液フ
ィルターに応用するといった試みはなされていなかっ
た。

【００２４】ところで、このようなアルキルスルホン酸
イオンを対イオンとした高分子の合成方法は米国特許第
２７２３２５６号に記載されている方法を応用する −
例えば、（メタ）アクリル酸のジアルキルアミンエステ
ル体と硫酸ジアルキルの溶液に重合開始剤を加え、アル
キルスルホン酸ナトリウムを加える− ことにより合成
することができる。

【００２５】また、ハロゲンイオンやアルキル硫酸イオ
ンを対イオンとした高分子はアルキルスルホン酸イオン
を対イオンとした高分子から誘導できる。つまり、イオ
ン交換樹脂を使ってアルキルスルホン酸イオンをハロゲ
ンイオンに置換することで、ハロゲンイオンを対イオン
とした高分子が得られる。次にこの置換された高分子の
水溶液にアルキル硫酸ナトリウムあるいはアルキル硫酸
カリウム水溶液を添加することでアルキル硫酸イオンを
対イオンとした高分子が得られる。

【００２６】これらの高分子は親水性の高い物質であ
り、カチオン性の付与（カチオン化）と同時に親水性も
付与する事が可能である。

【００２７】これらの高分子を血液フィルター上に固定
（保持）させる方法はコーティング、ディッピング、ス
プレーあるいはスピンコートを行った後、60〜100℃で
加熱乾燥すると言った簡便な作業をするだけで良い。ま
た、加熱乾燥後に水洗を行い溶出物の洗い出しを行えば
さらに良い。

【００２８】また、血液フィルター以外にこれらの高分
子をウイルス除去膜、透析器、血液バック、留置針、カ
テーテル、ステント、チューブコネクター、排液バッ
ク、内視鏡カバー、血液回路の表面に固定させることも
好ましい。

【００２９】なぜなら、上述した理由で上に示した医療
用具や医療器具に応用しようした場合、病因物質の除去
効果が出てくるからである。

【００３０】

【実施例】次にポリウレタン多孔体などに対して行った
実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は、こ
れら実施例のみに限定されない。

【００３１】（実施例１）ポリアクリルアミド−ポリ２
−(アクリロイルオキシ)エチルジエチルメチルアンモニ
ウムメチルスルファート（製品名：Calgon K 400、Ca
lgon社製）をテトラヒドロフランに繰り返し３回再沈殿
させ精製した。

【００３２】次に平均孔径5.2ミクロン、空孔率86%のポリウ
レタン多孔質体（製品名：ルビセル、東洋ポリマー社
製）をヘキサン中で１時間超音波洗浄した。この多孔質
体を乾燥した後に0.3wt%Calgon K 400（精製済み）水溶
液を調整し、これにに浸漬した。浸漬後、多孔質体を80
℃で２時間乾燥させた。この後、室温のシャワー洗浄を
４時間行い過剰のCalgon K 400を除き、乾燥させた。

【００３３】得られた多孔質膜を直径25mmに打ち抜き、
液体入出口を有するホルダーにセットし、0.02mMに調整
したトリパンブルー水溶液（メルク社製トリパンプルー
使用）を約20mlポンプで流した。その後、RO水を50ml流
して余分のトリパンブルーを洗浄した。染色したサンプ
ルは、島津製作所製CS-930フライングスポットスキャニ
ングデンシトメータを用いて570nmの反射吸光度を測定
し、表面に固定されているカンチオン化剤の量を調べ
た。

【００３４】（実施例２）ポリアクリルアミド−ポリ２
−(アクリロイルオキシ)エチルジエチルメチルアンモニ
ウムメチルスルファート（製品名：Calgon K 400、Ca
lgon社製）をテトラヒドロフランに繰り返し３回再沈殿
させ、カチオン性高分子を精製した。

【００３５】0.2 x 10x 50mmのポリウレタン（製品名：
ミラクトランE380、日本ミラクトラン社製）シートを0.
3wt%Calgon K 400（精製済み）水溶液に浸漬した。浸漬
後、多孔質体は、80℃で２時間乾燥させた。この後、流
水で２時間洗浄し、過剰なCalgon K 400を除いた。

【００３６】得られたシートを0.02mMに調整したトリパ
ンブルー水溶液（メルク社製トリパンプルー使用）に５
分間浸漬、RO水で水洗後、材料表面のカチオン化剤の測
定を行った。

【００３７】直径25mmに打ち抜いたサンプルを液体入出
口を有するホルダーにセットし、0.02mMに調整したトリ
パンブルー水溶液（メルク社製トリパンプルー使用）を
約20mlポンプで流した。その後、RO水を50ml流して余分
のトリパンブルーを洗浄し、実施例１と同様にして表面
に固定されているカンチオン化剤の量を調べた。

【００３８】（比較例１）ポリアクリルアミド−ポリ２
−(アクリロイルオキシ)エチルジエチルメチルアンモニ
ウムメチルスルファート（製品名：Calgon K 400、Ca
lgon社製）をテトラヒドロフランに繰り返し３回再沈殿
させ精製した。精製した高分子を３wt%の水溶液にし、5
0ｍｌの該水溶液に対して50mm x 300mmのクロマト管に
充填したアンバーライトIRA 402BL Cl（オルガノ社製）
に通すことで対イオンをClに交換した。なお、アンバー
ライトIRA 402BL Clは、常法にしたがってイオン交換を
行い、Cl型として使用した。この後、再度テトラヒドロ
フランに繰り返し３回再沈殿させ精製し、対イオンがCl
イオンとなったCalgon K 400を合成した。

【００３９】次に、平均孔径5.2ミクロン、空孔率86%のポリ
ウレタン多孔質体（製品名：ルビセル、東洋ポリマー社
製）をヘキサン中で１時間超音波洗浄した。この多孔質
体を乾燥した後にテトラヒドロフランで再沈殿後、Clに
対イオンを交換した0.3wt%Calgon K 400（精製済み）水
溶液に浸漬した。浸漬後、80℃で２時間乾燥させた。こ
の後、室温のシャワー洗浄を４時間行い、乾燥させた。

【００４０】得られた多孔質膜をサンプルとし、実施例
１と同様な方法で基材表面に固定されているカンチオン
化剤の量を調べた。

【００４１】（実施例３）比較例１で得られた対イオン
をClイオンに交換したポリマーを３wt%の水溶液にし、5
0ｍlの該水溶液に対して10wt%のラウリル硫酸クロライ
ド水溶液を滴下により添加した。徐々にClイオンがラウ
リル硫酸イオンに交換された不溶性のポリマーが析出し
てくるのでこれを濾別により回収し、対イオンがアルキ
ル硫酸となったCalgon K 400を合成した。

【００４２】次に、平均孔径5.2ミクロン、空孔率86%のポリ
ウレタン多孔質体（製品名：ルビセル、東洋ポリマー社
製）をヘキサン中で１時間超音波洗浄した。この多孔質
体を乾燥した後にテトラヒドロフランで再沈殿後、ラウ
リル硫酸イオンに対イオンを交換した0.3wt%Calgon K 4
00水溶液に浸漬した。浸漬後、80℃で２時間乾燥させ
た。この後、室温のシャワー洗浄を４時間行い、多孔質
体からの溶出物を除き、乾燥させた。

【００４３】得られたシートをサンプルとし、実施例１
と同様な方法で基材表面に固定されているカンチオン化
剤の量を調べた。

【００４４】（比較例２）まず、ポリアクリルアミド−
ポリ２−(アクリロイルオキシ)エチルジエチルメチルア
ンモニウムメチルスルファート（製品名：Calgon K 40
0、Calgon社製）をテトラヒドロフランに繰り返し３回
再沈殿させ、カチオン性高分子を精製した。

【００４５】0.2 x 10x 50mmのポリウレタン（製品名：
ミラクトランE380、日本ミラクトラン社製）シートをテ
トラヒドロフランで再沈殿後、比較例１と同様な方法で
Clに対イオンを交換した0.3wt%エレタットU52（精製済
み）水溶液に浸漬した。浸漬後、シートは、80℃、２時
間乾燥させた。この後、流水で２時間洗浄し、溶出物を
除き、乾燥した。

【００４６】得られたシートを用いて、0.02mMに調整し
たトリパンブルー水溶液（メルク社製トリパンプルー使
用）に５分間浸漬、RO水で水洗後、材料表面のカチオン
化剤の測定を行った。

【００４７】以上の結果を表１にまとめる。

【００４８】

【表１】

【００４９】以上の結果から、アルキルスルフォン酸イ
オンあるいはアルキル硫酸イオンを対イオンとした４級
アミノ基を含んだ高分子は、ハロゲンイオンを対イオン
としたものより、対溶出性に優れている、言い換えれ
ば、より強固に基材表面に固定（保持）されていること
が解った。

【００５０】次に白血球除去性能について調べた。

【００５１】白血球除去率および血小板回収率の測定
は、各白血球除去フィルターを直径25mmの大きさに打ち
抜き、専用のモジュール内に装着した。健康なボランテ
ィアから採血したCPD加新鮮血を調整し、赤血球濃厚液
を作成した。これを落差10cmで5ml流して白血球除去フ
ィルター通過前後の白血球量および血漿板量を測定し、
以下の式から除去率および回収率を求めた。

【００５２】白血球除去率（％）＝（１―（濾過後白血
球数 / 濾過前白血球数））×100 血小板回収率（％）＝（濾過後血小板数 / 濾過前血小
板数）×100 なお、白血球数および血小板数は、自動血球数測定装置
（東亜医用電子（株）SYSMEX E-9000）で求めた。

【００５３】（実施例4）実施例1で得られたフィルター
を用いて、上述の方法で白血球除去率および血小板回収
率を求めた。

【００５４】結果を表２に示す。

【００５５】（比較例３）比較例１で用いた同様のフィ
ルターを用いて、上述の方法で白血球除去率および血小
板回収率を求めた。

【００５６】結果を表２に示す。

【００５７】

【表２】

【００５８】

【効果】本発明の医療器具はアルキルスルホン酸イオン
もしくはアルキル硫酸イオンを対イオンとしたカチオン
化剤が表面に固定されているので、白血球やウイルス等
の病因物質を血液あるいは血液製剤から除去できる。

【００５９】また、本発明の医療器具はアルキルスルホ
ン酸イオンもしくはアルキル硫酸イオンを対イオンとし
たカチオン化剤を表面に固定させているので、耐溶出性
に優れている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｍ 5/158 Ａ６１Ｍ 5/14 ３６９Ｚ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アルキルスルホン酸イオンもしくはアルキ
ル硫酸イオンを対イオンとしたカチオン化剤が表面に固
定されていることを特徴とする医療器具。
【請求項２】前記アルキルスルホン酸イオンがメタンス
ルホン酸イオンである請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】前記アルキル硫酸イオンがメチル硫酸イオ
ンである請求項１に記載の医療器具。
【請求項４】前記カチオン化剤が４級アミノ基を含む請
求項１に記載の医療器具。
【請求項５】前記医療器具が白血球除去フィルター、ウ
イルス除去フィルター、血液バッグ、留置針、カテーテ
ル、ステント、チューブコネクター、排液バック、内視
鏡カバーあるいは血液回路である請求項１〜４のいすれ
か１項に記載の医療器具。