[go: up one dir, main page]

JP2000191538A - 白血球―血管内皮細胞接着抑制剤 - Google Patents

白血球―血管内皮細胞接着抑制剤

Info

Publication number
JP2000191538A
JP2000191538A JP10372864A JP37286498A JP2000191538A JP 2000191538 A JP2000191538 A JP 2000191538A JP 10372864 A JP10372864 A JP 10372864A JP 37286498 A JP37286498 A JP 37286498A JP 2000191538 A JP2000191538 A JP 2000191538A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
vascular endothelial
protecting group
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP10372864A
Other languages
English (en)
Inventor
Nobuaki Hachitsuka
信明 八塚
Nobuyuki Sato
信行 佐藤
Shigeru Moriyama
茂 森山
Tadakazu Tamai
忠和 玉井
Masazumi Nishikawa
正純 西川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Maruha Nichiro Corp
Original Assignee
Maruha Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Maruha Corp filed Critical Maruha Corp
Priority to JP10372864A priority Critical patent/JP2000191538A/ja
Publication of JP2000191538A publication Critical patent/JP2000191538A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた白血球-血管内皮細胞接着抑制剤を提供
する。 【解決手段】一般式（１）で表されるグルクロン酸誘導
体およびグルコサミン誘導体を構造中に有する化合物ま
たはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする白血
球-内皮細胞接着抑制剤。 式（１） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、グルクロン酸誘導
体およびグルコサミン誘導体を構造中に有する化合物を
有効成分とする「白血球と血管内皮細胞の接着を抑制す
る薬剤」、すなわち、「白血球-血管内皮細胞接着抑制
剤」に関する。
【０００２】
【従来の技術】生理的あるいは病的過程で惹起される炎
症では、顆粒球（好中球，好酸球，好塩基球），リンパ
球，単球などの白血球が組織内に浸潤し、ケミカルメデ
ィエーターを遊離・放出するとともに直接的な傷害機序
によって病原微生物の排除や組織傷害に関与すると考え
られている。血液中の白血球は血管内皮細胞に接着した
後に細胞内に浸潤していくことが知られており、白血球
と血管内皮細胞の接着は炎症を考えるうえで、きわめて
重要な過程である。このため、白血球と血管内皮細胞の
接着を抑制することによって各種の炎症性疾患、例え
ば、アトピー性皮膚炎，接触性過敏症，光線過敏症など
の炎症性皮膚疾患の他、慢性関節リウマチ，慢性甲状腺
炎などの自己免疫性の慢性疾患など、を治療しようとす
る試みがなされている（例えば、Todderud,G.et al:J.P
harmacol.Exp.Therapeut.,282,1298(1997).を参照され
たい）。しかし、白血球-血管内皮細胞接着抑制剤は実
用化されておらず、優れた薬剤の開発が望まれている。
【０００３】心筋梗塞、狭心症などの虚血性疾患の治療
法として、虚血早期に不可逆的な細胞死に陥っていない
疎血心筋領域の血流を再会させる再灌流療法（PTCR,PTC
A）が広く施行されつつある。しかし、血流再開に伴
い、かえって組織傷害が増幅される、いわゆる「虚血再
灌流傷害」の発生が新たな問題点として提起されてい
る。虚血再灌流傷害においても白血球の浸潤が内皮細胞
の傷害に関与していることが知られており、白血球の接
着を抑制することによって虚血再灌流傷害を抑制しよう
とする試みもなされている（例えば、特開平10-109998
を参照されたい）。
【０００４】本発明者らは、特願平10-120425号におい
て一般式（１）の化合物が血小板粘着凝集抑制作用を有
すること、さらに特願平10-273895号において一般式
（１）の化合物が血管内皮細胞増殖促進作用を有するこ
とを示したが、白血球-血管内皮細胞接着抑制作用につ
いては開示していない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記の記述から明らか
なように、優れた白血球-血管内皮細胞接着抑制剤の提
供は医療上の重要な課題である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる問
題を解決するために鋭意研究を重ねてきた結果、一般式
（１）に示される化合物またはその薬理学的に許容され
る塩が優れた白血球-血管内皮細胞接着抑制作用を有す
ることを見いだして本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明は、一般式（１）で表さ
れるグルクロン酸誘導体およびグルコサミン誘導体を構
造中に有する化合物またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分として含む白血球-血管内皮細胞接着抑制剤
を提供する。
【０００８】本発明の白血球−血管内皮細胞接着抑制剤
は、白血球と血管内皮細胞の接着が発症原因にかかわる
疾患の治療薬または予防薬として有用である。
【０００９】
【発明の実施の形態】［本発明の白血球−血管内皮細胞
接着抑制剤に使用する化合物］本発明の白血球−血管内
皮細胞接着抑制剤に使用する化合物は、下記一般式
（１）で表されるグルクロン酸誘導体およびグルコサミ
ン誘導体を構造中に有する化合物またはその薬理学的に
許容される塩である。
【００１０】式（１）
【化７】 ［式（１）中、R1は保護基または下記式（２）〜（５）
を表す。式（２）〜（５）中、R10は水素原子、保護基
または下記式（６）〜（８）を表し、R11は水素原子ま
たは保護基を表す。ただし、R10およびR11が水素原子ま
たは保護基である場合、R1はCOOR4に対してトランス結
合あるいはシス結合のどちらであってもよい。
【００１１】式（２） −OR10 式（３） −NHR11 式（４） −CH2R11 式（５） −SR11 式（６）
【化８】 式（７）
【化９】 式（８）
【化１０】 また、R10が式（６）〜（８）である場合、式（６）〜
（８）中、R13、R17およびR26を除くR12〜R28は同一ま
たは異なって水素原子または保護基を表し、R13、R17お
よびR26はアジド基または下記式（９）を表す。
【００１２】式（９） −NR29R30 式（９）中、R29およびR30は、同一または異なって水素
原子または保護基を表す。
【００１３】式（１）中、R2〜R8は同一または異なって
水素原子または保護基を表す。
【００１４】式（１）中、R9は、水素原子、保護基また
は下記式（10）または下記式（11）を表す。
【００１５】式（10）
【化１１】 式（11）
【化１２】 式（10）および（11）中、R31〜R37は同一または異なっ
て水素原子または保護基を表す。
【００１６】式（１）中、nは０〜25の整数を表す。
（ただし、nが０のときは、R1は式（２）、R10は式
（８）で表される基であり、R9は式（10）または式（1
1）で表される基である。） 式（１）、式（６）〜（８）および式（10），（11）
中、保護基は互いに同一または異なり、置換されていて
もよい炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、置換されていてもよい炭素原子数２〜８の直鎖また
は分枝鎖のアルケニル、置換されていてもよい炭素原子
数１〜８のアシル、置換されていてもよい芳香族アシ
ル、または置換されていてもよい芳香族アルキルであ
る。R13、R17およびR26を除くR2〜R37の任意の保護基２
つが一緒になって、置換されていてもよい炭素原子数３
〜８のアルキリデン、置換されていてもよい炭素原子数
３〜８の環状アルキリデン、置換されていてもよいベン
ジリデン、または、置換されていてもよいフタロイルを
形成していてもよい。また、nが２以上の場合、R2〜R8
は、繰り返し単位ごとに同一であっても異なっていても
よい。］ すなわち、本発明の白血球-血管内皮細胞接着抑制剤に
有効成分として含まれる式（１）の化合物は、下記式
（12）で表されるD-グルコサミン誘導体と式（13）で表
されるD-グルクロン酸誘導体が結合した構造を有する。
【００１７】式（12）
【化１３】 ［式（12）中、Ｒ38〜R43は水素原子または保護基を表
す。］ 式（13）
【化１４】 ［式（13）中、R44は水酸基または保護基を表し、R45〜
R48は水素原子または保護基を表す。］ 式（１）において、nは０〜２５の整数を表すが、nが０
のときR1は式（８）で表される基であり、R9は式（10）
または（11）で表される基である。すなわち、式（１）
の化合物は下記式（14）または（15）で表される化合物
である。
【００１８】式（14）
【化１５】 式（15）
【化１６】 本発明でいう保護基とは、Theodra W. Green著の“Prod
uctive Groups in Organic synthesis”；第２版；1991
年刊に表されている各種の保護基を含むものである。
【００１９】上記式（１）〜（11）中で示される保護基
は置換されていてもよい炭素原子数１〜８の直鎖または
分枝鎖のアルキルとしては例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、オクチル、メトキシメチル、第三級ブチルチオメチ
ル、1-エトキシエチル、シロキシメチルまたは2-メトキ
シエトキシメチルなどを表し、置換されていてもよい炭
素原子数２〜８の直鎖または分枝鎖のアルケニルとして
は、例えば、エテニル、1-プロペニル、２-プロペニ
ル、ブテニルまたはオクテニルなどを表し、置換されて
いてもよい１〜８の直鎖または分枝鎖のアシルとして
は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バ
レリルまたはピバロイル、またはハロゲン化アシルなど
を表し、ハロゲン化アシルとしては例えば、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチルなどを表し、置換されていてもよい芳香
族アシルとしては例えば、ベンゾイル、パラクロロベン
ゾイルなどを表し、置換されていてもよい芳香族アルキ
ルとしては、例えば置換されていてもよいベンジル、置
換されていてもよいジフェニルメチル、または、置換さ
れていてもよいトリフェニルメチルなどを表し、置換さ
れていてもよいベンジルとしては、例えば4-メトキシベ
ンジルなどを表す。さらに、式（１）〜（11）中で示さ
れる保護基は、R1 3、R17およびR26を除くR2〜R37の任意
の保護基２つが一緒になって、１つの保護基を表しても
よく、すなわち保護基は、置換されていてもよい炭素原
子数３〜８のアルキリデンとしては、例えば、プロピリ
デン、ブチリデンまたはオクチリデンなどを表し、置換
されていてもよい炭素原子数３〜８の環状アルキリデン
としては例えば、シクロペンチリデン、シクロヘキシリ
デンまたはシクロヘプチリデンなどを表し、さらに、置
換されていてもよいベンジリデンまたは置換されていて
もよいフタロイルなどを表す。水酸基の保護基として
は、置換されていてもよい炭素原子数１〜８の直鎖また
は分枝鎖アシル、置換されていてもよい芳香族アルキ
ル、置換されていてもよい炭素原子数２以上の直鎖また
は分枝鎖のアルケニルまたは置換されていてもよいベン
ジリデンなどが好ましく、さらに好ましくは、アセチ
ル、ベンジル、1-プロペニルまたはベンジリデンなどを
表し、アミノ基の保護基としては、置換されていてもよ
い炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖のアシルまたは
置換されていてもよいフタロイルなどが好ましく、さら
に好ましくは、アセチルまたはフタロイルなどを表し、
カルボキシル基の保護基としては、置換されていてもよ
い炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキルまた
は置換されていてもよい芳香族アルキルなどが好まし
く、さらに好ましくは、メトキシル、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、ペンチ
ル、イソペンチルまたはジフェニルメチルなどを表す。
上記の保護基は、同一の化合物中で互いに同一でも異な
っていてもよく、任意に選ばれる。
【００２０】式（１）中のnは０〜25の整数であり、好
ましくは０〜10、特にこのましくは０〜５、さらに好ま
しくは０〜２である。
【００２１】R9は上記の記載に合致するものであればよ
いが、特に、前記式（11）であること、すなわち、式
（１）の化合物が下記式（16）であることが好ましい。
【００２２】式（16）
【化１７】 さらにこのとき、式（11）において、R1が前記式（６）
〜（８）であること、すなわち、下記式（17）〜（19）
であることがより好ましい。
【００２３】式（17）
【化１８】 式（18）
【化１９】 式（19）
【化２０】 また、さらに前記式（17）〜（19）において、R13、
R17、R26が前記式（９）であることが特に好ましい。
【００２４】本発明における薬理学的に許容される塩と
は、式（１）の化合物を治療に必要な量を投与する場合
に、生体に対して悪影響を及ぼさない、あるいは、式
（１）の化合物の有効な薬理学的な性質を塩としたこと
で損なわない塩であることを意味する。具体例として
は、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩など
のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩；フッ化水
素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの
ハロゲン化水素酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級
アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トル
エンスルホン酸塩などのアリルスルホン酸塩；フマル酸
塩、コハク酸、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マ
レイン酸塩などの有機酸塩；およびグルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩などのアミノ酸塩をあげることができ
る。またさらに式（１）の化合物およびその塩は、薬理
学的に許容される各種の溶媒、例えば水、有機溶媒、緩
衝液などとの溶媒和物や結晶多形のものなども含まれ
る。
【００２５】式（１）の化合物は置換基の種類によって
不斉炭素原子を有し、不斉中心の存在に基づく光学異性
体が存在する場合がある。本発明の化合物には、各々の
異性体、および、それらの混合物のすべてが含まれる。
例えば、ある光学異性体とその鏡像異性体（エナンチオ
マー）との混合物、特に、等量混合物であるラセミ体、
また、あるいは、ある光学異性体とそのジアステレオマ
ーとの混合物も含まれる。
【００２６】［式（１）の化合物の製造法］当然のこと
であるが、本発明の白血球-血管内皮細胞接着抑制剤に
使用する化合物は種々の方法によって得ることができ
る。例えば、グルクロン酸誘導体やグルコサミン誘導体
などを原料にして有機化学的手法によって中間体あるい
は目的化合物を合成・修飾する方法や多糖などを酸やア
ルカリなどを用いて分解して中間体あるいは目的化合物
を得る方法などの有機化学的手法、グルクロン酸やN-ア
セチルグルコサミンなどを原料にして転移酵素や分解酵
素の逆反応などを利用して中間体あるいは目的化合物を
合成・修飾する方法や多糖などを酵素を用いて分解して
中間体あるいは目的化合物を得る方法などの生化学的手
法、あるいは、微生物や細胞に酵素の遺伝子を導入して
原料、中間体あるいは目的化合物、または合成・修飾に
用いる酵素を得るなどの遺伝子工学的手法などを、単独
あるいは組み合わせて用いる方法をあげることができ
る。
【００２７】式（１）の化合物の好ましい製造法は前記
の特願平10-120425号に詳しく記載されている。
【００２８】［本発明の白血球−血管内皮細胞接着抑制
剤、および、その投与方法、投与量および剤形］本発明
の白血球−血管内皮細胞接着抑制剤は、式（１）の化合
物、その薬理学的に許容される塩の少なくともひとつを
有効成分として含む。
【００２９】本発明の白血球−血管内皮細胞接着抑制剤
は、通常、全身的または局所的に、経口的または非経口
的に投与される。投与量は、疾患の種類、症状の程度、
投与対象の年齢や体重などの条件をもとに総合的に判断
し、最適な量を適宜決定するべきであり、特に限定され
ない。しかし、通常、本発明の白血球−血管内皮細胞接
着抑制剤に有効成分として含まれる式（１）の化合物量
として、成人では１日当たり経口投与の場合0.01〜100m
g/kg、非経口投与の場合0.001〜10mg/kgである。投与は
必要に応じて１日１回ないし複数回に分けて行われる。
【００３０】本発明の白血球−血管内皮細胞接着抑制剤
の投与は、固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物の経口投与、注射剤、外用剤、坐剤などの非経口投与
のいずれの形態であってもよく、必要に応じて最適な方
法が選択される。本発明の白血球−血管内皮細胞接着抑
制剤は、式（１）の化合物およびその薬理学的に許容さ
れる塩の少なくともひとつを有効成分として含有し、こ
れに通常の製剤化に用いられる担体、賦形剤、その他の
添加剤を加えて当業者に公知の方法で調製することがで
きる。製剤用の担体や賦形剤としては、例えば、乳糖、
ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ
油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常
用されるものをあげることができる。
【００３１】経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが用いられ
る。このような固体組成物においては、少なくともひと
つの活性物質（有効成分）が少なくともひとつの不活性
な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、デ
ンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウムなどと混合される。組成物は、常法にした
がって不活性な希釈剤以外の添加物、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸
カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパ
ラギン酸のような溶解補助剤を含んでいてもよい。錠剤
または丸剤は、必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣や胃
溶性または腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、
２つ以上の層で被覆してもよい。さらに、ゼラチンのよ
うな吸収されうる物質のカプセルも含まれる。
【００３２】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤などを含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールなどを含んでいてもよ
い。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤な
どを含んでいてもよい。
【００３３】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれ
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、注射用水
および注射用生理食塩液が含まれる。非水性の溶液剤、
懸濁剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタ
ノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（登録
商標）などが含まれる。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、乳
糖）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらは、
例えば、精密ろ過膜によるろ過滅菌、高圧蒸気滅菌のよ
うな加熱滅菌、あるいは、殺菌剤の配合などの通常の滅
菌方法によって無菌化することが可能である。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または
無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００３４】非経口投与のためのその他の医薬組成物と
して本発明の白血球−血管内皮細胞接着抑制剤として
は、式（１）の化合物の少なくともひとつを有効成分と
して含み、常法によって処方される外用液剤、軟膏剤、
塗布剤、坐剤、経皮剤、点眼剤などが含まれる。
【００３５】［式（１）の化合物の白血球-血管内皮細
胞接着抑制作用および白血球遊走抑制作用］式（１）の
化合物の白血球-血管内皮細胞接着抑制作用および白血
球遊走抑制作用を、ラット腹腔浸潤好中球，ヒト臍帯静
脈内皮細胞，ウシ大動脈内皮細胞を用いて評価した。そ
の結果、式（１）の化合物はいずれも優れた白血球-血
管内皮細胞接着抑制作用および白血球遊走抑制作用を示
した。
【００３６】
【発明の効果】式（１）の化合物およびその薬理学的に
許容される塩は、優れた白血球-血管内皮細胞接着抑制
作用を有し、白血球と血管内皮細胞との接着が関与する
疾患の治療薬または予防薬として有用である。具体的に
は、炎症性疾患（アレルギーなどを含む広義の炎症性疾
患）、あるいは、虚血再灌流傷害の治療薬または予防薬
として有用である。
【００３７】具体的には、アトピー性皮膚炎、接触性過
敏症、光線過敏症、などの炎症性皮膚炎、慢性関節リウ
マチ、慢性甲状腺炎などの自己免疫性の慢性疾患、再灌
流法（PTCA、PTCR）後の虚血再灌流傷害、などの治療に
対して有効である。
【００３８】
【実施例】以下の実施例において、化合物製造例、白血
球-血管内皮細胞接着抑制作用試験例、白血球遊走抑制
作用試験例、毒性試験例および製剤製造例をあげて本発
明をさら詳しく説明する。なお、当然のことではある
が、本発明は以下の実施例に記載された物質および処方
に限定されるものではなく、特許の請求の範囲に含まれ
るすべての物質および処方を含むものである。
【００３９】実施例１：化合物製造例１ 4-デオキシ-α-L-スレオ-ヘキサ-4-エンピランウロノシ
ル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グルコ
ピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコピランウロノシル-
(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グルコピ
ラノース［ΔHexAβ1→3GlcNAcβ1→4GlcAβ1→3GlcNAc
（化合物例１）］、4-デオキシ-α-L-スレオ-ヘキサ-4-
エンピランウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デ
オキシ-β-D-グルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グル
コピランウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオ
キシ-β-D-グルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコ
ピランウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキ
シ-β-D-グルコピラノース［ΔHexAβ1→3GlcNAcβ1→4
GlcAβ1→3GlcNAcβ1→4GlcAβ1→3GlcNAc（化合物例
２）］、4-デオキシ-α-L-スレオ-ヘキサ-4-エンピラン
ウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-
D-グルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコピランウ
ロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-
グルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコピランウロ
ノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グ
ルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコピランウロノ
シル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グル
コピラノース［ΔHexAβ1→3GlcNAcβ1→4GlcAβ1→3Gl
cNAcβ1→4GlcAβ1→3GlcNAcβ1→4GlcAβ1→3GlcNAc
（化合物例３）］および4-デオキシ-α-L-スレオ-ヘキ
サ-4-エンピランウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-
２-デオキシ-β-D-グルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-
グルコピランウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-
デオキシ-β-D-グルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グ
ルコピランウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デ
オキシ-β-D-グルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グル
コピランウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオ
キシ-β-D-グルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコ
ピランウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキ
シ-β-D-グルコピラノース［ΔHexAβ1→3GlcNAcβ1→4
GlcAβ1→3GlcNAcβ1→4GlcAβ1→3GlcNAcβ1→4GlcAβ
1→3GlcNAcβ1→4GlcAβ1→3GlcNAc（化合物例４）］の
製造 ヒアルロン酸ナトリウム（紀文フードケミファ製；商品
名「ヒアルロン酸FCH」）30ｇを蒸留水３Lに溶解し、40
℃となるように加温した。0.1M水酸化ナトリウム水溶液
で溶液のpHを6.0に調整した後、Streptomyces hyalurol
yticus由来のヒアルロニダーゼ（天野製薬製；商品名
「ヒアルロニダーゼ“アマノ”」）をヒアルロン酸ナト
リウム１mgあたり0.5濁度減少単位となるように添加
し、40℃で100時間反応を行った。反応後、公称分画分
子量10ｋの親水性ポリエーテルスルフォン製の限外ろ過
（ミリポア製）によって溶液中から酵素を除去した。凍
結乾燥することによって溶媒を除去し、分解物（27.4
ｇ）を得た。
【００４０】分解物を陰イオン交換クロマトグラフ法
（カラム：YMC-Pack IEC-AX，溶離液：A;水,B;0.4M NaC
l;リニアグラジェント（30分），検出:UV(232nm)）によ
って分画し（化合物例１、２、３、４の順に溶出）、化
合物例１〜４を含む画分を得た。各画分をゲルろ過法
（担体：セファデックスG-10，溶離液：水）によって脱
塩後、凍結乾燥して化合物例１〜４（白色粉末）を得
た。収量は、それぞれ、化合物例１:1.7g,化合物例２:
5.9g,化合物例３:3.4g,化合物例４:2.2gであった。各化
合物はナトリウム塩として得られた。
【００４１】化合物例１〜4は式（20）で表される化合
物である。式（20）において、nは１〜４の整数を示
し、ｎが１のとき化合物例１、２のとき化合物例２、３
のとき化合物例３、４のとき化合物例４を示す。
【００４２】式（20）
【化２１】 高速液体クロマトグラフ法（カラム:TSKgel DEAE-5PW，
溶離液：A;水,B;0.3MNaCl;リニアグラジェント（20
分），検出:UV(232nm);面積百分率法）によって測定し
た各化合物の純度は97％以上であった。各化合物のウロ
ン酸含量をグルクロノラクトンを標準品としてBitterと
Muirの方法（Bitter,T.,Muir,H.:Anal.Biochem.,4,330
(1962).） によって、ヘキソサミン含量を3N塩酸中100
℃で16時間加水分解後 グルコサミン塩酸塩を標準品と
してBoasの方法（ただし、樹脂処理なし；Boas,N.,F.:
J.Biol.Chem.,204,553(1953).）によって分析したとこ
ろ、各化合物の分析値はほぼ理論値通りであった。
【００４３】実施例２：化合物製造例２ 4-デオキシ-α-L-スレオ-ヘキサ-4-エンピランウロノシ
ル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グルコ
ピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコピランウロノシル-
(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グルコピ
ラノース［ΔHexAβ1→3GlcNAcβ1→4GlcAβ1→3GlcNAc
（化合物例１）］、4-デオキシ-α-L-スレオ-ヘキサ-4-
エンピランウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デ
オキシ-β-D-グルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グル
コピランウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオ
キシ-β-D-グルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコ
ピランウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキ
シ-β-D-グルコピラノース［ΔHexAβ1→3GlcNAcβ1→4
GlcAβ1→3GlcNAcβ1→4GlcAβ1→3GlcNAc（化合物例
２）］の製造 ヒアルロン酸ナトリウム（紀文フードケミファ製；商品
名「ヒアルロン酸FCH」）60ｇを蒸留水３Lに溶解し、40
℃となるように加温した。0.1M水酸化ナトリウム水溶液
で溶液のpHを6.0に調整した後、Streptomyces hyalurol
yticus由来のヒアルロニダーゼ（天野製薬製；商品名
「ヒアルロニダーゼ“アマノ”」）をヒアルロン酸ナト
リウム１mgあたり１濁度減少単位となるように添加し、
40℃で100時間反応を行った。反応後、公称分画分子量1
0ｋの親水性ポリエーテルスルフォン製の限外ろ過（ミ
リポア製）によって溶液中から酵素を除去した。凍結乾
燥することによって溶媒を除去し、分解物（53.7ｇ）を
得た。
【００４４】分解物を陰イオン交換クロマトグラフ法
（カラム：TSKgel DEAE-5PW，溶離液：A;水,B;0.5M 酢
酸ナトリウム水溶液;リニアグラジェント（A/B(90/10)
→A/B(60/40)；40分），検出:UV(232nm)）によって分画
し（化合物例１、２の順に溶出）、化合物例１および２
を含む画分を得た。各画分から凍結乾燥することによっ
て水を除去した。凍結乾燥した各画分をエタノールで洗
浄して塩を除去し、化合物例１、２（白色粉末）を得
た。収量は、それぞれ、化合物例１:18.1g,化合物例２:
29.5gであった。各化合物はナトリウム塩として得られ
た。
【００４５】高速液体クロマトグラフ法（カラム:TSKge
l Amide-80，溶離液：アセトニトリル/水/酢酸/トリエ
チルアミン(65/35/2/1,v/v)，流速：1.0mL/分，カラム
温度：80℃，検出：UV(232nm);面積百分率法）によって
測定した各化合物の純度は97％以上であった。ウロン酸
含量とヘキソサミン含量を実施例１に示した方法によっ
て分析したところ、値はほぼ理論値通りであった。
【００４６】実施例３：化合物製造例３ 4-デオキシ-α-L-スレオ-ヘキサ-4-エンピランウロノシ
ル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グルコ
ピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコピランウロノシル-
(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グルコピ
ラニトール［ΔHexAβ1→3GlcNAcβ1→4GlcAβ1→3GlcN
AcOH（化合物例５）］、4-デオキシ-α-L-スレオ-ヘキ
サ-4-エンピランウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-
２-デオキシ-β-D-グルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-
グルコピランウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-
デオキシ-β-D-グルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グ
ルコピランウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デ
オキシ-β-D-グルコピラニトール［ΔHexAβ1→3GlcNAc
β1→4GlcAβ1→3GlcNAcβ1→4GlcAβ1→3GlcNAcOH（化
合物例６）］の製造 50mgの化合物例１を50mLの３mg/mL水素化ホウ素ナトリ
ウム水溶液に溶解し、室温で１時間処理した。５mLの６
M酢酸を加えて反応を停止し、50mLのメタノールを加え
た後、エバポレーターを用いて乾固した。さらに、50mL
のメタノールの添加および乾固を２回繰り返した。乾固
によって残った固形物を５mLの水に溶解し、実施例１と
同様にゲルろ過法によって脱塩後、凍結乾燥して化合物
例５（白色粉末；44.7mg）を得た。
【００４７】同様の方法で化合物例２を原料として用い
て化合物例６を得た。
【００４８】化合物例５および６は式（21）で表される
化合物である。式（21）において、ｎは１〜２の整数を
示し、ｎが１のとき化合物例５、２のとき化合物例６を
示す。
【００４９】式（21）
【化２２】 化合物例５および６の純度を実施例２に示した方法によ
って測定したところ、98％以上であった。ウロン酸含量
とヘキソサミン含量を実施例１に示した方法によって分
析したところ、分析値はほぼ理論値通りであった。
【００５０】実施例４：化合物製造例４ 4-デオキシ-α-L-スレオ-ヘキサ-4-エンピランウロノシ
ル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グルコ
ピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコピランウロン酸
［ΔHexAβ1→3GlcNAcβ1→4GlcA（化合物例７）］、4-
デオキシ-α-L-スレオ-ヘキサ-4-エンピランウロノシル
-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グルコピ
ラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコピランウロノシル-(1
→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グルコピラ
ノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコピランウロン酸［ΔHex
Aβ1→3GlcNAcβ1→4GlcAβ1→3GlcNAcβ1→4GlcA（化
合物例８）］の製造 化合物例１をReissigらの方法（Reissig,J.,L.,Stromin
ger,J.L.,Leloir,L.,F.:J.Biol.Chem.,217,959(195
3).）に準じてpH９のホウ酸緩衝液中で加熱した。反応
液中のホウ酸を実施例３と同様にホウ酸メチルとして除
去し、実施例１と同様にゲルろ過法によって脱塩後、凍
結乾燥して化合物例７（白色粉末）を得た。50mgの化合
物例１を原料としたとき、43.1mgの化合物例７を得た。
【００５１】同様に、50mgの化合物例２を原料としたと
き、44.8mgの化合物例８（白色粉末）を得た。
【００５２】化合物例７および８は式（22）で表される
化合物である。式（22）において、ｎは０〜１の整数を
示し、ｎが０のとき化合物例７、１のとき化合物例８を
表す。
【００５３】式（22）
【化２３】 化合物例７および８の純度を実施例２に示した方法によ
って測定したところ、98％以上であった。ウロン酸含量
とヘキソサミン含量を実施例１に示した方法によって分
析したところ、値はほぼ理論値通りであった。
【００５４】実施例５：化合物製造例５ 4-デオキシ-α-L-スレオ-ヘキサ-4-エンピランウロノシ
ル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グルコ
ピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコピランウロニトー
ル［ΔHexAβ1→3GlcNAcβ1→4GlcAOH（化合物例
９）］、4-デオキシ-α-L-スレオ-ヘキサ-4-エンピラン
ウロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-
D-グルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコピランウ
ロノシル-(1→3)-O-2-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-
グルコピラノシル-(1→4)-3-O-β-D-グルコピランウロ
ニトール［ΔHexAβ1→3GlcNAcβ1→4GlcAβ1→3GlcNAc
β1→4GlcAOH（化合物例10）］の製造 化合物例７を実施例３と同様の方法で処理して化合物例
９（白色粉末）を得た。20mgの化合物例７を原料とした
とき、15.9mgの化合物例９を得た。
【００５５】同様に、20mgの化合物例８を原料としたと
き、17.8mgの化合物例10（白色粉末）を得た。
【００５６】化合物例９および10は式（23）で表される
化合物である。式（23）において、ｎは０〜１の整数を
示し、ｎが０のとき化合物例９、１のとき化合物例10を
表す。
【００５７】式（23）
【化２４】 化合物例９および10の純度を実施例２に示した方法によ
って測定したところ、98％以上であった。ウロン酸含量
とヘキソサミン含量を実施例１に示した方法によって分
析したところ、値はほぼ理論値通りであった。
【００５８】実施例６：式（１）の化合物の白血球-血
管内皮細胞接着抑制作用１ Sprague-Dawley（SD）系雄性ラット（SPF；９週齢）か
ら腹腔浸潤好中球を調製し、2,7-bis(carboxyethyl)car
boxyfluorescent tetra acetoxymethyl ester（BCECF-A
M）によって標識した（標識好中球）。PRMI1640培地を
用いて標識好中球浮遊液を調製した（5.8×107個/m
L）。
【００５９】ヒト臍帯静脈内皮細胞を2.5×105個/ウェ
ルとなるように24ウェルマイクロプレートに播種し、37
℃，５％CO2で一晩培養した。試験前に各ウェルをRPMI1
640培地500μL/ウェルで２回洗浄し、非付着細胞を除去
した。
【００６０】各化合物（終濃度10-4,10-6,10-8M）を含
むRPMI1640培地500μLをウェルに添加し、直ちに標識好
中球浮遊液500μLを添加してよく分散させた。37℃，５
％CO2で30分間静置した後、培地ごと非接着の好中球を
除いた。次に、各ウェルRPMI1640培地500μL/ウェルで
２回洗浄し、非接着の好中球を除いた。各ウェルに２mL
の１％NP-40を含むPBS（Ca2+,Mg2+不含；pH7.4）を添加
し、接着した標識好中球を内皮細胞とともに溶解して溶
解液を得た。蛍光分光光度計を用いて、励起波長500n
m，蛍光波長530nmにおける溶解液の蛍光強度を測定し
た。
【００６１】化合物を含まないRPMI1640培地を用いて同
様に操作、測定を行い、対照試験とした。
【００６２】あらかじめ作成しておいた検量線を用いて
溶解液の蛍光強度から血管内皮細胞に接着した好中球の
数（個/mL；接着好中球数）を算出した。さらに、下記
式によって、各化合物の好中球と血管内皮細胞の接着を
抑制する作用の強さ（接着抑制率）を算出した。
【００６３】接着抑制率（％）＝（対照試験の接着好中
球数-化合物添加試験の接着好中球数）/（対照試験の接
着好中球数）×100 結果を表１に示した。
【００６４】
【表１】
【００６５】表１に示されたように、化合物例１〜10は
白血球（好中球）と血管内皮細胞の接着を有意に抑制
し、優れた白血球-血管内皮細胞接着抑制作用を示し
た。
【００６６】実施例７：式（１）の化合物の白血球-血
管内皮細胞接着抑制作用２および白血球遊走抑制作用 実施例６と同様の方法により、標識好中球浮遊液を調製
した。
【００６７】ウシ大動脈内皮細胞を１×105細胞/cm2と
なるように、ケモタキセル（商品名；クラボウ製；24ウ
ェル；膜孔径：３μm）のトランスウェル上室に蒔種
し、37℃，５％CO2で一晩培養した。試験前に培地を0.1
％BSA（ウシ血清アルブミン；脂肪酸不含）-RPMI1640培
地に置き換えることで、培地中の血清を除去した。
【００６８】各ウェル下室に各化合物（終濃度10-4，10
-6，10-8M）を含むBSA0.1％-RPMI1640培地0.5mLを、上
室に標識好中球浮遊液（BSA0.1％-RPMI1640培地に浮
遊；７×106細胞/mL）0.3mLを加え、37℃，５％CO2で80
分間培養した。上室を取り出し、非接着好中球をPBSで
洗浄除去した後、接着好中球を内皮細胞とともに１％NP
-40溶液２mLに溶解し、溶解液１（接着好中球溶解液）
を得た。また、下室の培地を遠心分離して下室に遊走し
た好中球を回収し、１％NP-40溶液２mLに溶解して溶解
液２（遊走好中球溶解液）を得た。蛍光分光光度計を用
いて、励起波長500nm，蛍光波長530nmにおける溶解液
１，２の蛍光強度を測定した。
【００６９】化合物を含まないRPMI1640培地を用いて同
様に操作、測定を行い、対照試験とした。
【００７０】あらかじめ作成しておいた検量線を用い
て、溶解液の蛍光強度から各溶解液中の好中球の数（個
/mL；接着好中球数あるいは遊走好中球数）を算出し
た。さらに、実施例６に記載の式によって、各化合物
の、好中球と血管内皮細胞の接着を抑制する作用の強さ
（接着抑制率）を算出し、また下式によって、各化合物
の、好中球の遊走を抑制する作用の強さ遊走（抑制
率）、を算出した。
【００７１】遊走抑制率（％）＝（対照試験の遊走好中
球数-化合物添加試験の遊走好中球数）/（対照試験の遊
走好中球数）×100 接着抑制率の算出結果を表２、遊走抑制率の算出結果を
表３に示した。
【００７２】
【表２】
【００７３】
【表３】
【００７４】表２に示されたように、化合物例１〜10は
白血球（好中球）と血管内皮細胞の接着を有意に抑制
し、優れた白血球-血管内皮細胞接着抑制作用を示し
た。また、表３に示されたように、化合物例１〜10は白
血球（好中球）の遊走を有意に抑制し、優れた白血球遊
走抑制作用を示した。
【００７５】実施例８：本発明の化合物の急性毒性 本発明の化合物の代表例（化合物例１〜10）について、
ラット（体重300〜400ｇ，Wistar系，オス）を用いて急
性毒性試験を行ってところ、LD50は500mg/kg以上であっ
た。
【００７６】実施例９：製剤製造例錠剤の製造１ 化合物例１ 10ｇ ポリエチレングリコール6000 10ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 1.5ｇ トウモロコシデンプン 3ｇ 乳糖 25ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ 上記成分を秤量する。ポリエチレングリコール6000を70
〜80℃に加熱し、そこに化合物例１、ラウリル硫酸ナト
リウム、トウモロコシデンプンおよび乳糖を混合した
後、冷却する。固化した混合物を粉砕器にかけ造粒し、
顆粒を得る。顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合
後、圧縮打錠して重量250mgの錠剤とする。
【００７７】錠剤の製造２ 化合物例２ 30ｇ 乳糖 55ｇ ジャガイモデンプン 12ｇ ポリビニルアルコール 1.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.5ｇ 上記の成分を秤量する。化合物例２、乳糖、ジャガイモ
デンプンを均一に混合する。混合物にポリビニルアルコ
ールの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒を調製
する。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを混合
後、圧縮打錠して重量200mgの錠剤とする。
【００７８】カプセル剤の製造 化合物例３ 10ｇ 乳糖 25ｇ トウモロコシデンプン 5ｇ 微結晶セルロース 9.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ 上記の成分を秤量する。ステアリン酸マグネシウム以外
の４成分を均一に混合する。ステアリン酸マグネシウム
を加えた後、さらに数分間混合する。混合物をNo.１の
ハードカプセルに200mgずつ充填し、カプセル剤とす
る。
【００７９】散剤の製造 化合物例４ 20ｇ 乳糖 79ｇ ステアリン酸マグネシウム 1ｇ 上記成分を秤量する。すべての成分を均一に混合して20
％散剤とする。
【００８０】坐剤の製造 化合物例２ 10ｇ ポリエチレングリコール1500 18ｇ ポリエチレングリコール4000 72ｇ 化合物例２を乳鉢でよく研磨して微細な粉末とした後、
熔融法によって１ｇの直腸坐剤とする。
【００８１】注射剤の製造 化合物例６ 0.1ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ 水酸化ナトリウム 適量 上記成分を秤量する。３成分を注射用水に溶解、ろ過滅
菌後、10mLアンプルに５mLずつ分注し、熔封して注射剤
とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/715 Ａ６１Ｋ 31/73 Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｚ // Ｃ０７Ｈ 7/033 Ｃ０７Ｈ 7/033 15/04 15/04 Ｅ (72)発明者 森山 茂 茨城県つくば市和台16−２ マルハ株式会 社中央研究所内 (72)発明者 玉井 忠和 茨城県つくば市和台16−２ マルハ株式会 社中央研究所内 (72)発明者 西川 正純 茨城県つくば市和台16−２ マルハ株式会 社中央研究所内 Ｆターム(参考） 4C057 BB03 BB04 CC01 DD01 EE03 JJ09 4C086 AA01 AA02 EA01 MA01 MA04 NA14 ZA39 ZB11 ZC41 4C090 AA09 BA74 BB02 BB17 BB22 BB36 BB53 BB65 BB98 DA23

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（１）で表されるグルクロン酸
    誘導体およびグルコサミン誘導体を構造中に有する化合
    物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする
    白血球-血管内皮細胞接着抑制剤。 式（１） 【化１】 ［式（１）中、R1は保護基または下記式（２）〜（５）
    を表す。式（２）〜（５）中、R10は水素原子、保護基
    または下記式（６）〜（８）を表し、R11は水素原子ま
    たは保護基を表す。ただし、R10およびR11が水素原子ま
    たは保護基である場合、R1はCOOR4に対してトランス結
    合あるいはシス結合のどちらであってもよい。 式（２） −OR10 式（３） −NHR11 式（４） −CH2R11 式（５） −SR11 式（６） 【化２】 式（７） 【化３】 式（８） 【化４】 また、R10が式（６）〜（８）である場合、式（６）〜
    （８）中、R13、R17およびR26を除くR12〜R28は同一ま
    たは異なって水素原子または保護基を表し、R13、R17お
    よびR26はアジド基または下記式（９）を表す。 式（９） −NR29R30 式（９）中、R29およびR30は、同一または異なって水素
    原子または保護基を表す。式（１）中、R2〜R8は同一ま
    たは異なって水素原子または保護基を表す。式（１）
    中、R9は、水素原子、保護基または下記式（10）または
    下記式（11）を表す。式（10） 【化５】 式（11） 【化６】 式（10）および（11）中、R31〜R37は同一または異なっ
    て水素原子または保護基を表す。式（１）中、nは０〜2
    5の整数を表す。（ただし、nが０のときは、R1は式
    （２）、R10は式（８）で表される基であり、R9は式（1
    0）または式（11）で表される基である。） 式（１）、式（６）〜（８）および式（10），（11）
    中、保護基は互いに同一または異なり、置換されていて
    もよい炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキ
    ル、置換されていてもよい炭素原子数２〜８の直鎖また
    は分枝鎖のアルケニル、置換されていてもよい炭素原子
    数１〜８のアシル、置換されていてもよい芳香族アシ
    ル、または置換されていてもよい芳香族アルキルであ
    る。R13、R17およびR26を除くR2〜R37の任意の保護基２
    つが一緒になって、置換されていてもよい炭素原子数３
    〜８のアルキリデン、置換されていてもよい炭素原子数
    ３〜８の環状アルキリデン、置換されていてもよいベン
    ジリデン、または、置換されていてもよいフタロイルを
    形成していてもよい。また、nが２以上の場合、R2〜R8
    は、繰り返し単位ごとに同一であっても異なっていても
    よい。］
  2. 【請求項２】白血球と血管内皮細胞の接着が発症原因に
    かかわる疾患の治療薬または予防薬として使用する請求
    項１記載の白血球-血管内皮細胞接着抑制剤。
  3. 【請求項３】炎症性疾患の治療薬または予防薬である請
    求項２記載の白血球-血管内皮細胞接着抑制剤。
  4. 【請求項４】虚血再灌流傷害の治療薬または予防薬であ
    る請求項２記載の白血球-血管内皮細胞接着抑制剤。
JP10372864A 1998-12-28 1998-12-28 白血球―血管内皮細胞接着抑制剤 Pending JP2000191538A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10372864A JP2000191538A (ja) 1998-12-28 1998-12-28 白血球―血管内皮細胞接着抑制剤

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10372864A JP2000191538A (ja) 1998-12-28 1998-12-28 白血球―血管内皮細胞接着抑制剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2000191538A true JP2000191538A (ja) 2000-07-11

Family

ID=18501177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP10372864A Pending JP2000191538A (ja) 1998-12-28 1998-12-28 白血球―血管内皮細胞接着抑制剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP2000191538A (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001022971A1 (fr) * 1999-09-27 2001-04-05 Maruha Corporation Inhibiteurs de la production de sebum
US6884788B2 (en) * 2001-02-22 2005-04-26 Anika Therapeutics, Inc. Thiol-modified hyaluronan
US8153614B2 (en) 2006-12-05 2012-04-10 Glycoscience Laboratories, Inc. Treatment of osteoarthritis

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001022971A1 (fr) * 1999-09-27 2001-04-05 Maruha Corporation Inhibiteurs de la production de sebum
US6894034B1 (en) 1999-09-27 2005-05-17 Maruha Corporation Sebum production inhibitors
US6884788B2 (en) * 2001-02-22 2005-04-26 Anika Therapeutics, Inc. Thiol-modified hyaluronan
US8153614B2 (en) 2006-12-05 2012-04-10 Glycoscience Laboratories, Inc. Treatment of osteoarthritis

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240066048A1 (en) Short-acting heparin-based anticoagulant compounds and methods
KR100530196B1 (ko) 구조내 글루쿠론산 유도체 및 글루코사민 유도체를 갖는화합물, 그의 제법 및 그의 용도
JP4861596B2 (ja) ヒアルロン酸オリゴ糖画分およびそれを含む医薬
AU2017385332B2 (en) Composition of mannuronic dicarboxylic acid
KR0161667B1 (ko) 헤파린 유도체 및 그 제조방법과 그를 함유하는 의약품
WO2002024754A1 (fr) Polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine
CN112469697A (zh) 抗衰老组合物及其用途
EP3398971A1 (en) Sulfated heparin oligosaccharide and preparation method and application thereof
JP4450456B2 (ja) 皮脂産生抑制剤
JP2007291133A (ja) ヒアルロン酸オリゴ糖を有効成分とする治療剤
JP2000191538A (ja) 白血球―血管内皮細胞接着抑制剤
WO2019213335A1 (en) Orally bioavailable prodrugs of edaravone with altered pharmacokinetic properties and methods of use thereof
JP4549185B2 (ja) 硫酸基転移酵素阻害剤
JPH02223525A (ja) 血管新生阻害剤
CN111655254A (zh) 包含新型白杨素衍生物化合物作为活性成分的用于预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物
JP4301602B2 (ja) 血管内皮細胞増殖促進剤
JP4301591B2 (ja) 新規な血小板粘着凝集抑制物質、その製造法およびその用途
BE1004874A4 (fr) Depresseur de l'inhibiteur de l'alpha2-plasmine.
WO2005061550A1 (fr) Derives carboxy-reduits de l'acide hyaluronique, leur preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP3545601B2 (ja) ラクトシルセラミド合成酵素阻害剤
EP3601312A1 (en) Heparan sulfate glycomimetic compounds and their pharmaceutical and cosmeceutical uses
WO2005061549A1 (fr) Derives carboxy-reduits du dermatan sulfate, leur preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2008023796A1 (fr) Promoteur de la production de protéoglycane
JPWO2005077382A1 (ja) プリオン増殖抑制剤
WO2005061551A1 (fr) Derives carboxy-reduits de la chondroïtine sulfate, leur preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050727

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090601

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090717

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100114