JP2000154186A - ２―［３―フェニル―２―プロペニル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンの新規な誘導体、それらの製法及びそれらの殺カビ剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ２−［３−フェニル−２−プロピニル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの新規な
誘導体、それらの製造方法及びそれらの殺カビ剤を提供
する。 【解決手段】 下記の（Ｉ）式の化合物： 【化１】 式中、Ｘは窒素原子又は−ＣＨ＝ラジカルを表し、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それらを保持す
る管状の任意の位置において同一であり又は異なり、水
素原子、ハロゲン原子、炭素原子８までを含有し、随意
に１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換される 【化２】 （ｎは数０、１又は２を表わす）を表わし或はＮＯ₂、
ＮＨ₂又は−Ｃ≡Ｎラジカルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、２つずつ組んで環を形成す
ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−［３−フェニ
ル−２−プロピニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリンの新規な誘導体、それらの製造方法及び
それらの殺カビ剤としての使用に関する。

【０００２】

【課題を解決するための手段】発明の主題は、下記の
（Ｉ）式の、それらの全ての可能な立体異性体形態並び
にそれらの混合物での化合物、並びにそれらの付加塩又
は酸との塩である：

【化８】 式中、Ｘは窒素原子又は−ＣＨ＝ラジカルを表し、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それらを保持す
る管状の任意の位置において同一であり又は異なり、水
素原子、ハロゲン原子、炭素原子８までを含有し、随意
に１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換される

【化９】 ラジカル（ｎは数０、１又は２を表わす）を表わし或は
ＮＯ₂、ＮＨ₂又は−Ｃ≡Ｎラジカルを表し、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、２つずつ組んで環を
形成することができる。

【０００３】

【発明の実施の形態】好適な生成物は、ジオキソラン環
のレベルにおいてシス構造の生成物である。

【０００４】酸との付加塩の中で、下記を挙げることが
できる：塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸のよ
うな鉱酸によって形成されるもの、或は蟻酸、酢酸、ト
ルフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、
マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、メタン又は
エタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼ
ン又はパラトルエンスルホン酸のようなアリールスルホ
ン酸のような有機酸によって形成されるもの。

【０００５】置換基の定義では、−アルキル、アルケニ
ル又はアルキニルラジカルは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、デシル又はドデシル、ビニル、アリル、エチニル、
プロピニル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロ
ヘキシルラジカルが好ましく、−ハロゲンは、フッ素又
は塩素、又は臭素が好ましい。

【０００６】発明の一層特別な主題は、下記の（ＩＡ）
式の化合物である。

【化１０】 式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、それらの前の意味
を有する。

【０００７】発明の極めて特別な主題は、（Ｉ）式及び
（ＩＡ）式において、Ｘが−ＣＨ＝ラジカルを表す化合
物、Ｒ１及びＲ２が、各々ハロゲン原子を表す化合物並
びにＲ４がハロゲン原子を表す化合物である。

【０００８】発明の極めて特別な主題は、（Ｉ）式にお
いて、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が塩素原子を表す化合物で
ある。

【０００９】発明の好適な化合物の中で、例１の化合
物、特に例２に記載するそのシス−（＋）ジアステレオ
異性体を挙げることができる。

【００１０】（Ｉ）式の化合物は、有用な抗真菌性を有
する；それらは、特にがこうそうカンジダ並びにカンジ
ダグラブラタ（ｇｌａｂｒａｔａ）、クルセイ（ｋｒｕ
ｓｅｉ）、トロピカリス（ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、シ
ュードトロピカリス（ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉ
ｓ）及びパラプシロシス（ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）
のようなその他のカンジダ、アスペルギルスフミガタス
（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黄色アスペルギルス、黒色ア
スペルギルス、クリプトコッカスネオフォルマンス、イ
ヌ小胞子菌、紅色白せん菌、毛そう白せん菌に対して活
性である。

【００１１】（Ｉ）式の化合物は、特に消化の、泌尿器
の、膣の又は皮膚のカンジダ症、クリプトコックス症、
例えば神経髄膜の、肺の又は皮膚のクリプトコックス
症、気管支肺の及び肺のアスペルギルス症及び免疫抑制
系の侵入性アスペルギルス症と戦うためのヒト又は動物
用医薬として使用することができる。

【００１２】発明の化合物は、また、先天性又は後天性
免疫抑制において真菌性の疾患を予防するのにも使用す
ることができる。

【００１３】発明の化合物は、１つの医薬用途に限定さ
れず、それらは、また、医薬品と異なる分野において殺
カビ剤のようなものとして使用することもできる。

【００１４】発明の主題は、従って抗真菌性化合物とし
ての（Ｉ）式の化合物である。

【００１５】発明の主題は、また、医薬品としての
（Ｉ）式の化合物である。

【００１６】発明の極めて特別な主題は、（Ｉ）式の少
なくとも一種の化合物又はその塩の内の一種を有効成分
として含有する製薬組成物である。

【００１７】これらの組成物は、バッカル（口腔）、直
腸の、非経口のルートにより、又は皮膚及び粘膜上への
局所適用としての局所ルートによって投与することがで
きるが、好適なルートは、バッカルルートである。

【００１８】それらは、固体又は液体にすることがで
き、例えばプレーンの又は糖被覆した錠剤、ゼラチン、
カプセル、グラニュール、座薬、注入可能な製剤、軟
膏、クリーム、ゲルのようなヒト医薬において通常用い
られるすべての製薬形態で提供することができる；それ
らは、通常の方法に従って調製する。有効成分は、タル
ク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン
酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非水性ビヒクル、
動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリ
コール、種々の湿潤、分散又は乳化剤、防腐剤のような
これらの医薬組成物において通常採用される賦形剤と共
に加入することができる。

【００１９】これらの組成物は、また、適したビヒク
ル、例えば非発熱性の（ａｐｙｒｏｇｅｎｉｃ）無菌水
中に即座に溶解させる意図の粉末の形態で提供すること
もできる。

【００２０】投与する量は、治療する疾患、当該患者、
投与ルート及び考慮する生成物に従って可変である。投
与する量は、例えば例１の生成物について成人について
経口ルートにより５０〜１００ｍｇ／日に含まれること
ができる。

【００２１】発明の主題は、また、（Ｉ）式の対応する
化合物を得るために、下記の（ＩＩ）式の化合物：

【化１１】 （式中、Ｙは、メシル又はトシルラジカルを表し、その
他の置換基はそれらの前の意味を有する）に、下記の
（ＩＩＩ）式の化合物：

【化１２】 （式中、異なる置換基はそれらの前の意味を有する）の
作用を施すことを特徴とする調製方法である。

【００２２】出発生成物として用いる（ＩＩ）式の生成
物は、一般的に知られかつＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ １９
７９、２２（８）、１００３に示されているプロセスに
従って調製することができる生成物である。

【００２３】（ＩＩＩ）式の生成物は新規な生成物であ
り、それら自体で本発明の主題である。

【００２４】発明の極めて特別な主題は、（ＩＩＩ）式
の化合物であり、それの製法は、本明細書以降の実験部
分において挙げ、それの製法は、下記の通りにまとめる
ことができる：

【化１３】

【００２５】このようにして調製した（Ｉ）式の生成物
は、通常の手順を用いて分解することができる。

【００２６】発明の主題は、また、（Ｉ）式の対応する
化合物を得るために、下記の（ＩＶ）式の化合物：

【化１４】 （式中、ａｌｃ₁、ａｌｃ₂及びａｌｃ₃は、炭素原子８
までを含有するアルキルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び
Ｘはそれらの前の意味を有する）に、下記の（Ｖ）式の
化合物：

【化１５】 （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれらの前の意味を有
し、Ｈａｌはハロゲン原子、特に臭素又はヨウ素を表
す）の作用を施すことを特徴とする調製方法でもある。

【００２７】出発生成物として用いる（ＩＶ）式の生成
物は新規な生成物であり、それら自体で発明の主題であ
る。

【００２８】下記の例は、発明を例示するものであり、
発明を制限するものではない。

【００２９】

【実施例】調製１：（Ｅ）−２−［３−（４−クロロフ
ェニル）−２−プロペニル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−イソキノロール。１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−イソキノロール２ｇ、（Ｅ）−１−クロロ
−４−［３−クロロ−１−フェニル）−ベンゼン２．５
ｇ、炭酸カリウム２ｇ及びＤＭＦ５０ｍｌの混合物を２
５℃で３６時間撹拌する。ＤＭＦを減圧下で駆逐する。
残分を塩化メチレンと水との混合物に吸収（ｔａｋｅ
ｕｐ）させる。ろ過を行い、求める生成物２．５ｇが得
られる。融点＝２３３°〜２３４℃。

【００３０】例１：シス−（±）−２−［３−（４−ク
ロロフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−６−
［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル］メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−イソキノリン。調製１の生成物２ｇ、シス−（＋
−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソ
ラン−４−メタノールメタンスルホネート３．１ｇ、ト
ルエン５０ｍｌ、水酸化ナトリウムの５０％溶液４ｍ
ｌ、塩化トリベンジルアンモニウム（Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ Ｅ
ｔ₃Ｎ⁺Ｃｌ^-）３００ｍｌの混合物を３．５時間還流に
至らせた後に、冷却する。トルエン層が分離され、水性
相をトルエンで抽出し、２つのトルエン層を一緒にし、
乾燥させ、蒸発させる。得られた生成物をエチルエーテ
ルとエチルアセテートとの混合物から再晶出させ、１２
７°〜１２９℃で融解する求める生成物３．２ｇが得ら
れる。

【００３１】例２：シス−（＋）−２−［３−（４−ク
ロロフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−６−
［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル］メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−イソキノリン。シス−（＋）−２−（２，４−ジ
クロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノール４
−メチルフェニルスルホネート４８０ｍｇ、調製１の生
成物３００ｍｇ、炭酸カリウム２７６ｍｇ及びＤＭＦ１
０ｃｍ³の混合物を３時間３０分間９０℃に加熱する。
反応媒体を周囲温度において撹拌下に一晩保った後に、
ろ過し、ＤＭＦですすぎ、ろ液を４０℃において減圧下
で乾燥させる。残分を塩化メチレンと水（５０／５０）
とに吸収させ、撹拌し、デカントする。水性相を塩化メ
チレンで抽出し、有機層を一緒にし、乾燥させ、ろ過
し、３５℃で乾燥状態にもたらす。得られた生成物をシ
リカ上エチルアセテート、メタノール９３／７混合物で
溶離するクロマトグラフィーによって精製する。粗製生
成物が得られ、これをエチルエーテル、エチルアセテー
ト９／１混合物４ｃｍ³中で粉砕し、乾燥させ、エチル
エーテルで洗浄した後に、乾燥させ、生成物３３８ｍｇ
が得られ、これをシリカ上エチルアセテート、メタノー
ル混合物（９３／７）で溶離するクロマトグラフィーに
よって精製する。生成物３３２ｍｇが得られる。融点＝
１１０℃。 α_D＝＋１２°（ｃ＝メタノール１％）

【００３２】例３：シス−（−）−２−［３−（４−ク
ロロフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−６−
［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−
イミダゾル−１−イル）メチル］−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル］メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−イソキノリン。シス−（−）−２−（２，４−ジ
クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル）−メチル］−１，３−ジオキソラン−４−メタノー
ルメチルフェニル及び調製１の生成物で出発して例２の
通りに作業して、求める生成物を得る。融点：およそ１
２０℃に等しい。 α_D：−１０°（ｃ＝メタノール１％）

【００３３】調製２：例２及び３の出発生成物、すなわ
ちシス−（＋）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−
２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−１，３−
ジオキソラン−４−メタノールメチルトルエンスルホネ
ート、及び対応するシス（−）化合物を、対応するシス
±（Ｉ）生成物で出発してキナル（ｃｈｉｎａｌ）相ク
ロマトグラフィーによって調製する。 シス異性体（＋）α_D＝＋７° シス異性体（−）α_D＝−７°

【００３４】例４：ＡｒＸ誘導体０．３ｍモル、調製３
の生成物１．５ｍｌ（０．２ｍモル）及びＤＭＦ中のＰ
ｄＣｌ₂（Ｐφ３）２の（０．０２ｍモル）溶液１．５
ｍｌの混合物を６５℃において４時間３０分間加熱す
る。

【００３５】水、フッ化カリウム、酸性炭酸ナトリウム
（８０−１０−７０）を含有する溶液を加えた後に、塩
化メチレンで抽出し、乾燥させる。このようにして、下
記の生成物を得た：

【００３６】

【表１】

【００３７】

【表２】

【００３８】

【表３】

【００３９】前の通りに作業して、下記の生成物も調製
した：

【化１６】 Ｒｆ：０．３０エチルアセテート−トリエチルアミン９
５−５

【化１７】

【００４０】調製３：シス−（±）６−［［２−（２，
４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１
−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］−
メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［３
−トリブチルスタンニル）−２（Ｅ）−プロペニル］−
イソキノリン。段階Ａ ：３−（トリブチルスタニル）−２（Ｅ）−プロ
ペン−１−オール メチル３−（トリブチルスタンニル）−２（Ｅ）−プロ
ペノエート１２ｇをＴＨＦ１００ｍｌ中に溶解する。反
応媒体を冷却して−７８℃にし、水素化ジブチルアルミ
ニウム６７ｍｌを加える。温度を０℃に至らせた後に、
メタノール中に注ぎ、水を加え、撹拌を一晩実施する。
アルミニウム塩をろ別し、エチルアセテートで洗浄し、
有機層をデカントし、乾燥させ、かつ濃縮する。生成物
９ｇが得られ、これをヘキサンエチルアセテート８／２
混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製す
る。求める生成物７．２５ｇが得られる。

【００４１】段階Ｂ：（３−ブロモ−１−（Ｅ）−プロ
ペニル）トリブチル−スタナン 塩化メチレン１０ｍｌ中トリフェニルホスフィン５．５
ｇの溶液を、塩化メチレン５０ｍｌ中段階Ａで得た生成
物５．２ｇ及び四臭化炭素６ｇを含有する溶液中に０℃
で３０分かけて滴下して注ぐ。反応媒体を０℃において
１時間保った後に、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出
し、乾燥させた後に、シリカ上ヘプタンで溶離するクロ
マトグラフィーにかけ、求める生成物５．０６ｇが得ら
れる。

【００４２】段階Ｃ：シス−（±）６−［［２−（２，
４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１
−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］
−メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
［３−トリブチルスタニル）−２（Ｅ）−プロペニル］
−イソキノリン。前で得た生成物５．０６ｇ及びアセト
ン２０ｍｌの溶液を、調製４において調製したシス−
（±）６−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２
−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル−メチル）−１，３−
ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−１，２，３，４
−テトラヒドロ−イソキノリン５．６８ｇ、Ａｇ２
１．５ｇ、アセトン１００ｍｌ及びＤＭＦ５０ｍｌを含
む混合物中に撹拌及び窒素雰囲気下で滴下して注ぐ。反
応媒体を周囲温度に一晩保った後に、ろ過し、水に吸収
させ、エチルアセテートで抽出し、シリカ上のクロマト
グラフィー（溶離剤：塩化メチレン、メタノール（９５
−５））によって精製する。求める生成物６．６６ｇを
得る。

【００４３】調製４：シス−（±）６−［［２−（２，
４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ
キノリン段階Ａ ：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン６
−ＯＨ５．８ｇ及びＴＨＦ５０ｍｌを含有する懸濁液を
周囲温度において１５時間撹拌する。ＴＨＦ２５ｍｌ中
ジｔブチルジカーボネート１１．１３ｇを２０℃で加え
た後に氷冷却する酸性炭酸カリウムの溶液中に注ぎ、エ
チルアセテートで抽出し、乾燥させ、ろ過しかつ濃縮す
る。得られた生成物をペンタンに吸収させ、開始し、得
られた結晶をペンタンで洗浄する。求める生成物９．２
６ｇを得る。融点＝１１４℃。

【００４４】段階Ｂ：水素化ナトリウム５．４ｇを油中
に５５〜６０％で分散させて、段階Ａで調製した生成物
２４．６３ｇ及びＤＭＦ２５０ｍｌの溶液中に周囲温度
において２０分かけて導入する。反応媒体を２時間５５
℃にもたらし、周囲温度に戻させる。シス−（＋）−２
−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダ
ゾル−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４
−メタノールメタンスルホネート５４．６ｇを導入す
る。反応媒体を２０時間８０℃にもたらした後に、周囲
温度において７２時間撹拌し、氷に注ぎ、１時間撹拌
し、デカントし、乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。生成
物９５．８ｇを得、これをシリカ上ヘプタンアセトン
（６／４）混合物で溶離するクロマトグラフィーにかけ
る。このようにして、求める生成物４５ｇを得、これを
そのまま下記の段階において使用する。

【００４５】段階Ｃ：シス−（±）６−［［２−（２，
４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１
−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］
メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノ
リン。エチルアセテート２００ｃｍ³中に溶解する前の
段階において調節した生成物４５ｇを、冷却して１０℃
にする。氷５０ｇ及び１２Ｎの塩酸溶液５０ｃｍ³を含
有する溶液１００ｃｍ³を加える。反応混合物を４時間
撹拌した後に、減圧下で濃縮し、エチルアセテートに吸
収させる。生成物を得、これをエチルエーテルに吸収さ
せる。得られた生成物を粉砕し、分離し、すすぎかつ乾
燥させる。生成物６０．８ｇを得、これを水２５０ｃｍ
³中に注いだ後に、冷却し、２８％水酸化アンモニウム
溶液５０ｃｍ³を注入する。撹拌を３０分間実施し、塩
化メチレン１５０ｃｍ³を加える。反応混合物を３０分
間撹拌下に保ち、塩化メチレンで抽出し、洗浄し、乾燥
させ、ろ過し、濃縮する。求める生成物３５．６８ｇを
得る。

【００４６】 製薬組成物 例１の生成物を含有する化合物を調製した ．５０ｍｇ 賦形剤ｑ．ｓ．ｐ．（任意の十分な量） １ｇ 賦形剤詳細：デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム

【００４７】生物活性 例１の生成物又は生成物Ｐの抗真菌活性 重さが１８〜２２ｇの雌のマウスを使用する。多量のが
こうそうカンジダ４４８５８を尾の静脈中に１０⁶ＣＦ
Ｕ／マウス（ＣＦＵ：コロニー形成単位）のレートで投
与する。マウスを５匹のマウスの５つのバッチに分離
し、それらを下記のようにして治療する： −グループ１：マウスを生成物Ｐ２５ｍｇ／ｋｇで経口
ルートによって治療する。 −グループ２：マウスを生成物Ｐで腹腔内ルートによっ
て２５ｍｇ／ｋｇでのレートで治療する。 −グループ３：マウスをフルコナゾールによって治療す
る（経口ルートにより２５ｍｇ／ｋｇ）。 −グループ４：マウスをフルコナゾールによって治療す
る（腹腔内ルートにより２５ｍｇ／ｋｇ）。 −グループ５：マウスは、抗真菌性治療を受けない。 死んだマウスを２２日の期間にわたってカウントする。

【００４８】結論 生成物は、２つの投与方法において用いた投与量で優れ
た活性を提示する。その上、テストを、フルコナゾール
によって得られたもののオーダーを投与することによっ
て実施した。同じ治療は、また、皮膚真菌、例えばトリ
コフィートンにより「局所モデル」において、及び亜致
死モデルにおいても有効であった。

【００４９】最小抑制濃度（ＭＩＣ） がこうそうカンジダ細胞を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａ
ｎｔｉｍｉｃｒｏｂａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３
８、５７９〜５８７に示される通りにして調製し、０．
１Ｍホスフェート溶液で３度洗浄し、直ぐに使用して最
小抑制濃度（ＭＩＣ）を求める。ＭＩＣは、Ｃｏｍｉｔ
ｅ Ｎａｔｉｏｎａｌの実験室臨床基準の標準方法に従
いマイクロタイタプレートの改良法によって求める。

【００５０】ＲＰＭＩ−１６４０、及びＬ−グルタミン
をＭＯＰＳ（３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン
酸）の０．１５Ｍ溶液によってｐＨ７で緩衝した。がこ
うそうカンジダ細胞（１．５×１０³細胞／ｍｌ）を、
ＲＰＭＩ−１６４０、及び抗真菌剤の希釈溶液を収容す
る９６−ウエルプレートに加える。３５℃においてイン
キュベートして４８時間した後に結果を読み、がこうそ
うカンジダ細胞の増殖を抑制するＭＩＣ又は最小抑制濃
度を求める。

【００５１】最小殺真菌濃度 ＭＩＣを４８時間で読んだ後に、プレートを振盪し、デ
キストロース糖を収容する矩形のディスク上に置いたウ
エルからウエルアリコート１０μｌを取り出す。プレー
トを３５℃において４８時間インキュベートする；最小
の殺真菌濃度及びコロニー形成単位の数がゼロになる抗
真菌剤の濃度を求める。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スティーブン・ホーザー イタリア国ヴェルバニャ、ヴィア・ベルジ オ・ヌメロ12 (72)発明者 ハーリド・イズラーム イタリア国トレカッロ・コモ、ヴィア・カ ントゥリナ320

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の（Ｉ）式の、全ての可能な立体異
   性体形態並びにそれらの混合物での化合物、並びにそれ
   らの付加塩又は酸との塩： 【化１】 式中、Ｘは窒素原子又は−ＣＨ＝ラジカルを表し、Ｒ
   １、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それらを保持す
   る管状の任意の位置において同一であり又は異なり、水
   素原子、ハロゲン原子、炭素原子８までを含有し、随意
   に１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換される 【化２】 ラジカル（ｎは数０、１又は２を表わす）を表わし或は
   ＮＯ₂、ＮＨ₂又は−Ｃ≡Ｎラジカルを表し、Ｒ１、Ｒ
   ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、２つずつ組んで環を
   形成することができる。
2. 【請求項２】 下記の（ＩＡ）式： 【化３】 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、それらの前の意
   味を有する）に一致する請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｘが−ＣＨ＝ラジカルを表す請求項１及
   び２のいずれか一に記載の（Ｉ）式及び（ＩＡ）式の化
   合物。
4. 【請求項４】 Ｒ１及びＲ２が、各々ハロゲン原子を表
   す請求項１〜３のいずれか一に記載の（Ｉ）式及び（Ｉ
   Ａ）式の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ４がハロゲン原子を表す請求項１〜４
   のいずれか一に記載の（Ｉ）式及び（ＩＡ）式の化合
   物。
6. 【請求項６】 Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が塩素原子を表す
   請求項１〜４のいずれか一に記載の（Ｉ）式及び（Ｉ
   Ａ）式の化合物。
7. 【請求項７】 下記の（Ｉ）式の化合物：シス−（±）
   −２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（Ｅ）−プ
   ロペニル］−６−［［２−（２，４−ジクロロフェニ
   ル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−
   １，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−１，
   ２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
8. 【請求項８】 請求項７の生成物のシス−（＋）鏡像異
   性体。
9. 【請求項９】 （Ｉ）式の対応する化合物を得るため
   に、下記の（ＩＩ）式の化合物： 【化４】 （式中、Ｙは、メシル又はトシルラジカルを表し、その
   他の置換基はそれらの前の意味を有する）に、下記の
   （ＩＩＩ）式の化合物： 【化５】 （式中、異なる置換基はそれらの前の意味を有する）の
   作用を施すことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一
   に記載の（Ｉ）式の化合物の製造方法。
10. 【請求項１０】 新規な化学生成物としての請求項９に
    記載の（ＩＩＩ）式の化合物。
11. 【請求項１１】 （Ｉ）式の対応する化合物を得るため
    に、下記の（ＩＶ）式の化合物： 【化６】 （式中、ａｌｃ₁、ａｌｃ₂及びａｌｃ₃は、炭素原子８
    までを含有するアルキルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び
    Ｘはそれらの前の意味を有する）に、下記の（Ｖ）式の
    化合物： 【化７】 （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれらの前の意味を有
    し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）の作用を施すことを
    特徴とする請求項１に記載の（Ｉ）式の化合物の製造方
    法。
12. 【請求項１２】 請求項１〜７のいずれか一に記載の少
    なくとも一種の化合物を有効成分として含有する抗真菌
    性組成物。
13. 【請求項１３】 薬剤としての請求項１〜７のいずれか
    一に記載の（Ｉ）式の化合物並びにそれらの製薬上許容
    し得る酸との付加塩。