JP2000143493A

JP2000143493A - 局所皮膚剤の浸透改善組成物

Info

Publication number: JP2000143493A
Application number: JP11290018A
Authority: JP
Inventors: John Kung; ジョン・カン; Jue-Chen Liu; ジュウ−チェン・リウ; Susan Niemiec; スーザン・ニーメク
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Current assignee: Kenvue Brands LLC
Priority date: 1998-10-13
Filing date: 1999-10-12
Publication date: 2000-05-23
Also published as: TW592714B; US20030219392A1; BR9904719A; US20010031281A1; KR20000029011A; US20020064560A1; AU5354499A; US20020006418A1; EP0998914A1; CN1253022A; CA2285818A1

Abstract

(57)【要約】【課題】刺激性が低く、皮膚に適用する局所活性剤の
浸透を高め、さらに、局所活性剤のデリバリーを調節で
きる組成物及び方法を提供する。【解決手段】本発明は局所皮膚剤の皮膚への浸透を高
める組成物と方法に関し、この組成物は少なくとも一つ
の活性成分、皮膚コンディショナー及びポリマー乳化剤
を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚の表皮層及び
真皮層への局所皮膚剤の浸透を高めるための組成物と方
法に関する。特に、少なくとも一つの活性成分、皮膚コ
ンディショナー又は栄養剤を含み、ポリマー乳化剤、糖
又はポリオキシエチレンアルコールを用いて皮膚への浸
透を改善及び調節できる組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】治療
的な皮膚ケア(skin care)の治療分野においては、局所
活性剤をしばしば皮膚に適用する。確実な治療活性を得
るために、薬剤を皮膚の上に塗布して表皮及び真皮に浸
透させなければならない。このことは理論的には簡単で
あるが、皮膚は外気環境からの異物に対して良く設計さ
れたバリヤとして機能するため、しばしば困難となる。
皮膚の最も外側の層はstratum comeum、即ち「角質層」
からなり、角質層は、死亡し角質化した平らな皮膚細胞
からなる幾つかの層を含む。この層を浸透するのは極め
て難しい。これは、およそ１５％の水、７０％の蛋白質
及び１５％の脂質からなる。表皮蛋白質はケラチンであ
る。角質層では、ケラチンの周りに角質化した被膜が生
成されて角質細胞となる。角質細胞の間には脂質があっ
て角質細胞を互いに結合する。この構造により、活性成
分が皮膚内に入るために２つのルートが可能となる。

【０００３】疎水性活性成分は一般に細胞間脂質の隙間
を通って皮膚に浸透しやすいと期待される。親水性の活
性剤は細胞を貫いた路、即ち、角質細胞を通って角質層
に浸透すると期待される。これら２つの入り込むルート
があるが、ほとんどの局所活性剤は角質細胞に浸透する
のが依然として困難である。さらに、組成物が親水性活
性剤と同時に疎水性活性剤を含んでいると、１つの活性
剤に対する既知の浸透改善剤は他の活性剤の浸透を促進
しないで、実際、阻害する恐れもある。

【０００４】局所活性剤の浸透を高める製剤を用いる場
合、皮膚での活性剤の量が増えるとしばしば皮膚が過度
に刺激されるという別の問題が生じる。このことは、特
に炎症性皮膚疾患や病気を患う患者にとって、当然、極
めて望ましくないことである。

【０００５】本発明の目的は、局所活性剤の皮膚浸透を
高めるデリバリーシステムを提供することである。

【０００６】本発明の他の目的は、活性剤の浸透を高め
るだけでなく、局所活性剤のデリバリーを調節できるデ
リバリーシステムを提供することである。

【０００７】本発明の他の目的は、活性成分の皮膚浸透
を高めると共に、刺激性プロフィールの低いデリバリー
システムを提供することである。

【０００８】親水性及び／又は疎水性局所活性化合物の
皮膚外層への浸透を高める新規な組成物は、皮膚への治
療薬を伝達するのに有用である。驚くべきことに、局所
活性成分の浸透を高め、調節する新規の組成物が見い出
された。さらに、本発明の組成物は、局所活性剤の浸透
を高めるにもかかわらず、予期せずして、マイルドであ
り刺激性がない。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明の新規の組成物は
疎水性又は親水性局所活性剤の浸透を高める。さらに、
本発明の組成物は、疎水性及び親水性活性剤の両方の浸
透を高める方法、及びこれら活性剤の浸透を調節する方
法を提供する。疎水性活性剤の浸透を高める本発明の新
規な組成物は、少なくとも一つの親水性又は疎水性活性
剤及びポリマー乳化剤を含む。さらに好ましくはこの組
成物は糖を含んでもよい。

【００１０】また、親水性活性剤の浸透を高める本発明
の新規な組成物は、ポリオキシエチレンアルコール等の
少なくとも一つの親水性浸透改善剤を含んでもよい。さ
らに、以下に示すような、局所活性剤の浸透の改善及び
調節を助ける他の成分を本発明の組成物に加えることが
できる。すなわちポリマー乳化剤、糖及びポリオキシエ
チレンアルコールである。また、疎水性活性剤を含む新
規な本発明の浸透改善組成物は、少なくとも一つの糖等
の親水性浸透改善剤を含んでもよい。

【００１１】同じ組成物中に含まれる親水性及び疎水性
活性剤のデリバリーを調節する本発明の新規な組成物
は、少なくとも一つの疎水性活性剤、少なくとも一つの
親水性活性剤（例えば糖）、糖及びポリオキシエチレン
アルコールを含む。

【００１２】ポリマー乳化剤、特に疎水的に変性したも
のは本発明の組成物に有用である。薬学的及び化粧品組
成物の両方において、ローション及びクリームが局所活
性剤を塗布するための一般的デリバリー媒体として使用
されてきた。エマルジョンは、２つの混合できない液体
（典型的には油と水）を含む二相システムである。水中
で油を安定化させるために、イオン性又は非イオン性界
面活性剤を使用して、界面張力を減少させて水中に油滴
を分散させることができる。従来の乳化剤と異なり、ポ
リマー乳化剤は油滴の周りにゲルを形成して作用する。
これらの滴が互いに近づくとゲル層によりはじかれる。
好ましくは、非イオン性ポリマー乳化剤、より好ましく
は、疎水的に変性した親水性クロスポリマー、最も好ま
しくは、炭素数が約１０乃至約３０の疎水的に変性した
ポリアクリル酸乳化剤を本発明の製造物及び組成物に使
用する。最も好ましくは、ポリマー乳化剤は、オハイオ
州、クリーブランドのB.F. Goodrich Specialty Chemic
alsから市販のアクリレート／Ｃ１０−３０アルキルア
クリレートクロスポリマー、Pemulen^* である。驚くべ
きことに、本発明の組成物においてPemulen^* と親油性
局所活性成分を組み合わせて製剤したデリバリーシステ
ムは、親油性局所活性成分の浸透を高める。好ましく
は、ポリマー乳化剤は本発明の組成物に、組成物の重量
の約０．０１％乃至約２０％の量で存在しなければなら
ない。より好ましくは、ポリマー乳化剤は組成物の重量
の約０．１％乃至約５％の量で存在しなければならな
い。最も好ましくは、ポリマー乳化剤は組成物の重量の
約０．１％乃至約１％の量で存在しなければならない。

【００１３】糖は湿潤剤として、薬学的及び化粧品組成
物に一般に使用されている。驚くべきことに、本発明の
組成物において当初組成物の皮膚感触を高める目的で組
成物に添加されていた糖は、疎水性局所活性成分の浸透
を高めたことが見い出された。さらに、驚くべきこと
に、疎水的に変性したポリマー乳化剤と糖を組み合わせ
ると、別々に使用する場合のいずれよりも大幅に、疎水
性活性成分の浸透を一緒に高めたことも見い出された。
さらに、浸透の改善を促す糖は、親水性局所活性剤その
ものであることもある。本発明の組成物に有用な糖の例
には、アスコルビン酸―２−グルコシドや、ラクトー
ス、メリビオース等のオリゴ糖がある。好ましくは、糖
は、組成物の約０．０１重量％乃至約２０重量％の量で
本発明の組成物に存在しなければならない。より好まし
くは、組成物の約０．１重量％乃至約１０重量％の量で
存在しなければならない。最も好ましくは、組成物の約
０．１重量％乃至約７重量％の量で存在しなければなら
ない。

【００１４】親水性局所活性剤の浸透を高めるために、
ポリオキシアルキレンアルコールを本発明の組成物に含
めることができる。より好ましくは、ポリオキシエチレ
ンアルコールを本発明の組成物に含めることができる。
より好ましくは、steareth-10-20等のアルコールを本発
明の組成物に含めることができる。好ましくは、ポリオ
キシアルキレンアルコールは、組成物の約０．０１重量
％乃至約２０重量％の量で本発明の組成物に存在しなけ
ればならない。より好ましくは、組成物の約０．０１重
量％乃至約５重量％の量で存在しなければならない。最
も好ましくは、組成物の約０．０１重量％乃至約２重量
％の量で存在しなければならない。

【００１５】疎水的に変性したアクリル酸、糖及びポリ
オキシエチレンアルコールを含むシステムにおいて、予
期せずして、組成物は局所活性成分の浸透を増すだけで
なく、活性成分の浸透を調節するためにも使用できるこ
とが見い出された。例えば、成分の比を変えることによ
り、疎水性又は親水性活性剤のいずれかの浸透を高める
ように又は低めるように調節して、本発明の製剤の治療
効果を強めることができる。本発明の組成物の成分割合
のバランスをとって、所望の効果の種類によって、活性
剤を適当な濃度でデリバリーできる。例えば、レチノー
ル等のレチノイドを組成物に使用してしわや光障害を防
ぐことができ、またアスコルビン酸−２−グルコシドを
使用して滑らかな皮膚の感触(tone)を高める又は日光誘
発紅斑を防ぐことができる。従って、ある状況ではしわ
処置のためにレチノール効果が高くなるように調節しな
がら、製剤賦形剤として機能する他の望ましくない親水
性成分（例えば、刺激を引き起こすＥＤＴＡジナトリウ
ム）の皮膚への浸透を抑えるように調節して、最大の効
果を得ることができる。驚くべきことに、活性剤の浸透
は高まったが、刺激は最小であった。

【００１６】従って、例えば、疎水性活性成分が多量に
皮膚へデリバリーし、刺激性親水性賦形剤の浸透は抑え
るように調節することが望まれる組成物では、かかる組
成物中に存在する疎水的に変性したアクリル酸、糖及び
ポリオキシエチレンアルコールの比は約０．００１乃至
約１０００でなければならない。疎水的に変性したアク
リル酸の糖に対する比は約０．００１乃至約１０００で
なければならない。疎水的に変性したアクリル酸のポリ
オキシアルキレンアルコールに対する比は約０．００１
乃至約１０００でなければならない。糖のポリオキシア
ルキレンアルコールに対する比は約０．００１乃至約１
０００でなければならない。より好ましくは、比は以下
の通り、組成物中に存在する疎水的に変性したアクリル
酸、糖及びポリオキシエチレンアルコールの比は約０．
１乃至約１０でなければならない。疎水的に変性したア
クリル酸の糖に対する比は約０．１乃至約１０でなけれ
ばならない。疎水的に変性したアクリル酸のポリオキシ
アルキレンアルコールに対する比は約０．１乃至約１０
でなければならない。糖のポリオキシアルキレンアルコ
ールに対する比は約０．１乃至約１０でなければならな
い。

【００１７】本発明の組成物は疎水性又は親油性として
も知られる化合物の皮膚浸透性の改善を助ける。特にレ
チノール及びトコフェロール等の疎水性ビタミンを、活
性剤として本発明の組成物に含めることができる。親油
性活性剤のデリバリーを最大とするために、組成物は少
なくとも一つの局所活性剤と疎水的に変性した親水性ポ
リマーを含む。疎水的に変性した親水性ポリマーと組み
合わせて糖を使用すると、予期せず、活性剤のデリバリ
ーがさらに高まった。

【００１８】ポリオキシアルキレンアルコールを加える
と、組成物中の全ての親水性成分の浸透が増加し調節で
きる。局所活性剤の浸透が増えたにもかかわらず、驚く
べきことに、組成物は皮膚に対して非刺激性である。

【００１９】当業者に知られている局所投与形態は全て
使用できる。例えば、限定はしないが、ローション、ゲ
ル、スプレー、エアロゾール、ムース等がある。

【００２０】好ましくは、本発明の組成物は以下の成分
を含む。すなわち、（ａ）局所的活性量の薬学的又は化
粧品活性成分、（ｂ）約０．０１％乃至約２０％の非イ
オン性ポリマー乳化剤、（ｃ）任意に、約０．０１％乃
至約２０％の糖、及び（ｄ）任意に、約０．０１％乃至
約２０％のポリオキシエチレンアルコールである。

【００２１】

【発明の実施の形態】本発明は局所活性剤のデリバリー
を高め調節する組成物及び方法を提供する。本発明の組
成物は、薬剤又は化粧活性成分、疎水的に変性した親水
性ポリマー、任意に糖、任意にポリオキシアルキレンア
ルコール又はこれらの組み合わせを含む。薬学的活性剤
は、局所使用に適した疎水性又は親水性の全ての薬剤を
含む。化粧活性成分は、化粧品、栄養剤又は皮膚コンデ
ィショナーに適する全ての成分を含む。また、これらの
組成物は皮膚を刺激しない。

【００２２】本発明の組成物に使用できる薬学活性剤
は、限定はしないが、抗菌薬、アレルギー抑制剤、にき
び薬、鎮痛剤、鎮咳剤、かゆみ止、麻酔薬、抗ヒスタミ
ン剤、抗感染剤、抗炎症剤、催吐薬、抗コリン剤、血管
収縮薬、血管拡張薬及び傷治癒促進薬等である。

【００２３】本発明の組成物に使用できる化粧活性成分
は、限定はしないが、ビタミン（例えば、チアミン、ニ
コチン酸、ビオチン、パントテン酸、コリン、リボフラ
ビン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ピリドキシン、
イノシトール、カルニチンを含むビタミンＢ複合体、ビ
タミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタ
ミンＫ及びこれらの誘導体、プロビタミン）、アミノ酸
及びその誘導体、ハーブ抽出物、レチノイド、フラボノ
イド、抗酸化剤、抗炎症剤、皮膚コンディショナー、皮
膚明白剤、キレート剤、細胞交替促進剤、着色剤、香
料、色素及びサンスクリーン等である。

【００２４】好ましくは、本発明の組成物に使用する疎
水的に変性した親水性ポリマー乳化剤は、疎水的に変性
したアクリル酸である。例えば、アルキルアクリレート
及びエステル等である。アルキル鎖長はＣ２−Ｃ３０で
ある。

【００２５】本発明の組成物に使用できる糖の例は、限
定はしないが、グルコース、オリゴ糖であり、特に、フ
ルクトース、メリビオース、キシロース、スクロース、
アルブチン、マルトース等の二糖、グルコシド、グリコ
シド（配糖体）及びこれらの誘導体である。糖は、本発
明の組成物において、疎水性及び親水性活性成分の両方
の浸透を高める。

【００２６】ポリオキシエチレンアルコールは本発明の
組成物に使用でき、本発明の組成物において親水性活性
成分の浸透を高める。このようなポリオキシエチレンア
ルコールの例は、限定はしないが、ceteth, laureth, m
yreth, oleth, steareth, tridethである。特に好まし
い例は、アメリカ合衆国、デラウェア州のICI Surfacta
nts製造のsteareth-10又はBrij 76である。

【００２７】デリバリーシステムと活性成分は薬学的又
は化粧品に許容される担体に取り込まれる。好ましく
は、本発明の組成物のｐＨは約５乃至約９、より好まし
くは、約５乃至約７である。

【００２８】当業者に知られている局所皮膚ケア剤を、
本発明の組成物に取り込むことができる。例えば、ミネ
ラルオイル、アニマルオイル、ベジタブルオイル及びシ
リコーンであり、これらはエマルジョンタイプの化粧ク
リーム、ロ−ションに使用されている。これらのオイル
に加えて、以下に示す他の皮膚軟化剤と界面活性剤もエ
マルジョンに含める。すなわちグリセリルトリオレアー
ト、アセテル化スクロースジステアレート、ソルビタン
トリオレアート、ポリオキシエチレン（１）モノステア
レート、グリセロールモノオレアート、スクロースジス
テアレート、ポリエチレングリコール（５０）モノステ
アレート、オクチルフェノキシポリ（エチレンオキシ）
エタノール、デアシレリン(deacylerin)ペンタ−イソス
テアレート、ソルビタンセスキオレアート、ヒドロキシ
化ラノリン、ラノリン、トリグリセリルジイソステアレ
ート、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、カ
ルシウムステアロイル−２−ラクチレート、メチルグル
コシドセスキステアレート、ソルビタンモノパルミテー
ト、メトキシポリエチレングリコール−２２／ドデシル
グリコールコポリマー(Elfacos E200)、ポリエチレング
リコール−４５／ドデシルグリコールコポリマー(Elfac
os ST99)、ポリエチレングリコール４００ジステアレー
ト、グリセリルステアレート；セチルアルコール、ラノ
リンアルコール等のアルコール；ミリスチン酸イソプロ
ピル等のミリステート；パルミチン酸セチル；コレステ
ロール；ステアリン酸；プロピレングリコール；グリセ
リン、ソルビトール等である。天然ゴム、合成ポリマー
等の増粘剤、メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピ
ルパラベン、フェニルオキシエタノール等の保存剤、着
色剤、香料も、一般にこのような組成物に含まれる。サ
ンスクリーン物質及び抗菌物質等の他の活性成分は、組
成物の他の成分と物理的、化学的に親和性であるなら、
本発明の組成物に使用できる。

【００２９】以下に実施例を示すが、これらは本発明の
組成物と方法の範囲を限定するものではない。

【００３０】

【実施例】実施例１：局所活性剤の浸透と調節の測定以下の成分を含む５つの製剤を製造した。製剤Ａ（比較製剤）：成分重量％水７３．８６％増粘剤１．３５％キレート剤０．１０％パンテノール０．５０％グリセリン３．００％美白剤３．００％ｐＨ調節剤０．０５％Ｃ_12-15アルキルベンゾエート４．００％オクチルヒドロキシステアレート１．００％ジメチコン１．００％セチルアルコール２．５０％セテアリル（cetearyl）グルコシド１．４０％トコフェリルアセテートとトコフェロール０．５５％サンスクリーン４．００％保存剤１．２５％安定化剤１．１０％レチノール０．０４％

【００３１】以下のように製剤Ｂ、製剤Ｃ、製剤Ｄ、製
剤Ｅを製造した。製剤Ｂ：成分重量％水７８．０４％グリセリン３．００％Ｄパンテノール０．５０％ＥＤＴＡジナトリウム０．１０％保存剤０．７３％保存剤０．３５％アクリレート／Ｃ１０−３０アルキル０．２５％アクリレートクロスポリマーカルボマー(Carbomer) ０．４０％アスコルビン酸０．０１％ジブチルヒドロキシトルエン０．１０％セチルアルコール２．００％Ｃ_12-15アルキルベンゾエート４．００％オクチルヒドロキシステアレート１．００％ジメチコン１．００％ジ−アルファトコフェリルアセテート０．５０％オクチルメトキシシンナメート４．００％プロピルパラベン０．１７％水酸化ナトリウム（１０％）２．６０％レチノール５０ｃ０．２０％トコフェロール０．０５％ティシネシス(Thea Sinesis)抽出物１．００％

【００３２】製剤Ｃ：成分重量％水７３．３９％グリセリン３．００％Ｄパンテノール０．５０％ＥＤＴＡジナトリウム０．１０％アスコルビン酸−２Ｇ２．００％フェノキシエタノール０．７３％メチルパラベン０．３５％キサンタン（Xanthan)ゴム０．２０％ヒドロキシエチルセルロース１．１５％アスコルビン酸０．０１％ジブチルヒドロキシトルエン０．１０％セテアリルグルコシド１．４０％セチルアルコール２．００％Ｃ_12-15アルキルベンゾエート４．００％オクチルヒドロキシステアレート１．００％ジメチコン１．００％ジ−アルファトロフェリルアセテート０．５０％オクチルメトキシシンナメート４．００％プロピルパラベン０．１７％水酸化ナトリウム（１０％）２．４５％レチノール５０ｃ０．２０％ポリアクリルアミド＆ laureth 7 ０．７０％＆Ｃ１３−Ｃ１４イソパラフィントコフェロール０．０５％ティシネシス抽出物１．００％

【００３３】製剤Ｄ：成分重量％水７２．８２％グリセリン３．００％Ｄパンテノール０．５０％ＥＤＴＡジナトリウム０．１０％保存剤０．７３％保存剤０．３５％アクリレート／Ｃ１０−３０アルキル０．２５％アクリレートクロスポリマージメチコン１．００％セチルアルコール２．００％ジ−アルファトコフェリルアセテート０．５０％オクチルメトキシシンナメート４．００％プロピルパラベン０．１７％水酸化ナトリウム（１８％）１．５０％レチノール５０ｃ０．１８％アスコルビン酸−２Ｇ６．３５％トコフェロール０．０５％ティシネシス抽出物１．００％

【００３４】製剤Ｅ：成分重量％水７１．５９％グリセリン３．００％Ｄパンテノール０．５０％ＥＤＴＡジナトリウム０．１０％アスコルビン酸−２Ｇ２．００％保存剤０．７３％保存剤０．３５％アクリレート／Ｃ１０−３０アルキル０．２５％アクリレートクロスポリマーカルボマー０．４０％アスコルビン酸０．０１％ジブチルヒドロキシトルエン０．１０％ Steareth-10 ２．００％セチルアルコール２．００％Ｃ_12-15アルキルベンゾエート４．００％オクチルヒドロキシステアレート１．００％ジメチコン１．００％ジ−アルファトコフェリルアセテート０．５０％オクチルメトキシシンナメート４．００％保存剤０．１７％水酸化ナトリウム（１０％）５．０５％レチノール５０ｃ０．２０％トコフェロール０．０５％ティシネシス抽出物１．００％

【００３５】製剤Ｆ：成分重量％水４９．４８４スクアラン(Squalane) １５．０００グリセリン１０．０００マカデミアナッツオイル７．０００ペンタエリトリトールテトラオクタノエート５．０００ブチレングリコール４．０００ペトロラタム３．０００クォターニウム１８ヘクトライト２．７００ポリグリセリル−２−ジイソステアレート２．０００ＰＥＧ１５０１．０００レチノール０．１６６ＥＤＴＡトリナトリウム０．１００アスコルビン酸０．１００クエン酸ナトリウム０．１００トコフェリルアセテート０．１００保存剤０．１００保存剤０．１００ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）０．０５０

【００３６】製剤Ｂを以下の様に製造した。ビーカーに
水を加えて２０ｇの水でビーカーをオーバーチャージし
た。その後、水をアルゴン又は窒素ガスでパージした。
１０分乃至１５分後、２０ｇの水を取り出し酸素含有量
を検査した。サンプル中に十分測定可能な酸素があれ
ば、パージを続けた。酸素が水からパージされたら、グ
リセリン、パンテノール、ＥＤＴＡジナトリウム、第一
の保存剤及びアスコルビン酸をビーカーに加えた。次い
でアクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートと
カルボマーを水相に加えた。その後、ビーカーを黄色光
の下、真空閉鎖ケトルホモジェナィザーに移し、残存酸
素を全て除いた。その後、ビーカーを７０℃乃至７５℃
に加熱した。第二の保存剤を加えて、溶解するまで混合
を続けた。次に、水相をＮａＯＨ（１０％）で中和し、
温度を相合わせ(phasing)のために７０℃乃至７５℃に
維持した。レチノール、トコフェロール、ティシネシス
抽出物以外の残りの成分を別のビーカーで合わせて、７
０℃乃至７５℃に加熱した。両方の相が同じ温度で均質
化したとき、油相を水相に真空下で加えて、共に均質化
した。その後、ビーカーをゆっくりと冷やした。温度が
５５℃になったときにレチノールを加え、４５℃でトコ
フェロールとティシネシス抽出物を加えた。製剤Ｃも同
様の方法で製造した。ただし、ＡＡ−２Ｇ（アスコルビ
ン酸−２−グルコシドをアスコルビン酸に加えて、アス
コルビン酸を加えた後、キサンタンゴム、ヒドロキンエ
チレン及びグリセリンを水相に加えたことが異なる。製
剤Ｄも製剤Ｂと同様に製造した。製剤Ｅは、Steareth 1
0を油相に加えたことを除いて、製剤Ｃと同様に製造し
た。

【００３７】製剤Ｆを以下の様に製造した。水、グリセ
リン、ＰＥＧ１５０及びブチレングリコールをビーカー
で混合して７５℃に加熱した。７５℃でＥＤＴＡトリナ
トリウム、アスコルビン酸、クエン酸ナトリウムを加え
た。スクアレン、マカデミアナッツオイル、ペンタエリ
トリトールテトラオクタノエート、ペトロラタム、クォ
ーターニウム１８ヘクトリエート(quatermium 18 hecto
riate)、ポリグリセリル−２−ジイソステアレートを合
わせて、この混合物を混合しながら８０℃に加熱した。
８０℃でパラベンとＢＨＴを混合物に加えた。水相を油
相にゆっくりと加え、加熱を止めた。５０℃でビタミン
Ｅアセテートとレチノールを加えた。全ての工程は、黄
色光、アルゴン下で実施しなければならない。

【００３８】デリバリーシステムの浸透の向上及び調節
効果を測定するために、実験を行った。皮膚浸透を測定
をするために、非閉塞フランツ拡散セル(non-occluded
Franz diffusion cells)を用いてインビボ皮膚浸透実験
を行った。

【００３９】ヒト死体の皮膚断片をフランツ拡散セルに
載せた。フランツ拡散セルは、０．０２５％ブチル化ヒ
ドロキシトルコンと１．５％ oleth-20を含有するリン
酸緩衝液からなるリセプター媒体を含んでいた。リセプ
ター能力は５ミリリットル（ｍｌ）であり、セル面積は
０．６３６ｃｍ²であった。４００μｍの用量で前記の
製剤の１つを拡散セルに適用した。２４時間後、セル面
をメタノールとエチルアセテートの溶液で洗った。表皮
と真皮を分離して、切り刻み、メタノールとエチルアセ
テートの溶液を含むバイアルに入れ、超音波処理して皮
膚を破片にした。超音波処理の後、皮膚破片をＨＰＬＣ
を用いて分析した。サンプルはゼロと２４時間点で取り
出した。適用量のパーセンテージ（％）に基づいて、活
性成分の浸透を計算した。これらの試験で、脂肪性成分
（レチノール）と親水性成分（アスコルビン酸−２−グ
ルコシド（ＡＡ−２Ｇ））の浸透性を調べた。

【００４０】実験した製剤を以下の表１に示す。

【表１】上記データから、セテアリルグルコシドだけしか含まな
い対照製剤（製剤Ａ）はレチノールの適用量の０．１７
５％しかデリバリーされないことが分かる。驚くべきこ
とに、疎水的に変性したアクリル酸乳化剤を含む製剤で
は（製剤Ｂ）、デリバリーされるレチノールの割合は
０．６４２％に増え、３．６６９倍デリバリーが増加し
た。製剤がレチノールと共にＡＡ−２Ｇとセテアリルグ
ルコシドを含むときは（製剤Ｃ）、レチノール透過は驚
くべきことに０．２４１％に増え、対照製剤Ａに対し
１．３８倍増加した。さらに驚くべきことに、疎水的に
変性したアクリル酸とＡＡ−２Ｇの両方を含む製剤では
（製剤Ｄ）、相加的効果が期待されていたにもかかわら
ず、全部で１．２６％のレチノールがデリバリーされ、
表皮のレチノールデリバリーにおいて７．２倍増加し
た。

【００４１】製剤Ｅのデータはポリオキシエチレンアル
コールを加えると浸透が０．１８％から１．０１６％ま
で増え、ＡＡ−２Ｇのデリバリーの５．６５倍増加した
ことを示す。驚くべきことに、レチノールの透過は１．
２５％から０．４６４％まで減り、０．３６倍減少し
た。従って、本発明の組成物は親水性及び親油性成分の
両方のデリバリーを調節する方法を提供する。

【００４２】実施例２：本発明の組成物の低刺激性局所皮膚ケア組成物の製剤分野の当業者は、活性成分の
浸透が増えるのに伴い皮膚刺激性が増すことを予想する
であろう。しかし、驚くべきことに、本発明の組成物
は、活性成分の浸透が高めるにもかかわらず、非刺激性
であった。

【００４３】「改良刺激性試験（Modified Irritation
Study: ＭＩＳ）」と呼ばれる皮膚刺激性の標準テスト
を実施して、局所活性剤としてレチノールを使用したデ
リバリーシステムを評価した。このテストはヒトのボラ
ンティアで組成物の刺激度を測定した。本発明のテスト
製剤は１週間に３回で３週間、全部で９回、５０人のテ
スト対象に塗布した。各テスト組成物を０．２ｇ乃至
０．３ｇ含む密閉パッチを対象となるヒトの背上部に貼
った。パッチを始めの２４時間その場所に留めた。２４
時間後、対象は背中からパッチを取り除いた。月曜日に
除去した後、２４時間休憩期間をとりその間テスト物質
は何も適用しないで、水曜日にパッチを貼った。土曜日
にパッチを除去した後４８時間休憩期間をとった。

【００４４】各休憩期間の後、テスト区域を共同研究者
が観察し、０乃至４．０の基準に従って評価した。新し
いテスト物質とパッチを同じテスト部位に貼り、９枚の
誘発パッチを用いたテストが終了した。

【００４５】各対象についての各テスト部位の９回の適
用スコアを合計して２１日間のトータルスコアを得た。
全ての対象についての２１日間のトータルスコアを加算
して、テストサンプルに対する総トータルスコアを得
た。総トータルスコアを、標準化スコアを１００とした
ポジティブ対照（以下の製剤Ｆ）に対して標準化して、
標準化刺激スコアを得た。テスト結果は以下の表２に示
す。

【００４６】

【表２】

【００４７】一般にレチノールの浸透が増すと皮膚刺激
性が高くなること、つまりデリバリーされたレチノール
の総量：標準化刺激スコアの比が小さくなることが予想
されるであろう。製剤について刺激スコアに対するデリ
バリーされたレチノールの量の比を計算して比較した。
即ち、これらの比は刺激単位当たりのデリバリーされた
レチノール量を表す。表２に示すデータから、製剤Ａ、
製剤Ｂ、製剤Ｃは全て互いに同等であることが分かる。
製剤Ａは刺激が少ないとして知られている市販製品であ
る。製剤Ａ、製剤Ｂ、製剤Ｃの結果から、疎性的に変性
したアクリル酸乳化剤も糖も刺激緩和効果がないと考え
られる。

【００４８】しかし、驚くべきことに、製剤Ｄは、刺激
単位当たりのレチノールデリバリーが劇的に増加してお
り、製剤Ａ、製剤Ｂ、製剤Ｃより刺激性がかなり減少し
た。また、少ない刺激性でデリバリーレチノール量が増
えることから製剤Ｄの治療効果は製剤Ａ、製剤Ｂ、製剤
Ｃより高いことが期待される。疎水的に変性したアクリ
ル酸と糖の両方を含む組成物では、刺激緩和効果が予期
できない程高いと結論付けられる。

【００４９】次に、本発明の組成物を用いたときの親水
性活性成分のデリバリーと刺激緩和効果を以下の表３に
例示する。

【００５０】

【表３】

【００５１】表３に示すように、１単位の刺激性は０．
０５％のＡＡ−２Ｇのデリバリーをもたらす（製剤
Ｄ）。しかし、ポリオキシエチレンアルコールを加える
と、この数字は予期せずして０．２３％まで増加した
（製剤Ｅ）。このことは、より多くのＡＡ−２Ｇがより
少ない刺激性で皮膚にデリバリーされ、より大きな有効
性又は治療効果が生じることを示す。

【００５２】実施例３：本発明の他の組成物本発明の組成物は従来の方法で製造できる。以下の表４
は、比較的低いレベルの刺激性で、皮膚の表皮と真皮へ
の疎水性及び親水性活性成分のデリバリーを高めると考
えられる本発明の組成物を示す。

【００５３】

【表４】

【００５４】本発明の組成物は局所投与できるが、経口
及び非経口製剤のデリバリーにも用いることができる。

【００５５】好適な実施態様は以下の通りである。（１）前記組成物が、さらに、疎水的に変性した親水性
ポリマーを含む請求項１に記載の組成物。（２）前記組成物が、さらに、糖を含む請求項１に記載
の組成物。（３）前記疎水性活性成分及び親水性活性成分が、抗菌
薬、アレルギー抑制剤、にきび薬、鎮痛剤、鎮咳薬、か
ゆみ止、麻酔薬、抗ヒスタミン剤、抗感染剤、抗炎症
薬、催吐薬、抗コリン薬、血管収縮薬、血管拡張薬、傷
治癒促進薬、ビタミンＢ複合体；チアミン、ニコチン
酸、ビオチン、パントテン酸、コリン、リボフラビン、
ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ピリドキシン、イノシ
トール、カルニチン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミ
ンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ及びこれらの誘導体、プ
ロビタミン、アミノ酸及びこれらの誘導体、ハーブ抽出
物、レチノイド、フラボノイド、抗酸化剤、抗炎症剤、
皮膚コンディショナー、皮膚明白剤、キレート剤、細胞
交替促進剤、着色剤、香料、色素及びサンスクリーンの
１以上よりなる群から選択される実施態様（１）に記載
の組成物。（４）前記活性剤が疎水性である実施態様（１）に記載
の組成物。（５）前記組成物が、さらに、疎水的に変性した親水性
ポリマーを含む実施態様（４）に記載の組成物。

【００５６】（６）前記疎水的に変性した親水性ポリマ
ーが疎水的に変性したアクリレートである実施態様
（５）に記載の組成物。（７）前記疎水的に変性したアクリレートがアクリレー
ト／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー
である実施態様（６）に記載の組成物。（８）前記組成物が、さらに、ポリオキシアルキレンア
ルコールを含む実施態様（４）に記載の組成物。（９）ポリオキシアルキレンアルコールがポリオキシエ
チレンアルコールである実施態様（８）に記載の組成
物。（１０）前記ポリオキシエチレンアルコールがsteareth
10-20である実施態様（９）に記載の組成物。

【００５７】（１１）前記組成物が、さらに、糖を含む
実施態様（４）に記載の組成物。（１２）前記糖が、アスコルビン酸−２−グルコシド；
ラクトース、メリビオースを含むオリゴ糖；及びこれら
の組み合わせよりなる群から選択される実施態様（１
１）に記載の組成物。（１３）前記糖がアスコルビン酸−２−グルコシドであ
る実施態様（１２）に記載の組成物。（１４）前記活性剤が親水性である実施態様（１）に記
載の組成物。（１５）前記活性剤がアスコルビン酸−２−グルコシド
である実施態様（１４）に記載の組成物。

【００５８】（１６）前記組成物が、さらに、疎水的に
変性した親水性ポリマーを含む実施態様（１４）に記載
の組成物。（１７）前記疎水的に変性した親水性ポリマーが疎水的
に変性したアクリレートである実施態様（１６）に記載
の組成物。（１８）前記疎水的に変性したアクリレートがアクリレ
ート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマ
ーである実施態様（１７）に記載の組成物。（１９）前記組成物が、さらに、ポリオキシアルキレン
アルコールを含む実施態様（１４）に記載の組成物。（２０）ポリオキシアルキレンアルコールがポリオキシ
エチレンアルコールである実施態様（１９）に記載の組
成物。

【００５９】（２１）前記ポリオキシエチレンアルコー
ルがsteareth10-20である実施態様（２０）に記載の組
成物。（２２）前記糖がアスコルビン酸−２−グルコシドであ
る請求項２に記載の方法。

【００６０】

【発明の効果】以上述べたように、本発明によれば、刺
激性が低く、皮膚に適用する局所活性剤の浸透を高め、
さらに、局所活性剤のデリバリーを調節できる組成物及
び方法を提供できる効果がある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 598039367 ＧｒａｎｄｖｉｅｗＲｏａｄ，Ｓｋｉｌｌｍａｎ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ 08558, ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ (72)発明者ジョン・カンアメリカ合衆国、08873 ニュージャージー州、サマセット、クラソン・コート 303 (72)発明者ジュウ−チェン・リウアメリカ合衆国、08502 ニュージャージー州、ベル・メアド、バークリー・アベニュー 268 (72)発明者スーザン・ニーメクアメリカ合衆国、19067 ペンシルベニア州、ヤードリー、ウォーターフォード・ロード 1808

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】疎水性活性剤、親水性活性剤及びこれら
の組み合わせよりなる群から選択される活性剤と、ポリ
マー乳化剤とを含む組成物。
【請求項２】アスコルビン酸−２−グルコシド；ラク
トース、メリビオースを含むオリゴ糖；及びこれらの組
み合わせよりなる群から選択される糖をヒトの皮膚に適
用することを含む、レチノイドを含む組成物における前
記レチノイドの皮膚刺激を緩和する方法。
【請求項３】請求項１に記載の組成物を用いた親水性
活性成分又は疎水性活性成分の投与をコントロールする
方法。