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CN1253022A - 提高局部用皮肤作用剂渗透性的组合物 - Google Patents

提高局部用皮肤作用剂渗透性的组合物 Download PDF

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CN1253022A
CN1253022A CN99121545A CN99121545A CN1253022A CN 1253022 A CN1253022 A CN 1253022A CN 99121545 A CN99121545 A CN 99121545A CN 99121545 A CN99121545 A CN 99121545A CN 1253022 A CN1253022 A CN 1253022A
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CN
China
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hydrophobically modified
skin
agents
compositions
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CN99121545A
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English (en)
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J·昆古
J·C·刘
S·尼米克
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Kenvue Brands LLC
Original Assignee
Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
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Abstract

本发明涉及加强局部用皮肤作用剂渗透至皮肤的组合物及方法,其中所述组合物含有至少一种活性成份、皮肤调理剂及聚合乳化剂。

Description

提高局部用皮肤作用剂渗透性的组合物
本发明涉及提高局部性皮肤用制剂穿透皮肤表皮及真皮层能力的组合物与方法，更确切而言，涉及含有至少一种活性成份、一种皮肤调节剂或营养剂，以及选择地含有糖或聚氧乙烯醇的组合物，该皮肤调节剂或营养剂可藉聚合乳化剂提高并调节其穿透皮肤能力。
在治疗性皮肤保养领域中，局部用药常被施用于皮肤，为了确保其治疗活性，这些药剂必须施用至皮肤上并令其穿透表皮及真皮；虽然在观念上显得简单，其常被证明为一难以克服的任务，此系皮肤作为来自周围环境中的外来物的既经设计的屏障此项预期功能所致。皮肤的最外层系由角质层组成，其含有许多层死亡、角质化及扁平化的皮肤细胞，此层乃极难穿透，其含有约15％的水、70％的蛋白质及15％的脂质，主要蛋白质为角质素；在角质层中，角质素周围形成角质化的外层，产生角质细胞，在这些角质细胞间为将角质细胞结合在一起的脂质。此种构造下，有两种途径可使活性成份进入皮肤。
疏水性活性成份通常被预期是较易于经由细胞间脂质空间穿透皮肤，但亲水性活性成份通常则被预期是经由穿过细胞(即：角质细胞)的方式穿透角质层。无论如何，即使有两种进入途径，大部分的局部用活性物仍不易穿透角质层，再者，当组合物含有疏水性及亲水性的活性物质时，已知的用于一类活性物质的穿透促进剂可能无法帮助另一类活性物质穿透，而且实际上可能会抑制此种穿透作用。
当提供会提高局部用药穿透性的制剂时，会产生其他问题：在皮肤中增加活性成份的使用量通常会产生过度的皮肤刺激作用，此点当然极不受欢迎，特别是对一些罹患炎性皮肤疾病或情况的患者尤然。
因此，本发明的目的之一即是提供一种会提高局部用活性成份的皮肤穿透性的给药系统。
本发明的另一目的为提供一种不仅能提高活性物的穿透性亦可调节局部用活性物的传送的给药系统。
本发明的又一目的为提供一种在提高活性成份的皮肤穿透性时具有低刺激性的给药系统。
可提高亲水性及/或疏水性局部用活性化合物经由皮肤最外层穿透的新颖组合物将有利于将治疗剂传送至皮肤，令人惊讶的是，本申请人发现可提高并调节局部用活性成份穿透性的新颖组合物，而且本发明的组合物除了能增加局部用活性剂的穿透性外，却是格外地温和且对皮肤无刺激性。
本发明的新颖组合物可提高疏水性或亲水性局部用活性剂的穿透性，本发明组合物进一步提供一种兼具提高疏水性和亲水性活性剂穿透性的方法，以及一种调节此等制剂穿透性的方法。本发明的可提高疏水性活性剂穿透性的新颖组合物系包含至少一种疏水性或亲水性的活性剂，以及一种聚合的乳化剂；此种组合物可能以包含糖者较佳。
本发明此种可提高亲水性活性剂穿透性的新颖组合物可另包含至少一种亲水性的穿透性促进剂，例如：聚氧乙烯醇；而且，其他可提高及调节此种局部用活性剂的穿透性的组成成份可添加到本发明组合物中，例如：聚合的乳化剂、糖及聚氧乙烯醇。本发明此种具提高穿透性性质且含疏水性活性剂的新颖组合物亦可含有至少一种亲水性穿透性促进剂，如：糖。
本发明此种可调节相同组合物中亲水性及疏水性活性剂的传送的新颖组合物含有至少一种亲水性活性剂(视情况可为糖)、糖及聚氧乙烯醇。
聚合的乳化剂，尤其是那些业经疏水性修饰的乳化剂，适用于本发明组合物；在医药及美容组合物中，乳液及乳霜类业经用作为普遍的传送赋形剂以施用局部用剂，乳浊液为两相系，其含有两种不混溶的液体，典型地为油和水，为了安定水中油，可采用离子型或非离子型表面活性剂以减少界面的表面张力，使油滴分散于水中。不像传统的乳化剂，聚合的乳化剂系藉由在油滴周围建造凝胶之方式起作用，当这些油滴彼此靠近时，会被凝胶层排斥。较佳地，本发明产品及组合物宜采用非离子型聚合的乳化剂，更佳者为经疏水性修饰的亲水性交联聚合物，尤佳者为经疏水性修饰的具约10至约30个碳原子的聚丙烯酸乳化剂；最佳者，该聚合乳化剂为Pemulen*，其为一种丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物，可购自俄亥俄州Cleveland的B.F.Goodrich Specialty Chemicals公司。令人惊讶的是，含有亲脂性局部用活性成份调配于本发明组合物中与Pemulen*混合之给药系统可使亲脂性局部用活性成份穿透性提高，聚合乳化剂以占组合物重量约0.01至约20％含量存在于本发明组合物中为佳；以占组合物重量约0.1至约5％的含量存在为较佳；以占组合物重量约0.1至约1％的含量存在为更佳。
糖类亦普遍地用于医药及美容组合物中用作湿润剂，令人惊讶的是，在本发明组合物中，为了增进组合物的肤触特徵而掺入组合物中的糖类，竟然可提高疏水性局部用活性成份之穿透性。吾等亦惊讶地发现，将疏水性修饰的聚合乳化剂与糖类并用可使疏水性活性成份的穿透性提高更多。此外，协助提高穿透性的糖类本身可为亲水性局部用活性剂，可用于本发明组合物中的糖类包括，例如，抗坏血酸-2-葡糖苷，寡糖类，如：乳糖及蜜二糖等；这些糖以占组合物重量约0.01至约20％的含量存在于本发明组合物中为佳；以占组合物重量约0.1至约10％的含量存在为较佳；以占组合物重量之约0.1至约7％的含量存在为更佳。
为了提高亲水性局部用活性成份的穿透性，可将聚氧烯烃醇掺入本发明组合物中；较佳地，可将聚氧乙烯醇掺入本发明组合物中；更佳地，可将像steareth-10-20之醇类掺入本发明组合物中。较佳地，这些聚氧烯烃醇以占组合物重量约0.01至约20％的含量存在于本发明组合物中；较佳地，以占组合物重量之约0.01至约5％的含量存在；更佳地，以占组合物重量约0.01至约2％的含量存在。
在一含有经疏水性修饰的丙烯酸、糖及聚氧乙烯醇的系统中，意外地发现，此等组合物不仅增加局部用活性成份的渗透力，还可用来调节活性成份的穿透性，例如藉由改变成份比例，不论是疏水性或是亲水性活性剂，其穿透性可被向上或向下调节以提高本发明制剂的治疗效益；藉由平衡本发明组合物中各要素的比例，视所需利益之类型而定，可释出适当浓度的局部用活性剂。例如视黄酸类，像视黄醇，可用于组合物中以抗皱纹并避免光线损害，而抗坏血酸-2-葡糖苷可用来促进皮肤张力或避免阳光诱发的红斑，在某些情况下，视黄醇的优点可经向上调节以便治疗皱纹，而其他作为制剂赋形剂的不想要的亲水性成份(例如会造成刺激作用的EDTA二钠盐)其穿透至皮肤内的能力可被向下调节以获致最大利益；虽然活性剂的穿透性增加了，却令人惊讶地发现刺激作用减少了。
因此例如在希望疏水性活性成份能大量释入皮肤中而刺激性亲水性赋形剂的穿透性能向下调节的组合物中，存在于此种组合物中的疏水性修饰的丙烯酸、糖及聚氧乙烯醇，其比例应为约0.001至约1000；经疏水性修饰的丙烯酸对糖之比例应为约0.001至约1000；经疏水性修饰的丙烯酸对聚氧乙烯醇之比例应为约0.001至约1000；糖对聚氧乙烯醇之比例应为约0.001至约1000。较佳地，各项比例为：存在于此种组合物中之经疏水性地修饰之丙烯酸、糖及聚氧乙烯醇，其比例应为约0.1至约10；经疏水性修饰的丙烯酸对糖之比例应为约0.1至约10；经疏水性修饰丙烯酸对聚氧乙烯醇之比例应为约0.1至约10；糖对聚氧乙烯醇之比例应为约0.1至约10。
本发明组合物可协助提高疏水性以及亲水性化合物折皮肤穿透性，具体而言，疏水性维生素，如：视黄醇及维生素E等，可被掺入本发明组合物中用作活性剂。为增大亲脂性剂的传送作用，此种组合物含有至少一种局部用活性剂及经疏水性修饰的亲水性聚合物；将糖与经疏水性修饰的亲水性聚合物合并使用意外地可进一步增进活性剂的传送。
聚氧烯烃醇的添加应可增加组合物中任何亲水性成份的穿透性与调节作用，除了这些局部用剂的穿透性增加外，这种组合物意外地不会刺激皮肤。
本领域技术人员所知悉的任何局部用剂型包括但非局限于乳液、凝胶、喷剂、气溶胶及摩丝(mousses)。
本发明组合物宜包含：
(a)局部用有效量的医药或美容活性成份；
(b)约0.01％至约20％的非离子型聚合乳化剂；
(c)可选择地，约0.01％至约20％的糖；及
(d)可选择地，约0.01％至约20％的聚氧乙烯醇。
本发明提供用以促进及调节局部药剂释放的组合物及方法。本发明的组合物包括医药或美容活性成份、经疏水性改性的亲水性聚合物、可选择地使用的糖、可选择地使用的聚氧化烯醇或其任何组合。医药活性成份包括任何适于局部使用的疏水或亲水性药物。美容活性成份包括适用于化妆品、营养品或皮肤调节剂的任何成份。这些组合物对皮肤亦不具刺激性。
可用于本发明组合物的医药活性成份为(但不限于)抗微生物剂、变态反应抑制剂、抗痤疮剂、止痛剂、镇咳剂、止痒剂、麻醉剂、抗组胺剂、抗感染剂、发炎抑制剂、止吐剂、抗胆碱药、血管收缩剂、血管扩张剂及伤口愈合促进剂等。
可用于本发明组合物的美容活性成份为(但不限于)维生素(如复合维生素B；包括维生素B1、烟酸、维生素H、泛酸、胆硷、维生素B2、维生素B6、维生素B12、吡哆醇、肌醇、肉毒硷，视黄醇、C、D、E、K及其衍生物、维生素原)、氨基酸及其衍生物、药草提取物、视黄酸类、类黄酮、抗氧化剂、抗发炎剂、皮肤调节剂、皮肤淡化剂、螯合剂、细胞更新促进剂、著色剂、香料、染料及遮光剂等。
较佳地，用于本发明组合物的疏水性改性的亲水性聚合乳化剂为疏水性改性的丙烯酸。例如，烷基丙烯酸盐类及酯类。烷基链长度可介于C2-C30间。
可用于本发明组合物的糖可包括(但不限于)葡萄糖、低聚糖，尤其是包括二糖，如果糖、蜜二糖、木糖、蔗糖、熊果苷、麦芽糖、葡糖苷及其衍生物等。本发明组合物中糖的作用在于提高疏水性及亲水性活性成份的穿透性。
本发明组合物中聚氧化烯醇的作用在于提高亲水性活性成份的穿透性且可用于本发明组合物中。这类聚氧化烯醇包括(但不限于)ceteths、laureths、myreths、oleths、steareths及trideths。特别好的例子为美国德拉威州ICISurfactants公司所制造的Steareth-10或Brij 76。
给药系统和活性成份系掺入医药上或美容上可接受之载体中。本发明组合物的pH以介于约5至约9之间为佳，更佳为介于约5至约7之间。
当然，本领域技术人员所知的局部皮肤保护剂可掺入本发明组合物中，包括矿物油、动物油、植物油及聚硅氧烷均已使用于乳剂形式的美容霜及洗剂中。除了这些油外，其他软化剂及表面活性剂也可掺入乳剂液中，包括三油酸甘油酯、乙酰化二硬脂酸蔗糖酯、三油酸脱水山梨醇酯、单硬脂酸聚氧化乙烯(1)酯、单油酸甘油酯、二硬脂酸蔗糖酯、单硬脂酸聚乙二醇(50)酯、辛基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇、五异硬脂酸deacylerin酯、倍半油酸脱水山梨醇酯、羟基化羊毛脂、羊毛脂、二异硬脂酸三甘油酯、聚氧化乙烯(2)油酰醚、硬脂酰-2-乳酸钙、倍半硬脂酸甲基葡糖苷酯、单棕榈酸脱水山梨醇酯、甲氧基聚乙二醇-22/十二烷基二醇共聚物(Elfacos E200)、聚乙二醇-45/十二烷基二醇共聚物(Elfacos ST99)、二硬脂酸聚乙二醇400酯及硬脂酸甘油酯；醇类，如十六烷基醇及羊毛脂醇；肉豆蔻酸酯，如肉豆蔻酸异丙酯；棕榈酸十六烷基酯；胆甾醇；硬脂酸；丙二醇；甘油、山梨糖醇等。增稠剂，如天然胶及合成聚合物，以及防腐剂，如对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丁酯、对-羟基苯甲酸丙酯及苯氧基乙醇，著色剂及香料亦通常包含于此等组合物中。其他活性成份，如遮光物质及抗微生物物质亦可用于本发明组合物中，只要其与组合物之其他成份在物理上及化学上均是相容的即可。
以下实施例例示(但非用以限制)本发明组合物及方法之范围。
实施例1：局部用药剂的渗透和调节测定
制备含有以下成份的五种制剂：制剂A(比较制剂)：
  成份                      重量百分比
  水                          73.86％
  增稠剂                      1.35％
  螯合剂                      0.10％
  泛醇                        0.50％
  甘油                        3.00％
  加白剂                      3.00％
  pH调节剂                    0.05％
  苯甲酸C12-15烷酯           4.00％
  羟基硬脂酸辛基酯            1.00％
  二甲聚硅氧烷                1.00％
  十六烷基醇                  2.50％
  Cetearyl葡糖苷              1.40％
  乙酸生育酚酯及生育酚        0.55％
  遮光剂                      4.00％
  防腐剂                      1.25％
  稳定剂                      1.10％
  视黄醇                      0.04％制剂B、C、D及E按如下所述加以制备：制剂B：
 成份                           重量百分比
 水                               78.04％
 甘油                             3.00％
 D泛醇                            0.50％
 EDTA二钠                         0.10％
 防腐剂                           0.73％
 防腐剂                           0.35％
 丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯     0.25％
     交联聚合物
 Carbomer                         0.40％
 抗坏血酸                         0.01％
 二丁基羟基甲苯                   0.10％
 十六烷基醇                       2.00％
 苯甲酸C12-15烷基酯              4.00％
 羟基硬脂酸辛基酯                 1.00％
 二甲聚硅氧烷                     1.00％
 乙酸二-α-生育酚酯               0.50％
 甲氧基-肉桂酸辛酯                4.00％
 对羟基苯甲酸丙酯                 0.17％
 氢氧化钠(10％)                   2.60％
 视黄醇50c                        0.20％
 生育酚                           0.05％
 Thea Sinesis提取物               1.00％制剂C：
 成份                          重量百分比
 水                             73.39％
 甘油                           3.00％
 D泛醇                          0.50％
 EDTA二钠                       0.10％
 抗坏血酸-2G                    2.00％
 苯氧基乙醇                     0.73％
 对-羟基苯甲酸甲酯              0.35％
 黄蓍胶                         0.20％
 羟基乙基纤维素                 1.15％
 抗坏血酸                       0.01％
 二丁基羟基甲苯                 0.10％
 Cetearyl葡糖苷                 1.40％
 十六烷基醇                     2.00％
 苯甲酸C12-15烷基酯             4.00％
 羟基硬脂酸辛基酯               1.00％
 二甲聚硅氧烷                   1.00％
 乙酸二-α-生育酚酯             0.50％
 甲氧基肉桂酸辛酯               4.00％
 对羟基苯甲酸丙酯               0.17％
 氢氧化钠(10％)                 2.45％
 视黄醇50c                      0.20％
 聚丙烯酰胺&laureth7            0.70％
   &C13-C14异链烷烃
 生育酚                         0.05％
 Thea Sinesis提取物             1.00％制剂D：
 成份                              重量百分比
 水                                  72.82％
 甘油                                3.00％
 D泛醇                               0.50％
 EDTA二钠                            0.10％
 防腐剂                              0.73％
 防腐剂                              0.35％
 丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯         0.25％
   交联聚合物
 二甲聚硅氧烷                        1.00％
 十六烷基醇                          2.00％
 乙酸二-α-生育酚酯                  0.50％
 甲氧基肉桂酸辛酯                    4.00％
 对羟基苯甲酸丙酯                    0.17％
 氢氧化钠(18％)                      1.50％
 视黄醇50c                           0.18％
 抗坏血酸-2G                         6.35％
 生育酚                              0.05％
 Thea Sinesis提取物                  1.00％制剂E：
 成份                               重量百分比
 水                                   71.59％
 甘油                                 3.00％
 D泛醇                                0.50％
 EDTA二钠                             0.10％
 抗坏血酸-2G                          2.00％
 防腐剂                               0.73％
 防腐剂                               0.35％
 丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯         0.25％
     交联聚合物
 Carbomer                             0.40％
 抗坏血酸                             0.01％
 二丁基羟基甲苯                       0.10％
 Steareth-10                          2.00％
 十六烷基醇                           2.00％
 苯甲酸C12-15烷基酯                  4.00％
 羟基硬脂酸辛基酯                     1.00％
 二甲聚硅氧烷                         1.00％
 乙酸二-α-生育酚酯                   0.50％
 甲氧基肉桂酸辛酯                     4.00％
 防腐剂                               0.17％
 氢氧化钠(10％)                       5.05％
 视黄醇50c                            0.20％
 生育酚                               0.05％
 Thea Sinesis提取物                   1.00％制剂F：
 成份                         重量百分比
 水                             49.484
 三十碳五烯                     15.000
 甘油                           10.000
 Macademia胡桃油                7.000
 四辛酸季戊四醇酯               5.000
 丁二醇                         4.000
 凡士林                         3.000
 Quaternium 18 Hectorite        2.700
 聚-2-二异硬脂酸甘油酯          2.000
 PEG 150                        1.000
 视黄醇                         0.166
 EDTA三钠                       0.100
 抗坏血酸                       0.100
 柠檬酸钠                       0.100
 乙酸生育酚酯                   0.100
 防腐剂                         0.100
 防腐剂                         0.100
 丁基化羟基甲苯(BHT)            0.050
将水加至烧杯中，并以20克水过度填装该烧杯，以制备制剂B，然後以氩或氮气清扫该水，10至15分钟後，取出20克水检查其中之氧含量，倘试样中仍存有实质上可测量到的氧，则持续清扫。一旦自水中清除了氧后，即在烧杯中加入甘油、泛醇、EDTA二钠、第一防腐剂与抗坏血酸，然後再将丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯与carbomer加至水相中。将烧杯移至黄灯情形下之真空密闭锅均化器中，并将任何残留之氧气移除，然後将烧杯加热至70至75℃，加入第二防腐剂，并持续混合，直至其溶解为止。然後以NaOH(10％)中和水相，并将温度维持于70至75℃，以供进行相化。于另一烧杯中组合其他组份(除视黄醇、生育酚与Thea Sinesis提取液外)，并加热至70至75℃。当两相温度相同且均匀时，于真空下将油相加至水相，并一起均化，然後缓慢冷却烧杯，当温度达到55℃时，加入视黄醇，当温度达到45℃时，再行加入生育酚与Thea Sinesis提取液。除了在加入抗坏血酸後，将黄耆胶、羟基乙烯与甘油加至水相之外，另加入AA-2G，以相似的方法制备制剂C。以类似制备制剂B的方法制备制剂D。除了将Steareth 10加至油相外，以类似制备制剂C的方法制备制剂E。
于一烧杯中，将水、甘油、PEG150与二丁醇混合，并加热至75℃，以制备配剂F。于75℃时，加入EDTA三钠、抗坏血酸与柠檬酸钠，再加入三十碳五烯、Mac.胡桃油、四辛酸季戊四醇酯、凡士林、quaternium 18 hectoriate、聚-2-二异硬脂酸甘油酯，混合这些成份，并将所形成的混合物加热至80℃。于80℃时，将对羟基苯甲酸与BHT加至混合物中，缓慢地将水相加至油相，并停止加热。于50℃时，加入乙酸生育酚酯与视黄醇。以上所有过程均需在氩气与黄灯条件下进行。
进行实验测定给药系统的增强穿透性与调节功效，使用非闭合性Franz扩散槽，进行体外皮肤渗透研究，以测定经皮渗透作用。
将人类尸体的皮肤置于含有由0.025％丁基化羟基甲苯与1.5％oleth-20的磷酸盐缓冲液所组成的受体介质的Franz扩散槽中，受体容量为5毫升，槽的表面积为0.636cm2。将400μm剂量的下列一种制剂施加于扩散槽中，24小时後，以甲醇与乙酸乙酯的溶液净化槽的表面。分离表皮与真皮，将其切开并置于含有甲醇与乙酸乙酯溶液的小瓶中，再以声波处理将皮肤弄碎。声波处理後，使用HPLC分析皮肤碎片，于0与24小时之间的时间点取样。以施用剂量的百分比计算活性成份的穿透性，检测亲脂性剂(视黄醇)与亲水性剂(抗坏血酸2-葡糖苷，或“AA2G”)的穿透性，以供这些研究之用。
欲检测的制剂列于以下表1中：
                                              表1
  组合物     成份 施用的视黄醇传送至表皮中的％ 视黄醇传送的强化因数 施用的AA-2G传送至表皮中的％ AA-2G传送的强化因数
 A 常规乳化剂(对照组) Cetearyl葡糖苷   0.175％     1.00     N/A   N/A
 B 经疏水性改性的丙烯酸乳化剂 丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷酯交联聚合物 0.642％ 3.67 N/A N/A
 C 常规乳化剂与糖 Cetearyl葡糖苷与AA-2G   0.241％     1.38     N/A   N/A
 D 经疏水性改性的丙烯酸与糖 丙烯酸酯/丙烯酸C10-30丙烯酸酯交联聚合物与AA-2G 1.25％ 7.20 0.18％ 1
 E 经疏水性改性的丙烯酸、糖与聚氧乙烯醇 丙烯酸酯/丙烯酸C10-30丙烯酸酯交联聚合物、AA-2G与steareth-10 0.464％ -2.70 1.016％ 5.65
由以上数据可见，仅含有cetearyl葡糖苷的对照制剂(制剂A)仅将所施用视黄醇的0.175％传送至表皮中。然而，当使用含有经疏水改性的丙烯酸乳化剂的制剂(制剂B)时，所传送的视黄醇百分比增加至0.642％，竟增加了3.669倍。当将AA-2G和cetearyl葡糖苷与视黄醇一起制成制剂时(制剂C)，视黄醇的渗透性令人讶异地增至0.241％，相对于对照制剂A，增加了1.38倍。令人感到更为讶异的是，虽可预期含有经疏水性改性的丙烯酸与AA-2G两者的制剂(制剂D)可达到相加之功效，而其视黄醇的总传送率竟高达1.26％，或对于表皮的视黄醇传送增加了7.2倍。
制剂E的活性证实了聚氧乙烯醇的添加使穿透性从0.18％增至1.016％，或使AA-2G的传送增加了5.65倍。令人感到讶异地，视黄醇的渗透则自1.25％减少至0.464％，即减少了0.36倍。因而，本发明的组合物提供了一种调节亲水性与亲脂性成份传送的方法。
实施例2：证实本发明组合物的刺激性低
在配制局部皮肤保养组合物领域中的普通技术人员均可预期活性成份穿透性的增加，将使皮肤刺激性增加。然而，本发明组合物在改良活性成份穿透性之余，惊人地不具有刺激性。
使用标准皮肤刺激性试验(称为“改良刺激研究”(MIS))评估以视黄醇作为局部用药的给药系统，该试验以人类志愿者测定组合物的刺激性。每星期将本发明的待测制剂施用至50个受试者上三次，进行三个星期，共九次施药。将一具有0.2至0.3g每一测试化合物之闭合膏药贴于受试者上背部，于起始24小时，将该膏药留在原处，24小时後，受试者将膏药自背部移开。于星期一移除，星期三贴药後有24小时的休息期间，于该期间不施用任何测试物质。于星期六移除膏药后，有48小时的休息期间。
于每一休息期间後，令一研究辅助人员观察测试区域，并依0至4.0分级。将新鲜的材料与膏药施用至相同的测试位置上，直至完成9次贴膏药。
计算每一受试者每一测试位置的九个施用分数的总和，以得到21天的总分。计算所有受试者21天的总和，得到一种测试试样的总分，以阳性对照组(下面的制剂F)(其系接收100为标准化分数，而得到标准化刺激分数)对总分进行标准化，其结果列于以下的表2中。
                                          表2
  组合物     成份 施用的视黄醇传送至表皮中的％ 视黄醇传送的强化因数 施用的AA-2G传送至表皮中的％ AA-2G传送的强化因数
 A 常规乳化剂(对照组) Cetearyl葡糖苷   0.04％   0.21   9.88     2.1
 B 经疏水性改质之丙烯酸乳化剂 丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷酯交联聚合物   0.075％   1.44   68.4     2.1
 C 常规乳化剂与糖 Cetearyl葡糖苷与AA-2G   0.075％   0.54   46.5     1.2
 D 经疏水性改质之丙烯酸与糖 丙烯酸酯/丙烯酸C10-30丙烯酸酯交联聚合物与AA-2G   0.075％   2.84   21     13.5
 F 油包水乳化剂 聚-2-二异硬脂酸甘油酯与PEG 150   0.15％   N/A   100     N/A
一般认为视黄醇穿透的增加会产生较高的皮肤刺激性，或较低的总视黄醇传送比率：标准化刺激分数。计算被传送视黄醇之量与刺激性分数之比例(代表每单位刺激的视黄醇传送量)，比较各制剂。如表2所列的数据，制剂A、B与C三者彼此相当，制剂系已知具有温和刺激性的商品。从有关制剂A、B与C的结果来看，似乎经疏水性改性的丙烯酸乳化剂与糖两者均不具缓和刺激性的功效。
然而，令人感到讶异地，制剂D于每单位刺激的视黄醇传送上显示显著的增加，而因此比制剂A、B与C的刺激性低了许多。有鉴于视黄醇的传送量增加却具有较低程度的刺激性，我们亦可预期制剂D的治疗指数将大于制剂A、B与C。我们可作如下结论：兼有经疏水性改性的丙烯酸和糖的组合物具有意想不到的较大的缓和刺激性功效。
使用本发明的组合物对疏水性活性成份的传送与伴随之缓和刺激功效可见于下表3。
表3
  组合物     成份 AA-2G浓度 传送的AA-2G总量(微克) 标准化的刺激记分 传送的AA-2G总量：标准化的刺激记分的比例
 D 经疏水性改性的丙烯酸及糖 丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物及AA-2G 2％ 1.08 21 0.05
 E 经疏水性改性的丙烯酸、糖及聚氧乙烯醇 丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物，AA-2G及steareth-10 2％ 6.09 26 0.23
 F 油包水乳化剂 聚甘油-2-二异硬脂酸酯及PEG 150   0％     N/A     100     N/A
如上表3所示，一单位的刺激产生0.05％AA-2G的传送。然而，因添加聚氧乙烯醇，此数字增加至0.23％，表示更多的AA-2G被传送至皮肤并伴随着较低的刺激性，产生了较大的功效或医疗指数。
实施例3：本发明另外的制剂
本发明的组合物可藉由传统的制法制备。下表4说明本发明的组合物，据信其可用以加强疏水性及亲水性活性成份至皮肤表皮与真皮的传送并伴随相对低的刺激性。
                                         表4
    成份     功能     制剂1     制剂2     制剂3
水 载体 加至100％ 加至100％ 加至100％
甘油 保湿剂 约0-约10％ 约0-约10％ 约0-约10％
EDTA二钠盐 螯合剂 约0-约1％ 约0-约1％ 约0.1-约1％
防腐剂 防腐剂 约0.1至约2 约0.1至约2 约0.1至约2
Carbomer 增稠剂 约0.1至约1％ 约0.1至约1％ 约0.1至约1％
Pemulen 经疏水性改性的聚合物乳化剂 约0.1至约1％ 约0.25％ 约0.25％
抗坏血酸2-葡糖苷 糖 0％ 约0.1至约5％ 约0.1至约5％
丁基化羟基甲苯 安定剂 约0至约1％ 约0-约1％ 约0至约1％
十六烷基醇 润滑剂 约0至约10％ 约0-约10％ 约0至约10％
苯甲酸C12-15烷酯 润滑剂 约0至约10％ 约0-约10％ 约0至约10％
二甲聚硅氧烷 展布剂 约0-约10％ 约0至约5％ 约2％
NaOH(10％) 中和剂 加至pH 5-8 加至pH 5-8 加至pH 5-8
Stearth-10 聚氧乙烯醇乳化剂 约0至约5％ 约0至约5％ 约0.1至约5％
遮光剂 遮光剂 约0至约10％ 约0至约10％ 约0至约10％
本发明的组合物可经局部投予，但亦可用于口服和非肠胃用制剂的传送。

Claims (10)

1.一种组合物，其包含选自包含疏水性活性剂及亲水性活性剂与其组合的活性剂及聚合乳化剂。
2.按权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含经疏水性改性的亲水性聚合物。
3.按权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含糖。
4.按权利要求2所述的组合物，其中所述疏水性及亲水性活性剂选自一种或多种下述物质：抗微生物、变态反应抑制剂、抗痤疮剂、止痛剂、镇咳剂、止痰剂、麻醉剂、抗组织胺剂、抗感染剂、炎症抑制剂、止吐剂、抗胆碱药、血管收缩剂、血管扩张剂、伤口愈合促进剂、复合维生素B、硫胺素、烟酸、生物素。泛酸、胆碱、核黄素、维生素B6、维生素B12、吡哆醇、肌醇、肉毒碱、视黄醇、D、E、K及其衍生物、维生素原、氨基酸及其衍生物、药草提取物、视黄酸类、类黄酮、抗氧化剂、抗炎剂、皮肤调理剂、皮肤淡化剂、螯合剂、细胞更新促进剂、着色剂、香料、颜料及遮光剂。
5.按权利要求2所述的组合物，其中所述活性剂为疏水性的。
6.按权利要求5所述的组合物，其中所述组合物还包含经疏水性改性的亲水性聚合物。
7.按权利要求6所述的组合物，其中所述经疏水性改性的亲水性聚合物为经疏水性改性的丙烯酸酯。
8.按权利要求7所述的组合物，其中所述经疏水性改性的丙烯酸酯为丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物。
9.按权利要求5所述的组合物，其中所述组合物还包含聚氧烯醇。
10.按权利要求9所述的组合物，其中所述聚氧烯醇为聚氧乙烯醇。
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