JP2000103745A - 処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 特にワクチンの分野の、免疫療法にて有用
な、Ｈ１−ＴＨ２バランスをＴＨ１応答が都合のよいよ
うに偏向させることのできる新規な抗原処方物を提供す
ることが望まれている。 【解決手段】 （Ａ）抗原；（Ｂ）ＴＨ１を誘発するア
ジュバント；および（Ｃ）貧水溶性アミノ酸またはその
誘導体を有してなる組成物であって、抗原およびＴＨ１
を誘発するアジュバントの溶液を、貧可溶性アミノ酸ま
たはその誘導体の強酸水溶液中溶液と混合し、その間に
その溶液の混合液を中和し、それにより貧可溶性アミノ
酸、抗原およびアジュバントを共同沈降させることで得
られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、限定するものでは
ないが、特に免疫化に用いるための新規な処方物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】免疫系は、外来または新規な物質を宿主
より検出し、排除するように特異的に進化している。こ
の物質は、ウイルス、細菌または寄生体を起源とするも
のであってもよく、宿主の細胞外または細胞内に属して
いてもよく、あるいは新生物を起源とするものであって
もよい。抗原に対する免疫応答は、一般に、細胞性（Ｔ
−細胞性攻撃）または体液性（抗原全体を認識すること
による抗体産生）のいずれかである。免疫応答に関与し
ているＴＨ細胞がサイトカインを産生するパターンは、
これらの応答型のいずれが優勢であるかで変化し得る：
細胞性免疫（ＴＨ１）はＩＬ−２およびＩＦＮγの産生
が高いが、ＩＬ−４産生が低いことで特徴付けられるの
に対して、体液性免疫（ＴＨ２）では、そのパターンは
ＩＬ−２およびＩＦＮγが低く、ＩＬ−４、ＩＬ−５お
よびＩＬ−１０が高い。分泌のパターンは第２のリンパ
系器官または細胞のレベルで調節されるため、特異的な
ＴＨサイトカインパターンの薬理学的操作は形成する免
疫応答の型および程度に影響を及ぼし得る。

【０００３】ＴＨ１−ＴＨ２バランスとは、異なる２つ
の形態のヘルパーＴ細胞が相互変換することをいう。こ
の２つの形態は免疫系において大掛かりな反対の作用を
有する。免疫応答がＴＨ１細胞に好都合であるならば、
その場合、これら細胞は細胞性応答を行うのに対して、
ＴＨ２細胞は抗体を優勢とする応答を行うであろう。い
くつかのアレルギー反応の原因となる抗体はＴＨ２細胞
により誘発される。ワクチン注射が、ヒトの健康に対す
る免疫学的原理の最もよく知られかつ最も成功している
方法である。通常、導入されかつ承認されるには、ワク
チンは効果的でなければならず、すべてのワクチンの効
能は時に再検討される。多くの要因がそれに影響を及ぼ
す。効果的なワクチンは、免疫性を正しく誘発し、貯蔵
にて安定しており、かつ十分な免疫原性を有していなけ
ればならない。特に、生ワクチン以外では、アジュバン
トを用いてその免疫原性をブーストすることが必要なこ
とが多々ある。このことはある生ワクチン、例えば弱毒
ワクチンに適用することもできる。アジュバントは抗原
に対する免疫応答を強化する物質である。

【０００４】ヒトの治療のために動物抗血清を製造する
という１９２０年代の研究の間に、ある物質、特に抗原
に加えられるか、あるいは抗原と一緒に乳化されたアル
ミニウム塩が、抗体産生を著しく強化すること、すなわ
ち、アジュバントとして作用することが判明した。水酸
化アルミニウムは、今でも、例えば、ジフテリアおよび
破傷風トキソイドと一緒に広く使用されている。ＧＢ−
Ａ−１３７７０７４は、その中にアレルゲンを分散させ
た、チロシンの共同沈降体の製法を記載する。ＧＢ−Ａ
−１４９２９７３は、その中に修飾アレルゲンを分散さ
せた、チロシンの共同沈降体の製法を記載する。アレル
ゲンは、分子内架橋を生じさせ、未修飾アレルゲンと比
べて生成物のアレルギー原性を減少させる、グルタルア
ルデヒドなどの試薬で処理することにより修飾されてい
る。

【０００５】３Ｄｅ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピ
ドＡがＧＢ−Ａ−２２２０２１１（Ｒｉｂｉ）より知ら
れている。化学的には、それは、４、５または６アシル
化鎖を有する３Ｄｅ−アシル化モノホスホリルリピドＡ
の混合物であり、ＲｉｂｉＩｍｍｏｎｏｃｈｅｎ Ｍｏ
ｎｔａｎａが製造している。３Ｄｅ−Ｏ−アシル化モノ
ホスホリルリピドＡの好ましい形態は国際特許出願９２
／１６５５６号に開示されている。ＰＣＴ国際公開ＷＯ
９８／４４９４７は、アレルギー患者の脱感作療法にて
用いるための処方であって、修飾されていてもよいアレ
ルゲン、チロシンおよび３Ｄｅ−Ｏ−アシル化モノホス
ホリルリピドＡを有してなる処方を記載する。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】特に、Ｔ細胞性応答の
ための、より優れたアジュバントを産生しようとする試
みがなされているが、これら近年のアジュバントは未だ
ほとんどヒトに慣用的に用いられるとは認められていな
いことに留意すべきである。アジュバントの効果が、主
として２つの活性：リンパ球が抗原に曝されている部位
における抗原の濃度（「デボット」効果）および、リン
パ球の機能を調節する、サイトカンの誘導化によるのは
明らかである。リポソームおよび免疫刺激複合体（ＩＳ
ＣＯＭＳ）などの新しい手段も、その中に取り込んだ抗
原を抗原提示細胞に確実に輸送することにより同じ目的
を達成する。マイコバクテリア細胞壁、エンドトキシン
などの細菌性産物は、サイトカインの形成を刺激するこ
とにより作用すると考えられる。サイトカイン誘発は、
正規のワクチンに応答しないことが多い、免疫抵抗性減
弱の患者にて特に有用であるかもしれない。そのような
サイトカイン誘発はまた、免疫応答を望ましい方向に向
けることで、例えば、ＴＨ１またはＴＨ２細胞応答だけ
が望まれる疾患にて有用であるかもしれないと考えられ
る（Ｒｏｉｔｔら、「Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、第４
版）。本発明者らは、この度、ＴＨ１−ＴＨ２バランス
をＴＨ１応答が都合のよいように偏向させることのでき
る新規な抗原処方物を提供するものである。その処方物
は、特にワクチンの分野の、免疫療法にて有用である。
さらに、免疫応答の研究および抗原の産生にも有用であ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の一の態様によれ
ば、 （Ａ）抗原； （Ｂ）ＴＨ１を誘発するアジュバント；および （Ｃ）貧可溶性アミノ酸またはその誘導体を有してなる
組成物が提供される。抗原は、細菌もしくはウイルス、
または他の病原体もしくは新生物から、あるいはその抗
原性構造を有することが判っているものから誘導される
のが好ましい。ＴＨ１を誘発するアジュバントは、ＭＰ
Ｌ、３−ＤＭＰＬまたはその誘導体であることが好まし
い。貧可溶性アミノ酸は、チロシン、トリプトファンま
たはその誘導体であることが好ましい。本発明はまた、
医薬にて用いるための組成物を提供する。好ましくは、
該組成物はワクチンの形態である。

【０００８】本発明はまた、細菌、ウイルス感染または
癌などの他の疾患の治療または予防にて用いるための医
薬の調製における上記した組成物の使用を提供する。本
発明はさらには、動物を本発明の組成物で免疫化するこ
とからなる、イムノグロブリンの製法を提供する。本発
明はまた、抗原とＴＨ１誘発のアジュバントの溶液を、
貧可溶性アミノ酸またはその誘導体の水性強酸中溶液と
混合し、その間にその溶液の混合液を中和し、それによ
り貧可溶性アミノ酸、抗原およびアジュバントを共同沈
降させることからなる、本発明の組成物の製法を提供す
る。この方法はさらには医薬上許容される担体、希釈体
または賦形剤を添加するようにしてもよい。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の種々の特徴および具体例
を、以下の実施例を用いて説明するが、それらは本発明
を限定するものではない。

【００１０】（Ａ）抗原 最初、「抗原」なる語は、特定の抗体を産生するように
Ｂ細胞を誘発する分子について使用された。しかしなが
ら、今では、その語は、免疫応答の適応因子により、す
なわち、Ｂ細胞またはＴ細胞、あるいはその両方で特異
的に認識することのできる分子を示すように用いられて
いる。このような抗原は、機能抗体と、ＴおよびＢ細胞
上の特定の受容体で反応する分子である。しかしなが
ら、本発明者らは、伝統的に「アレルゲン」として知ら
れているもの、すなわち、ＩｇＥ介在の過敏症を引き起
こす物質、例えば、花粉、塵を排除する。アレルギー
は、肥満細胞に付着した先在するＩｇＥ抗体による環境
抗原（アレルゲン）に対する応答である。即時過敏感反
応は、喘息、枯草熱、血清病、系統的アナフィラキシー
または接触性皮膚炎を引き起こす、肥満細胞産物（ヒス
タミンなど）により産生される。このような過敏感反応
には４つの型（Ｉ、II、IIIおよびIV型）がある。その
最初の３つの型は抗体性であり；４番目は主としてＴ細
胞およびマクロファージにより媒介される。すなわち、
本発明はかかる環境抗原の使用に関するものではない。

【００１１】このように、本発明で用いられる「抗原」
は、好ましくは、アレルギー原因物質、例えば、花粉
（例、ブタクサまたはシラカンバ花粉）、食料、昆虫
毒、カビ、動物の下毛または家塵ダニ（Ｄ．ｆａｒｉｎ
ａｅまたはＤ．ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）から由来
の「アレルゲン」を包含しない。本発明は、したがっ
て、ＩｇＥまたはＩｇＧ１性応答よりもむしろ、細胞性
のＩｇＧ２ａまたはＩｇＧ２ｂ媒介応答に関与すること
が多い、抗原に関連することがわかる。本発明で用いら
れる抗原は、免疫原、すなわち、免疫細胞を活性化さ
せ、その物に対する免疫応答を惹起する抗原であること
が好ましい。好ましい態様において、本発明はワクチン
として使用するための処方物に関し、抗原がそのような
ワクチンにて有用なものである。

【００１２】本発明において用いられる抗原は適当ない
ずれの抗原であってもよく、あるいは利用できるように
なる適当ないずれの抗原であってもよい。ワクチンに使
用される抗原の型は多くの因子に依存する。一般に、微
生物の抗原がワクチン中に多く残っていればいるほどよ
く、死菌よりも生菌の方が効果的な傾向にある。この例
外がトキシンが病原的効果の原因である疾患である。こ
の場合、ワクチンはトキシンまたはトキソイドだけを基
準とすることができる。本発明で用いられる抗原は、ど
のような生菌；無傷または生でない菌；亜細胞性フラグ
メント；トキソイド；組換えＤＮＡを基礎とする抗原ま
たは抗−遺伝子型あるいは合成抗原より誘導させること
ができる。抗原は天然または弱毒生物より誘導すること
ができ、ウイルスまたは細菌に由来するものであっても
よい。抗原の型は、莢膜多糖類、表面または内部抗原で
あってもよい。組換えＤＮＡを基礎とする場合、抗原は
クローンし、発現させた遺伝子からまたは裸のＤＮＡか
ら得ることができる。

【００１３】抗原は、例えば、交差結合剤、例えば、ジ
アルデヒド、さらに好ましくはグルタルアルデヒドと反
応させることにより修飾させてもよい。例えば、ワクチ
ンに用いることができ、あるいは求められる微生物は、
サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉ
ｇｅｌｌａ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ
ａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅ
ｒ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、プロテウス（Ｐ
ｒｏｔｅｕｓ）、イルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、ビ
ブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）、アエロモナス（Ａｅｒｏｍｏ
ｎａｓ）、パステュレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、
シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、アシネト
バクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、モラキセラ
（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、フラボバクテリウム（Ｆｌａ
ｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔ
ｅｌｌａ）、アクチノバシラス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉ
ｌｌｕｓ）、ネイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、ブル
セラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、ヘモフィラス（Ｈａｅｍｏ
ｐｈｉｌｕｓ）およびエシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｒ
ｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）を包含する。

【００１４】好ましいワクチンは、ワクチニア（痘瘡に
ついて）ワクチン；ボル・バシラス（ｖｏｌｅ ｂａｃ
ｉｌｌｕｓ）（ＴＢについて）ワクチン；ポリオワクチ
ン；麻疹ワクチン；ムンプスワクチン；風疹ワクチン；
黄熱ワクチン；水痘−帯状疱疹ワクチン；ＢＣＧワクチ
ン；狂犬病ワクチン；インフルエンザワクチン；Ａ型肝
炎ワクチン；発疹チフスワクチン；百日咳ワクチン；腸
チフスワクチン；コレラワクチン；ペストワクチン；ペ
ヌモコッカス（ｐｅｎｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）ワクチン；
髄膜炎菌ワクチン；ヘモフィラス・インフルエンザエワ
クチン；Ｂ型肝炎ワクチン；Ｃ型肝炎ワクチン；破傷風
ワクチンおよびジフテリアワクチンを包含する。トキシ
ンをベースとするワクチンは、クロストリジウム・テタ
ニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、コリネ
バクテリウム・ジフセリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、ビブリオ・コレレ
（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）およびクロストリ
ジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）を包含する。

【００１５】ワクチンが有用である他の主な疾患は、Ｈ
ＩＶ、ヘルペス、ウイルス、アデノウイルス、リノウイ
ルス、スタフィロコッカス、Ａ群ストレプトコッカス、
マイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、トレポネマ・パリダム（Ｔｒ
ｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、クラミジア、カ
ンジダ、ニューモシスチス、マラリア、トリパノソミア
シス；シャガス病；住血吸虫症および糸状虫症を包含す
る。腫瘍抗原の存在も明らかとなり、その結果、癌に対
するワクチン処置の概念が生まれた。さらに、原則とし
て、広範囲に及ぶ妊娠および他の再生ホルモンに対する
免疫性を誘発することにより、妊娠および移植を妨げる
こともできる。

【００１６】（Ｂ）ＴＨ１を誘発するアジュバント 「ＴＨ１を誘発するアジュバント」とは、抗原に対する
ＴＨ１応答を強化するアジュバントを意味する。アジュ
バントのＴＨ１誘発アジュバントとしての有効性は、種
々のアジュバントを有してなるワクチンにおいて、抗原
の投与により得られるこの抗原に拮抗する抗体の特性を
測定することにより決定することができる。好ましく
は、アジュバントは修飾リポ多糖類である。米国特許第
４９１２０９４号に記載されるように、腸内細菌のリポ
多糖類（ＬＰＳ）は強力な免疫刺激剤である。しかし、
該物質はまた有害な、特に致死的な応答を惹起させ得
る。今では、ＬＰＳに伴う内毒素活性の結果としてその
リピドＡ成分が得られることが知られている。したがっ
て、本発明は、さらに好ましくはリピドＡの解毒作用誘
導体としての用途を提供するものである。Ｒｉｂｉは、
最初、精製された解毒内毒素（ＲＤＥ）として知られて
いたが、一リン酸化リピドＡ（ＭＰＬ）として知られる
ようになったリピドＡの誘導体を生成した。米国特許第
４９１２０９４号に記載されるように、ＭＰＬはグラム
陰性菌（例えば、サルモネラ種）のヘプトース不含変異
体より得られるＬＰＳまたはリピドＡを中程度の強度の
鉱酸溶液（例えば、０．１Ｎ塩酸）中で約３０分間還流
することにより産生される。この処置により還元末端グ
ルコサミンの１位でリン酸基の欠失が得られる。加え
て、この処理の間にその核となる炭水化物が非還元グル
コサミンの６’位より取り除かれる。

【００１７】しかしながら、解毒リピドＡが非還元グル
コサミンの６’位に付着したコア部を保持する、修飾Ｌ
ＰＳまたはリピドＡを用いることが好ましい。かかるＬ
ＰＳおよびリピドＡの誘導体はまた、米国特許第４９１
２０９４号に記載されている。さらに詳細には、米国特
許第４９１２０９４号は、リポ多糖類の３’位で還元末
端グルコサミンにエステル結合するリポ多糖類のβ−ヒ
ドロキシミリスチン酸アシル残基だけを選択的に除去す
る方法であって、そのリポ多糖類をアルカリ性加水分解
に付すことにより得られる修飾リポ多糖類を開示する。
そのような脱−Ｏ−アシル化一リン酸化リピドＡ（ＭＰ
Ｌ）、ジリン酸化リピドＡ（ＤＰＬ）およびＬＰＳを本
発明において用いることができる。このように好ましい
具体例において、本発明は、還元末端グルコサミンの
３’位が脱−Ｏ−アシル化されている、ＭＰＬ、ＤＰＬ
またはＬＰＳを使用する。これらの化合物は、各々、３
−ＤＭＰＬ、３−ＤＤＰＬおよび３−ＤＬＰＳとして知
られている。

【００１８】米国特許第４９８７２３７号において、
式：

【化１】

【００１９】［式中、Ｒ¹およびＲ²は水素であり、Ｒ³
はＣ、Ｈおよび、所望によりＯ、ＮおよびＳを含んでお
り、１種以上の原子があるとしても、それらは同一また
は異なっていてもよく、Ｃ原子の総数が６０個を越えな
い、直鎖または分岐鎖炭化水素であり、環はＭＰＬ核を
意味する］で示されるＭＰＬの誘導体が記載されてい
る。

【００２０】別法として、ＭＰＬ誘導体は、式：

【化２】

【００２１】［式中、

【化３】 で示されるＭＰＬ誘導体の部分は、２−６０個の炭素原
子を含有し、Ｒ³はＣ、Ｈおよび所望によりＯ，Ｎおよ
びＳを含んでおり、１種以上の原子があるとしても、そ
れらは同一または異なっていてもよく、ｘは最低１であ
り、ｘ部分の炭素原子の総数が６０を越えないような数
とすることができ、各部分の各Ｒ³の構造が同一または
異なっていてもよく、環がＭＰＬ核を意味する］で示さ
れる。

【００２２】利用可能であるか、または利用可能となる
そのようなＬＰＳまたはリピドＡのすべての誘導体また
は塩を本発明にて用いてもよい。ＴＨ１を誘発するアジ
ュバントを投与前に組成物の他の成分と混合することが
できる。また、製品を製造する間に他の成分と一緒に処
方することもできる。また、他の成分と異なる部位また
は時間に投与することもできる。投与は多数の経路によ
りものであってもよい。

【００２３】（Ｃ）貧可溶性アミノ酸 アミノ酸は、アジュバントおよび抗原が免疫応答を生じ
させることができるように水溶液に貧可溶性でなければ
ならない。大部分のアミノ酸は、結晶格子中に強い分子
間力が作用する結果、水中にほんのわずかに溶けるだけ
である。例外がグリシン、プロリン、リシン、スレオニ
ン、システインおよびアルギニンであり、それらは本当
に水可溶性であり、本発明の一部を形成しない。アミノ
酸の水溶性を以下の表に示す：

【００２４】

【表１】

【００２５】本発明にて用いられるアミノ酸の水溶性
は、２５℃の水１００ｍｌ中、約１．１またはそれ以下
のグラムであることが好ましい。チロシンまたはトリプ
トファンが特に好ましく、より不溶性のチロシンが好ま
しい。これらアミノ酸の誘導体、例えば、ベンジル−Ｏ
−オクタデカノイル−Ｌ−チロシンもまた本発明の範囲
内にある。典型的には、共同沈降させるかまたは夫々、
混合することにより、抗原をアミノ酸内に分散させ、お
よび／またはアミノ酸上に吸着させる。

【００２６】調製 本発明の組成物は、抗原の水溶液をアミノ酸の水性強酸
中溶液と混合し、その溶液の混合液を中和し、それによ
りアミノ酸および抗原を共同沈降させ、生成物をＴＨ１
を誘発するアジュバントと混合し、所望により生理学上
許容される希釈体、賦形剤または担体を前記した混合の
前後いずれかで添加することで調製してもよい。また、
ＴＨ１を誘発するアジュバントを抗原と共同沈降させて
もよい。投与前に組成物の他の成分と混合または共同沈
降させるのと同様、ＴＨ１を誘発するアジュバントを他
の成分と異なる部位および／または時に投与することも
できる。典型的には、好ましくはｐＨ７±１の、固体の
溶媒和から得ることができる、抗原の水溶液を、アミノ
酸の水性強酸中溶液と混合する。強酸は、通常、無機
酸、好ましくは塩酸である。この工程で使用される抗原
の溶液は、典型的には、０．１μｇ／ｍｌと１０００μ
ｇ／ｍｌの、例えば、約４００μｇ／ｍｌの抗原タンパ
ク質を有する。混合物中の抗原：アミノ酸の割合は、典
型的には、１：４ｘ１０⁵ないし１：１ｘ１０²ｗ／ｗの
範囲にある。

【００２７】得られた抗原とアミノ酸の溶液の混合物を
中和する。中和とは、ｐＨ値を４．０ないし７．５の範
囲に調整することを意味する。中和はごく短時間に、ま
たは少なくとも長時間を要することなく、その溶液のｐ
Ｈを７．５よりも上であるとはっきりと判る程度まで上
げることが望ましい。この条件は該溶液を激しく攪拌
し、必要ならば必要量の塩基を用いるだけで合致させる
ことができる。通常、種々の緩衝化剤を抗原の溶液に注
意しながら添加し、混合および中和段階でのｐＨ調整を
補助することができる。中和を行うのに特に有用な方法
は、アミノ酸および中和塩基を別々の溶液流で抗原の溶
液と混ぜることである。加える溶液の流速はｐＨスタッ
ト、すなわち、反応混合物のｐＨが実質的に所定のレベ
ルで一定であるように、溶液の一方または両方の流速を
制御する装置により調節する。本発明者らは、正確なｐ
Ｈは抗原の特性により変化するが、最適な結果が、通
常、ｐＨを６．５ないし７．５の範囲内に調整すること
で得られることを見出した。

【００２８】中和した結果、抗原の溶液が吸蔵および／
または吸着されている範囲内および／または上で、アミ
ノ酸の迅速な沈降が起こる。沈降後、混合物を直ちに洗
浄するか、または洗浄までに２、３時間または１日もし
くは２日放置する。得られた沈降物を遠心分離または濾
過により溶液から除去し、例えば、フェノール−セイラ
インで洗浄してもよく、要すれば、生理学的に許容され
る担体、賦形剤または希釈体に再び懸濁させてもよい。

【００２９】後記する調製例３に記載の方法によりまた
は超音波処理により溶解させたＭＰＬ（または他のＴＨ
１を誘発するアジュバント）を、抗原のアミノ酸吸着体
に添加する前に種々の手段により希釈することができ
る。ＭＰＬの調製物を、最初、典型的には０．５ｍｇ／
ｍｌと４ｍｇ／ｍｌの間、例えば、１ｍｇ／ｍｌの濃度
で調製する。ついで、それを５００μｇ／ｍｌと２０μ
ｇ／ｍｌ、好ましくは１００μｇ／ｍｌの濃度に希釈す
ることができる。この希釈体は精製水または１％と４％
の間の、好ましくは２％のグリセロールを含有する水性
グリセロール溶液中に製造することができる。ついで、
このような希釈体を、前記調製のアミノ酸吸着体の懸濁
液に加えることができる。便宜のため、ＭＰＬ溶液とア
ミノ酸吸着体の懸濁液の濃度は、各々、略等しい容量を
混合して注射用の最終生成物が得られるように選択す
る。典型的な最終生成物は約１００μｇ／ｍｌの抗原お
よび約２５０μｇ／ｍｌのＭＰＬを含有する。

【００３０】このように、本発明の処方物は直接投与し
てもよいが、好ましくはその処方物を医薬上許容される
担体、賦形剤または希釈体と合し、ヒトまたは獣に使用
することのできる、医薬組成物を製造する。適当な生理
学上許容される担体および希釈体は、等張セイライン溶
液、例えば、リン酸塩緩衝セイライン、フェノール−セ
イラインおよび滅菌水を包含する。組成物を非経口、筋
肉内、静脈内または経皮投与用に処方してもよい。本明
細書に記載の投与経路および投与量は、当業者が個々の
患者のための最適な投与経路および投与量ならびに条件
を容易に決定することができるよう指針として示すにす
ぎない。

【００３１】ワクチンの調製 本発明の処方物からワクチンを調製してもよい。活性成
分としての抗原を含有するワクチンの調製は当業者に公
知である。典型的には、そのようなワクチンを液体溶液
または懸濁液として注射できるように調製する；注射前
に液体に溶解または懸濁させるのに適当な固体形態を調
製してもよい。調製物をさらに乳化させてもよく、ある
いはその処方物をリポソーム中にカプセル化してもよ
い。前記したように、その処方物を、医薬上許容され、
かつその処方物と混和する担体、希釈体および賦形剤と
混合してもよい。かかる賦形剤は、例えば、水、セイラ
イン、デキストロース、グリセロール、エタノールな
ど、およびその組み合わせを包含する。加えて、所望に
より、ワクチンはさらに少量の補助物質、例えば、湿潤
もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝化剤および／またはワクチン
の効能を向上させる別のアジュバントを有していてもよ
い。

【００３２】抗原とアジュバントの割合は、その両方が
有効量で配合されるように広範囲にわたって変化するこ
とができる。都合よくは、０．２μｇ／ｍｌないし２０
０μｇ／ｍｌの範囲にある、好ましくは５μｇ／ｍｌな
いし５０μｇ／ｍｌの、最も好ましくは約１５μｇ／ｍ
ｌの最終濃度の抗原を含むようにワクチンを処方する。
処方した後、そのワクチンを滅菌容器に入れ、次にそれ
を密封し、低温で、例えば４０℃で貯蔵してもよく、あ
るいは凍結乾燥させてもよい。凍結乾燥は、安定した形
態で長期間貯蔵することができる。

【００３３】ワクチンは、通常、例えば、経皮的または
筋肉内のいずれかで注射することにより、非経口的に投
与される。他の投与経路に適する別の処方物として坐
剤、ある場合には、経口処方物が挙げられる。坐剤の場
合、伝統的な結合剤および担体として、例えば、ポリア
ルキレングリコールまたはトリグリセリドが挙げられ；
かかる坐剤は、活性成分を０．５％ないし１０％、好ま
しくは１％ないし２％の範囲にて含有する混合物より形
成してもよい。経口処方物は、例えば、医薬品階級のマ
ンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどそのように一
般的に使用される成分を有していてもよい。これらの組
成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、徐放性処
方または散剤の形態を取り、１０％ないし９５％の、好
ましくは２５％ないし７０％の活性成分を含有する。ワ
クチン組成物を凍結乾燥させる場合、その凍結乾燥させ
た物質を投与前に、例えば、懸濁液として復元させても
よい。復元は緩衝液にて行うことが好ましい。

【００３４】患者に経口投与するためのカプセル、錠剤
およびピルは、例えば、オイドラギット「Ｓ」、オイド
ラギット「Ｌ」、セルロースアセテート、セルロースア
セテートフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを有してなる腸溶性コーティング剤で被覆され
ていてもよい。本発明で用いられる抗原は、中性のまた
は塩の形態のワクチンに処方してもよい。医薬上許容さ
れる塩は酸付加塩（ペプチドの遊離アミノ基で形成され
る）および、例えば、塩酸またはリン酸などの無機酸、
あるいは酢酸、蓚酸、酒石酸およびマレイン酸などの有
機酸で形成される酸付加塩を包含する。遊離カルボキシ
ル基で形成される塩もまた、例えば、水酸化ナトリウ
ム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは鉄など
の無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリエチルア
ミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジンおよび
プロカインのような有機塩基から誘導してもよい。

【００３５】ワクチンの投与量 ワクチンは投与処方と融和する方法にて、および予防的
および／または治療的に効果的であるような用量にて投
与される。投与すべき量は、一般に、１投与当たり抗原
５μｇないし２５０μｇの範囲にあり、治療すべき対
象、対象の免疫系の抗体の合成能および所望の保護度に
依存する。好ましい範囲は１投与当たり約２０μｇから
約４０μｇである。適当な用量は約０．５ｍｌである。
したがって、筋肉内注射の用量は、例えば、２０μｇの
免疫原を０．５％アジュバントと混合して含む０．５ｍ
ｌからなる。投与するのに必要な活性成分の正確な量は
顧問医の判断によって左右され、個々の対象に特有なも
のである。

【００３６】ワクチンは一回の投与計画で投与してもよ
く、あるいは好ましくは複数の投与計画で投与してもよ
い。複数の投与計画は、ワクチン処置の一次投与を１−
１０回の個々の用量で行い、つづいてその後、別の投与
量を免疫応答を維持および／または強化するのに必要な
間隔、例えば、第二投与については１ないし４ヶ月で投
与し、必要ならば、その後の投与を数ヶ月後に行うもの
である。その投与方法はまた、少なくともある程度は、
個体の要求により決定され、顧問医の判断に依存するで
あろう。加えて、抗原を含むワクチンは、他の免疫調節
剤、例えば、免疫グロブリンと一緒に投与してもよい。

【００３７】本発明の処方物を用いる抗体の調製 本発明の組成物は、さらにアジュバントを使用すること
なく、直接的に免疫原として使用し、抗血清およびモノ
クローナル抗体を生成してもよい。本発明は、このよう
に、抗原特異的免疫グロブリン産生の誘発方法であっ
て、 ａ）動物を本発明の処方物で免疫化する工程；および ｂ）その動物の血清から該組成物の一連の抗原に特異的
な免疫グロブリンを回収する工程からなる方法を提供す
る。抗体産生に用いられる動物は、一般に、その目的に
利用されるいずれの動物、特に哺乳動物であってもよ
い。特に、指示される動物は、マウス、ラット、モルモ
ットおよびウサギである。

【００３８】免疫処理は確立された技法に従って行う
（「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ」、Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎ
ｅ（１９８８） Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｂｏ
ｒ、米国を参照のこと）。精製された組成物（約１ｍ
ｇ）をウサギに注射した。０．５ｍｇの組成物のブース
ター注射を最初の注射から４週間後に行った。抗体をウ
サギの血清から単離し、反応性について試験する。選択
された抗原との選択的結合能を有する抗体はこの方法に
より得られる。さらに詳しくは、抗原を有してなる本発
明の処方物を用い、ポリクローナルおよびモノクローナ
ルの両方の抗体を産生することができる。ポリクローナ
ル抗体が望ましい場合、選択された動物（例えば、マウ
ス、ウサギ、ヤギ、ウマなど）を免疫化する。その免疫
化された動物からの血清を集め、公知技法に従って試験
する。血清が他の抗原に対するポリクローナル抗体を含
んでいる場合、そのポリクローナル抗体はイムノアフィ
ニティークロマトグラフィーにより精製することができ
る。ポリクローナル抗血清を産生し、かつ処理する方法
は、当該分野において公知である。

【００３９】本発明にて用いた抗原に拮抗するモノクロ
ーナル抗体もまた当業者であれば容易に産生することが
できる。ハイブリドーマを用いてモノクローナル抗体を
産生する一般的方法が周知である。不変的な抗体産生細
胞系は、細胞融合により、またＢリンパ球の癌遺伝子Ｄ
ＮＡとの直接形質転換あるいはエプステイン−バール
（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）ウイルスとのトランスフ
ェクションなどの他の方法によっても創製することがで
きる。抗原に拮抗して産生されたモノクローナル抗体の
パネルを種々の特性について、すなわちイソタイプおよ
びエピトープ結合性についてスクリーニングすることが
できる。別法として、例えば、ファージがそのコート表
面に多種の補体決定領域（ＣＤＲ）を有するｓｃＦｖフ
ラグメントを発現する、ファージ提示ライブラリーをス
クリーニングすることが挙げられる。この方法は当該分
野にて周知である。

【００４０】抗原に拮抗する、モノクローナルおよびポ
リクローナルの両方の抗体は、診断において特に有用で
あり、中和している抗体は受動免疫療法にて有用であ
る。特に、モノクローナル抗体を用いて、抗−イディオ
タイプ抗体を惹起してもよい。抗−イディオタイプ抗体
は、それに対する保護が望まれる感染物質の抗原の「内
部イメージ」を担持している免疫グロブリンである。抗
−イディオタイプ抗体を惹起する方法は当該分野にて知
られている。これらの抗−イディオタイプ抗体もまた、
治療ならびに抗原の免疫原領域を解明するのに有用であ
る。本発明の目的のために、「抗体」なる語は、特記し
ない限り、標的とする抗原に対する結合活性を保持して
いる全抗体のフラグメントを包含する。かかるフラグメ
ントは、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）およびＦ（ａｂ’）₂フラ
グメントならびに単鎖抗体（ｓｃＦｖ）を包含する。さ
らには、抗体およびそのフラグメントは、例えばＥＰ−
Ａ−２３９４００に記載される、ヒト化抗体であっても
よい。本発明を以下の実施例を用いて説明するが、それ
は単なる説明であって本発明を限定するものではない。

【００４１】参考例 調製例１ アレルゲン実験として８ｍｇのオボアルブミン（ＸＯ
Ａ）を混合することで２０ｍｌのＥＶＡＮＳ溶液に溶か
した。次に、６．９ｍｌのリン酸緩衝液を混合しながら
添加した。溶液を磁気攪拌棒を含む１００ｍｌのビーカ
ーに入れる。磁気攪拌器を用いて混合しながら、２４％
ｗ／ｖのチロシンを含有する６．９ｍｌの３．２Ｎ水酸
化ナトリウムおよび６．９ｍｌの３．８Ｎ塩酸を５分間
にわたって同時に滴下し、沈降物を形成させた。混合物
をさらに５分間攪拌し、ついで５０ｍｌの遠心管に移
し、２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離に付した。遠心
分離した後、上澄をデカンテーションし、ペレット状の
沈降物を４０ｍｌのリン酸緩衝液に再び懸濁させた。そ
の混合物を２５００ｒｐｍで５分間遠心分離に付した。
遠心分離した後、上澄をデカンテーションし、沈降物を
４０ｍｌのリン酸緩衝液に再び懸濁させた。その混合物
を２５００ｒｐｍで５分間遠心分離に付した。遠心分離
した後、上澄をデカンテーションし、ペレット状の沈降
物を、０．４％ｖ／ｖグリセロールおよび０．０１％ｗ
／ｖチメロサールを保存料として含有する、４０ｍｌの
リン酸緩衝セイライン（ｐＨ７．２）に再び懸濁させ
た。その最終生成物は約４０ｍｇ／ｍｌのチロシン吸着
物を含有した。ＸＯＡが１００％チロシン吸着物に結合
すると仮定すると、ＸＯＡはその最終生成物中に２００
μｇ／ｍｌで存在した。必要となるまでそのＸＯＡチロ
シン吸着物を４℃で貯蔵した。

【００４２】調製例２ １，２−ジパルミトイル−ＳＮ−グリセロ−３−ホスホ
コリン（ＤＰＰＣ）の無水エタノール中４ｍｇ／ｍｌ溶
液を調製した。１．０ｍｇのＭＰＬ（登録商標）−ＴＥ
Ａ（トリエチルアミン）塩を可溶化させるのに、２７μ
ｌのＤＰＰＣを加えてＭＰＬ（登録商標）を溶かした。
ＭＰＬ（登録商標）は上記したように調製してもよい。
窒素流を緩やかにそのバイアルに流すことでエタノール
を除去した。次に、乾燥ＭＰＬ（登録商標）／ＤＰＰＣ
混合物中のＭＰＬ（登録商標）１ｍｇに対して、１．０
ｍｌの発熱物質不含注射用水を加えた。透明になるま
で、その溶液をソニケーター浴中、６０−７０℃で超音
波処理した。ついで、ＭＰＬ（登録商標）／ＤＰＰＣ溶
液をＳＦＣＡ２９０−４５２０Ｎａｌｇｅｎｅ０．２μ
ｍフィルターを介して濾過することで濾過滅菌した。そ
のＭＰＬ（登録商標）／ＤＰＰＣ溶液を１．０ｍｇ／ｍ
ｌで発熱物質除去バイアルに無菌分配し、ＭＰＬ（登録
商標）−ＡＦ（DPPCに溶かしたＭＰＬ（登録商標））と
ラベルし、４℃で貯蔵した。

【００４３】生物学的活性 マウスにおけるＴＨ１誘発活性はＩｇＧ２ａおよびＩｇ
Ｇ２ｂ抗体の産生と等しく、ＴＨ２誘発活性はＩｇＧ１
抗体およびＩｇＥ抗体の産生と同等であると考えること
ができる。そこで、例えば、マウスにて実験を行い、ニ
ワトリの卵より由来の周知のアレルゲンである、オボア
ルブミン（ＸＯＡ）に対するアレルゲン特異的抗体の特
性を測定した。ＭＰＬ＋ＸＯＡ＋チロシンを有してなる
処方物は、ＭＰＬ＋ＸＯＡ、ＸＯＡ＋チロシンまたはＸ
ＯＡ単独の場合よりもより優れた抗体特性を刺激した。
一群８匹の６−８週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウスに、以下
のワクチンの一を０．２ｍｌで鼠蹊部に皮下注射した。

【００４４】ＸＯＡ＋チロシン前記した調製例１にて調
製したＸＯＡチロシン吸着物を、注射する３０分以内に
等容量のリン酸緩衝セイラインで希釈した。 ＸＯＡ＋チロシン＋ＭＰＬ 前記した調製例１にて調製したＸＯＡチロシン吸着物
を、注射する３０分以内に等容量のリン酸緩衝セイライ
ン中５００μｇ／ｍｌのＭＰＬ（登録商標）−ＡＦで希
釈した。 ＸＯＡ＋ＭＰＬ ＸＯＡを２００μｇ／ｍｌでリン酸緩衝セイラインに溶
かし、注射する３０分以内に等容量のリン酸緩衝セイラ
イン中５００μｇ／ｍｌのＭＰＬ（登録商標）−ＡＦで
希釈した。 ＸＯＡ単独 ＸＯＡを２００μｇ／ｍｌでリン酸緩衝セイラインに溶
かし、等容量のリン酸緩衝セイラインで希釈した。

【００４５】２１日後、４群のマウスに新たに調製した
ワクチン０．２ｍｌでブースター処理した。ブースター
処理した１４日後、マウスを放血させて血清を分離し、
アッセイするまでー７０℃で貯蔵した。その血清を、Ｓ
ｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎ
ｃ．（米国、ＡＬ、バーミンガム）より入手し、製造業
者の指示に従って使用される、西洋ワサビ接合ヤギ抗−
マウスＩｇＧ₁、ＩｇＧ_2aおよびＩｇＧ_2b抗体を用いる
通常のＥＬＩＳＡ法によりアッセイした。ＩｇＧ１、Ｉ
ｇＧ２ａおよびＩｇＧ２ｂ力価は、Ａ₄₉₀で＞０．１Ｏ
Ｄユニットの読みが得られる相互の血清希釈度を意味す
る。血清ＩｇＥレベルを、抗−ＩｇＥ捕獲ＥＬＩＳＡを
用い、つづいてビオチニル化オボアルブミンプローブを
用いて測定した。西洋ワサビ接合ストレパビジン調製物
を添加した後の結合を測定した。結果をＡ₄₉₀でのＯＤ
ユニットとして報告する。

【００４６】結果 特に重要なことは、アレルゲン＋チロシン＋ＭＰＬの組
み合わせが、他の組み合わせほど抗原特異的ＩｇＥ抗体
を誘発しないことである。さらには、ＩｇＧ２ａまたは
ＩｇＧ２ｂのＩｇＧ１抗体に対する割合は大きく、初め
の２つの抗体で最高レベルのイソタイプが、他のいずれ
の群のマウスよりも抗原＋チロシン＋ＭＰＬを付与した
マウス実験で見られることとも一致する。これはこの群
では他の群のマウスにて誘発される割合と比較してＴＨ
１細胞誘発のＴＨ２細胞誘発に対する割合が大きいこと
を示すものである。

【００４７】

【実施例】調製例Ａ Ｂ型肝炎ウイルス抗原性を示す精製されたポリペプチド
（かかるポリペプチドの製法に関する詳細はＥＰ−Ａ−
０１８２４４２およびＷＯ９８／４４９４７に見ること
ができる）の中和溶液に、ｐＨ７±１のリン酸緩衝溶液
を添加する。塩酸中の１倍容量の１−チロシン（２４ｇ
のＬ−チロシンを１００ｍｌの３．８Ｍ塩酸に溶かして
調製）および１倍容量の３．２Ｍ水酸化ナトリウムを同
時に４倍容量の抗原溶液に激しく攪拌しながら添加する
ことにより、抗原溶液をチロシンと一緒に共同沈降させ
る。こうして形成した懸濁液を遠心分離に付し、緩衝セ
イライン（ｐＨ６±１）で繰り返し洗浄する。

【００４８】調製例Ｂ ＸＯＡを肝炎ウイルス（ＨＢＶ）抗原性を示すポリペプ
チドと置き換える以外、参考例の調製例１と同様にし
た。

【００４９】調製例Ｃ 参考例の調製例２と同様にして行った。

【００５０】生物学的活性 マウスにおけるＴＨ１誘発活性はＩｇＧ２ａおよびＩｇ
Ｇ２ｂ抗体の産生と等しく、ＴＨ２誘発活性はＩｇＧ１
抗体およびＩｇＥ抗体の産生と同等であると考えること
ができる。そこで、例えば、マウスにて実験を行い、周
知のアレルゲンである、抗原（ＨＢＶ）に対する抗原特
異的抗体の特性を測定した。ＭＰＬ＋ＨＢＶ＋チロシン
を有してなる処方物は、ＭＰＬ＋ＨＢＶ、ＨＢＶ＋チロ
シンまたはＨＢＶ単独の場合よりもより優れた抗体特性
を刺激した。一群８匹の６−８週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マ
ウスに、以下のワクチンの一を０．２ｍｌで鼠蹊部に皮
下注射した。

【００５１】ＨＢＶ＋チロシン 前記した調製例Ａにて調製したＨＢＶチロシン吸着物
を、注射する３０分以内に等容量のリン酸緩衝セイライ
ンで希釈した。 ＨＢＶ＋チロシン＋ＭＰＬ 前記した調製例Ａにて調製したＨＢＶチロシン吸着物
を、注射する３０分以内に等容量のリン酸緩衝セイライ
ン中５００μｇ／ｍｌのＭＰＬ（登録商標）−ＡＦで希
釈した。 ＨＢＶ＋ＭＰＬ ＨＢＶを２００μｇ／ｍｌでリン酸緩衝セイラインに溶
かし、注射する３０分以内に等容量のリン酸緩衝セイラ
イン中５００μｇ／ｍｌのＭＰＬ（登録商標）−ＡＦで
希釈した。 ＨＢＶ単独 ＨＢＶを２００μｇ／ｍｌでリン酸緩衝セイラインに溶
かし、等容量のリン酸緩衝セイラインで希釈した。

【００５２】２１日後、４群のマウスに新たに調製した
ワクチン０．２ｍｌでブースター処理した。ブースター
処理した１４日後、マウスを放血させて血清を分離し、
アッセイするまでー７０℃で貯蔵した。その血清を、Ｓ
ｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎ
ｃ．（米国、ＡＬ、バーミンガム）より入手し、製造業
者の指示に従って使用される、西洋ワサビ接合ヤギ抗マ
ウスＩｇＧ₁、ＩｇＧ_2aおよびＩｇＧ_2b抗体を用いる通
常のＥＬＩＳＡ法によりアッセイした。ＩｇＧ₁、Ｉｇ
Ｇ_2aおよびＩｇＧ_2b力価は、Ａ₄₉₀で＞０．１ＯＤユニ
ットの読みを与える相互の血清希釈度を意味する。血清
ＩｇＥレベルを、抗−ＩｇＥ捕獲ＥＬＩＳＡを用い、つ
づいてビオチニル化オボアルブミンプローブを用いて測
定した。西洋ワサビ接合ストレパビジン調製物を添加し
た後の結合を測定した。特に重要なことは、抗原＋チロ
シン＋ＭＰＬの組み合わせが、他の組み合わせほど抗原
特異的ＩｇＥ抗体を誘発しないことである。さらには、
ＩｇＧ２ａまたはＩｇＧ２ｂのＩｇＧ１抗体に対する割
合は大きく、初めの２つの抗体で最高レベルのイソタイ
プが、他のいずれの群のマウスよりも抗原＋チロシン＋
ＭＰＬを付与したマウス実験で見られることとも一致す
る。これはこの群では他の群のマウスにて誘発される割
合と比較してＴＨ１細胞誘発のＴＨ２細胞誘発に対する
割合が大きいことを示すものである。引用文献を出典明
示により本明細書の一部とする。

【００５３】

【発明の効果】ＴＨ１−ＴＨ２バランスをＴＨ１応答が
都合のよいように偏向させることのできる新規な抗原処
方物を提供するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/385 Ａ６１Ｋ 39/385 48/00 48/00 Ａ６１Ｐ 37/04 Ａ６１Ｐ 37/04 (72)発明者 アラン・ウィーラー イギリス、イーシー２エム・４ワイエイ チ、ロンドン、カットラーズ・ガーデン ズ、デボンシャイア・スクエア７番、アラ ージー・セラピューティックス・リミテッ ド内 (72)発明者 アンソニー・ベリー イギリス、イーシー２エム・４ワイエイ チ、ロンドン、カットラーズ・ガーデン ズ、デボンシャイア・スクエア７番、アラ ージー・セラピューティックス・リミテッ ド内

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（Ａ）抗原； （Ｂ）ＴＨ１を誘発するアジュバント；および （Ｃ）貧水溶性アミノ酸またはその誘導体を有してなる
   組成物。
2. 【請求項２】 抗原が細菌、ウイルスまたは新生物より
   誘導される請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 抗原が、抗原ポリペプチドをコードする
   ポリヌクレオチドを有してなるポリペプチドまたはベク
   ターの形態であり、そのポリヌクレオチドの発現を可能
   とする調節配列に機能的に連結している、請求項１また
   は請求項２記載の組成物。
4. 【請求項４】 ＴＨ１を誘発するアジュバントがＭＰ
   Ｌ、３−ＤＭＰＬまたはその誘導体もしくは塩である、
   前記した請求項のいずれか１つに記載の組成物。
5. 【請求項５】 貧可溶性アミノ酸がチロシン、トリプト
   ファンまたはその誘導体である、前記した請求項のいず
   れか１つに記載の組成物。
6. 【請求項６】 医薬としての用途の前記した請求項のい
   ずれか１つに記載の組成物。
7. 【請求項７】 前記したいずれかの請求項に記載の組成
   物と、医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤とを
   有してなる医薬組成物。
8. 【請求項８】 請求項１ないし６のいずれか１つに記載
   の組成物と、医薬上許容される担体、希釈体または賦形
   剤とを有してなるワクチン組成物。
9. 【請求項９】 ヒトまたは動物における細菌もしくはウ
   イルス感染または癌に対する罹病性を治療、予防または
   減少させる方法であって、ヒトまたは動物に、有効量の
   前記いずれかの請求項に記載の組成物を投与してなる方
   法。
10. 【請求項１０】 抗原を認識する抗体を産生するための
    方法における請求項１ないし８のいずれか１つに記載の
    組成物の使用。
11. 【請求項１１】 抗原を認識する抗体の産生方法であっ
    て、請求項１ないし８のいずれか１つに記載の組成物を
    哺乳動物に投与してなる方法。
12. 【請求項１２】 ヒトまたは動物における細菌もしくは
    ウイルス感染または癌の治療法であって、ヒトまたは動
    物に請求項１０または１１の記載に従って製造した有効
    量の抗体を投与してなる方法。
13. 【請求項１３】 請求項１ないし６のいずれか１つに記
    載の組成物の製法でって、抗原およびＴＨ１を誘発する
    アジュバントの溶液を、貧可溶性アミノ酸またはその誘
    導体の強酸水溶液中溶液と混合し、その間にその溶液の
    混合液を中和し、それにより貧可溶性アミノ酸、抗原お
    よびアジュバントを共同沈降させることを特徴とする方
    法。
14. 【請求項１４】 さらに医薬上許容される担体、希釈体
    または賦形剤を添加してなる請求項１３記載の方法。