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JP2000086618A - 新規なヒドロキサム酸化合物、それらの製造法、及びそれらを含む製薬的組成物 - Google Patents

新規なヒドロキサム酸化合物、それらの製造法、及びそれらを含む製薬的組成物

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Publication number
JP2000086618A
JP2000086618A JP11225599A JP22559999A JP2000086618A JP 2000086618 A JP2000086618 A JP 2000086618A JP 11225599 A JP11225599 A JP 11225599A JP 22559999 A JP22559999 A JP 22559999A JP 2000086618 A JP2000086618 A JP 2000086618A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
branched
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP11225599A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Hanessian
ステファン・アネシアン
Ghanem Atassi
ガーナム・アタシィ
Gordon Tucker
ゴルドン・テュケ
Daniel Henri Caignard
ダニエル−アンリ・カニャール
Pierre Renard
ピエール・レナール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of JP2000086618A publication Critical patent/JP2000086618A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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  • Engineering & Computer Science (AREA)
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  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 メタロプロテアーゼ阻害剤である新規なヒド
ロキサム酸化合物を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２１】 （式中：Ｒ1は、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、シクロアル
キル基、アリール基、複素環基、アミノカルボニル−
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基などを表し；Ｒ2は、直鎖又は
分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン基を表し；Ｒ3は、直鎖
又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖又は分岐の
（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルコキシカルボニル基、直鎖又は分岐のアミノ−（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル基、直鎖又は分岐のアミノカルボニル
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖又は分岐のメルカプト
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基、アリー
ル基、複素環基などを表し、そしてＲ4は、直鎖又は分
岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール
などを表す）で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なヒドロキサム酸化合物、
それらの製造法、及びそれらを含む製薬的組成物に関す
る。これらの新規な化合物は、新規なメタロプロテアー
ゼ阻害剤である。
【０００２】細胞外マトリックスの再構成（restructur
ing）は、多様な生理学的及び病理学的プロセス：例え
ば、胚の発育、瘢痕化、正常及び異常な脈管形成、結合
組織及び関節組織の変性、侵襲性及び転移性ガンに関わ
っている。
【０００３】細胞外マトリックスの形成及び破壊の調節
に関わるとして当初記載された、細胞外マトリックスの
メタロプロテアーゼ（マトリックスメタロプロテアーゼ
又はＭＭＰ）酵素は、そのような事象の間に過剰に発現
し、病理学的な経過に関わっている。亜鉛プロテアーゼ
のこのファミリーは、少なくとも１４存在する。公知の
基質の主なものは：コラゲナーゼ（間質性ＭＭＰ−１、
好中性ＭＭＰ−８及びコラゲナーゼ−３、又はＭＭＰ−
１３）、ゼラチナーゼ（IV型）コラゲナーゼＭＭＰ−２
及びＭＭＰ−９、又はゲラチナーゼＡ及びＢ）、金属エ
ラスターゼＭＭＰ−１２、ストロメリシン（ストロメリ
シン−１又はＭＭＰ−３を含む）、及びゲラチナーゼＡ
活性化物質（ＭＴ−ＭＭＰ、膜通過領域を有するＭＭＰ
のみ）である。
【０００４】腫瘍病理において、腫瘍周囲間質の、癌細
胞及び正常細胞により分泌されるこれらの酵素は、内皮
及び腫瘍細胞の間質組織の移動経路の開口に直接に、細
胞外マトリックスにおける、膜因子又は金属イオン封鎖
因子（脈管形成又は成長因子、炎症の化学伝達物質、例
えばα腫瘍壊死因子又はα−ＴＮＦ）の放出及び成熟に
間接に関与しており、こうして、腫瘍の進行の全段階
（原発性腫瘍の成長、脈管形成、局所侵襲、及び転移の
定着）に寄与している。このように、ＭＭＰ阻害剤は、
癌を含む多くの病理の進行の抑制を可能とする、新規な
薬理学的実体として特に有効であろう。
【０００５】種々のメタロプロテアーゼ阻害剤は、文献
にも記載されており、より詳細には、特許出願ＥＰ６０
６０４６、ＷＯ９６／４０１０１、ＷＯ９６／００２１
４及びＷＯ９７／２７１７４に記載の化合物、並びに論
文J. Med. Chem. 1998, 41,640-649にも記載の化合物を
含む。
【０００６】本発明の化合物が新規であるという事実に
加えて、それらは、文献に記載の金属プロテアーゼ阻害
剤よりも強力であることが証明されており、癌、リウマ
チ性疾患、例えば関節症及びリウマチ性関節炎等の治療
に非常に有効である。
【０００７】より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１１】
【０００９】（式中：Ｒ1は、 −直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（場合によ
り、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、メルカプト、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルチオ、アリール、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜
Ｃ6）アシル、及びそれ自体、場合により１個、又は同
一若しくは異なる２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基に
より置換されているアミノから、互いに独立してそれぞ
れ選択される、１個、又は同一若しくは異なる２個以上
の基により置換されている） −直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基 −シクロアルキル基 −アリール基 −複素環基あるいは −アミノカルボニル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（このア
ミノ部分は、場合により、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基であり、該（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、アリ
ール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（このアルキル部
分は、直鎖又は分岐でもよい）、シクロアルキル、及び
直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル
から選択される、１個、又は同一若しくは異なる２個以
上の基により置換されている）を表し；Ｒ2は、直鎖又
は分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン基を表し；Ｒ3は、基
Ｘ又はＹを表し、ここで、 ・Ｘは、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖
又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、直鎖又は分岐の（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、直鎖又は分岐のアミ
ノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（このアミノ部分は、それ
自体、場合により、１個、又は同一若しくは異なる２個
の、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換
されている）、直鎖又は分岐のヒドロキシ−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基、直鎖又は分岐のカルボキシ−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基、直鎖又は分岐のアミノカルボニル−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖又は分岐のメルカプト−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基、アリール
基あるいは複素環基を表し、そして ・Ｙは、式Ｔ−Ｕ−Ｖ−（このＶの部分は、硫黄原子に
結合している）を表し、ここで、 −Ｔは、アリール基又は複素環基を表し、 −Ｕは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ又はＣ＝Ｏ
基、あるいは、式−Ｒ8Ｏ−、−Ｒ8Ｓ−、−Ｒ8ＮＨ
−、−Ｒ8ＯＲ9−、−Ｒ8ＳＲ9−、−Ｒ8−ＮＨ−Ｒ
9−、−Ｒ8−ＣＯ−Ｒ9−又は−Ｒ9−（ここで、Ｒ
8は、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基であ
り、そしてＲ9は、アリーレン又は複素アリーレン基を
表し、これらの基において、Ｒ8は、基ＹのＴ部分に結
合しており、及びＲ9又はヘテロ原子は、基ＹのＶ部分
に結合していると理解される）を表し、 −Ｖは、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表
す）で示される基を表し；Ｒ4は、 −Ｒ3が基Ｙを表す場合、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル（ここで、このアルキル部分は、直鎖
又は分岐でよい）、シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル（ここで、このアルキル部分は、直鎖又は分岐でよ
い）、直鎖又は分岐の、複素環基により置換されている
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及び複素環基から選択された基
を表すか、あるいはＲ3が基Ｘ又はＹを表す場合、ビア
リール、アリールヘテロアリール及びヘテロアリールア
リールから選択される基を表す）で示される化合物、そ
れらの異性体及び製薬的に許容し得る酸又は塩基とのそ
れらの付加塩に関する。
【００１０】以下のように理解されよう： −「シクロアルキル」とは、３〜１０個の炭素原子を有
する、モノ−又はビ−環系と理解されるべきであり、 −「アリール」とは、フェニル、ナフチル、テトラヒド
ロナフチル、ジヒドロナフチル、インデン又はジヒドロ
インデン基であり、これらは、それぞれ、場合により、
１個、又は同一若しくは異なる２個以上の、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロ
アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直
鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、カルボキシ、直鎖又
は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル及びアミノ
（アミノは、それ自体、場合により、１個、または同一
若しくは異なる２個の、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル基により置換されている）から選択される置換基
により、置換されていると理解されるべきであり、 −「ビアリール」とは、環の炭素原子の１つが２番目の
アリール基により置換されている、アリール基であると
理解されるべきであり、 −「複素環」とは、４〜１２個の環員を有し、酸素、窒
素及び硫黄から選択された、１個、又は2若しくは３個
の、同一若しくは異なるヘテロ原子を含む、飽和又は不
飽和、モノ−又はビ−環基であり、複素環は、場合によ
り、１個、又は同一又は異なる２個以上の、ハロゲン、
ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキ
ル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ及びア
ミノ（アミノは、場合により、１個、又は直鎖若しくは
分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基の２個以上により置換さ
れている）から選択された置換基により、置換されても
よいと理解されるべきであり、 −「ヘテロアリール」とは、芳香族特性の不飽和複素環
を意味するものと理解されるべきである。
【００１１】好都合には、本発明の好ましい化合物は、
Ｒ1が、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル基、より
詳細にはイソブチル基を表す化合物である。
【００１２】本発明の１つの好都合な別形によれば、好
ましい化合物は、Ｒ３が、上記に定義した基Ｘを表し、
Ｒ4が、ビアリール、アリールヘテロアリール又はヘテ
ロアリールアリール基を表す化合物である。
【００１３】本発明の別の好都合な別形によれば、好ま
しい化合物は、Ｒ3が、上記に定義した基Ｙを表し、Ｒ4
は、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、シクロア
ルキル基、アリール基、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル基（このアルキル部分は、直鎖又は分岐でよい）、シ
クロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（このアルキル
部分は、直鎖又は分岐でよい）、直鎖又は分岐の、複素
環基により置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、あ
るいは複素環基を表す化合物である。
【００１４】三番目の特に好都合な別形によれば、本発
明の好ましい化合物は、Ｒ3は、上記に定義の基Ｙを表
し、Ｒ4は、ビアリール、アリールヘテロアリール又は
ヘテロアリールアリール基を表す化合物である。
【００１５】本発明による好ましい化合物は：−４−
（ベンジルスルファニル）−２−{イソブチル−〔（４
−メトキシフェニル）スルホニル〕アミノ}ブタンヒド
ロキサム酸；−４−｛〔４−（フェニル）−ベンジル〕
スルファニル｝−２−｛イソブチル−〔（４−メトキシ
フェニル）スルホニル〕アミノ｝ブタンヒドロキサム
酸；−４−｛〔４−（ベンジルオキシ）ベンジル〕スル
ファニル｝−２−｛イソブチル−〔（４−メトキシフェ
ニル）スルホニル〕アミノ｝ブタンヒドロキサム酸；−
２−｛イソブチル−〔（４−ビフェニル）スルホニル〕
アミノ｝−４−（メチルスルファニル）ブタンヒドロキ
サム酸；−４−（ベンジルスルファニル）−２−｛イソ
ブチル−〔（４−ビフェニル）スルホニル〕アミノ｝ブ
タンヒドロキサム酸；及び−２−｛〔２−（ベンズヒド
リルアミノ）−２−オキソエチル〕−〔（４−メトキシ
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−４−（ベンジルスル
ファニル）ブタンヒドロキサム酸である。
【００１６】好ましい化合物の、異性体及び製薬的に許
容し得る酸又は塩基との付加塩は、本発明の絶対必要な
部分である。
【００１７】製薬的に許容し得る酸のうち、いかなる制
限も含まず言及されてよいのは、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマル酸、酒
石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュー
酸、メタンスルホン酸、樟脳酸等である。
【００１８】製薬的に許容し得る塩基のうち、いかなる
制限も含まず言及されてよいのは、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミ
ン等である。
【００１９】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法にも
関し、式（II）：
【００２０】
【化１２】
【００２１】（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）に定義したとう
りであり、Ｒａ及びRｂは、カルボニル基を硫黄原子に
連結する単結合を形成するか、あるいはＲａは、直鎖又
は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、そしてＲｂ
は、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）で
示される化合物を出発物質として使用し；式（II）の化
合物の第一級アミン官能基を、従来の有機合成の条件に
したがい、式（II′）：
【００２２】
【化１３】
【００２３】（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義したとお
りであり、Ｚは、有機化学で慣用的な脱離基を表す）で
示される化合物により置換して；式（III）：
【００２４】
【化１４】
【００２５】（式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）で定義し
たとおりであり、そしてＲａ及びＲｂは、上記で定義し
たとおりである）で示される化合物を得；この式（II
I）の化合物を、塩基性の条件下で、式（IV）：
【００２６】
【化１５】
【００２７】（式中、Ｒ4は、式（Ｉ）で定義したとお
りである）で示される化合物により処理し；式（Ｖ）：
【００２８】
【化１６】
【００２９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒａ及びＲｂは
上記で定義したとおりである）で示される化合物を得；
この式（Ｖ）の化合物を、Ｒａ及びＲｂが単結合を形成
する場合、メタノール及びナトリウムの存在下に、式
（VI）：
【００３０】
【化１７】
【００３１】（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）で定義したとお
りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）で示される
化合物により処理して；式（VII）：
【００３２】
【化１８】
【００３３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式
（Ｉ）で定義したとおりである）で示される化合物を得
（ここで、式（VII）及び（Ｖ）の化合物の全体は、式
（IX）：
【００３４】
【化１９】
【００３５】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲａは、
上記で定義したとおりである）で示される化合物を構成
する）；この式（IX）の化合物のエステル官能基を、従
来の条件により加水分解して、式（Ｘ）：
【００３６】
【化２０】
【００３７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記の
定義のとおりである）で示される化合物を得；この式
（Ｘ）の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩により直
接処理するか、又はＯ−置換ヒドロキシルアミンで処理
したのち従来の操作条件により脱保護して、上記に定義
したとおりの式（Ｉ）の化合物を得；この式（Ｉ）の化
合物を、必要であれば、従来の精製技術により精製し、
場合により、従来の分離技術によりその異性体に分離
し、所望であれば、製薬的に許容し得る酸又は塩基との
付加塩に変換することを特徴とする方法にも広げられて
いる。
【００３８】式（II）、（II′）、（IV）及び（VI）の
化合物は、いずれも市販されている化合物であり、また
従来の有機合成の方法により得られる。
【００３９】本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも
１種、それらの光学異性体、又は製薬的に許容し得る酸
若しくは塩基との付加塩を、活性成分として、単独、又
は１種若しくはそれ以上の、不活性、非毒性、かつ製薬
的に許容し得る賦形剤若しくは担体を組合せて含む製薬
的組成物にも関している。
【００４０】本発明による製薬的組成物のうち、経口、
腸管外（静脈内、筋内又は皮下）、経皮、鼻、直腸、経
舌又は呼吸からの投与に適している組成物、及び特に錠
剤、糖衣錠、舌下錠剤、ソフトゼラチンカプセル、ハー
ドゼラチンカプセル、座剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲ
ル、注入可能又は服用可能な製剤、エアロゾル、点眼
薬、点鼻薬等に適する組成物であることは特に言及され
てよい。
【００４１】用量は、患者の年齢及び体重、服用経路、
疾患の性質及び重篤度、治療に関連する可能な処方によ
り変化し、１日に１回又はそれ以上の処方で、１〜５０
０mgの範囲である。
【００４２】以下の実施例は本発明を説明するものであ
るが、いかなる制限を行うものでもない。
【００４３】使用される出発物質は、公知の生成物であ
り、公知の方法により調製される。種々の合成工程で
は、本発明の化合物の調製において有用な合成中間物質
を製造する。
【００４４】実施例及び合成工程に記載の化合物の構造
は、従来の分光分析技術（赤外線、ＭＭＲ、質量分析
計）により測定されている。
【００４５】
【実施例】実施例１：４−（ベンジルスルファニル）−
２−｛イソブチル−〔（４−メトキシフェニル）スルホ
ニル〕アミノ｝ブタンヒドロキサム酸 工程Ａ：３−（イソブチルアミノ）テトラヒドロ−２−
チオフェノン メタノール２０ml中の塩酸Ｄ−ホモシステインチオラク
トン４．２３mmol及びイソブチルアルデヒド８．４６mm
olの溶液に、トリエチルアミン４．６mmolを、不活性雰
囲気下、０℃で加えた。周囲温度で４時間撹拌後、この
反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ3 ８．８mmol
を４０分間、徐々に加えた。０℃で３０分間撹拌した
後、この反応混合物を加水分解し、次いでエーテルで抽
出した。次いで、この合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧
下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン／メタノール：９９／１）により、予測生成物
をシロップ状で単離した。
【００４６】工程Ｂ：Ｎ１−イソブチル−Ｎ１−（２−
オキソテトラヒドロ−３−チオフェニル）−４−メトキ
シ−１−ベンゼンスルホンアミド ジクロロメタン１５ml中の、工程Ａで得た化合物２．５
mmolの溶液に、Ｎ−メチルモルホリン５mmol及び塩化４
−メトキシフェニルスルホニル２．５mmolを、０℃で加
えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、この反応混合物
を水中に注ぎ、ジクロロメタンにより抽出した。この合
わせた有機相を、２N 塩酸溶液で洗浄し、次いでＮａＨ
ＣＯ3の５％溶液で、次いで水で洗浄した。硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ろ過及び蒸発した後、シルカゲルクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：２０／
１）により、予測生成物を単離した。 融点：９２℃
【００４７】工程Ｃ：メチル４−（ベンジルスルファニ
ル）−２−｛イソブチル−〔（４−メトキシフェニル）
スルホニル〕アミノ｝−ブタノアート メタノール３ml中のナトリウム１．２６mmolの溶液に、
工程Ｂで得た化合物１．１mmolを、周囲温度で加えた。
１５分間撹拌した後、臭化ベンジル１．１ｍｍｏｌを加
え、２時間、撹拌を続けた。メタノールの蒸発後、得ら
れた固形物を酢酸エチル中で粉砕し、ろ過した。ろ液を
蒸発させて、残さを得、これをシルカゲルクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン／メタノール：２０／１）によ
り精製し、予測生成物をシロップ状で単離した。 質量スペクトル：ＦＡＢ＋：〔Ｍ+＋１〕：ｍ／ｚ＝４
６６
【００４８】工程Ｄ：４−（ベンジルスルファニル）−
２−｛イソブチル−〔（４−メトキシフェニル）スルホ
ニル〕アミノ｝−ブタン酸 ジオキサン／水の３／１の混合物中の、工程Ｃで得た化
合物０．９５mmolに、水酸化カリウム１．７７mmolを加
えた。５０℃で３時間撹拌した後、このジオキサンをろ
去し、この残さの水性相を水で希釈し、５％塩酸溶液を
加えてpH２の酸性とし、次いで酢酸エチルにより抽出し
た。この合わせた有機相を洗浄、乾燥及びろ過し、次い
で、減圧下に蒸発させた。シルカゲルクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン／メタノール：９３／７）により、
予測生成物をシロップ状に単離した。
【００４９】工程Ｅ：Ｎ−tert−ブトキシ−４−（ベン
ジルスルファニル）−２−｛イソブチル−〔（４−メト
キシフェニル）−スルホニル〕アミノ｝ブタンアミド ジクロロメタン９ml中に、工程Ｄで得た化合物０．６mm
ol、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６mmol、Ｎ
−メチルモルホリン３mmol及び塩酸Ｏ−tert−ブチルヒ
ドロキシルアミン１．２mmolを溶解した。次いで、この
溶液に、塩酸Ｎ−〔（ジメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ
−エチルカルボジイミド０．７８mmolを加え、この反応
混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。次いで、この反
応混合物に水を加えて希釈し、次いでジクロロメタンに
より抽出した。この合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下
に濃縮した。シルカゲルクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／メタノール：９９／１）により、予測生成物を
シロップ状で単離した。 質量スペクトル：ＦＡＢ+：〔Ｍ+＋１〕：ｍ／ｚ＝５２
３
【００５０】工程Ｆ：４−（ベンジルスルファニル）−
２−｛イソブチル−〔（４−メトキシフェニル）スルホ
ニル〕アミノ｝ブタンヒドロキサム酸 ジクロロメタン２ml及びトリフルオロ酢酸２ml中の、工
程Ｅで得た化合物０．３１mmolを含む溶液を、周囲温度
で６時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮し、シルカゲル
クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９
８／２）に付した。シロップ状の残さを得、次いで、こ
れを酢酸エチルに溶解した。次いで、この溶液はCelite
上でろ過し、減圧下に濃縮し、予測生成物をシロップ状
で単離した。 質量スペクトル：ＦＡＢ+：〔Ｍ+＋１〕：ｍ／ｚ＝４６
７（Ｍ+−ＣＯＮＨＯＨ）：ｍ／ｚ＝４０６
【００５１】実施例２：４−｛〔４−（フェニル）ベン
ジル〕スルファニル｝−２−｛イソブチル−〔（４−メ
トキシフェニル）スルホニル〕アミノ｝ブタンヒドロキ
サム酸 この生成物は、実施例１に記載の方法により、工程Ｃに
おける試薬として臭化４−（フェニル）ベンジルを用い
て得た。
【００５２】工程Ｃ：メチル−４−｛〔４−（フェニ
ル）ベンジル〕スルファニル｝−２−｛イソブチル−
〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕アミノ｝ブタ
ノアート
【００５３】工程Ｄ：４−｛〔４−（フェニル）ベンジ
ル〕スルファニル｝−２−｛イソブチル−〔（４−メト
キシフェニル）スルホニル〕アミノ｝ブタン酸
【００５４】工程Ｅ：Ｎ−tert−ブトキシ−４−｛〔４
−（フェニル）ベンジル〕スルファニル｝−２−｛イソ
ブチル−〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕アミ
ノ｝ブタンアミド
【００５５】工程Ｆ：４−｛〔４−（フェニル）ベンジ
ル〕スルファニル｝−２−｛イソブチル−〔（４−メト
キシフェニル）スルホニル〕アミノ｝ブタンヒドロキサ
ム酸
【００５６】実施例３：４−（ベンジルスルファニル）
−２−｛イソブチル−（４−ビフェニル）スルホニル〕
アミノ｝ブタンヒドロキサム酸
【００５７】この生成物は、実施例１に記載の方法によ
り、工程Ｂにおける試薬として、塩化４−ビフェニルス
ルホニルを用いて得た。
【００５８】工程Ｂ：Ｎ１−イソブチル−Ｎ１−（２−
オキソテトラヒドロ−３−チオフェニル）−４−フェニ
ル−１−ベンゼンスルホンアミド
【００５９】工程Ｃ：メチル４−（ベンジルスルファニ
ル）−２−{イソブチル−〔（４−ビフェニル）スルホ
ニル〕アミノ}ブタノアート
【００６０】工程Ｄ：４−（ベンジルスルファニル）−
２−｛イソブチル−〔（４−ビフェニル）スルホニル〕
アミノ｝ブタン酸
【００６１】工程Ｅ：Ｎ−tert−ブトキシ−４−（ベン
ジルスルファニル）−２−｛イソブチル−〔（４−ビフ
ェニル）スルホニル〕アミノ｝ブタンアミド
【００６２】工程Ｆ：４−（ベンジルスルファニル）−
２−｛イソブチル−（４−ビフェニル）スルホニル〕ア
ミノ｝ブタンヒドロキサム酸
【００６３】実施例４：４−｛〔４−（ベンジルオキ
シ）ベンジル〕スルファニル｝−２−｛イソブチル−
〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕アミノ｝ブタ
ンヒドロキサム酸
【００６４】この生成物は、実施例１、工程Ａ〜Ｄに記
載の方法により、工程Ｃにおける試薬として、臭化４−
（ベンジルオキシ）ベンジルを用い、次いで以下に記載
の工程Ｇを実施して得た。
【００６５】工程Ｃ：メチル４−｛〔４−（ベンジルオ
キシ）ベンジル〕スルファニル｝−２−｛イソブチル−
〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕アミノ｝ブタ
ノアート
【００６６】工程Ｄ：４−｛〔４−（ベンジルオキシ）
ベンジル〕スルファニル｝−２−｛イソブチル−〔（４
−メトキシフェニル）スルホニル〕アミノ｝ブタン酸
【００６７】工程Ｇ：４−｛〔４−（ベンジルオキシ）
ベンジル〕スルファニル｝−２−｛イソブチル−〔（４
−メトキシフェニル）スルホニル〕アミノ｝ブタンヒド
ロキサム酸 ジクロロメタン１５ml中に、工程Ｄで得た化合物１mmo
l、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１mmol、Ｎ−メ
チルモルホリン５mmol及び塩酸ヒドロキシルアミン２mm
olを溶解した。次いで、この溶液に、塩酸Ｎ−〔（ジメ
チルアミノ）プロピル〕−Ｎ−エチルカルボジイミド
１．２mmolを加え、この反応混合物を周囲温度で１２時
間撹拌した。この反応混合物を、次いで、水を加えて加
水分解し、次いで、この水性相をジクロロメタンにより
抽出した。この合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮
した。シルカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン
／メタノール：９８／２）により、予測生成物を単離し
た。
【００６８】実施例５：２−｛イソブチル−〔（４−ビ
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−４−（メチルスルフ
ァニル）ブタンヒドロキサム酸 工程Ｈ：塩酸メチル２−アミノ−４−（メチルスルファ
ニル）ブタノアートメタノール１５mlに、塩化チオニル
１６．５mmolを−１０℃で加え、次いで小画分でＤ−メ
チオニン１１mmolを加えた。付加が終了した後、この反
応混合物を周囲温度にした。１２時間後、この反応混合
物を、減圧下に濃縮し、結晶を得、エーテル／メタノー
ル混合物から再結晶し、予測生成物を単離した。 融点：１４３℃
【００６９】工程Ｉ：メチル２−（イソブチルアミノ）
−４−（メチルスルファニル）ブタノアート メタノール２０ml中の、工程Ｈで得た化合物３．９mmol
及びイソブチルアルデヒド７．８mmolの溶液に、トリエ
チルアミン４．３mmolを、０℃で、不活性雰囲気下に、
加えた。周囲温度で６時間反応した後、この反応混合物
を０℃に冷却し、ＮａＢＨ4 ７．８mmolを４０分間にわ
たり加えた。付加が終了した後、撹拌を０℃で３０分間
続け、次いで、この反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液を
加えて加水分解した。エーテルで抽出後、この合わせた
有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下に濃縮した。シルカゲルクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）によ
り、予測生成物を単離した。
【００７０】工程Ｊ：メチル２−｛イソブチル−〔（４
−フェニル）フェニルスルホニル〕アミノ｝−４−（メ
チルスルファニル）ブタノアート ジクロロメタン１５ml中の、工程Ｉで得た化合物１．８
mmolの溶液に、トリエチルアミン３．７１mmol及び塩化
４−ビフェニルスルホニル１．８mmolを、０℃で加え
た。この反応混合物を、周囲温度にし、１２時間撹拌
し、次いで、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。こ
の合わせた有機相を２N 塩酸溶液で洗浄し、次いで、Ｎ
ａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮
した。シルカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン
／メタノール：２０／１）により、予測生成物をシロッ
プ状で単離した。
【００７１】工程Ｋ：２−｛イソブチル−〔４−（ビフ
ェニル）スルホニル〕アミノ｝−４−（メチルスルファ
ニル）ブタンヒドロキサム酸 工程Ｊで得た生成物を、実施例１、工程Ｄ〜工程Ｆに記
載の方法に付し、予測生成物を得た。 質量スペクトラム：ＦＡＢ+：（Ｍ+＋１）：ｍ／ｚ＝４
３７；〔Ｍ+ＣＯＮＨＯＨ〕：ｍ／ｚ＝３７６
【００７２】実施例６：２−｛〔２−（ベンズヒドリル
アミノ）−２−オキソエチル〕−〔（４−メトキシフェ
ニル）スルホニル〕アミノ｝−４−（ベンジルスルファ
ニル）ブタンヒドロキサム酸 調製１：tert−ブチル２−〔（２−オキソテトラヒドロ
−３−チオフェニル）アミノ〕酢酸塩 アセトニトリル１０ml中のチオアクトン５mmol溶液に、
ジイソプロピルエチルアミン５．５mmol、次いでtert−
ブチルブロモ酢酸塩５．５mmolを、０℃で加えた。３０
分間撹拌した後、この反応混合物を１２時間、周囲温度
にした。この反応混合物を減圧下濃縮し、次いでシルカ
ゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノー
ル：９７／３）に付し、予測生成物を単離した。
【００７３】工程Ｂ：tert−ブチル２−｛〔（４−メト
キシフェニル）スルホニル〕−（２−オキソテトラヒド
ロ−３−チオフェニル）アミノ｝酢酸塩 この方法は、実施例１、工程Ｂと同様であり、調製１で
得た生成物を基質として使用する。 質量スペクトラム：ＦＡＢ+：〔Ｍ+＋１〕：ｍ／ｚ＝４
０２
【００７４】工程Ｃ：メチル４−（ベンジルスルファニ
ル）−２−｛〔２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエ
チル〕−〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕アミ
ノ｝ブタノアート 方法は、実施例１、工程Ｃと同様であり、上記工程で得
た生成物を使用する。 質量スペクトラム：ＦＡＢ＋：〔Ｍ+＋１〕：ｍ／ｚ＝
５２４
【００７５】工程Ｌ：２−｛〔３−（ベンジルスルファ
ニル）−１−（メトキシカルボニル）プロピル〕−
〔（４−メトキシフェニル）−スルホニル〕アミノ｝酢
酸 ジクロロメタン２ml及びトリフルオロ酢酸３ml中の、工
程Ｃで得た化合物０．８mmol溶液を、周囲温度で２時間
撹拌した。この反応混合物を、次いで、減圧下濃縮し、
この残さをシルカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン／メタノール：９５／５）に付し、予測生成物を単
離した。 質量スペクトラム：ＦＡＢ+：〔Ｍ+＋１〕：ｍ／ｚ＝４
６８
【００７６】工程Ｍ：メチル２−｛〔２−（ベンズヒド
リルアミノ）−２−オキソエチル〕−〔（４−メトキシ
フェニル）スルホニル〕アミノ｝−４−（ベンジルスル
ファニル）ブタノアート アセトニトリル２０ml中の、工程Ｌで得た化合物１．５
mmol及びアミノジフェニルメタン１．６mmolの溶液に、
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート１．
８mmol、及び次いでジイソプロピルエチルアミン３mmol
を、０℃で加えた。この反応混合物を、次いで、周囲温
度に徐々に昇温した。６時間の反応後、このアセトニト
リルを蒸発させて除き、この残さを酢酸エチルに取り、
次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。この有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下濃縮し
た。シルカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／
メタノール：２０／１）により、予測生成物を単離し
た。 質量スペクトラム：ＦＡＢ+：〔Ｍ+＋１〕：ｍ／ｚ＝６
３３
【００７７】工程Ｎ：２−｛〔２−（ベンズヒドリルア
ミノ）−２−オキソエチル〕−〔（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕アミノ｝−４−（ベンジルスルファニ
ル）ブタンヒドロキサム酸 この方法は、実施例１、工程Ｄ〜Ｆと同様であり、上記
工程Ｍで得た生成物を基質として使用した。 質量スペクトラム：ＦＡＢ+：〔Ｍ+＋１〕：ｍ／ｚ＝６
３４
【００７８】実施例７：２−｛〔２−（ベンズヒドリル
アミノ）−２−オキソエチル〕−〔（４−ビフェニル）
スルホニル〕アミノ｝−４−（ベンジルスルファニル）
ブタンヒドロキサム酸 この生成物は、実施例６記載の方法により、工程Ｂにお
ける試薬として塩化４−ビフェニルスルホニルを用いて
得た。
【００７９】実施例８：４−｛〔（１−メチル−３−ピ
ペリジル）メチル〕スルファニル｝−２−〔イソブチル
−（４−ビフェニルスルホニル）アミノ〕ブタンヒドロ
キサム酸 この生成物は、実施例１、工程Ａ〜Ｆ記載の方法によ
り、工程Ｂにおいて実施例３で用いた試薬を使用し、工
程Ｃにおいて、３−クロロメチル−１−メチルピペリジ
ンを試薬として用い、得た。
【００８０】実施例９：４−〔（１−ナフチルメチル）
スルファニル〕−２−｛イソブチル−〔（４−メトキシ
フェニル）スルホニル〕アミノ｝ブタンヒドロキサム酸 この生成物は、実施例１、工程Ａ〜Ｆに記載の方法によ
り、工程Ｃにおける試薬として１−（クロロメチル）ナ
フタレンを用いて得た。
【００８１】実施例１０：４−｛〔（フェニルスルファ
ニル）メチル〕スルファニル｝−２−〔イソブチル−
（４−ビフェニルスルホニル）アミノ〕ブタンヒドロキ
サム酸 この生成物は、実施例１、工程Ａ〜Ｆに記載の方法によ
り、工程Ｂにおいて実施例３で用いた試薬を用い、及び
工程Ｃにおいて、塩化メチルチオフェニルを試薬として
用い、得た。
【００８２】実施例１１：４−〔（３−ピリジルメチ
ル）スルファニル〕−２−〔イソブチル−（４−ビフェ
ニルスルホニル）アミノ〕ブタンヒドロキサム酸 この生成物は、実施例１、工程Ａ〜Ｆに記載の方法によ
り、工程Ｂにおいて実施例３で用いた試薬を用い、工程
Ｃにおいて３−クロロメチルピリジンを試薬として用い
て得た。
【００８３】実施例１２：４−｛〔２−（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラニル）メチル〕スルファニル｝−２−｛イ
ソブチル−〔４−（メトキシフェニル）スルホニル〕ア
ミノ｝ブタンヒドロキサム酸 この生成物は、実施例１、工程Ａ〜Ｆに記載の方法によ
り、工程Ｃにおける試薬として２−（クロロメチル）−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて得た。
【００８４】実施例１３：４−〔（フェニルスルファニ
ルエチル）スルファニル〕−２−｛イソブチル−〔４−
（メトキシフェニル）スルホニル〕アミノ｝ブタンヒド
ロキサム酸 この生成物は、実施例１、工程Ａ〜Ｆ記載の方法によ
り、工程Ｃにおける試薬として、塩化エチルチオフェニ
ルを用いて得た。
【００８５】本発明の化合物の薬理学的研究 実施例１４：メタロプロテアーゼの酵素阻害 本化合物の酵素スクリーニングテストを、以下の４つの
精製されたヒト酵素：間質性コラゲナーゼＭＭＰ−１、
ゲラチナーゼＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９、ストロメリシ
ン−１ＭＭＰ−３の、すべて又はそのいくつかに関し
て、溶液中で実施した。活性は、９６−ウェルプレート
フォーマット（96-well plate format）に採用された蛍
光光度法（fluorometric method）により実証された。
【００８６】ＭＭＰの活性 この工程により、金属酵素のプロフォーム（pro-form
s）を、使用した基質を開裂（cleaving）し得る活性化
されたフォームに変換することができた。アリコート量
を−８０℃で保存した市販の酵素を、ＡＰＭＡ（４−ア
ミノフェニル酢酸第二水銀）２mMの存在下に、トリス緩
衝液５０mM、ＮａＣｌ ２００mM、ＣａＣｌ2 ５mM、
０．１％Brij３５中で、pH７．７、酵素の、３５５μg/
ml（ＭＭＰ−１）、４４４μg/ml（ＭＭＰ−２）、１８
７μg/ml（ＭＭＰ−３）及び５００μg/ml（ＭＭＰ−
９）濃度で、３７℃で３０分間（ＭＭＰ−２及びＭＭＰ
−９）又は１時間（ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−３）で希釈
した。
【００８７】蛍光発光テスト（Fluorogenic test） この原理は、活性化された酵素の存在下に、ペプチド偽
基質（pseudo-substrate）の開裂後での、蛍光の出現に
基づいている。ペプチドＤｎｐ−Ｐｒｏ−β−シクロヘ
キシル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａ
ｌａ−Ｌｙｓ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｂｚ）−ＮＨ2（Bachem、
スイス）は、活性化された酵素ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２
及びＭＭＰ−９により、グリシンとシステイン間で開裂
された（Anal. Biochem, 1993, 212, 58-64）。ペプチ
ド（７−メトキシクマリン−４−イル）−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ
−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ2（Bachem）は、Ａ
ｌａとＮｖａ間で活性化された酵素ＭＭＰ−３（Bioche
mistry 1992, 31, 12618-12623）により開裂された（An
al. Biochem. 1993, 212, 58-64）。この試験は、希釈
精製酵素（最終濃度：ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ
−３及びＭＭＰ−９でそれぞれ、１．２５、２、１．２
５及び１μg/ml）を含む、トリス緩衝液５０mM、ＮａＣ
ｌ ２００mM、ＣａＣｌ2 ５mM、０．１％Ｂｒｉｊ３
５、pH７．７中で実施した。試験される生成物（１０中
１０の希釈で、最低が５用量）の有無にかかわらず、酵
素を予めインキュベートした後、適切なペプチド偽基質
２０μM（最終濃度）を加え、最終容量１００μl（９６
−ウェルプレートフォーマット）中で、開裂反応が開始
した。湿気雰囲気下、３７℃で６時間インキュベートし
た後、この試料を含むプレートを、励起フィルター及び
発光フィルターを各々３４０及び４４０nmの組合せに調
節した、サイトフルオロメータ（cytofluorimeter）（C
ytofluor 2350, Millipore PerSeptive Systems, Franc
e）で読み取った。それぞれの状態は、三重で実施し
た。次いで、反応を５０％阻害する（ＩＣ5 0）濃度は、
試験量を関数とする、開裂生成物の蛍光強度を示す曲線
から測定した。各実験は少なくとも２回実施した。
【００８８】上記の試験において、本発明の化合物は、
酵素ＭＭＰ−１で１００〜２００nM、酵素ＭＭＰ−２、
ＭＭＰ−３及びＭＭＰ−９で０．２〜５０nMのＩＣ5 0値
を示した。
【００８９】実施例１５：製薬的組成物：錠剤 活性成分２０mgを各々含有する１０００錠剤を調製する
ための配合 実施例２の化合物 ２０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦澱粉 １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 319/14 Ｃ０７Ｃ 319/14 319/20 319/20 Ｃ０７Ｄ 211/20 Ｃ０７Ｄ 211/20 213/34 213/34 309/04 309/04 // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 ゴルドン・テュケ フランス国、75017 パリ、リュ・カルデ ィネ、112ビス (72)発明者 ダニエル−アンリ・カニャール フランス国、78230 ル・ペク、アヴニ ュ・ドゥ・ラ・レピュブリク、22 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78150 ル・シェスネイ、ア ヴニュ・デュ・パルク ３

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中：Ｒ1は、 −直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（場合によ
    り、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルコキシ、メルカプト、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキルチオ、アリール、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜
    Ｃ6）アシル、及びそれ自体、場合により１個、又は同
    一若しくは異なる２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基に
    より置換されているアミノから、互いに独立してそれぞ
    れ選択される、１個、又は同一若しくは異なる２個以上
    の基により置換されている） −直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基 −シクロアルキル基 −アリール基 −複素環基あるいは −アミノカルボニル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（このア
    ミノ部分は、場合により、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル基であり、該（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、アリ
    ール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（このアルキル部
    分は、直鎖又は分岐でもよい）、シクロアルキル、及び
    直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル
    から選択される、１個、又は同一若しくは異なる２個以
    上の基により置換されている）を表し；Ｒ2は、直鎖又
    は分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン基を表し；Ｒ3は、基
    Ｘ又はＹを表し、ここで、 ・Ｘは、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖
    又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、直鎖又は分岐の（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、直鎖又は分岐のアミ
    ノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（このアミノ部分は、それ
    自体、場合により、１個、又は同一若しくは異なる２個
    の、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換
    されている）、直鎖又は分岐のヒドロキシ−（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル基、直鎖又は分岐のカルボキシ−（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル基、直鎖又は分岐のアミノカルボニル−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖又は分岐のメルカプト−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基、アリール
    基あるいは複素環基を表し、そして ・Ｙは、式Ｔ−Ｕ−Ｖ−（このＶの部分は、硫黄原子に
    結合している）を表し、ここで、 −Ｔは、アリール基又は複素環基を表し、 −Ｕは、単結合、硫黄原子、酸素原子、ＮＨ又はＣ＝Ｏ
    基、あるいは、式−Ｒ8Ｏ−、−Ｒ8Ｓ−、−Ｒ8ＮＨ
    −、−Ｒ8ＯＲ9−、−Ｒ8ＳＲ9−、−Ｒ8−ＮＨ−Ｒ
    9−、−Ｒ8−ＣＯ−Ｒ9−又は−Ｒ9−（ここで、Ｒ
    8は、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基であ
    り、そしてＲ9は、アリーレン又は複素アリーレン基を
    表し、これらの基において、Ｒ8は、基ＹのＴ部分に結
    合しており、及びＲ9又はヘテロ原子は、基ＹのＶ部分
    に結合していると理解される）を表し、 −Ｖは、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表
    し；Ｒ4は、 −Ｒ3が基Ｙを表す場合、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルキル（ここで、このアルキル部分は、直鎖
    又は分岐でよい）、シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル（ここで、このアルキル部分は、直鎖又は分岐でよ
    い）、直鎖又は分岐の、複素環基により置換されている
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及び複素環基から選択される基
    を表すか、あるいはＲ3が基Ｘ又はＹを表す場合、ビア
    リール、アリールヘテロアリール及びヘテロアリールア
    リールから選択される基を表す）で示される化合物、そ
    れらの異性体及び製薬的に許容し得る酸又は塩基とのそ
    れらの付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ3が請求項１に定義した基Ｘを表し、
    そしてＲ4がビアリール、アリールヘテロアリール又は
    ヘテロアリールアリール基を表す、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物、それらの異性体、及び製薬的に許容し
    得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ3が請求項１に定義した基Ｙを表し、
    そしてＲ4が直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
    シクロアルキル基、アリール基、アリール−（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル基（ここで、このアルキル部分は、直鎖
    又は分岐でよい）、シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル基（ここで、このアルキル部分は、直鎖又は分岐で
    もよい）、直鎖又は分岐の、複素環基により置換されて
    いる（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、あるいは複素環基を表
    す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性
    体、及び製薬的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付
    加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が基Ｙを表し、そしてＲ4がビアリー
    ル、アリールヘテロアリール又はヘテロアリールアリー
    ル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それら
    の異性体、及び製薬的に許容し得る酸又は塩基とのそれ
    らの付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それ
    らの異性体、及び製薬的に許容し得る酸又は塩基とのそ
    れらの付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1がイソブチル基を表す、請求項１又
    は５記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、及び製
    薬的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  7. 【請求項７】 ４−（ベンジルスルファニル）−２−
    ｛イソブチル−〔（４−メトキシフェニル）スルホニ
    ル〕アミノ｝ブタンヒドロキサム酸である、請求項１記
    載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 ４−｛〔４−（フェニル）ベンジル〕ス
    ルファニル｝−２−｛イソブチル−〔（４−メトキシフ
    ェニル）スルホニル〕アミノ｝ブタンヒドロキサム酸で
    ある、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 ４−（ベンジルスルファニル）−２−
    {イソブチル〔（４−ビフェニル）スルホニル〕アミノ}
    ブタンヒドロキサム酸である、請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 ４−｛〔４−（ベンジルオキシ）ベン
    ジル〕スルファニル｝−２−｛イソブチル−〔（４−メ
    トキシフェニル）スルホニル〕アミノ｝ブタンヒドロキ
    サム酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 【請求項１１】 ２−｛イソブチル−〔（４−ビフェニ
    ル）スルホニル〕アミノ｝−４−（メチルスルファニ
    ル）ブタンヒドロキサム酸である、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  12. 【請求項１２】 ２−｛〔２−（ベンズヒドリルアミ
    ノ）−２−オキソエチル〕−〔（４−メトキシフェニ
    ル）スルホニル〕アミノ｝−４−（ベンジルスルファニ
    ル）ブタンヒドロキサム酸である、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造するための方法であって、式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ2は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｒ
    ａ及びRｂは、カルボニル基を硫黄原子に連結する単結
    合を形成するか、又はＲａは、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルコキシ基を表し、そしてＲｂは、直鎖又は分
    岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）で示される化合物
    を出発物質として使用し；式（II）の化合物の第一級ア
    ミン官能基を、従来の有機合成の条件にしたがい、式
    （II′）： 【化３】 （式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｚ
    は、有機化学で慣用の脱離基を表す）で示される化合物
    により置換して；式（III）： 【化４】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）で定義したとおりであ
    り、そしてＲａ及びＲｂは、上記で定義したとおりであ
    る）で示される化合物を得；この式（III）の化合物
    を、塩基性条件下で、式（IV）： 【化５】 （式中、Ｒ4は、式（Ｉ）で定義したとおりである）で
    示される化合物により処理し；式（Ｖ）： 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒａ及びＲｂは上記で定義し
    たとおりである）で示される化合物を得；この式（Ｖ）
    の化合物を、Ｒａ及びＲｂが単結合を形成する場合、メ
    タノール及びナトリウムの存在下に、式（VI）： 【化７】 （式中、Ｒ3は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｈ
    ａｌは、ハロゲン原子を表す）で示される化合物により
    処理して；式（VII）： 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）で定義した
    とおりである）で示される化合物を得（ここで、式（VI
    I）及び（Ｖ）の化合物の全体は、式（IX）： 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲａは、上記で定義し
    たとおりである）で示される化合物を構成する）；この
    式（IX）の化合物のエステル官能基を、従来の条件によ
    り加水分解して、式（Ｘ）： 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記の定義のとおり
    である）で示される化合物を得；この式（Ｘ）の化合物
    を、ヒドロキシルアミン塩酸塩により直接処理するか、
    又はＯ−置換ヒドロキシルアミンにより処理したのち従
    来の操作条件により脱保護して、上記に定義したとおり
    の式（Ｉ）の化合物を得；この式（Ｉ）の化合物を、必
    要であれば、従来の精製技術により精製し、場合によ
    り、従来の分離技術によりその異性体に分離し、所望で
    あれば、製薬的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付
    加塩に変換することを特徴とする方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１２のいずれか１項記載の
    式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を、活性成分とし
    て、単独、又は１種若しくはそれ以上の製薬的に許容し
    得る、不活性、非毒性の、賦形剤若しくは担体と組合わ
    せて含む製薬的組成物。
  15. 【請求項１５】 メタロプロテアーゼ阻害剤として使用
    するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の活性
    成分の少なくとも１種を含む、請求項１４記載の製薬的
    組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids

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