JP2000026497A - 抗腫瘍性物質ｂｅ−６０８２８及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は新規な構造式［Ｉ］ 【化１】 で表される化合物に関する。 【効果】本発明の化合物は、マウス及びヒトの腫瘍細胞
に対して強い増殖抑制効果を示すことから、医薬の分野
で癌の治療剤として有用である。。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野で有用で
あり、より具体的には腫瘍細胞の増殖を阻害して抗腫瘍
作用を示す新規化合物、その製造法及びその用途並びに
該化合物を産生する微生物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】癌化学療法の分野においては、既に多く
の化合物が医薬品として実用化されている。しかしなが
らさまざまな種類の腫瘍に対してその効果は必ずしも充
分ではなく、また臨床上これらの薬剤に対する腫瘍細胞
の耐性現象が明らかにされるにつれ、その臨床的応用性
は複雑化している［第４７回日本癌学会総会記事、１２
頁〜１５頁（１９８８年）等参照］。このような状況は
依然として続いており、癌治療の分野においては常に新
規抗腫瘍性物質の開発が求められている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の希求に
応えることのできる新規な抗腫瘍性物質を提供すること
を目的とするものである。即ち、既存の抗腫瘍性物質が
充分に効果を発揮できない種々の腫瘍に対しても抗腫瘍
効果を発揮する化合物を提供することが本発明が解決し
ようとする課題である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、抗腫瘍活性を有する物質について微生
物二次代謝産物を広くスクリーニングした結果、後記構
造式［Ｉ］で表される化合物が優れた抗腫瘍作用を示す
ことを見いだして本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は新規な構造式［Ｉ］

【０００６】

【化２】 で表される化合物、その製造法及びその用途並びに該化
合物を産生する能力を有することを特徴とするストレプ
トミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する微生
物に関するものである。

【０００７】なお、抗腫瘍効果及び生産菌株ストレプト
ミセス エスピー Ａ６０８２８（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ ｓｐ． Ａ６０８２８）に因んで、構造式
［Ｉ］で表される化合物をＢＥ−６０８２８と称する。

【０００８】以下に本発明にかかわる新規な抗腫瘍性物
質ＢＥ−６０８２８の物理化学的な性状を示す。下記に
核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。 ｓ ：シングレット ｄ ：ダブレット ｄｄ：ダブレット オブ ダブレット ｔ ：トリプレット ｑ ：カルテット ｍ ：マルチプレット ｂｒ：ブロード Ｊ ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツ

【０００９】ＢＥ−６０８２８の物理化学的性状 性状 ；白色粉末 分子式 ；Ｃ₃₈Ｈ₅₀Ｎ₆Ｏ₈ 質量分析 ；［ＨＲＦＡＢ−ＭＳ］ｍ／ｚ 実測値：７１９．３７７０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 計算値：７１９．３７６８（Ｃ₃₈Ｈ₅₁Ｎ₆Ｏ₈） 比旋光度 ；［α］ ²⁰ _D−１３．２°（ｃ０．５，Ｍｅ
ＯＨ） 紫外部吸収スペクトル；λ_max（ＭｅＯＨ）ｎｍ
（ε）：２９８（５５，１００） 赤外部吸収スペクトル；ν_max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２
９１，３２７６，２９６０，２９３７，１７３３，１６
５６，１５１３，１４４０，１２７０，１１５９，１１
４３，１１１０，１０１０，８０２，７３６ 核磁気共鳴スペクトル；¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ₃）：δ０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７９（１Ｈ，
ｍ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９
４（２Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
８，７．３Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３６
（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．９８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１２．２，８．２Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），
３．７４（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），
４．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ），
４．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．８４（１
Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，
ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈ
ｚ），５．９０（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１５．０，１０．４Ｈｚ），６．２５（２Ｈ，
ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．４
Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．
９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．２９（３Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１５．
６（ｑ），１７．４（ｑ），１８．２（ｑ），１８．４
（ｑ），２３．１（ｔ），２９．４（ｄ），３０．８
（ｑ），３０．８（ｔ），３８．６（ｔ），３８．７
（ｔ），４６．４（ｔ），４７．７（ｄ），５１．１
（ｄ），５４．３（ｔ），５５．２（ｄ），５６．２
（ｄ），５６．３（ｄ），６０．０（ｄ），６４．８
（ｔ），１２２．８（ｄ），１２６．７（ｄ），１２
７．９（ｄ），１２８．６（ｄ）×２，１２９．３
（ｄ）×２，１３１．３（ｄ），１３３．８（ｄ），１
３６．１（ｓ），１３９．７（ｄ），１４１．３
（ｄ），１６４．６（ｓ），１６６．１（ｓ），１６
９．８（ｓ），１６９．９（ｓ），１７１．４（ｓ），
１７２．１（ｓ），１７２．５（ｓ） 溶解性 ；クロロホルム、メタノール、アセトン、ジ
メチルスルホキシドに溶け易く、水に溶けにくい。 Ｒｆ値 ；０．６５［メルク社製キーゼルゲル６０Ｆ
₂₅₄使用、展開溶媒：クロロホルム−メタノール（２
０：１）］ 呈色反応 ；硫酸反応 陽性

【００１０】ＢＥ−６０８２８の生物学的活性（抗腫瘍
作用及び抗菌作用） 抗腫瘍性物質ＢＥ−６０８２８のマウス実験腫瘍細胞に
対する増殖阻害作用を決定するため、試験管内で試験を
行なった。マウス白血病細胞Ｐ３８８に対する抗腫瘍試
験は、ＢＥ−６０８２８をジメチルスルホキシドに溶解
後、逐次ジメチルスルホキシドで希釈し、次に牛胎児血
清１０％含有ＲＰＭＩ１６４０培地で１０倍希釈して検
液とした。細胞増殖阻害の検定は、１×１０³個の腫瘍
細胞を含む細胞培養培地（牛胎児血清１０％含有ＲＰＭ
Ｉ１６４０培地、２０μＭの２−メルカプトエタノール
を含む）１００μｌに対し上記検液５μｌを加えた。３
７℃で７２時間、５％ＣＯ₂下で培養後、ＭＴＴ測定法
により対照群と比較した。その結果、ＢＥ−６０８２８
はマウス腫瘍細胞において強い増殖阻害活性を示し、そ
の５０％増殖阻害濃度は第１表の通りであった。

【００１１】更に、抗腫瘍活性物質ＢＥ−６０８２８の
ヒト腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性を試験管内で試験し
た。ヒト肺癌細胞ＰＣ−１３に対する抗腫瘍試験は、Ｂ
Ｅ−６０８２８をジメチルスルホキシドに溶解後、逐次
ジメチルスルホキシドで希釈し、次に牛胎児血清１０％
含有ＲＰＭＩ１６４０培地で１０倍希釈して検液とし
た。腫瘍細胞増殖阻害の検定は、１×１０³ 個の腫瘍細
胞を含む細胞培養用培地１００μｌを９６穴マイクロプ
レートに分注し、３７℃で２４時間、５％ＣＯ ₂下で培
養した後、上記検液５μｌを加えた。更に、７２時間培
養後細胞を１６．７％トリクロロ酢酸で固定し、０．４
％スルホローダミンＢで染色後、１０ｍＭトリス液を用
いて細胞から色素を抽出した。４５０ｎｍを対照波長と
して５５０ｎｍに於ける吸光度を測定して対照群と比較
した。その結果、ＢＥ−６０８２８はヒト腫瘍細胞にお
いても強い増殖阻害活性を示し、その５０％増殖阻害濃
度は第１表の通りであった。

【００１２】

【表１】 上述したようにＢＥ−６０８２８はマウス及びヒトの腫
瘍細胞に対し顕著な増殖阻害作用を示す。したがって、
本発明はヒトをはじめとする哺乳動物の抗腫瘍剤として
有用である。

【００１３】また、ＢＥ−６０８２８は抗菌活性を有す
る化合物である。各種の病原性微生物に対して測定し、
その最小発育阻止濃度を求めた。その結果を第２表に示
す。

【００１４】

【表２】 第２表に示した如く、ＢＥ−６０８２８は各種の病原性
微生物に対して顕著な抗菌活性を示す。従って、これら
の病原性微生物を起因菌とする疾病に対しての抗菌剤と
しても有用である。

【００１５】次に、ＢＥ−６０８２８の製造法について
説明する。 本発明の抗腫瘍性物質ＢＥ−６０８２８の
製造に使用する微生物は、抗腫瘍性物質ＢＥ−６０８２
８を生産するものならばいずれでも良いが、例えば以下
の菌学的性状を有する微生物、即ち、Ａ６０８２８を用
いることができる。 １．形態 Ａ６０８２８はよく伸長し分岐する基生菌糸と気菌糸を
形成し、輪生岐及び菌糸の分断は認められない。気菌糸
上には胞子の長い連鎖（５０個以上）を作り、その形態
はらせん状である。胞子の表面は棘状で大きさが０．６
〜０．９×０．７〜１．０μｍ位の球形〜卵形であり、
胞子のう、鞭毛胞子及び菌核等の特殊な器官は観察され
ない。コロニ−はイ−スト・麦芽寒天培地等で気菌糸の
成熟と共に次第に湿潤化することが観察される。 ２．各種寒天平板培地における培養性状 各種寒天平板培地における培養性状（２８℃、１４日間
培養）は第３表の通りであった。

【００１６】

【表３】 ３．生育温度 生育温度（イ−スト・麦芽寒天培地、１４日間培養）は
第４表の通りであった。

【００１７】

【表４】 ４．生理学的諸性質 生理学的諸性質は第５表の通りであった。

【００１８】

【表５】 ５．炭素源の利用能 炭素源の利用能は第６表の通りであった。

【００１９】

【表６】 ６．菌体成分 細胞壁からは、ＬＬージアミノピメリン酸およびグリシ
ンが検出された。

【００２０】以上の菌学的諸性質によりＡ６０８２８は
放線菌ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）
属に属すると考えられる。したがってＡ６０８２８株を
ストレプトミセス エスピー Ａ６０８２８（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．Ａ６０８２８）と称すること
とした。尚、本菌株は平成１０年５月１日付で通商産業
省工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託されてお
り、受託番号はＦＥＲＭ Ｐ−１６７８８である。

【００２１】本発明のストレプトミセス エスピー Ａ
６０８２８（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ． Ａ６
０８２８）の変異株は、例えばＸ線若しくは紫外線など
の照射処理、例えばナイトロジェンマスタード、アザセ
リン、亜硝酸、２−アミノプリンもしくは１−メチル−
３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）等の
変異誘起剤による処理、ファージ接触、形質転換、形質
導入又は接合などの通常用いられる菌種変換処理方法に
よりストレプトミセス エスピー Ａ６０８２８（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ． Ａ６０８２８）を変異
させた微生物である。

【００２２】

【発明の実施の形態】本発明のＢＥ−６０８２８を製造
するにあたり、ＢＥ−６０８２８の生産菌株を栄養源含
有培地に接種して好気的に発育させることにより、ＢＥ
−６０８２８を含む培養物が得られる。栄養源として
は、放線菌の栄養源として公知のものが使用できる。例
えば、炭素源としては、市販されているブドウ糖、麦芽
糖、デンプン、庶糖、糖蜜又はデキストリンなどが単独
又は混合物として用いられる。窒素源としては、市販さ
れている大豆粉、コーンステイープリカー、グルテンミ
ール、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、綿実粉、ペプ
トン、小麦胚芽、魚粉、ミートミール、脱脂米ヌカ、脱
脂肉骨粉、無機アンモニウム塩又は硝酸ナトリウムなど
が単独又は混合物として用いられる。無機塩としては、
市販されている炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化
カリウム、硫酸マグネシウム、臭化ナトリウム、ホウ酸
ナトリウム又は各種リン酸塩などを使用することができ
る。その他必要に応じて、鉄、マンガン、亜鉛、コバル
ト、モリブデン酸などの重金属塩を微量添加することも
できる。また、発泡の激しい場合には消泡剤として、例
えば大豆油又は亜麻仁油などの植物油、オクタデカノー
ルなどの高級アルコール類、各種シリコン化合物などを
適宜添加してもよい。これらのもの以外でも、該生産菌
が利用し、ＢＥ−６０８２８の生産に役立つもの例えば
３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰ
Ｓ）又はホウ酸ナトリウムなどであれば、いずれも使用
することができる。

【００２３】培養方法としては、一般の微生物代謝産物
の生産方法と同様に行なえばよく、固体培養でも液体培
養でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、
振とう培養又は通気培養などのいずれを実施してもよい
が、特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が望ましい。培
養温度は１４〜４０℃が適当であるが、好ましくは２１
〜３１℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８の範囲
で、培養時間は１６８〜２６４時間、好ましくは１９２
〜２４０時間である。培養物から目的とするＢＥ−６０
８２８を採取するには、微生物の生産する代謝物から採
取するのに通常使用される分離手段を適宜利用すること
ができる。

【００２４】ＢＥ−６０８２８は菌体及び濾液に存在す
るので、菌体及び濾液より通常の分離手段、例えば溶媒
抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着若しくは分配クロマ
トグラフィー法及びゲル濾過法などを単独又は組み合わ
せて行なうことにより精製できる。

【００２５】好ましい分離精製の例として次の方法が挙
げられる。まず培養液を濾過し、菌体と濾液に分離す
る。得られた菌体はメタノール又はアセトンなどの有機
溶媒を用いて抽出する。濾液はイオン交換樹脂法又は吸
着クロマトグラフィー法などにより精製する。菌体より
得られた粗抽出物は、水−酢酸エチルで分配を行ない、
酢酸エチル層を留去後、得られる残留物及び濾液より得
られた粗精製物について逆相カラムクロマトグラフィー
を行なう。ＢＥ−６０８２８を含む画分を減圧下で濃縮
し、再度逆相カラムクロマトグラフィーを行うことによ
り、ＢＥ−６０８２８を得ることができる。

【００２６】本発明の化合物ＢＥ−６０８２８は腫瘍細
胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮するが、本発明化
合物を抗腫瘍剤として使用する際の投与形態としては各
種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤若しくは液剤などの経口剤、又は例えば溶液若し
くは懸濁液などの殺菌した液状の非経口剤が挙げられ
る。

【００２７】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖
などの糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米など
のデンプン類、例えばステアリン酸などの脂肪酸、例え
ばアルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウ
ムなどの無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくは
ポリアルキレングリコールなどの合成高分子、例えばス
テアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウ
ムなどの脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しく
はベンジルアルコールなどのアルコール類、例えばメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセ
ルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース
などの合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、
タルク、植物油、アラビアゴムなど通常用いられる添加
物が挙げられる。

【００２８】これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉
末などの固形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、
好ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。液状製
剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナッツ
油若しくはゴマ油などの植物由来の油など液状製剤にお
いて通常用いられる適当な添加剤を使用し、懸濁液、シ
ロップ剤又は注射剤などの形態として製造される。 特
に、非経口的に筋肉内注射、静脈注射又は皮下注射で投
与する場合の適当な溶剤としては、例えば注射用蒸留
水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉注射用）、生理食塩
水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体
（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウムなどの水溶
液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）
など、又はこれらの混合溶液が挙げられる。 これらの
注射剤はあらかじめ溶解したもののほか、粉末のままあ
るいは適当な添加剤を加えたものを用時溶解する形態も
とり得る。これらの注射液は通常、０．１〜１０重量
％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含む。 ま
た、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤などの液剤は、
０．５〜１０重量％の有効成分を含む。

【００２９】本発明の化合物の実際に好ましい投与量
は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種
類、適用頻度及び治療すべき特定部位、宿主及び腫瘍に
よって変化することに注意すべきである。例えば、１日
あたりの成人の投与量は、経口投与の場合、１０〜５０
０ｍｇであり、非経口投与、好ましくは静脈注射の場
合、１日あたり、１０〜１００ｍｇである。なお、投与
回数は投与方法及び症状によって異なるが、１回ないし
５回である。

【００３０】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。 実施例ＢＥ−６０８２８の製造法 斜面軟寒天培地に接種した放線菌Ａ６０８２８をグルコ
ース ０．１％、デキストリン（ＭＳ−３６００）
２．０％、魚粉 ０．５％、コーングルテンミール
１．０％、酵母エキス ０．１％、ＭＯＰＳ ０．５
％、硫酸マグネシウム０．０５％、塩化ナトリウム
０．１％、塩化カルシウム ０．０５％、硫酸第一鉄
０．０００２％、塩化第二銅 ０．００００４％、塩化
マンガン ０．００００４％、塩化コバルト ０．００
００４％、硫酸亜鉛 ０．００００８％、ホウ酸ナトリ
ウム ０．００００８％及びモリブデン酸ナトリウム
０．０００２４％からなる培地（ｐＨ ７．０）２２０
ｍｌを含む５００ｍｌ容の三角フラスコ１本に接種し、
２８℃で７２時間、回転振盪機（毎分１８０回転）上で
培養した。この培養液２００ｍｌを上記培地１０Ｌを含
む２０Ｌ容のタンク１本に接種し、２８℃で１４１時
間、通気（１．０ｖｖｍ）攪拌（毎分３００回転）培養
した。

【００３１】上記の培養により得られた培養液（約１０
Ｌ）から濾過により菌体と濾液に分離した。菌体は、メ
タノール（７Ｌ）を加え攪拌後濾過し、メタノール抽出
液を得た。このメタノール抽出液を減圧下濃縮後、１Ｌ
の酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル画分を減圧下濃
縮乾固した。濾液はダイアイオン ＨＰ−２０ＳＳカラ
ムクロマトグラフィー（三菱化学社製、φ５×３０ｃ
ｍ）に付し、メタノール−水（８：２）で溶出し、目的
の化合物を含む画分を減圧下濃縮乾固した。菌体及び濾
液より得られた乾固物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解
した後、コスモシル ７５Ｃ１８カラムクロマトグラフ
ィー（ナカライテスク社製、φ３×５０ｃｍ）に付し、
メタノール−水（９：１）で溶出後、目的の化合物を含
む画分を減圧下濃縮乾固した。次にその乾固物をメタノ
ール（１２ｍｌ）に溶解した後、高速液体クロマトグラ
フィー用カラム（ＹＭＣ−Ｇｕａｒｄｐａｃｋ ＯＤＳ
Ｇ−３５０−１０及びＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ Ｒ
−３５５−１０カラム、いづれもＹＭＣ社製、φ５×５
ｃｍ及びφ５×５０ｃｍ）を使用して高速液体クロマト
グラフィーを行なった。移動相に、メタノール−水（８
５：１５）を用いて、流速１００ｍｌ／ｍｉｎで溶出す
ることにより、目的の化合物を含む画分を減圧下濃縮乾
固した。最後にこの乾固物をアセトン（１０ｍｌ）で溶
解し、ヘキサン（３０ｍｌ）を加え、アセトンを減圧下
留去し、粉末を析出させることでＢＥ−６０８２８を４
３５ｍｇ得た。

【００３２】以下に本発明の化合物の製剤例を示すが、
本発明の化合物の製剤は本製剤例に限定されるものでは
ない。 製剤例１ 本物質（ＢＥ−６０８２８）１０部、重質酸化マグネシ
ウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、５００μ
ｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカ
プセル容器に入れカプセル剤とした。 製剤例２ 本物質（ＢＥ−６０８２８）４５部、澱粉１５部、乳糖
１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコー
ル３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒
して乾燥し、次いで篩別して直径３５５〜１４００μｍ
の大きさの顆粒剤とした。 製剤例３ 製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒
剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて
圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。 製剤例４ 製剤例２と同様の方法で得られた顆粒剤９０部に対して
結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３
部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、こ
れにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁
液を加えて糖衣錠を作製した。 製剤例５ 本物質（ＢＥ−６０８２８）０．６部、非イオン系界面
活性剤２．４部及び生理的食塩水９７部を加温混合して
からアンプルに入れ、滅菌を行って注射剤を作製した。

【００３３】

【発明の効果】本発明に記載するＢＥ−６０８２８は、
マウス及びヒトの腫瘍細胞に対して強い増殖抑制効果を
示すことから、医薬の分野で癌の治療剤として有用であ
る。

フロントページの続き (72)発明者 近藤 久雄 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 小尻 勝久 東京都中央区日本橋本町２丁目２番３号 萬有製薬株式会社内 (72)発明者 須田 寛之 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA06 AA07 BA01 BA07 BA16 BA25 CA04 MA17 MA23 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA66 NA05 ZB262 ZB352 4H045 AA10 AA20 AA30 BA34 CA11 EA28 EA29 FA71 FA73

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】構造式［Ｉ］ 【化１】 で表される化合物。
2. 【請求項２】ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
   ｅｓ）属に属し、請求項１記載の構造式［Ｉ］で表され
   る化合物を産生する能力を有する微生物を培養し、その
   培養物から該構造式［Ｉ］で表される化合物を採取する
   ことを特徴とする、該構造式［Ｉ］で表される化合物の
   製造法。
3. 【請求項３】請求項１記載の構造式［Ｉ］で表される化
   合物を産生する能力を有する微生物が、ストレプトミセ
   ス エスピー Ａ６０８２８（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
   ｓ ｓｐ． Ａ６０８２８）又はその変異株である請求
   項２記載の製造法。
4. 【請求項４】請求項１記載の構造式［Ｉ］で表される化
   合物を有効成分とする抗腫瘍剤。
5. 【請求項５】請求項１記載の構造式［Ｉ］で表される化
   合物を産生する能力を有することを特徴とするストレプ
   トミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する微生
   物。
6. 【請求項６】ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
   ｅｓ）属に属する微生物が、ストレプトミセス エスピ
   ー Ａ６０８２８（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．
   Ａ６０８２８）又はその変異株である請求項５記載の
   微生物。