JP2000007657A

JP2000007657A - フッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法

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Publication number: JP2000007657A
Application number: JP18043498A
Authority: JP
Inventors: Shigeya Yamazaki; 茂弥山▲崎▼; Taro Ishibashi; 太郎石橋; Yoshihiro Kawada; 義弘河田; Hiroyuki Yumoto; 裕之湯本; Taichi Yoshikawa; 太一吉川; Masami Iki; 正巳伊木
Original assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1998-06-26
Filing date: 1998-06-26
Publication date: 2000-01-11
Anticipated expiration: 2018-06-26
Also published as: JP3735200B2

Abstract

(57)【要約】【課題】ベンゼン環上のフッ素原子が脱離した副生成
物の生成を抑制し、高純度のフッ素置換フェニルピペリ
ジン化合物を得ることができる製造方法の提供。【解決手段】式（１）の化合物をハロゲン置換ベンゼ
ンの存在下で還元することを特徴とする式（２）の化合
物の製造方法（式中、Ａ¹およびＡ²はそれぞれ酸素原
子または２個のＨを、Ｒ¹はＨ、Ｃ１〜６の低級アルキ
ル基またはＣ７〜１２のアラルキルを、Ｒ²はＨまたは
Ｃ１〜６の低級アルキル基を表す）。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗鬱剤として有用
な塩酸パロキセチン等の製造に有用な中間体である後記
式（２）で表されるフッ素置換フェニルピペリジン化合
物（２）を高純度で製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】式（２）

【０００３】

【化３】

【０００４】（式中、Ｒ¹は前記と同義である。）で表
される、フッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）
は、抗鬱剤である塩酸パロキセチンの有用な中間体であ
る。フッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）は、従
来式（１）

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中、Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびＲ²は前
記と同義である。）で表される化合物（１）を還元する
ことによって製造されている。その還元の際、強い還元
条件が要求されるので、還元反応に伴ってベンゼン環上
のフッ素原子が脱離した化合物（以下、脱フッ素体と略
する）が一部副生する。この脱フッ素体は除去が困難で
あり、フッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）の単
離を困難にする。従って、例えば最終目的物である塩酸
パロキセチンの純度を低下させることになる。このた
め、脱フッ素体の副生しにくいフッ素置換フェニルピペ
リジン化合物（２）の製造方法の開発が望まれている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、副生
成物である脱フッ素体の生成を抑制できるフッ素置換フ
ェニルピペリジン化合物（２）の製造方法を提供するこ
とである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明者らは鋭意研究した結果、上記還元の際に、
反応系にハロゲン置換ベンゼンを存在させることによっ
て、脱フッ素体の生成が大幅に抑制され、フッ素置換フ
ェニルピペリジン化合物（２）、ひいては塩酸パロキセ
チンの純度が向上することを見いだした。本発明はかか
る新知見に基づいて完成したものであり、下記の発明に
関する。

【０００９】即ち、本発明は、（１）式（１）

【００１０】

【化５】

【００１１】（式中、Ａ¹およびＡ²は同一または異な
っていてもよく、それぞれ酸素原子または２個の水素原
子を、Ｒ¹は水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基
または炭素数７〜１２のアラルキル基を、Ｒ²は水素原
子または炭素数１〜６の低級アルキル基を表す。）で表
される化合物（１）をハロゲン置換ベンゼンの存在下で
還元することを特徴とする式（２）

【００１２】

【化６】

【００１３】（式中、Ｒ¹は前記と同義である。）で表
されるフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方
法、（２）還元剤としてヒドリド系還元剤または金属水
素化物類還元剤を用いる上記（１）のフッ素置換フェニ
ルピペリジン化合物の製造方法、（３）還元剤として水
素化アルミニウムリチウムを用いる上記（１）または
（２）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方
法、（４）ハロゲン置換ベンゼンがオルトジクロロベン
ゼン、メタジクロロベンゼン、およびパラジクロロベン
ゼンから選ばれる少なくとも１種である上記（１）〜
（３）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方
法、（５）式（１）および式（２）において、Ｒ¹が水
素原子、Ｒ²がメチル基、Ａ¹が酸素原子、Ａ²が２個
の水素原子であり、フッ素の置換位置が４位である上記
（１）〜（４）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物
の製造方法、および（６）式（１）および式（２）にお
いて、ピペリジン環の３位または５位置換基と４位置換
基とがトランス配位である上記（１）〜（５）のフッ素
置換フェニルピペリジン化合物の製造方法に関する。

【００１４】

【発明の実施の形態】本明細書において、各記号は次の
ことを意味する。Ｒ¹およびＲ²に関して、炭素数１〜
６の低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが例示され、好ま
しくは炭素数１〜４のものである。

【００１５】Ｒ¹に関して、炭素数７〜１２のアラルキ
ル基としては、具体的にはベンジル、フェニルエチル、
フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチ
ル、フェニルヘキシルなどが例示され、好ましくは炭素
数７または８のものである。

【００１６】原料化合物（１）は、例えば、特開平９−
２７８７５４号、特公平６−９６５５１号、またはこれ
に準ずる方法で製造される。

【００１７】本発明で使用されるハロゲン置換ベンゼン
とは、同一または異なっていてもよく、好ましくは１〜
３個、特に好ましくは１または２個のハロゲン原子で置
換されたベンゼンであり、該ハロゲン原子は、好ましく
は塩素、臭素である。具体的には、クロロベンゼン、オ
ルトジクロロベンゼン、メタジクロロベンゼン、パラジ
クロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、
１，２，３−トリクロロベンゼン、１，３，５−トリク
ロロベンゼン、２−ブロモクロロベンゼン、３−ブロモ
クロロベンゼン、４−ブロモクロロベンゼン、ブロモベ
ンゼン、オルトジブロモベンゼン、メタジブロモベンゼ
ン、パラジブロモベンゼン、１，２，４−トリブロモベ
ンゼン、１，３，５−トリブロモベンゼンなどが挙げら
れ、好ましくは、クロロベンゼン、オルトジクロロベン
ゼン、メタジクロロベンゼン、パラジクロロベンゼンな
どが挙げられる。

【００１８】該ハロゲン置換ベンゼンの添加量は、原料
化合物（１）に対して通常０．０１〜２０倍モル量であ
り、好ましくは０．０５〜５倍モル量である。

【００１９】本発明で使用する還元剤としては、ヒドリ
ド系還元剤または金属水素化物類還元剤が好ましく、具
体的には水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリド、トリ（ｔ−ブトキシ）リチウムア
ルミニウムヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム、ジボランなどが挙げられ、これらのうち水素
化アルミニウムリチウムが好適なものとして挙げられ
る。

【００２０】該還元剤の使用量は、原料化合物（１）に
対して１〜４倍モル量でよく、好ましくは１．４〜３．
５倍モル量である。

【００２１】溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香
族系溶媒、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系溶媒な
どの単独又はこれらの混合溶媒が挙げられる。これらの
うち、トルエン、テトラヒドロフランなどの単独、また
は混合溶媒が好ましいものとして挙げられる。

【００２２】反応温度としては０℃から１００℃の範囲
でよく、通常室温から８０℃の範囲で実施するとよい。

【００２３】式（１）の化合物および式（２）のフッ素
置換フェニルピペリジン化合物に関して、ピペリジン環
の３位または５位置換基と４位置換基とは、トランス配
位、シス配位のどちらでもよく、好ましくはトランス配
位である。

【００２４】

【実施例】以下、実施例を示して本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。製造例１２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グルタル
酸ジメチルの合成温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍ
ｌ容の４つ口フラスコに、メタノール１５０ｍｌ、ｐ−
フルオロ桂皮酸メチル３３．０ｇ、シアノ酢酸メチル３
６．３ｇ、および２８％ナトリウムメチラートメタノー
ル溶液５２．９６ｇを仕込み、混合した後還流温度まで
加熱した。反応液を同温度でさらに９０分間攪拌した
後、ロータリーエバポレーターで減圧下に溶媒を除去し
て反応液を濃縮した。

【００２５】濃縮残留物をトルエン１５０ｍｌと５％塩
酸水２００ｍｌとの混合液中に注ぎ、攪拌したあと静置
し、分液したあと水層を除去した。有機層は、飽和重曹
水１００ｍｌで２回洗浄し、次いで水１００ｍｌで洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバ
ポレーターで減圧下で溶媒を除去して有機層を濃縮し
た。

【００２６】濃縮残渣を蒸留すると、沸点が１６８〜１
７０℃（４ｍｍＨｇ）の２−シアノ−３−（４’−フル
オロフェニル）グルタル酸ジメチル（収率：ｐ−フルオ
ロ桂皮酸メチルに対して８２．７％）が得られた。この
ものの一部をメタノール中で再結晶し、融点８０．２℃
の結晶を得た。

【００２７】製造例２２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グルタル
酸ジメチルの合成温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍ
ｌ容の４つ口フラスコに、酢酸メチル９０ｍｌおよびナ
トリウムメチラート１０．５ｇを仕込み、このスラリー
液に１０〜２０℃で酢酸メチル１０ｍｌとｐ−フルオロ
ベンズアルデヒド１０．０ｇとの混合溶液を３０分間か
けて滴下した。同温度でさらに３０分間攪拌した後、こ
の反応液に酢酸メチル２０ｍｌとシアノ酢酸メチル１
１．９ｇとの混合溶液を１０〜２０℃で４５分間かけて
滴下した。滴下終了後、さらに５７〜５８℃で１３時間
攪拌した。反応終了液をトルエン１００ｍｌと５％塩酸
水１５０ｍｌとの混合液中に注ぎ、攪拌したあと静置
し、分液したあと水層を除去した。有機層は、飽和重曹
水１００ｍｌで２回洗浄し、次いで水１００ｍｌで洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバ
ポレーターで減圧下で溶媒を除去して有機層を濃縮し
た。

【００２８】濃縮残留物を蒸留すると、沸点が１６８〜
１７０℃（４ｍｍＨｇ）の２−シアノ−３−（４’−フ
ルオロフェニル）グルタル酸ジメチル（収率：ｐ−フル
オロベンズアルデヒドに対して６９．３％）が得られ
た。

【００２９】製造例３（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−
５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンの合成５００ｍｌ容のオートクレーブに、メタノール２００ｍ
ｌ、製造例１または２で得られた２−シアノ−３−
（４’−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチル１０．
０ｇおよびラネーコバルト１．０ｍｌを仕込み、圧力１
５〜１７ｋｇｆ／ｃｍ²、反応温度８５〜９５℃で水素
ガスを添加した。同条件下で１時間攪拌した後、２０〜
３０℃まで冷却した。圧力を常圧まで戻し、反応液を濾
過して触媒を除去し、濾液からロータリーエバポレータ
ーで減圧下で溶媒を除去して反応液を濃縮し、（±）−
トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メト
キシカルボニルピペリジン−２−オンの粗結晶（収量：
８．９７ｇ）が得られた。

【００３０】この粗結晶にトルエン５０ｍｌを加え、十
分に攪拌した後、結晶を濾別し風乾すると（±）−トラ
ンス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシ
カルボニルピペリジン−２−オン（収量６．５５ｇ、収
率：２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グル
タル酸ジメチルに対して７２．８％）が白色結晶として
得られた。

【００３１】実施例１（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成ＴＨＦ（１８８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム
（１０．５ｇ／０．２７８ｍｏｌ）を溶解した後、ｏ−
ジクロロベンゼン（２．２ｇ／０．０１５ｍｏｌ）を添
加した。この溶液中にトルエン（１１３ｍｌ）とＴＨＦ
（７５ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フルオ
ロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２
−オン（３７．７ｇ／０．１５ｍｏｌ）を懸濁させた液
を、約２０分かけて滴下し、２時間還流した。反応液を
室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液
３８０ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰
し水層を除去した。有機層からＴＨＦを除きトルエンに
置換したのち、室温まで冷却し析出した結晶を濾過し、
乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（２５．６ｇ
／０．１２２ｍｏｌ／収率８１．４％）を得た。ＨＰＬ
Ｃ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’
−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジ
ンに対してその脱フッ素体は、０．０８９％であった。

【００３２】実施例２（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成ＴＨＦ（８８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム
（４．９ｇ／０．１３０ｍｏｌ）を溶解した後、ｍ−ジ
クロロベンゼン（１．０ｇ／０．００７ｍｏｌ）を添加
した。この溶液中にトルエン（５３ｍｌ）とＴＨＦ（３
５ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フルオロフ
ェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オ
ン（１７．６ｇ／０．０７０ｍｏｌ）を懸濁させた液
を、約１５分かけて滴下し、２時間還流した。反応液を
室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液
１８０ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰
し水層を除去した。有機層からＴＨＦを除きトルエンに
置換したのち、室温まで冷却し析出した結晶を濾過し、
乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（１１．２ｇ
／０．０５３ｍｏｌ／収率７６．２％）を得た。ＨＰＬ
Ｃ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’
−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジ
ンに対してその脱フッ素体は、０．１７２％であった。

【００３３】実施例３（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成ＴＨＦ（１８８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム
（１０．５ｇ／０．２７８ｍｏｌ）を溶解した後、ｏ−
ジクロロベンゼン（２２．１ｇ／０．１５０ｍｏｌ）を
添加した。この溶液中にトルエン（１１３ｍｌ）とＴＨ
Ｆ（７５ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フル
オロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−
２−オン（３７．７ｇ／０．１５０ｍｏｌ）を懸濁させ
た液を、約１５分かけて滴下し、２時間還流した。反応
液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水
溶液３８０ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウム
を潰し水層を除去した。有機層からＴＨＦを除きトルエ
ンに置換したのち、室温まで冷却し析出した結晶を濾過
し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（２４．
２ｇ／０．１１６ｍｏｌ／収率７７．２％）を得た。Ｈ
ＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−
（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピ
ペリジンに対してその脱フッ素体は、０．０１９％であ
った。

【００３４】比較例１（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成ＴＨＦ（１３８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム
（７．７ｇ／０．２０４ｍｏｌ）を溶解した。この溶液
中にトルエン（８４ｍｌ）とＴＨＦ（５５ｍｌ）に
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−
５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（２７．
６ｇ／０．１１ｍｏｌ）を懸濁させた液を、約２０分か
けて滴下し、２時間還流した。反応液を室温まで冷却し
たのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液２８０ｍｌで、
余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去し
た。有機層からＴＨＦを除きトルエンに置換した後、室
温まで冷却し析出した結晶を濾過し、乾燥して（±）−
トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシメチルピペリジン（１７．６ｇ／０．０８４ｍｏ
ｌ／収率７６．４％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、得
られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対してその脱
フッ素体は、０．８４８％であった。

【００３５】実施例４（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンの合成ＴＨＦ（２８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム
（０．７８ｇ／２０．４６ｍｍｏｌ）を溶解した後、ｏ
−ジクロロベンゼン（１．５ｇ／１０．２３ｍｍｏｌ）
を添加した。この溶液中にトルエン（１２ｍｌ）に
（±）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−
（４’−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−
２，６−ジオン（２．０ｇ／６．８２ｍｍｏｌ）を懸濁
させた液を滴下し、４０℃、１時間熟成した後、２時間
還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸
化ナトリウム水溶液２２ｍｌで、余剰の水素化アルミニ
ウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層を減圧濃縮
し、得られた油状物を氷冷下でトルエン−ヘキサンより
結晶化させた。これを濾過し、乾燥して（±）−トラン
ス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
メチル−Ｎ−メチルピペリジン（１．１９ｇ／５．３３
ｍｍｏｌ／収率７８．３％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結
果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリ
ジンに対してその脱フッ素体は、０．１１％であった。

【００３６】比較例２（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンの合成ＴＨＦ（２８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム
（０．７８ｇ／２０．４６ｍｍｏｌ）を溶解した。この
溶液中にトルエン（１２ｍｌ）に（±）−トランス−３
−エトキシカルボニル−４−（４’−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−メチルピペリジン−２，６−ジオン（２．０
ｇ／６．８２ｍｍｏｌ）を懸濁させた液を滴下し、４０
℃、１時間熟成した後、２時間還流した。反応液を室温
まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液２２
ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層
を除去した。有機層を減圧濃縮し、得られた油状物を氷
冷下でトルエン−ヘキサンより結晶化させた。これを濾
過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオ
ロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペ
リジン（１．０２ｇ／４．５７ｍｍｏｌ／収率６７．１
％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−ト
ランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシメチル−Ｎ−メチルピペリジンに対してその脱フッ
素体は、２．１６％であった。

【００３７】実施例５（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成ＴＨＦ（３２ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム
（０．８４ｇ／２２．０９ｍｍｏｌ）を溶解した後、ｏ
−ジクロロベンゼン（１．５ｇ／１０．２３ｍｍｏｌ）
を添加した。この溶液中にトルエン（１４ｍｌ）に
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−
３−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（３．０
ｇ／１１．９４ｍｍｏｌ）を懸濁させた液を滴下し、４
０℃、１時間熟成したあと、２時間還流した。反応液を
室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液
３１ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し
水層を除去した。有機層を濃縮し、得られた油状物にト
ルエンを加え室温で放置することで結晶が析出した。こ
れを濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−
フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン
（１．０５ｇ／５．０２ｍｍｏｌ／収率４２．０％）を
得た。ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス
−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメ
チルピペリジンに対してその脱フッ素体は、０．５１％
であった。

【００３８】比較例３（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成ＴＨＦ（３２ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム
（０．８４ｇ／２２．０９ｍｍｏｌ）を溶解した。この
溶液中にトルエン（１４ｍｌ）に（±）−トランス−４
−（４’−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニ
ルピペリジン−２−オン（３．０ｇ／１１．９４ｍｍｏ
ｌ）を懸濁させた液を滴下し、４０℃、１時間熟成した
後、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、
約３％水酸化ナトリウム水溶液３１ｍｌで、余剰の水素
化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層
を濃縮し、得られた油状物にトルエンを加え室温で放置
することで結晶が析出した。これを濾過し、乾燥して
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチルピペリジン（１．１１ｇ／５．３
０ｍｍｏｌ／収率４４．４％）を得た。ＨＰＬＣ分析の
結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオ
ロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対し
てその脱フッ素体は、１．７９％であった。

【００３９】

【発明の効果】本発明の製造方法により、ベンゼン環か
らフッ素が脱離した化合物の生成を抑制し、純度の高い
フッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）を製造する
ことができる。従って、本発明の製造方法により、抗鬱
剤である塩酸パロキセチンの製造に有用な中間体を高い
純度で提供できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者河田義弘大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号住化ファインケム株式会社総合研究所内 (72)発明者湯本裕之大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号住化ファインケム株式会社総合研究所内 (72)発明者吉川太一大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号住化ファインケム株式会社総合研究所内 (72)発明者伊木正巳大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号住化ファインケム株式会社総合研究所内Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC01 CC02 DD01 EE04 EE12 EE32 EE33 FF05 FF11 4H039 CA60 CB40

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）【化１】（式中、Ａ¹およびＡ²は同一または異なっていてもよ
く、それぞれ酸素原子または２個の水素原子を、Ｒ¹は
水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基または炭素数
７〜１２のアラルキル基を、Ｒ²は水素原子または炭素
数１〜６の低級アルキル基を表す。）で表される化合物
（１）をハロゲン置換ベンゼンの存在下で還元すること
を特徴とする式（２）【化２】（式中、Ｒ¹は前記と同義である。）で表されるフッ素
置換フェニルピペリジン化合物の製造方法。
【請求項２】還元剤としてヒドリド系還元剤または金
属水素化物類還元剤を用いる請求項１記載のフッ素置換
フェニルピペリジン化合物の製造方法。
【請求項３】還元剤として水素化アルミニウムリチウ
ムを用いる請求項１または２記載のフッ素置換フェニル
ピペリジン化合物の製造方法。
【請求項４】ハロゲン置換ベンゼンがオルトジクロロ
ベンゼン、メタジクロロベンゼン、およびパラジクロロ
ベンゼンから選ばれる少なくとも１種である請求項１〜
３のいずれかに記載のフッ素置換フェニルピペリジン化
合物の製造方法。
【請求項５】式（１）および式（２）において、Ｒ¹
が水素原子、Ｒ²がメチル基、Ａ¹が酸素原子、Ａ²が
２個の水素原子であり、フッ素の置換位置が４位である
請求項１〜４のいずれかに記載のフッ素置換フェニルピ
ペリジン化合物の製造方法。
【請求項６】式（１）および式（２）において、ピペ
リジン環の３位または５位置換基と４位置換基とがトラ
ンス配位である請求項１〜５のいずれかに記載のフッ素
置換フェニルピペリジン化合物の製造方法。