ITRM950143A1 - Uso di 2-amminotetraline-6,7-sostituite per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento dello shock, e di - Google Patents
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Abstract
Viene descritto l'uso di alcune 2-amminotetraline-6, 7-sostituite (ad es. la 2-ammino-6-fluoro-7-metossitetralina) per preparare composizioni farmaceutiche atte al trattamento dello shock settico e ad attività antiinfiammatoria ed antipiretica.
Description
“Uso di 2-amminotetraline-6,7-sostituite per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento dello shock settico, e di composizioni farmaceutiche antipiretiche ed antiinfiammatorie”.
La presente invenzione riguarda l’uso di 2-amminotetraline-6,7-sostituite e dei loro sali farmacologicamente accettabili per produrre composizioni farmaceutiche atte al trattamento dello shock settico e composizioni farmaceutiche ad attività antiinfiammatoria ed antipiretica.
Tali 2-amminotetraline-6,7-sostituite hanno formula generale (I):
(I)
in cui X e Y, uguali o differenti, sono scelti nel gruppo consistente di metossi, acetossi e fluoro e R e Ri , uguali o differenti, sono scelti nel gruppo consistente di idrogeno, etile, propile, ciclopropilmetile. 2-fenil-2-idrossietile, 2-idrossi-2-(4-metilfenil)etile e 2-idrossi-3-(4-metossifenossi)propile.
Fra le 2-amminotetraline-6.7-sostituite di formula (I) risultano particolarmente preferiti 1 composti in cui
( 1) X=Y=metossi: R=idrogeno. Ri=2-idrossi(4-metilfenil)etile:
2-{(N-2-idrossi-2-(4-metilfenil)etil)ammino]-6,7-dimetossitetralina. (Nel seguito: ST 563);
(2) X=Y=metossi; R=etile, Ri =2-fenil-2-idrossietile:
2-[(N-etil.N-2-fenil-2-idrossietil)ammino]-6,7-dimetossitetralina. (Nel seguito: ST 570):
(3) X=Y=metossi: R=Ri =ciclopropilmetile:
2-[(N,N-diciclopropilmetiI)ammino]-6.7-dimetossitetralina.
(Nel seguito: ST 557);
(4) X=Y=metossi; R=idrogeno, Ri=2-idrossi-3-(4-metossifenossi)propiIe:
2-[N-2-idrossi-3-(4-metossifenossi)propil)ammino]-6,7-dimetossitetralina.
(Nel seguito: ST 564):
(5) X=fluoro, Y=metossi: R=Ri =idrogeno:
2-ammino-6-fluoro-7-metossitetralina.
(Nel seguito: ST 626): e
(6) X=Y=acetossi; R=idrogeno, Ri=propile:
2-N-propilammino-6,7-diacetossitetralina.
(Nel seguito: ST 608).
Le 2-amminotetraline-6,7-sostituite di formula (I) ed in particolare i composti (l)-(6) sono composti noti. Infatti, il brevetto IT 1241988 o la corrispondente domanda EP-A-0466662 descrivono composizioni farmaceutiche ad attività immunomodulante contenenti tali amminotetraline quali principi attivi.
Ancora prima, il brevetto EP-B-0273017 aveva già insegnato l’attività antiipertensiva di ST 563 e ST 570.
Anche per i composti ST 557, ST 564 e ST 626 era già stata descritta la loro attività antiipertensiva nei brevetti ITI 2 19428, IT 1224243 e in J. Med. Chem. 29,1615 (1986), rispettivamente.
E’ evidente che non vi è alcuna relazione fra le già note attività immunomodulante ed antiipertensiva delle amminotetraline di formula (I) e le attività terapeutiche nello shock settico e quali agenti antiinfiammatori ed antipiretici qui descritte per la prima volta.
Lo shock settico è una gravissima sindrome clinica provocata da infezioni sostenute da agenti microbici prevalentemente di tipo Gram- (Greenman R. L., Schein R. M. H.. Martin M.A., et al., A controlled clinical trial of E5 murine monoclonal IgM antibody to endotoxin in thè treatment of Gramnegative sepsis, J.A.M.A., 266:1097-1102. 1991. Veterane Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group. Effect of high-dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis, IV. Erigi J. Med., 317:659-665, 1987. Ziegler E. J., Fisher C. J.. Sprung C. L., Straube R. C., Sadoff J. C., Foulke G. F.. Wortel C. H., Fink M. P., Dellinger R. P., Teng N. N. H., Alien I. E.. Berger H. J., Knatterud G. L., LoBuglio A. F., Smith C. R.. and thè HA-1A Sepsis Study Group, Treatment of gram-negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonal antibody against endotoxin, N. Erigi J. Med., 324:429-436, 1991. Bone R. C., Fisher C. J., Clemmer T. P.. Slotman G. J., Metz G. A., Balk R. A., A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in thè treatment of severe sepsis and septic shock, N. Erigi J. Med., 317:653-658, 1987), ma secondo le acquisizioni più recenti, anche da Gram+, protozoi, virus etc.(Ispahani P., Perason N. J., Greenwood D., An analysis of community and hospital-acquired bacteremia in a large teaching hospital in thè United Kingdom, Q. J. Med., 241:427-440, 1987. Calandra T., Glauser M. P., Schellekens J., Verhoef J., thè Swiss-Dutch J5 Immunoglobulin Study Group, Treatment of gramnegative septic shock with human IgG antibody to Escherichia coli J5: a prospective, double-blind, randomized study, J. Infect. Dis., 158:312-319, 1988. Parrillo J. E.. Pathogenetlc mechanisms of septic shock. ΛΓ. Engl. J.
Med., 328:1471- 1477, 1993), e caratterizzata da leucocitosi, febbre, tachicardia, ipotensione, insufficienza renale, respiratoria, cardiaca ed epatica. Va tuttavia sottolineato come la gravità dello shock settico sia indipendente dal tipo di microrganismo responsabile della sindrome (Parrillo J. E,, Pathogenetic mechanisms of septic shock, N. Engl J. Med., 328:1471-1477, 1993).
Nonostante il significativo miglioramento della terapia antibiotica e dei protocolli di intervento nelle unità di terapia intensiva, esso rimane una delle cause importanti di morbidità e mortalità nel paziente ospedalizzato. Si calcola che negli USA sia responsabile di circa 100.000 morti/anno (Glauser M. P., Zanetti G., Baumgartner J. D., and Cohen J., Septic shock: pathogenesis, Lancet, 338:732-736, 1991).
Lo shock settico trova come momento determinante e qualificante la reazione delforganismo a prodotti derivanti dalla lisi o dal metabolismo batterico.
La prima di queste sostanze individuata e la più utilizzata in ricerche sperimentali è il lipopolisaccaride (LPS), un costituente della parete di batteri Gram-, costituito chimicamente da una porzione polisaccaridica variabile per le varie specie batteriche e da una lipidica (lipide A) costante, presente nel sangue di soggetti setticemici sotto forma di micelle. Se somministrato nell'animale, l'LPS è capace di riprodurre tutta la sintomatologia cardiocircolatoria e neurologica riscontrabile nello shockfOlson N. C.. Salzer W. L., McCall C. E.. Biochemical, physiological and clinical aspects of endotoxemia, Molec. Aspects. Med., 10:511-629, 1988). Quindi ad esso è attribuibile la qualifica di “primum movens" nella catena di eventi che, attraverso l’attivazione della via intrinseca ed estrinseca della cascata coagulativa e la secrezione di citochine quali ad es. TNF, IL-1 e INF-γ (Bone R. C., A criticai evaluation of new agents for thè treatment of sepsis, J.A.M.A., 266:1686-1691. 1991) di origine prevalentemente macrofagica-leucocitaria, porta allo scatenamento della sintomatologia clinica. Tra le citochine, un ruolo centrale sembra essere svolto proprio dal TNF, sia per una sua possibile azione sulla muscolatura liscia vasale, sia per la sua capacità di indurre il rilascio di altri agenti vasoattivi quali PAF, NO. eicosanoidi ecc.. La sua azione, inoltre, è potenziata da IL-1, IFN-γ e PAF. con la conseguente formazione di un circolo a “feed back" positivo (Billiau A., and Vandekerckhove F., Cytokines and their interactions with other inflammatory mediators in thè pathogenesis of septic shock, Eur. J. Cifri. InvesL, 21:559-573, 1991). IL-1, come appena accennato, agisce sinergicamente con il TNF nel promuovere il rilascio di eicosanoidi. PAF, NO, ecc., ed inoltre induce proliferazione dei linfociti T (Ohlsson K., Bjork P., Bergenfeldt M., Hageman R. and Thompson R.. Interleukin-l receptor antagonist reduced mortality from endotoxin shock. Nature , 348:550-552, 1990). L’IFN-γ è prodotto dai linfociti attivati in corso di infezioni, ed è capace di indurre la secrezione di sostanze vasoattive e di potenziare l’azione del TNF (Halloran P. F., Interferon-gamma, prototype of thè proinflammatory cytokines-importance in activation, suppression, and maintenance of thè immune response. Transpi Proceed.. 25:10-15, 1993).
Come più volte ricordato, evidenze sperimentali accumulate in questi ultimi anni dimostrano che queste citochine a loro volta provocano la secrezione di potenti agenti vasoattivi che sembrano essere i responsabili diretti della gravissima ipotensione, con conseguente alterazione della perfusione di organi vitali, che, se non prontamente corretta, conduce inevitabilmente verso l'exitus.
Tra questi ha assunto particolare importanza il PAF, una molecola fosfolipidica che combinandosi con recettori specifici (Chao W.. Heling L. et al., Identification of receptors for Platelet-activating Factor in rat Kupffer cells, J. Biol Chem., 264: 13591-13598, 1989) attiva una serie di azioni che vanno dalla aggregazione piastrinica alla chemiotassi e degranulazione dei leucociti polimorfonucleati, mobilizzazione del calcio intracellulare nei macrofagi e rilascio dell’acido arachidonico e di eicosanoidi.
Questi ultimi sono una classe di molecole ad azioni anche opposte tra loro. derivanti dal metabolismo dell’acido arachidonico. Tra i prodotti derivati dalla via ciclossigenasica sono da segnalare la PGI2 a potente azione vasorilassante ed antiaggregante, ed i trombossani, potenti vasocostrittori e proaggreganti- Dalla via lipossigenasica derivano i leucotrieni (C4, D4, E4), sostanze a reazione lenta neH’anafilassi che sono potenti agenti vasoe bronco-costrittori (Lefer A. M., Leukotrienes as mediatore of ischemia and shock, Biochem. Pharmacol., 35:123-127, 1986) ed aumentano la permeabilità vascolare (Aharony D., Falcone R. C., Krell R. D., Inhibition of 3H-Leukotriene D4 binding to guinea pig lung receptors by thè novel leukotriene antagonist ICI 198.615, J. Pharmacol. Exp. Therap., 243:921-926, 1987), ed il leukotriene (B4) che non ha effetti stimolanti significativi sulla muscolatura liscia, ma contribuisce alla adesione dei leucociti e dei macrofagi all’endotelio, causando ostruzione del flusso sanguigno. Tutte queste molecole agiscono mediante recettori specifici {Horuk R., Huang J. J.. Covington M., Newton R. C.. A biochemical and kinetic analysis of thè interleukin- 1 receptor, J. Biol. Chem. , 262: 16275-16278, 1987. Pong S. S., DeHaven R. N., Kuehl F. A.. Egan R. W.. Leukotriene C4 binding to rat lung membranes. J. Biol Chem., 258:9616-9619, 1983. Halushka P. V.. Mais D. E.. Mayeux O. R., Morinelli T. A, Thromboxane prostaglandin and leukotriene receptors, Ann. Rev. Pharm. Tox., 10:213-239, 1989). Un altro agente stimolato dalle citochine sopra menzionate che sta assumendo un ruolo sempre più importante, è il NO, prodotto soprattutto attraverso l’attivazione della NO-sintetasi (NOS) calcio-indipedente inducibile. Infatti il trattamento con LPS nel ratto induce la NOS in tutti i tessuti studiati ad eccezione dell’encefalo (Mitchell J. A., Kohlhaas K. L., Sorrentino R., Warner T. D., Murad F., Vane J. R.. Induction by endotoxin of nitric oxide synthase in thè rat mesentery: lack of effect on action of vasoconstrictors, B. J. PharmacoL, 109:265-270. 1993). Altro sistema di grande interesse coinvolto nei meccanismi che portano allo shock endotossico, è il sistema delle kallicreine-kinine (Regoli D.. Barabé J., Pharmacology of bradykinln and related kinins, PharmacoL Rev.. 32:1-46, 1980).
Le kallikreine sono proteasi seriniche inattive presenti nel sangue e nei tessuti, che. attivate in condizioni patologiche, producono kinine e kallidine, potenti vasodilatatori arteriosi e venocostrittori che provocano dolore ed edema.
Le kinine (bradikinine. sostanza P. colecistokinina, bombesina) formate nel plasma, raggiungono i tessuti periferici e si combinano con recettori specifici (Regoli D., Rhaleb N. E., Drapeau G., Dion S., Kinin receptor subtypes, J. Cardiovasc. Pharm., 15:30-38, 1990). La bradichinina stimola le cellule endoteliali mediante i recettori B2 a produrre prostaglandine (Regoli D., Rhaleb N. E., Dion S., Drapeau G., New selective bradykinin receptor antagonists and bradykin in B2 receptor characterizatlon, T/PS, 11:156-161, 1990). Inoltre i recettori B2 sono coinvolti anche nella produzione di NO. La bradichinina stimola anche, attraverso l'interazione con i recettori Bl, il rilascio di IL- 1 e TNF da macrofagi RAW 264.7 e la crescita dei fibroblasti umani in polmoni fetali. Sono noti antagonisti recettoriali selettivi solo per i Bl, mentre per i recettori B2 esistono parziali agonisti non selettivi che promuovono il rilascio di istamìna e prostaglandine. La sostanza P e la neurochinina A sono coinvolte nella vasodilatazione, contrazione della muscolatura liscia, secrezione della saliva, broncocostrizione, attivazione del sistema immunitario ed infiammazione (Regoli D., Barabé J., Pharmacology of bradykinin and related kinins, Pharmacol. Reu.. 32:1-46, 1980). Anche la sostanza P, esplica la sua azione biologica, mediante interazione con recettori specifici ed ha una emivita maggiore rispetto alle altre kinine in quanto non è inattivata nel distretto polmonare.
Nello shock insieme al coinvolgimento a livello cardiocircolatorio chiare evidenze indicano una grave compromissione del SNC, infatti la somministrazione sistemica di LPS produce una "rottura" della barriera ematoencefalica (Anderson S. D., et al., Neuroscience, 48: 169-186, 1992).
Anche questa azione vede coinvolte le citochine, infatti sia la somministrazione di IL- 1 che di TNF producono gravi danni alla barriera ematoencefalica (Quagliarello et al., J. Clin. Invest., 87:1360, 1991).
Ulteriori esperimenti con rinoculo di agenti infettivi hanno mostrato sempre la presenza di questa alterazione a carico del SNC (Wispelwey et al.. Infect. Immunol., 57:2559, 1989. Wisplewey et al., J. Clin. Invest., 82:1339, 1988). Da questi dati sembra emergere che gli effetti delle citochine sul SNC, siano parte integrante della fisiopatologia dello shock e si manifestino essenzialmente attraverso la “rottura" della barriera ematoencefalica. Quindi l’individuazione di agenti capaci di proteggere l’integrità della barriera dovrebbero essere altresì in grado di antagonizzare la tossicità da LPS ed altre tossine.
L’altro grande sistema coinvolto nell’espressione clinica degli eventi patologici messi in moto dal contatto dell’organismo con le tossine batteriche è il sistema cardiocircolatorio. Caratteristica comune a gran parte delle sostanze endogene indotte dal contatto con LPS o altre tossine batteriche è il potente effetto sui vasi e/o sul cuore. Infatti normalmente nello shock settico si assiste ad una rapida e severa riduzione delle resistenze vascolari e una alterazione grave dell’apporto ematico ai vari distretti. Spesso, inoltre, assistiamo ad una ipotensione associata ad una gittata cardiaca normale o addirittura aumentata. Nelle successive 24 ore si associa alla grave ipotensione un graduale deterioramento della funzione cardiaca con riduzione della forza contrattile e dell’indice cardiaco con dilatazione della camera ventricolare ed ipocinesia parietale.
Contemporaneamente, circoli come il polmonare ed il renale vanno incontro a forte aumento delle resistenze con gravissima ed incoercibile ipoperfusione a cui segue un peggioramento della situazione generale del paziente con insorgenza di edema polmonare, aritmie, insufficienza renale, segni di scompenso congestizio ed infine exitus (NIH CONFERENCE, Septic shock in humans: Advances in thè understanding of pathogenesis. cardiovascular dysfunction, and therapy, Ann, Interri. Med., 113:227-242, 1990).
Riguardo ai meccanismi messi in atto dall'organismo per contrastare questa sequenza di eventi, sembra che IL-4, IL- 10 (McBride W., Economou J., Nayersina R., Comora S.. and Essner R., Influences of interleukins 2 and 4 on tumor necrosis factor production by murine mononuclear phagocytes, Cancer. Res., 50:2949-2952, 1990. Howard M., Muchamuel T.. Andrade S., and Menon S.. Interleukin 10 protects mice from lethal endotoxemia, J. Exp. Med., 177: 1205- 1208, 1993) e il sistema adrenergico siano coinvolti in qualche modo nella risposta di difesa.
L’importanza crescente di questa patologia, la sua gravità e gli inadeguati presidi terapeutici oggi disponibili rendono auspicabile la rapida scoperta di nuovi agenti terapeutici atti a contrastarne efficacemente la progressione.
L'approccio metodologico più largamente utilizzato al fine di riuscire a valutare nell'indagine preclinica il possibile effetto protettivo di una sostanza nello shock settico è quello di utilizzare un modello animale di intossicazione da Lipopolisaccaride.
Lo shock endotossico indotto sperimentalmente nell’animale da laboratorio, mediante trattamento con LPS, sebbene non riproduca esattamente tutte le alterazioni correlate allo shock settico nell’uomo viene considerato un modello sufficientemente valido per riprodurre le peculiari disregolazioni fisiologiche ed immunologiche che compaiono nello shock da batteri Gram- e quindi utilizzabile per studiare l’efficacia di nuovi agenti terapeutici protettivi (Dunn D. L., Role of endotoxin and host cytokines in septic shock. Chest, 100: 164S- 168S, 1991. Flohè S., Heinrich P. C., Schneider J., Wendel A., and Flohè L., Time course of IL-6 and TNFa release during endotoxin- induced endotoxin tolerance in rats, Biochem. Pharmacol. . 41:1607-1614, 1991. Nishijima H., Weil M. H., Shubin H., Cavaniles J., Hemodynamic and metabolic studies on shock associated with gram-negative septicaemia. Medicine, 52:287-294, 1973. Suffredini A. F., Fromm R. E., Parker M. M., Brenner M., Kovacs J. A., Wesley R. A., Parlilo J. E.. The cardiovascular response of normal humans to thè administration of endotoxin, N. EngL J. Med., 321:280-287, 1989). Il modello sopra indicato consente di accertare l’effetto di una sostanza, somministrata secondo diversi protocolli di trattamento, sulla sopravvivenza di animali sottoposti a procedure differenziate di challenge tossico. In contemporanea, si rende possibile una valutazione della capacità della sostanza di modulare la produzione di citochine e degli altri fattori che agiscono come mediatori nella risposta dell’ospite e che sono responsabili delle svariate alterazioni metaboliche che caratterizzano il decorso dello shock.
Nel seguito vengono riportati i risultati ottenuti in particolare con il composto ST 626 (6-fluoro-7-metossiaminotetralina cloridrato) in test relativi a modelli sperimentali di shock endotossico. Tali test provano l'efficacia preventiva e terapeutica del composto, fornendo altresì indicazioni su uno dei possibili meccanismi di azione: drastica riduzione dei livelli ematici delle citochine maggiormente coinvolte nello shock (TNFcx. IL-Ιβ e IFNy).
Valutazione dell'effetto del composto ST 626 sulla mortalità indotta da Lipopolisaccaride (LPS di E. coli sierotipo 026:B6) nel topo BALB/c
Animali
Sono stati utilizzati topi maschi inbred BALB/c (Iffa Credo) di circa 7 settimane di età (8 animali per gruppo sperimentale).
Procedura sperimentale
La sostanza ST 626, solubilizzata in soluzione fisiologica sterile, è stata somministrata per os alla dose di 50 mg/ kg secondo 2 diversi protocolli temporali di trattamento, e precisamente:
1) a -60’ e 5’; 2) a 5’ e 120', rispetto al challenge tossico (LPS). Il lipopolisaccaride utilizzato (di Escherichia coli sierotipo 026:B6) è stato disciolto in soluzione fisiologica sterile prima di essere iniettato per via endoperitoneale alla dose di 15 mg/kg (0.1 mi per ogni 10 grammi di peso corporeo). Gli animali sono stati osservati quotidianamente, per un periodo di 10 giorni, annotando il giorno del decesso di ciascuno.
Risultati
I risultati conseguiti con ST 626 in questo modello di shock endotossico, che prevedeva una doppia somministrazione per os della sostanza (-60' e 5’, o 5’ e 120’ rispetto all'LPS), sono riportati in tabella 1.
La sostanza appare in grado di ridurre in modo consistente, sia pur non statisticamente significativo, la mortalità causata daH'endotossina.
Inoltre, a fronte di una mortalità degli animali di controllo entro il 2° giorno daH'intossicazione con LPS. i 2 animali di ciascun gruppo dei trattati sono morti dopo 6 giorni.
Tabella 1 Effetto di somministrazioni orali di ST 626 (50 mg/kg) sulla letalità indotta nel topoa dalla somministrazione di LPS di E. coli sierotipo 026:B6.
Valutazione dell’effetto del composto ST 626 sulla mortalità indotta da Lipopolisaccaride (LPS di E. coli sierotipo 055:B5) nel topo C57BL/6
Animali
Sono stati utilizzati topi maschi inbred C57BL/6 (Iffa Credo) di circa 7 settimane di età (7-8 animali per gruppo sperimentale).
Procedura sperimentale
La sostanza ST 626, solubilizzata in soluzione fisiologica sterile, è stata somministrata per os alla dose di 50 mg/kg secondo 2 diversi protocolli temporali di trattamento, e precisamente:
1) a -60’ e 5'; 2) a 5‘ e 120’, rispetto al challenge tossico (LPS). Il lipopolisaccaride utilizzato (di Escherichia coli sierotipo 055:B5) è stato dlsciolto in soluzione fisiologica sterile prima di essere iniettato per via endoperitoneale alla dose di 45 mg/kg (0.1 mi per ogni 10 grammi di peso corporeo). Gli animali sono stati osservati quotidianamente, per un periodo di 10 giorni, annotando il giorno del decesso di ciascuno.
Risultati
I risultati illustrati in tabella 2 evidenziano un completo effetto protettivo {p<0.02) del composto ST 626 a seguito della doppia somministrazione orale effettuata a -60' e 5’ rispetto all'inoculo dell'LPS. Il doppio trattamento orale con ST 626 dopo il challenge endotossico (a 5' e 120’) non risulta essere altrettanto efficace (sopravvivenza del 57% vs.
12.5% del controllo). La differenza del valore di MST (Mean Survival Time) tra questo gruppo di trattati (MST>10 giorni) ed il controllo (MST = 3 giorni) è in ogni caso altamente significativa (pcO.Ol)
Tabella 2 Effetto di somministrazioni orali di ST 626 (50 mg/kg) sulla letalità indotta nel topoa dalla somministrazione di LPS di E. coli sierotipo 055:B5.
a = topi C57BL/6
b = tempo della sommistrazione di ST 626 rispetto al challenge tossico c = Morti/Totale di ciascun gruppo sperimentale.
* = test “t" di Student: p<0.02.
Valutazione dell'effetto del composto ST 626 sulla mortalità indotta da Lipopolisaccaxide (LPS di E. coli sierotipo 055:B5) nel topo C57BL/6, dopo sensibilizzazione con D-Galattosamina
Animali
Sono stati utilizzati topi maschi inbred C57BL/6 (Iffa Credo) di circa 7 settimane di età (7-8 animali per gruppo sperimentale).
Procedura sperimentale
La sostanza ST 626. solubilizzata in soluzione fisiologica sterile, è stata somministrata per os alla dose di 50 mg/kg secondo 2 diversi protocolli temporali di trattamento, e precisamente:
1) a -60* e 5’; 2) a 5’ e 120’. rispetto al challenge tossico (LPS). Il lipopolisaccaride utilizzato (di Escherichia coli sierotipo 055:B5) è stato disciolto in soluzione fisiologica sterile prima di essere iniettato per via endoperitoneale alla dose di 0.01 mg/kg in animali pretrattati con D-Galattosamina. L'agente sensibilizzante è stato inoculato i.v. alla dose di 1000 mg/kg, 30 minuti prima dell’intossicazione con LPS. Gli animali sono stati osservati quotidianamente, per un periodo di 10 giorni, annotando il giorno del decesso di ciascuno.
Risultati
Una completa protezione (100% di sopravvivenza) è stata ottenuta con ST 626 in questo modello di shock endotossico in animali sensibilizzati con D-Galattosamina (Tabella 3). Di particolare interesse risulta essere il riscontro positivo conseguito con il trattamento della sostanza dopo l’intossicazione con LPS.
Tabella 3 Effetto di somministrazioni orali di ST 626 (50 mg/kg) sulla letalità indotta nel topo* dalla somministrazione di LPS di E. coli sierotipo 055:B5, dopo sensibilizzazione con D-Galattosamina.
·
a = topi C57BL/6
b = tempo della sommistrazione di ST 626 rispetto al challenge tossico c = Morti/Totale di ciascun gruppo sperimentale.
* = test “t” di Student: p<0.001.
Valutazione dell'effetto del composto ST 626 sui livelli di TNF (Tumor Necrosis Factor) circolante nel topo intossicato con LPS.
Animali
Sono stati utilizzati topi maschi inbred BALB/c (Iffa Credo) di circa 8 settimane di età (8 animali per gruppo sperimentale).
Procedura sperimentale
La sostanza ST 626 è stata somministrata per os alla dose di 100 mg/kg, 90 minuti prima del challenge endotossico. Gli animali sono stati quindi trattati con LPS (E. coli sierotipo 026:B6), alla dose di 10 mg/kg i.p.. Sono stati successivamente effettuati prelievi ematici (dopo 60') dal plesso retro -orbi tale di ciascun animale in leggera anestesia, ottenuta mediante breve inalazione di CO2. Il tempo scelto per il prelievo dei campioni ematici corrisponde al picco del TNF circolante nel topo.
Al fine di verificare se il composto ST 626 era in grado di indurre da solo livelli misurabili della citochina in esame, due gruppi di 4 animali ciascuno sono stati trattati esclusivamente con ST 626, somministrato per os a 60* o 120’ prima del prelievo ematico.
I sieri di tutti i campioni, separati dalla parte corpuscolata per centrifugazione, sono stati congelati a -80°C in attesa del dosaggio del TNF. L’attività biologica del TNF è stata determinata mediante bioassay, che utilizza la sensibilità a questa citochina del fibrosarcoma murino L929 (per il metodo dettagliato, cf. V. Ruggiero. C. Chiapparino, S. Manganello, L. Pacello, P. Foresta & E. Arrigoni Martelli, Beneficiai Effects of a Novel Platelet-Activating Factor Receptor Antagonist, ST 899, on EndotoxinInduced Shock in Mice. SHOCK, 2, n° 4, pp. 275-280. 1994).
I valori ottenuti sono espressi in Unità biologiche /mi di siero.
Risultati
II composto ST 626 somministrato per os alla dose di 100 mg/kg, 90 minuti prima dell'LPS, riduce in modo altamente significativo (pcO.OOl) i livelli di TNF serico indotto dall'endotossina, e non induce alcuna produzione di citochina se somministrato al topo non intossicato (Tabella 4).
Tabella 4 Effetto di ST 626a sui livelli di TNF circolante (picco ematico a 1 ora) in topib normali e intossicati con LPSc. I dati sono espressi come valore medio (8 animali) ± E.S..
a = La sostanza è stata somministrata per os alla dose di 100 mg/kg, a -60' o a -120’ nei topi normali, ed a -90' nei topi intossicati con LPS. b = topi BALB/c
c = LPS di E. coli sierotipo 026:B6
Test “t" di Student (ST 626 vs. bianchi; LPS vs. bianchi: LPS ST 626 vs LPS).
Valutazione dell’effetto del composto ST 626 sul livelli di TNFa (Tumor Necrosis Factor) circolante nel topo intossicato con LPS.
Animali
Sono stati utilizzati topi maschi inbred BALB/c (Iffa Credo) di circa 7 settimane di età (8 animali per gruppo sperimentale).
Procedura sperimentale
La sostanza ST 626 è stata somministrata per os alla dose di 50 mg/kg, a -60’ ed a 5’, oppure solo a 5', rispetto al momento deH'inoculo dell’LPS. E' stato utilizzato un LPS di E. coli (sierotipo 026:B6) in soluzione fisiologica sterile, iniettato i.p. alla dose di 10 mg/kg. Per la determinazione dei livelli serici di TNF, 60 minuti dopo il trattamento con l'endotossina (picco ematico del TNF nel topo), sono stati prelevati campioni di sangue dal plesso retro-orbitale di ciascun animale, mantenuto in condizioni di leggera anestesia da C02.
Dopo coagulazione dei campioni ematici a temperatura ambiente per 30', il siero è stato separato per centrifugazione (30’ a 2000 rpm). La valutazione della quantità di TNFa presente in ciascun campione è stata effettuata con metodo immunoenzimatico (ELISA), seguendo le istruzioni del kit del commercio utilizzato (Genzyme).
Risultati
Gli alti livelli di TNFa, conseguenti all'inoculo di LPS. scompaiono a seguito del trattamento con il composto ST 626 (50 mg/kg per os a -60’ e 5’, rispetto all'LPS). (Tab. 5).
Di pari rilievo ci sembra si debba considerare il riscontro ottenuto con runica somministrazione orale del composto effettuata dopo la sfida endotossica (a 5’): 1271 pg/ml vs. 7586 pg/ml (p<0.001).
Tabella 5 Effetto di ST 626* sui livelli di TNFa circolante (picco ematico ad 1 ora) in topi1? intossicati con LPSc. I dati sono espressi come valore medio (8 animali) ± E.S.
a = la sostanza è stata somministrata per os alla dose di 50 mg/kg ai tempi indicati (rispetto allTPS).
b = topi BALB/c
c = LPS di E. coli sierotipo 026:B6
* = Test “t" di Student (trattati vs. controllo): pcO.001.
Valutazione dell’effetto del composto ST 626 sui livelli di IL-Ιβ (lnterleukina-1) circolante nel topo intossicato con LPS.
Animali
Sono stati utilizzati topi maschi inbred BALB/c [Iffa Credo) di circa 8 settimane di età (9 animali per gruppo sperimentale).
Procedura sperimentale
La sostanza ST 626 è stata somministrata per os alla dose di 50 mg/kg, secondo 2 diversi protocolli temporali di trattamento (rispetto aH’inoculo dell’LPS):
1) a -60’ e 5’
2) a 5’ e 90’
E’ stato utilizzato un LPS di E. coli (sierotipo 026:B6) in soluzione fisiologica sterile, iniettato i.p. alla dose di 10 mg/kg. Per la determinazione dei livelli serici di IL-Ιβ. 4 ore dopo il trattamento con
l'endotossina (picco ematico di IL- Ι β nel topo), sono stati prelevati campioni di sangue dal plesso retro-orbitale di ciascun animale, mantenuto in condizioni di leggera anestesia da CO2.
Dopo coagulazione dei campioni ematici a temperatura ambiente per 30’. il siero è stato separato per centrifugazione (30’ a 2000 rpm). La valutazione della quantità di IL- 1 β presente in cascun campione è stata effettuata con metodo immunoenzimatico (ELISA), seguendo le istruzioni del kit del commercio utilizzato (Genzyme).
Risultati
Il trattamento orale con ST 626 (50 mg/kg), effettuato prima (-60') e dopo (+5') il challenge endotossico, provoca una totale scomparsa della citochina infiammatoria dal circolo (Tab. 6). Anche il post-trattamento con il composto (a 5’ e 90’ dall'LPS) risulta comunque in grado di ridurre significativamente (p<0.001) i livelli serici di IL- Ιβ.
Tabella 6 Effetto di ST 626a sui livelli di IL-Ιβ circolante (picco ematico a 4 ore) in topib intossicati con LPSC. I dati sono espressi come valore medio (9 animali) ± E.S.
a = la sostanza è stata somministrata per os alla dose di 50 mg/kg ai tempi indicati (rispetto all’LPS).
b - topi BALB/c
c = LPS di E. coli sierotipo O26:B6
* = Test “t" di Student (trattati vs. controllo): pcO.OOl.
Valutazione dell’effetto del composto ST 626 sui livelli di IFNy
(Interferon) circolante nel topo intossicato con LPS.
Animali
Sono stati utilizzati topi maschi inbred BALB/c (Iffa Credo) di circa 8 settimane di età (8 animali per gruppo sperimentale).
Procedura sperimentale
La sostanza ST 626 è stata somministrata per os alla dose di 50 mg/kg, secondo 2 diversi protocolli temporali di trattamento (rispetto aìl’inoculo dell’LPS):
1) a -60’ e 5'
2) a 5’, 90’ e 180’
E’ stato utilizzato un LPS di E. coli (sierotipo 026:B6) in soluzione fisiologica sterile, iniettato i.p. alla dose di 10 mg/kg. Per la determinazione dei livelli serici di IFNy, 6 ore dopo il trattamento con
l’endotossina (picco ematico di IFNy nel topo), sono stati prelevati campioni di sangue dal plesso retro-orbitale di ciascun animale, mantenuto in condizioni di leggera anestesia da CO2.
Dopo coagulazione dei campioni ematici a temperatura ambiente per 30', il siero è stato separato per centrifugazione (30’ a 2000 rpm). La valutazione della quantità di IFNy presente in cascun campione è stata effettuata con metodo immu noenzimatico (ELISA), seguendo le istruzioni del kit del commercio utilizzato (Genzyme).
Risultati
Il trattamento ripetuto per os con ST 626 provoca un decremento significativo (p<0.001) dei livelli serici di IFNy, specie nel caso di somministrazioni effettuate a -60’ e 5' dall’inoculo di LPS (46 1 pg/ml vs.
13751 pg/ml) (Tab. 7).
Tabella 7 Effetto di ST 626a sui livelli di IFNy circolante (picco ematico a 6 ore) in topib intossicati con LPSc. I dati sono espressi come valore medio (8 animali) ± E.S.
a= la sostanza è stata somministrata per os alla dose di 50 mg/kg ai tempi indicati (rispetto all'LPS).
b= topi BALB/c
c = LPS di E. coli sierotipo 026:B6
* = Test “t” di Student (trattati vs. controllo): pcO.OOl.
Valutazione dell’effetto del composto ST 626 sulla temperatura corporea del topo.
Animali
Sono stati utilizzati topi maschi inbred BALB/c (Iffa Credo) di circa 8 settimane di età (8 animali per gruppo sperimentale).
Procedura sperimentale
La sostanza ST 626 è stata somministrata per os alla dose di 100 mg/kg. Gli animali sono stati sottoposti al rilievo della temperatura corporea (sonda rettale), sia prima che dopo 5’, 30'. 60’ e 90' dalla somministrazione del composto.
Risultati
La somministrazione orale di ST 626 causa una notevolissima diminuzione della temperatura rettale degli animali, già evidente 5* dopo il trattamento (~1°C). e che raggiunge un delta massimo di quasi 7°C dopo circa 60 minuti (Tab. 8).
Tabella 8 Effetto di ST 626* sulla temperatura corporea (°C) del topo. I dati sono espressi come valore medio (8 animali) ± E.S..
* La sostanza è stata somministrata per os alla dose di 100 mg/kg.
Test "t” di Student per dati appaiati.
Valutazione dell’effetto antipiretico ed antiinfiammatorio di ST 626 in un modello di flogosi indotta da “Brewer's yeast” nel ratto.
Animali
Sono stati utilizzati ratti maschi Sprague Dawley (Iffa Credo) di circa 9 settimane di età (6 animali per gruppo sperimentale).
Procedura sperimentale
Agli animali, privati del cibo e dell'acqua 1 ora prima dell'inizio del test, sono stati somministrati 0.25 mi di una sospensione di Brewer’s yeast, al 30% in soluzione fisiologica sterile, nel cuscinetto plantare della zampa posteriore sinistra.
Esperimento n° 1
Dopo 4.5 ore dall'inoculo del flogogeno un gruppo di animali è stato trattato per via orale con ST 626 alla dose di 50 mg/kg in 2 mi di 3⁄40, mentre il gruppo di controllo riceveva lo stesso volume del solvente. Una seconda dose di sostanza è stata somministrata a 6.5 ore dal flogogeno. Le temperature rettali di ogni animale sono state rilevate al tempo 0, 4.5h, 5h, 6h, 7h e 26h dalla somministrazione del “Brewer’s yeast".
In contemporanea ai rilievi della temperatura corporea, sono stati acquisiti anche dati relativi all’edema nella zampa trattata con il lievito. Le misurazioni con il pletismografo sono state effettuate al tempo 0. 4.5h, 7h e 26h rispeto alla somministrazione del flogogeno.
Esperimento n° 2
Dopo 150’ dall'inoculo del flogogeno un gruppo di animali è stato trattato per via orale con ST 626 alla dose di 10 mg/kg in 2 mi di acqua, mentre il gruppo di controllo, riceveva lo stesso volume di solvente.
Le temperature rettali di ogni animale sono state rilevate al tempo 0, a 60' ed a 120’ dalla somministrazione del flogogeno. Successive valutazioni sono state eseguite a partire da 10' dopo la somministrazione della sostanza e sono proseguite fino a 24 ore.
Esperimento n° 3
A distanza di 7 giorni dalla conclusione deH’esperimento n° 2, è stato effettuato un ulteriore test sugli stessi animali, inducendo nuovamente piressia con somministrazione di Brewer's yeast nei modi precedentemente descritti.
Prima dell’induzione sono stati acquisiti i dati relativi sia alle temperature rettali che al volume della zampa (destra) da trattare con il lievito. La sostanza ST 626 è stata questa volta somministrata per os (20 mg/kg) a 60 min. e a 3.5 ore dall’inoculo del lievito.
Immediatamente prima del trattamento con ST 626 (a 60' dal flogogeno), sonò iniziati i rilievi delle temperature rettali che sono proseguiti fino alla 7a ora e 30’.
Successivi rilievi sono stati eseguiti alla 243 e alla 31e ora.
Il decorso del processo infiammatorio è stato valutato mediante la misurazione al pletismografo del volume della zampa trattata a 3.5; 7.5; 24; 31 ore dall’Induzione dell'edema.
Risultati
La somministrazione orale del composto ST 626 a livelli di dose pari a 10 mg/kg, 20 mg/kg e 50 mg/kg risulta in grado di diminuire in modo significativo la temperatura rettale di animali con piressia indotta sperimentalmente iniettando Brewer's yeast (Tab. 8-10). Anche l'edema, che si sviluppa come conseguenza del trattamento con il flogogeno, viene mantenuto a valori significativamente più bassi a seguito del trattamento con ST 626 (Tab. 8 bis e 10 bis).
Esperimento n° 1
Tabella 8 Effetto di ST 626* sulla temperatura corporea (°C) di ratti trattati con Brewer's yeast. I dati sono espressi come valore medio (6 animali) ± E.S.
* la sostanza è stata somministrata per os alla dose di 50 mg/kg a 4.5 ore ed a 6.5 ore dal flogogeno.
test “t" di Student: A=p<0.001.
Tabella 8 bis Effetto di ST 626* sull'edema della zampa di ratti trattati con Brewer’s yeast. I dati sono espressi come valore medio (6 animali) ± E.S.
* la sostanza è stata somministrata per os alla dose di 50 mg/kg a 4.5 ore ed a 6.5 ore dal flogogeno.
test “t” di Studenti ·=ρ<0.01.
Esperimento n° 2
Tabella 9 Effetto di ST 626* sulla temperatura corporea (°C) di ratti trattati con Brewer’s yeast. I dati sono espressi come valore medio {6 animali) ± E.S.
* La sostanza è stata somministrata per os (10 mg /kg) 150 min. dopo l’inoculo del flogogeno.
Test “t” di Studenti *=p<0.05; ·=ρ< 0.02; *=p<0.001.
Esperimento n° 3
Tabella 10 Effetto di ST 626* sulla temperatura corporea (°C) di ratti trattati con Brewer's yeast. I dati sono espressi come valore medio (6 animali) 1 E.S.
* La sostanza è stata somministrata per os (20 mg/kg) 60 min. e 3.5 ore dall’inoculo del flogogeno.
Test “t” di Student: ·=ρ<0.01.
Tabella 10 bis Effetto di ST 626* sull’edema della zampa di ratti trattati con Brewer's yeast. I dati sono espressi come valore medio (6 animali) ± E.S.
* La sostanza è stata somministrata per os (20 mg/kg) 60 in. e 3.
dopo l'inoculo del flogogeno.
Test “t" di Student: ·=ρ≤0.01;·=ρ< 0.02.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di 2-amminotetraline-6,7-sostituite di formula generale (I) (I) e dei loro sali farmacologicamente accettabili per preparare composizioni farmaceutiche atte al trattamento dello shock settico.
- 2. Uso delle 2-amminotetraline-6,7-sostituite e dei loro sali farmacologicamente accettabili secondo la rivedicazione 1 per preparare composizioni farmaceutiche ad attività antiinfìammatoria ed antipiretica.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la 2-amminotetralina-6.7-sostituita è la 2-[(N-2-idrossi-2-(4-metilfenil)etil)ammino]-6,7-dimetossitetralina.
- 4. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2. in cui la 2-amminotetralina-6.7-sostituita è la 2-[(N-etil,N-2-fenil-2-idrossietil)ammino]-6.7-dimetossitetralina.
- 5. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la 2-amminotetralina-6,7-sostituita è la 2-I(N.N-diciclopropilmetil)ammino]-6,7-dimetossitetralina.
- Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la 2-amminotetralina-6,7-sostituita è la 2-[N-2-idrossi-3-(4-metossifenossi)propil)ammino] -6.7-dimetossitetralina.
- 7. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la 2-amminotetralina-6.7-sostituita è la 2-ammino-6-fluoro-7-metossitetralina.
- 8. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la 2-amminotetralina-6.7-sostituita è la 2-N-propilammino-6.7-diacetossitetralina.
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