ITMI20131859A1 - Procedimento per la preparazione di un composto benzimidazolico in forma amorfa - Google Patents
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Description
scrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“Procedimento per la preparazione di un composto benzimidazolico in forma amorfa”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di rabeprazolo sodico in forma amorfa stabile, esente da tracce di cristallinità.
STATO DELLA TECNICA
Rabeprazolo sodico è il nome comune del composto 2-[[[4-(3-metossipropossi)-3-metil-2-piridinil]-metil] sulfinil]- 1H -benzilimidazolo sale sodico, avente la seguente formula (I).
Rabeprazolo sodico è biologicamente attivo come inibitore della secrezione gastrica, e impiegato per il trattamento dell’ulcera peptica.
La preparazione di rabeprazolo sodico è descritta in US 5,045,552. La domanda di brevetto giapponese JP 2001/039975 riporta che il prodotto ottenuto in esempio 33 di US 5,045,552 con p.f. 140-141 °C (d) corrisponde a rabeprazolo sodico in forma amorfa. Il brevetto US 6,180,652 descrive la preparazione di rabeprazolo sodico in forma amorfa per liofilizzazione (freeze-drying) di una soluzione acquosa di un complesso di acetone e rabeprazolo sale sodico. La domanda WO 2008/146297 descrive la preparazione di rabeprazolo sodico in forma amorfa mediante un sistena solvente/antisolvente, dove il solvente è un etere aromatico e fantisolvente è ad esempio un C5-C7 cicloalcano. In accordo alla domanda WO 2007/023393 rabeprazolo sodico amorfo è ottenuto con un procedimento multifase, consistente nel contattare il complesso rabeprazolo sodico/acetone con un primo solvente, ad esempio un idrocarburo, un etere, un alcool, 0 una loro miscela; il rimuovere parzialmente o totalmente detto primo solvente; il contattare il residuo rimasto con un secondo solvente, ad esempio un idrocarburo oppure un etere, ad ottenere un solido umido, che è poi recuperato ed essiccato. La domanda WO 2008/035192 rivendica un metodo per ottenere rabeprazolo sodico amorfo comprendente la reazione di rabeprazolo con una soluzione di sodio tert-butossido in alcool tert-butilico; la rimozione dell’alcool tert-butilico a ottenere un residuo; faggiunta di etere diisopropilico, seguita da agitazione e separazione del solido.
Rabeprazolo sodico è un prodotto igroscopico e, come noto, il suo contatto con solventi polari porta alla sua degradazione. Pertanto una sua possibile impurezza che si può formare, in accordo ai metodi noti per la preparazione di rabeprazolo sodico amorfo, è un solfone avente la seguente formula (II)
A causa delle simili caratteristiche fisico-chimiche tra rabeprazolo ed il solfone di formula (II), la purificazione del prodotto finale risulta difficoltosa ed estremamente laboriosa.
Inoltre come noto, forme diverse di composti biologicamente attivi, quali in particolare le forme polimorfe e la forma amorfa, possono essere utili sia in terapia, grazie alle diverse biodisponibilità, tempi di rilascio e solubilità, sia in tecnica farmaceutica nelFallestimento di formulazioni, in quanto caratteristiche fìsiche che spesso accompagnano la diversa forma fìsica del farmaco, quali ad esempio igroscopicità, scorrimento e/o compattamento delle polveri, possono essere vantaggiosamente utilizzate. L’ottenimento di tali forme, e in particolare della forma amorfa di rabeprazolo sodico, tuttavia non è particolarmente agevole da un punto di vista industriale.
Esiste quindi la necessità di disporre di un procedimento, che possa essere applicato industrialmente, e permetta di ottenere rabeprazolo sodico in forma amorfa, con elevate rese e purezza, ed esente da alcuna traccia di cristallinità. Inoltre il metodo di preparazione non dovrebbe richiedere l’impiego di apparecchiature particolari e dedicate.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Si è qui trovato che rabeprazolo sodico in forma amorfa può essere vantaggiosamente ottenuto, utilizzando come materiale di partenza rabeprazolo sodico in forma idrata, mediante un procedimento comprendente la formazione di una soluzione di rabeprazolo sodico in forma idrata in un solvente e la successiva aggiunta della soluzione così ottenuta ad un antisolvente.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE E DEI METODI ANALITICI
La forma amorfa di rabeprazolo sodico è stata caratterizzata mediante analisi XRPD, mostrando l’assenza di picchi osservabili di diffrazione. Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) per rabeprazolo sodico in forma amorfa, sono stati raccolti con diffrattometro automatico per polveri Bruker D8 Advance radiazione CuKa (λ- 1,54 A), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2Θ, passo angolare di 0,02° per un tempo 0,5 sec. 11 detector impiegato è PSD LynxEye,
Le dimensioni delle particelle ed il D50sono determinati con la nota tecnica di laser Ughi scattering impiegando uno strumento Malvern Mastersizer 3000. Il contenuto d’acqua è stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fischer.
Figura. XRPD di rabeprazolo sodico amorfo.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto dll’invenzione è un procedimento per la preparazione di rabeprazolo sodico amorfo comprendente:
a) la preparazione di una soluzione di rabeprazolo sodico cristallino in forma idrata in un solvente chetonico;
b) la concentrazione della soluzione;
c) raggiunta della soluzione di rabeprazolo sodico così ottenuta ad un antisolvente etereo; ed
d) il recupero del solido.
Rabeprazolo sodico cristallino in forma idrata, utilizzato come materiale di partenza per la formazione della soluzione di cui al passaggio a), può essere una qualsiasi forma di rabeprazolo sodico cristallino in forma idrata nota nell’arte, ad esempio in forma sostanzialmente di emi-idrata, mono-idrata oppure sesqui-idrata. In particolare una delle forme solide note da EP 1 674 463 e da EP 1 935 891, preferibilmente rabeprazolo sodico cristallino idrato Forma β, avente un contenuto di acqua compreso tra circa 6.0 and 7.2% in peso, cosi da poter essere definito come approssimativamente sesqui-idrato, e rabeprazolo sodico cristallino idrato Forma y, avente un contenuto di acqua compreso circa tra 4,5 e 5,0% in peso, cosi da poter essere definito come forma approssimativamente monoidrata. Più preferibilmente rabeprazolo sodio cristallino monoidrato.
Il solvente chetonico può essere un C3-C6chetone, ad esempio acetone, metiletichetone, 3-pentanone oppure metilisobutilchetone; preferibilmente acetone.
Un antisolvente etereo, in accordo alla presente invenzione, è un solvente etereo in cui rabeprazolo sodico è scarsamente solubile oppure insolubile. Tale solvente etereo, che può essere un etere ciclico o aciclico, è ad esempio dietiletere, diisopropiletere, medi t-butil etere (MTBE), dibutil etere, ciclopentilmetiletere, tetraidrofurano, 1,4 diossano oppure una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, di detti antisolventi. Prefeilmente antisolvente è metil t-butil etere.
La soluzione di rabeprazolo sodico può essere preparata impiegando da circa 1 a circa 50 volumi di solvente, preferibilmente da circa 3 a circa 10 volumi, più preferibilmente da circa 4 a circa 8 volumi; dove con il termine “volume” si intende il numero di millilitri (mi) di solvente impiegato per ogni grammo (g) di rabeprazolo sodico in forma idrata disciolto.
La dissoluzione di rabeprazolo sodico in forma idrata nel solvente chetonico può essere effettuata ad una temperatura compresa tra circa 40 e 65°C. Per facilitare la dissoluzione del rabeprazolo sodico, la soluzione viene riscaldata preferibilmente a riflusso e mantenuta a tale temperatura fino a sua completa dissoluzione.
La concentrazione della soluzione può essere effettuata per rimozione del solvente chetonico, ad esempio per distillazione, tipicamente a pressione atmosferica, così da ridurla a circa 1,5-3 volumi, preferibilmente circa 2 volumi.
La soluzione concentrata, così ottenuta, è aggiunta all’antisolvente etereo, tipicamente mediante gocciolamento della stessa nell’antisolvente.
L’ antisolvente è tipicamente utilizzato a una temperatura compresa tra circa 5 e 35°C, preferibilmente a temperatura ambiente.
La quantità di antisolvente etereo impiegata può essere compresa tra circa 1 e circa 200 volumi, preferibilmente tra circa 5 e circa 100 volumi, più preferibilmente tra circa 10 e circa 100 volumi, dove con il termine “volumi” si intende il numero di millilitri (mi) di antisolvente impiegato per ogni grammo (g) di rabeprazolo sodico in forma idrata disciolto nella soluzione di partenza.
Per facilitare la formazione del solido amorfo, la temperatura della miscela può essere raffreddata ad esempio a una temperatura compresa tra circa -5°C e 5°C, preferibilmente tra circa 0°C e 5°C.
Il tempo di aggiunta della soluzione di rabeprazolo sodico nell’antisolvente può variare da pochi minuti ad alcune ore, preferibilmente in un intervallo compreso tra circa 10 minuti e un’ora.
Il solido di rabeprazolo sodico in forma amorfa così ottenuto viene preferibilmente poi lavato con un antisolvente etereo come sopra descritto, preferibilmente lo stesso antisolvente usato al passaggio c).
Il recupero del rabeprazolo sodico in forma solida amorfa può essere effettuato mediante le tecniche note all’esperto del ramo, ad esempio mediante filtrazione su filtro Buchner, o per centrifugazione.
Il procedimento dell’invenzione è particolarmente vantaggioso perché permette di ottenere rabeprazolo sodico in forma solida amorfa senza alcuna traccia di cristallinità, come riscontrabile dal relativo grafico XRPD in figura. Inoltre rabeprazolo sodico amorfo è ottenibile con una resa molto elevata, normalmente superiore al 90% fino a una resa quantitativa, cioè pari a circa il 100%, e con una purezza chimica valutata mediante HPLC superiore o uguale al 96%, preferibilmente superiore o uguale al 98%.
Rabeprazolo sodico in forma amorfa come ottenibile in accordo al procedimento della presente invenzione è sorprendentemente risultato essere un solido stabile dal punto di vista chimico, in quanto anche dopo alcuni mesi non è stata riscontrata alcuna formazione di prodotti di degradazione/impurezze nello stesso.
Inoltre rabeprazolo sodico in forma solida amorfa come ottenibile mediante il procedimento della presente invenzione, anche a seguito di lunghi tempi di conservazione, non ha sviluppato alcuna conversione in una sua forma cristallina, risultando quindi stabile anche dal punto di vista fisico.
Rabeprazolo sodico in forma solida amorfa così ottenuto presenta un D50compreso tra circa 25 e 250 pm. Se desiderato tale valore può essere ridotto per micronizzazione o fine molitura.
Sulla base di quanto sopra descritto è quindi ulteriore oggetto della presente invenzione un composizione farmaceutica comprendente rabeprazolo sodico in forma solida amorfa, come ottenibile in accordo al procedimento della presente invenzione, come principio attivo ed almeno un eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile.
Tale composizione farmaceutica può essere allestita in una forma farmaceutica in accordo a metodiche note. Il dosaggio del principio attivo presente in tale composizione può essere quello comunemente usato in clinica per rabeprazolo sodico.
Il seguenti esempi illustrano rinvenzione.
Esempio 1: Preparazione di rabeprazolo sodico in forma solida amorfa
Rabeprazolo sodico monoidrato (50,0 g, 0,125 mol), viene sciolto in acetone (300 mi) alla temperatura di riflusso (56 °C circa). La soluzione così ottenuta viene concentrata a pressione atmosferica sino ad un volume residuo di circa 100-125 mi, quindi raffreddata a temperatura ambiente e gocciolata in circa 30 minuti in terz-butilmetiletere (750 mi) ad una temperatura di 20-25 °C. Dopo circa 1 ora la sospensione ottenuta viene raffreddata ad una temperatura di 0-5 °C. Dopo circa 1 ora la sospensione viene filtrata su imbuto buckner ed il solido lavato con terz-butilmetiletere. Il solido amorfo viene essiccato a circa 45°C sotto vuoto fino a peso costante. Si ottengono 48g di Rabeprazolo sodico in forma amorfa con una resa del 96% ed avente il diffrattogramma XRPD riportato in Figura, che dimostra che il Rabrepazolo sodico amorfo così ottenuto è puro non presentando alcuna traccia di cristallinità.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1 . Un procedimento per la preparazione di rabeprazolo sodico in forma amorfa comprendente: a) la preparazione di una soluzione di rabeprazolo sodico cristallino in forma idrata in un solvente chetonico; b) la concentrazione della soluzione: c) raggiunta della soluzione di rabeprazolo sodico così ottenuta ad un antisolvente etereo, ed d) il recupero del solido.
- 2. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il rabeprazolo sodico cristallino è in forma sostanzialmente emi-idrata, mono-idrata oppure sesqui-idrata; preferibilmente approssimativamente sesqui-idrata o approssimativamente monoidrata; più preferibilmente monoidrata.
- 3. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un solvente chetonico è un C3-C6chetone; preferibilmente acetone, metiletichetone, 3-pentanone oppure metilisobutilchetone; più preferibilmente acetone.
- 4. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-3 in cui la soluzione di rabeprazolo sodico in un solvente chetonico è preparata impiegando da circa 1 a circa 50 volumi di solvente, preferibilmente da circa 3 a circa 10 volumi di solvente.
- 5. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-4, dove la dissoluzione di rabeprazolo sodico nel solvente chetonico è effettuata ad una temperatura compresa tra circa 40 e 65°C; preferibilmente alla temperatura di riflusso del solvente.
- 6. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 , dove la concentrazione della soluzione è effettuata per rimozione del solvente chetonico, preferibilmente per distillazione.
- 7. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1 in cui un antisolvente etereo è scelto tra dietiletere, diisopropiletere, metil t-butil etere, dibutil etere, ciclopentilmetiletere, tetraidrofurano, 1,4 diossano, e una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, di detti antisolventi; più prefeilmente metil t-butil etere.
- 8. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 7 in cui la quantità di antisolvente etereo impiegata è compresa tra circa 1 e circa 200 volumi, preferibilmente tra circa 5 e circa 100 volumi.
- 9. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 7 oppure 8, in cui l’antisolvente è utilizzato ad una temperatura compresa tra circa 5°C e circa 35°C, preferibilmentea temperatura ambiente.
- 10. Rabeprazolo sodico amorfo, come ottenibile dal procedimento di rivendicazioni 1-9, esente da alcuna traccia di cristallinità.
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| IT001859A ITMI20131859A1 (it) | 2013-11-08 | 2013-11-08 | Procedimento per la preparazione di un composto benzimidazolico in forma amorfa |
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|---|---|---|---|---|
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2013
- 2013-11-08 IT IT001859A patent/ITMI20131859A1/it unknown
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