ITMI20080381A1 - Forma cristallina idrata di zileuton - Google Patents
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Description
“FORMA CRISTALLINA IDRATA DI ZILEUTON”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una nuova forma cristallina di zileuton, in particolare la sua forma idrata.
STATO DELLA TECNICA
Zileuton, cioè (±)-1-(1-benzo[b]tien-2-iletil)-1-idrossiurea, di formula (I)
è un inibitore specifico della 5-lipossigenasi, noto da EP 279 263, utilizzato nel trattamento dell’asma. Zileuton è commercializzato come miscela degli enantiomeri R(+) e S(-). Lo standard fornito dalla Farmacopea degli Stati Uniti (USP) è la forma cristallina anidra, il cui spettro XRPD è riportato nella Figura 2.
La forma anidra nota di zileuton, che si ottiene per cristallizzazione da solventi organici anidri quali acetone, acetato d’etile, metil-isobutil chetone, acetonitrile, etanolo, isopropanolo e n-butanolo, presenta diversi inconvenienti.
In particolare, il solido in fase di cristallizzazione tende ad assorbire il solvente, si rigonfia e forma miscele di densità disomogenea che rendono l’agitazione difficoltosa e richiedono lunghi tempi per il recupero del solido cristallino.
Come noto, diversi polimorfi di composti biologicamente attivi possono essere utili nelle varie fasi delle lavorazioni industriali, grazie alle diverse caratteristiche fisiche e chimiche che possono facilitarne la cristallizzazione, l’isolamento, la purificazione e lo stoccaggio. I polimorfi possono essere inoltre utili in terapia, grazie alle diverse biodisponibilità, tempi di rilascio e solubilità, ed in tecnica farmaceutica nell’allestimento di formulazioni, in quanto le caratteristiche fisiche del farmaco, quali ad esempio igroscopicità, scorrimento e/o compattamento delle polveri, possono essere vantaggiosamente utilizzate.
Esiste pertanto la necessità di disporre di una ulteriore forma cristallina di zileuton, con caratteristiche tali da consentire il superamento dei problemi sopra citati, e che possa essere vantaggiosamente utilizzata in tecnica farmaceutica ed in clinica.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
È stato qui trovato che zileuton, cioè (±)-1-(1-benzo[b]tien-2-iletil)-1-idrossiurea, oltre che nella nota forma cristallina anidra, esiste anche in forma cristallina idrata, in particolare monoidrata. Tale forma cristallina idrata consente di superare i problemi sopra esposti; in particolare, il solido in fase di cristallizzazione non assorbe solvente e forma miscele omogenee facilmente agitabili, permettendo un agevole recupero del solido per filtrazione in tempi brevi.
L’invenzione fornisce pertanto zileuton nella forma cristallina idrata, un metodo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche contenenti detta forma ed il suo uso in terapia. Un ulteriore oggetto dell’invenzione è un procedimento per la purificazione di zileuton mediante l’uso di detta forma cristallina idrata, ad ottenere zileuton di qualità idonea a soddisfare le normative regolatorie per i prodotti di uso terapeutico.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
La nuova forma cristallina di zileuton è stata caratterizzata tramite diffrazione da raggi X da polveri (XRPD; X-Ray Powder Diffraction) e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC; Differential Scanning Calorimetry).
Il contenuto d’acqua nei composti è stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fischer.
Lo spettro di diffrazione di raggi X (XRPD) è stato raccolto con il diffrattometro automatico θ/θ per polveri e liquidi APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKα (λ = 1,5418 Å), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2θ, con passo angolare di 0,03° per un tempo 1 secondo.
Il tracciato DSC è stato acquisito con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822 e, nelle seguenti condizioni operative: capsule di alluminio, intervallo 30-400°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min).
Le dimensioni delle particelle sono state determinate con la nota tecnica di “laser light scattering” impiegando uno strumento Malvern Mastersizer MS1 nelle seguenti condizioni operative:
• lente da 300RF mm con lunghezza del raggio laser di 2,4 mm;
• campione di 500 mg disperso in 10 ml di esano (reagente ACS) con l’1% di SPAN 85<®>, senza presonicazione, e con velocità di agitazione di 2500 rpm.
Figura 1: Spettro XRPD di zileuton in forma cristallina idrata.
Figura 2: Spettro XRPD di zileuton in forma cristallina anidra.
Figura 3: Tracciato DSC di zileuton in forma cristallina idrata.
Figura 4: Tracciato DSC di zileuton in forma cristallina anidra.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è zileuton come forma cristallina idrata, in particolare come forma monoidrata, con un contenuto d’acqua approssimativamente compreso tra 6,8 e 8,5%, preferibilmente tra circa 7,0-8,0%, caratterizzata da uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato dalla Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 4,2; 7,4; 8,4; 12,7; 16,9; 17,5; 17,8; 19,5; 23,5 ± 0,2° in 2θ, ed un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 3, caratterizzato da picchi endotermici intorno a 91 e 157°C.
Zileuton nella forma cristallina idrata può essere preparato mediante un procedimento comprendente:
- la preparazione di una soluzione di zileuton in una miscela di acqua ed un solvente organico,
- la cristallizzazione; e
- il recupero del solido cristallino.
Un solvente organico è tipicamente un solvente parzialmente miscibile con l’acqua. Esempi preferiti di tali solventi sono n-butanolo, metil-isobutil chetone e tetraidrofurano.
Il rapporto in volume tra il solvente organico e l’acqua può essere approssimativamente compreso tra circa 1,5 e 5, preferibilmente tra circa 2 e 4. In particolare, nel caso di tetraidrofurano e metil-isobutil chetone, tale rapporto può essere approssimativamente 4; nel caso di n-butanolo può essere approssimativamente 2.
La quantità di solvente organico rispetto alla quantità di zileuton può essere approssimativamente compresa tra 1 ml/g e 5 ml/g, preferibilmente tra circa 2 ml/g e 4 ml/g.
Una soluzione di zileuton in una miscela di acqua ed un solvente organico, come prima definita, può essere una soluzione di tale prodotto grezzo, ad esempio come risultato finale di una sintesi di zileuton; oppure detta soluzione può essere preparata con un procedimento comprendente:
- la formazione di una dispersione di zileuton in una miscela di acqua ed un solvente organico;
- il riscaldamento di detta dispersione fino a dissoluzione di zileuton; oppure:
- la formazione di una dispersione di zileuton in un solvente organico, - il riscaldamento di detta dispersione,
- l’aggiunta di acqua fino a dissoluzione di zileuton.
Il riscaldamento può essere effettuato portando la dispersione ad una temperatura approssimativamente compresa tra la minima temperatura alla quale si osserva la dissoluzione di zileuton e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 50°C e 75°C, in particolare tra circa 55°C e 70°C.
La cristallizzazione può essere realizzata ad esempio per raffreddamento.
Il recupero del solido cristallino può avvenire ad esempio per filtrazione o centrifugazione, seguita da essiccamento sotto vuoto ad una temperatura approssimativamente compresa tra 25 e 50°C, preferibilmente tra circa 29 e 35°C.
Le caratteristiche chimico-fisiche della forma cristallina idrata dell’invenzione consentono di recuperare il solido cristallino più facilmente rispetto alla forma cristallina anidra nota, in quanto il precipitato non ingloba solvente, decanta più velocemente ed è facilmente filtrabile, con notevoli vantaggi dal punto di vista industriale.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è un procedimento per la purificazione di zileuton, comprendente:
- la formazione di una soluzione di zileuton in una miscela di acqua ed un solvente organico,
- cristallizzazione;
- il recupero della forma cristallina idrata da tale miscela; e
- se desiderato, la conversione della forma cristallina idrata così ottenuta, nella forma cristallina anidra di zileuton.
Zileuton utilizzato come materiale di partenza può essere il prodotto grezzo ottenuto da un suo procedimento di preparazione oppure una sua forma cristallina nota.
Una soluzione di zileuton in una miscela di acqua ed un solvente organico ed il recupero di zileuton nella forma cristallina idrata possono essere realizzati in accordo ai metodi sopra riportati.
Se desiderato, la forma cristallina idrata dell’invenzione può essere convertita nella forma cristallina anidra di zileuton, ad esempio, per essiccamento ad una temperatura approssimativamente compresa tra 40 e 60°C, preferibilmente a circa 50°C, fino a peso costante.
Zileuton, in particolare nella nuova forma cristallina idrata e nella forma cristallina anidra, ottenuto in accordo ai metodi preparazione qui descritti, ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99,5%, preferibilmente uguale o maggiore del 99,9%, quindi idoneo a soddisfare le normative regolatorie per i prodotti farmaceutici.
Zileuton con tale grado di purezza, in particolare nelle forme cristalline sopra citate, è nuovo ed è un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è una composizione farmaceutica comprendente, come principio attivo, la nuova forma cristallina idrata di zileuton, ed uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili, ad esempio uno o più diluenti e/o veicolanti convenzionali. Tale composizione farmaceutica può contenere in aggiunta, come principio attivo, una delle forme note di zileuton.
La nuova forma cristallina idrata di zileuton trova applicazione in terapia ed in veterinaria per il trattamento delle stesse patologie trattate con zileuton, ricorrendo alla vie di somministrazione e ai dosaggi già in uso.
La dimensione dei cristalli di zileuton, in particolare nella forma cristallina anidra e nella forma cristallina idrata, ottenuto in accordo ai metodi preparazione qui descritti, è caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm, dove D50indica il diametro delle particelle tale che il 50% (in volume) del campione di particelle ha un diametro uguale o inferiore allo specifico valore. Tale valore, se desiderato, può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura, oppure può essere aumentata controllando le condizioni di cristallizzazione, ad esempio raffreddando lentamente la soluzione.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1. Forma cristallina idrata di zileuton, cristallizzazione da metil-isobutil chetone
Si prepara una dispersione di zileuton (10 g) in metil-isobutil chetone (40 ml), si scalda a riflusso e si aggiunge acqua (10 ml). A completa dissoluzione del solido, si lascia raffreddare a 20-25°C; precipita un solido cristallino. Dopo essiccamento sotto vuoto a 30-32°C fino a peso costante, si ottiene il prodotto con una resa del 92,8%, un grado di purezza del 99,7%, ed un valore di D50di circa 50 µm.
Il prodotto ottenuto mostra all’analisi XRPD uno spettro come sostanzialmente illustrato in Figura 1 ed un contenuto di acqua determinato con il metodo Karl Fischer pari a circa 7,7%.
Il prodotto ottenuto mostra un tracciato DSC caratterizzato da un picchi endotermici intorno a 91 e 157°C, come sostanzialmente riportato in Figura 3.
Esempio 2. Forma cristallina idrata di zileuton, cristallizzazione da tetraidrofurano
Si prepara una dispersione di zileuton (10 g) in tetraidrofurano (20 ml), si scalda a riflusso e si aggiunge acqua (5 ml). A completa dissoluzione del solido, si lascia raffreddare a 20-25°C; precipita un solido cristallino. Dopo essiccamento sotto vuoto a 30-32°C fino a peso costante, si ottiene il prodotto con una resa del 56,0%. Il prodotto ha sostanzialmente le stesse caratteristiche di quello ottenuto nell’Esempio 1.
Esempio 3. Forma cristallina idrata di zileuton, cristallizzazione da metil-n-butanolo
Si prepara una dispersione di zileuton (10 g) in n-butanolo (20 ml), si scalda a riflusso e si aggiunge acqua (10 ml). A completa dissoluzione del solido, si lascia raffreddare a 20-25°C; precipita un solido cristallino. Dopo essiccamento sotto vuoto a 30-32°C fino a peso costante, si ottiene il prodotto con una resa del 95%. Il prodotto ha sostanzialmente le stesse caratteristiche di quello ottenuto nell’Esempio 1.
Esempio 4. Forma cristallina idrata di zileuton, cristallizzazione da metil-isobutil chetone
Si prepara una dispersione di zileuton (50 g) in metil-isobutil chetone (200 ml) e acqua (50 ml). Si scalda quindi a circa 65°C fino completa dissoluzione del solido, e si lascia raffreddare a 20-25°C; precipita un solido cristallino. Dopo essiccamento sotto vuoto a 30-32°C fino a peso costante, si ottiene il prodotto con una resa del 89,0%. Il prodotto ha sostanzialmente le stesse caratteristiche di quello ottenuto nell’Esempio 1.
Esempio 5. Forma cristallina anidra di zileuton
Zileuton in forma cristallina idrata (10 g), proveniente da una delle preparazioni sopra riportate, è sottoposto ad essiccamento sotto vuoto a circa 50°C fino a peso costante. Si ottiene zileuton in forma cristallina anidra, che mostra all’analisi XRPD uno spettro come sostanzialmente illustrato in Figura 2, un tracciato DSC come sostanzialmente illustrato in Figura 4 ed un contenuto di acqua determinato con il metodo Karl Fischer pari a circa 0,2%.
Confrontando il tracciato DSC di Figura 4 con quello della forma idrata, riportato in Figura 3, si può apprezzare come il picco endotermico colà riportato a circa 91°C rappresenti la perdita della molecola di acqua di idratazione del cristallo e la conseguente trasformazione nella forma cristallina anidra di zileuton.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Forma cristallina idrata di zileuton.
- 2. Forma cristallina in accordo alla rivendicazione 1, avente un contenuto d’acqua approssimativamente compreso tra 6,8 e 8,5%.
- 3. Forma cristallina in accordo alla rivendicazione 1, avente uno spettro XRPD dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 4,2; 7,4; 8,4; 12,7; 16,9; 17,5; 17,8; 19,5; 23,5 ± 0,2°in 2θ.
- 4. Forma cristallina in accordo alla rivendicazione 1, avente uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato dalla Figura 1.
- 5. Forma cristallina in accordo alla rivendicazione 1, avente un tracciato DSC caratterizzato da picchi endotermici intorno a 91 e 157°C.
- 6. Forma cristallina in accordo alla rivendicazione 1, avente un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 3.
- 7. Procedimento per la preparazione di zileuton, come definito in rivendicazione 1, comprendente: - la preparazione di una soluzione di zileuton in una miscela di acqua ed un solvente organico, - la cristallizzazione di zileuton; - il recupero del solido cristallino.
- 8. Procedimento in accordo alla rivendicazione 7, dove il solvente organico è uno parzialmente miscibile con l’acqua.
- 9. Procedimento in accordo alla rivendicazione 8, dove il solvente è scelto tra n-butanolo, metil-isobutil chetone e tetraidrofurano.
- 10. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 7, dove il rapporto in volume tra il solvente organico e l’acqua è approssimativamente compreso tra circa 1,5 e 5.
- 11. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 7, dove la soluzione di zileuton è una soluzione del prodotto grezzo oppure è preparata mediante un procedimento comprendente: - la formazione di una dispersione di zileuton in una miscela di acqua ed un solvente organico; - riscaldamento di detta dispersione fino a dissoluzione di zileuton; oppure: - la formazione di una dispersione di zileuton in un solvente organico, - riscaldamento di detta dispersione; e - aggiunta di acqua fino a dissoluzione di zileuton.
- 12. Procedimento per la purificazione di zileuton, comprendente: - la formazione di una soluzione di zileuton in una miscela di acqua ed un solvente organico, - cristallizzazione di zileuton; - il recupero della forma cristallina idrata da tale miscela; e - se desiderato, la conversione della forma cristallina idrata così ottenuta nella forma cristallina anidra di zileuton.
- 13. Procedimento per la preparazione di zileuton in forma cristallina anidra comprendente l’essiccamento di zileuton in forma cristallina idrata ad una temperatura approssimativamente compresa tra 40 e 60°C, fino a peso costante.
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| ITMI20080381 ITMI20080381A1 (it) | 2008-03-07 | 2008-03-07 | Forma cristallina idrata di zileuton |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| ITMI20080381 ITMI20080381A1 (it) | 2008-03-07 | 2008-03-07 | Forma cristallina idrata di zileuton |
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| ITMI20080381A1 true ITMI20080381A1 (it) | 2009-09-08 |
Family
ID=40292843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| ITMI20080381 ITMI20080381A1 (it) | 2008-03-07 | 2008-03-07 | Forma cristallina idrata di zileuton |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITMI20080381A1 (it) |
-
2008
- 2008-03-07 IT ITMI20080381 patent/ITMI20080381A1/it unknown
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