ITMI20111952A1 - Procedimento per la prepazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina, un intermedio del perampanel - Google Patents
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Description
Titolo: “PROCEDIMENTO PER LA PREPAZIONE DI 2-METOSSI-5-(PIRIDIN-2-IL)PIRIDINA, UN INTERMEDIO DEL PERAMPANEL†Descrizione
Campo della tecnica dell’invenzione
Forma oggetto della presente invenzione un procedimento di preparazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina il quale à ̈ un intermedio della sintesi del principio attivo Perampanel.
Stato dell’arte
Il Perampanel à ̈ un principio attivo farmaceutico, attualmente in fase clinica 3, impiegato per il trattamento del morbo di Parkinson, dell’epilessia e della sclerosi multipla.
Il Perampanel, avente la seguente formula chimica
N N
O
CN
à ̈ anche denominato E 2007, ER 155055-90 e 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-one.
Sono note varie vie di sintesi di tale molecola, quali ad esempio quelle riportate nelle pubblicazioni brevettuali EP1300396, EP 1465626, EP1772450, EP1764361 e EP1970370.
Molte delle vie di sintesi di tale principio attivo riportate nell’arte nota impiegano l’intermedio chiave 5-(2-Piridil)-1,2-diidropiridin-2-one anche denominato 2,3'-bipiridin-6'(1'H)-one avente la seguente formula chimica:
N
N O
H
oppure impiegano il suo precursore sintetico denominato 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina o 6'-metossi-2,3'-bipiridina di formula (I):
N
N O
(I)
Il 2,3'-bipiridin-6'(1'H)-one si prepara infatti per semplice idrolisi acida del 6'-metossi-2,3'-bipiridina di formula (I) come ben riportato nell’arte nota.
Sono note varie vie di sintesi della 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina di formula (I). Nella pubblicazione WO 2001096308 viene descritto il procedimento riassunto con il seguente schema (I):
Schema (I)
OH
Br
1) BuLi/THF H O B Pd(OAc)2, K2CO3, PPh3, DME HCl/H
N N2O
N NH N O 2) (MeO)3B
3) HCl<N O>O O N Br
Tale procedimento presenta evidenti svantaggi quali la necessità di operare in condizioni criogeniche (T = -78 °C) utilizzando apparecchiatura speciale e vi à ̈ la necessità di isolare via work-up l’acido boronico; inoltre à ̈ previsto l’utilizzo di 2-Bromopiridina, meno conveniente dal punto di vista della produzione di reflui rispetto alla cloro-piridina.
Un altro procedimento descritto in WO 2004009553 Ã ̈ riassunto nello schema (II):
Schema (II)
Br O
+N S<BuLi/THF>HCl/H2O
N OON N N NH O O
e presenta degli evidenti svantaggi quali l’utilizzo di Benzensolfonil piridina ad alto peso molecolare che comporta una scarsa atom-economy del processo e la necessità di operare a bassa T (-78 °C) utilizzando apparecchiatura speciale.
Infine, nella pubblicazione WO20087093392 viene descritto un procedimento completamente diverso per la preparazione di 2,3'-bipiridin-6'(1'H)-one il quale tuttavia non include la preparazione dell’intermedio precursore denominato 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina di formula (I), procedimento descritto con lo schema (III):
schema (III)
Cl-<O>
O O O O O O O N+ N
<H O>SOCl2 ClKO OEt EtO<DMF/Water>N N HClN NHN Cl N Cl<MgCl2, Et3N>N Cl N Cl AcOH, AcONH4
IPA Cl O
Sommario dell’invenzione
Il problema indirizzato dalla presente invenzione à ̈ quindi quello di mettere a disposizione un procedimento alternativo per la preparazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina di formula (I) o di un suo sale:
N
N O
(I)
che consenta di ovviare almeno parzialmente agli inconvenienti qui sopra lamentati con riferimento alla tecnica nota.
Tale problema viene risolto da un procedimento di sintesi di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina di formula (I) o di un suo sale come delineato nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del processo secondo l’invenzione risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina di formula (I) o di un suo sale:
N
N O
(I)
comprendente i seguenti passaggi:
(a) conversione di una 5-alogeno-2-metossipiridina di formula (IV):
X
N O
(IV)
in cui X Ã ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio, in un alogenuro di (6-metossipiridin-3-il)magnesio di formula (III) o in un suo litio cloruro complesso di formula (III-bis):
X'Mg LiCl . X'Mg
N O N O
(III) (III-Bis) in cui X’ à ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio, (b) reazione del composto ottenuto nel passaggio (a) con una 2-alogenopiridina o 2-pseudoalogenopiridina di formula (II):
N<X>1
(II)
in cui X1 à ̈ scelto tra cloro, bromo, iodio, triflato, nonaflato, mesilato, tosilato e besilato oppure -O(C=O)NR2dove R à ̈ un sostituente alchilico lineare o ramificato C1-C4oppure à ̈ fenile o benzile, a dare il composto di formula (I) o suo sale.
In una forma di realizzazione preferita, il procedimento della presente invenzione impiega la 5-bromo-2-metossipiridina ovvero il composto di formula (IV) in cui X=Br e la 2-Cloropiridina ovvero il composto di formula (II) in cui X1=Cl.
Nel caso in cui il sostituente X1 del composto di formula (II) à ̈ scelto tra triflato, nonaflato, mesilato, tosilato e besilato, il legame tra tali gruppi e l’anello piridinico à ̈ effettuato mediante un atomo di ossigeno facente parte del gruppo solfonato.
Nel caso in cui X1 Ã ̈ -O(C=O)NR2, R Ã ̈ un sostituente alchilico lineare o ramificato C1-C4ovvero scelto tra metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, secbutile, tert-butile, fenile e benzile.
Il procedimento della presente invenzione, ed in particolare il passaggio (b), viene eseguito mediante la catalisi operata da un complesso metallico del palladio, nichel, ferro o cobalto. Secondo una forma preferita di realizzazione il passaggio (b) Ã ̈ eseguito impiegando come catalizzatore il complesso del palladio di formula Pd(dppf)Cl2ovvero Palladio bis-difenilfosfinoferrocene dicloruro.
Il complesso metallico impiegato nel passaggio (b) à ̈ impiegato in quantità compresa tra 0,1 e 5% molare, preferibilmente in quantità di circa 1% molare, rispetto al composto di formula (II).
Il procedimento secondo la presente invenzione prevede che il passaggio (b) sia condotto in un solvente organico scelto tra tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, toluene o loro miscele.
Inoltre, il passaggio (b) à ̈ condotto in un intervallo di temperatura compreso tra 25 e 75°C e preferibilmente à ̈ condotto tra 45 e 50°C. Nel primo intervallo di temperatura il passaggio (b) si completa in un tempo compreso tra 1 ora e 5 ore, mentre operando a 45-50°C la reazione si completa in circa 2 ore.
Il passaggio (b) à ̈ condotto impiegando da 1,1 a 1,5 equivalenti molari di reattivo di Grignard di formula (III) o (III-bis) rispetto alla 2-alogenopiridina o pseudoalogenopiridina di formula (II), preferibilmente si impiegano da 1,1 a 1,3 equivalenti molari di Grignard ad ancor più preferibilmente si impiegano circa 1,2 equiv. molari.
Il procedimento della presente invenzione prevede nel passaggio (a) la formazione del reattivo di Grignard di formula (III) o (III-bis) mediante reazione tra 5-alogeno-2-metossipiridina di formula (IV) e di un secondo reattivo di Grignard o un suo Litio cloruro complesso oppure mediante magnesio metallico.
A tal fine possono essere convenientemente impiegati per la trans-metallazione, come secondo reattivo di Grignard, reattivi di Grignard quali Isopropilmagnesio cloruro, t-Butilmagnesio cloruro e relativi complessi con il litio cloruro. Particolarmente preferito à ̈ l’Isopropilmagnesio cloruro e il relativo complesso con il Litio cloruro.
I complessi del reattivo di Grignard con il litio cloruro sono particolarmente preferiti in quanto consentono la preparazione di intermedi di formula (III-bis) con conversioni maggiori ed in tempi più brevi rispetto ai corrispondenti reattivi di Grignard non complessati.
La sintesi dei reattivi di Grignard mediante transmetallazione, ovvero impegnando quello che abbiamo denominato secondo reattivo di Grignard, in accordo ai noti insegnamenti della chimica organica, Ã ̈ tipicamente condotta a basse temperature, ovvero da temperature inferiori a 0°C fino a 20°C.
Tuttavia, nel presente caso, à ̈ stato inaspettatamente trovato che nel passaggio (a) sono richieste condizioni diverse e più spinte per consentire la formazione del reattivo di Grignard di formula (III) o (III-bis) ed in particolare il passaggio a) necessita di essere condotto tra 25°C e 70°C. Secondo un forma preferita di realizzazione il passaggio (a) à ̈ condotto ad una temperatura compresa nell’intervallo tra 25 e 30°C.
Per preparare il reattivo di Grignard di formula (III) o (III-bis) sono richiesti rispettivamente da 1,3 a 2,5, e preferibilmente da 1,6 a 2,2, equivalenti molari del secondo reattivo di Grignard oppure da 1,1 a 1,5 equivalenti molari del secondo reattivo di Grignard litio cloruro complesso, in entrambi i casi riferiti al composto di formula (IV).
La reazione del passaggio (a) si completa in un intervallo di tempo compreso tra 4 ore e 72 ore. In particolare essa si completa in un tempo compreso tra 4 e 15 ore quando si impiega un reattivo di Grignard litio cloruro complesso, mentre si completa in un tempo da 15 a 72 ore quando si impiega un normale reattivo di Grignard.
In particolare, effettuando il passaggio (a) a temperatura compresa tra 25 e 30°C, nel caso si impieghi un reattivo di Grignard litio cloruro complesso in quantità da 1,1 a 1,5 equiv. molari riferiti al composto di formula (IV), la reazione si completa in almeno 4 ore. Se si impiegano 1,3 equivalenti molari di reattivo la reazione si completa in 5 ore. La conversione à ̈ superiore al 95%, tipicamente 97%, misurata via HPLC. Effettuando il passaggio a) a temperatura compresa tra 25 e 30°C, nel caso si impieghi un normale reattivo di Grignard in quantità di circa 2 equiv. molari, la reazione si completa in circa 24 ore. La conversione à ̈ tipicamente dell’ordine del 94%.
Le condizioni migliori quindi in cui eseguire il passaggio (a) risultano essere l’impiego di un reattivo di Grignard litio cloruro complesso in quantità di circa 1.3 equivalenti molari rispetto al composto di formula (IV) operando tra 25 e 30°C. La reazione si completa in circa 5 ore. Alternativamente, impiegando circa 2.0 equivalenti molari rispetto al composto di formula (IV) di un normale reattivo di Grignard, operando tra 25 e 30°C, il tempo di reazione à ̈ di circa 24 ore.
Il passaggio (a) secondo la presente invenzione consente quindi la preparazione di un alogenuro di (6-metossipiridin-3-il)magnesio di formula (III) o un suo litio cloruro complesso di formula (III-bis):
X'Mg LiCl . X'Mg
N O N O
(III) (III-Bis)
in cui X’ à ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio.
Esplicitando tali formule, costituisce intermedio del procedimento della presente invenzione il composto scelto nel gruppo di:
a. (6-metossipiridin-3-il)magnesio cloruro,
b. (6-metossipiridin-3-il)magnesio bromuro,
c. (6-metossipiridin-3-il)magnesio ioduro,
d. (6-metossipiridin-3-il)magnesio cloruro litio cloruro complesso,
e. (6-metossipiridin-3-il)magnesio bromuro litio cloruro complesso,
f. (6-metossipiridin-3-il)magnesio ioduro litio cloruro complesso.
Tali intermedi sintetici, preparati per conversione di una 5-alogeno-2-metossipiridina di formula (IV), sono quindi utili per la preparazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina di formula (I) o di un suo sale.
Un vantaggio del procedimento secondo la presente invenzione à ̈ che la formazione del reattivo di Grignard (passaggio (a)), come pure il passaggio (b) di coupling tra il reattivo di Grignard e la 2-alogeno piridina, si effettuano ad almeno 25°C. Non essendo necessario e neppure conveniente isolare l’intermedio reattivo di Grignard à ̈ quindi possibile eseguire one-pot l’intero processo, anche operando sempre alla stessa temperatura, ad esempio, preferibilmente tra 45 e 50°C.
Il procedimento secondo la presente invenzione consente di poter evitare di dover impiegare speciali apparecchiature criogeniche e di dover lavorare a -78°C come in procedimenti di arte nota.
Inoltre, poiché i gruppi uscenti sono degli atomi di alogeno, il procedimento della presente invenzione ha un alto rendimento in termini di atom-economy in quanto si evita di dover usare “grossi†gruppi uscenti come i benzensolfoni impiegati in procedimenti nell’arte nota.
Il composto di formula (I) ottenuto con il procedimento secondo la presente invenzione può essere eventualmente isolato secondo le note tecniche di sintesi organica e sottoposto ad idrolisi acida al fine di formare l’intermedio chiave 5-(2-Piridil)-1,2-diidropiridin-2-one anche denominato 2,3'-bipiridin-6'(1'H)-one.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 – Sintesi di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina di formula (I)
Schema di sintesi
Cl
Br
iPrMgCl/THF Mg Pd(dppf)2, THF, 50 °C
N N N O RT
N O
O N Cl
In un pallone precedentemente anidrificato ed inertizzato sotto flusso di azoto, dotato di termometro, ricadere ed imbuto gocciolatore, si caricano 5.0 g di 5-bromo-2-metossipiridina (1.2 equiv.), 15 mL (6 vol, riferito a 2-cloro piridina) di Tetraidrofurano anidro precedentemente degasato per 1 h gorgogliando azoto. Si dosano, mantenendo la T a 25-30 °C in circa 1 h, 26.6 mL (25.3 g, 1.56 equiv.) di Isopropilmagnesio cloruro litio cloruro complesso 1.3 M in THF. Si agita a 25-30 °C per almeno 5 h. La conversione, controllata tramite HPLC, à ̈ superiore al 95%. In un altro pallone precedentemente anidrificato e inertizzato sotto azoto si caricano 162 mg (1 mol%) di Pd(dppf)Cl2(1,1′-[Bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropalladio (II)), 2.52 g (1 equiv.) di 2-cloropiridina e 15 mL (6 vol) di Tetraidrofurano anidro precedentemente degasato. Si scalda a 45-50 °C e si agita per 15 min. Si trasferisce via cannula la sospensione di reattivo di Grignard precedentemente preparato in opportuno imbuto gocciolatore. Si dosa il reattivo di Grignard nel pallone contenente 2-cloropiridina e catalizzatore mantenendo la T a 45-50 °C, in circa 1 h. Si lascia agitare a 45-50 °C per almeno 1 h. Si controlla la conversione tramite HPLC. Si addizionano cautamente, mantenendo la T a 20-25 °C, in circa 30 min, 30 mL (12 vol) di acqua deionizzata. Si agita per 15 min, si decanta e si separano le fasi. Si estrae la fase acquosa con due porzioni da 10 mL (4 vol) di tert-butil-metil etere. Si riuniscono le fasi organiche che vengono anidrificate su sodio solfato anidro ed evaporate a residuo sotto vuoto a T < 40 °C, si ottengono 4.6 g di prodotto umido come olio giallo avente titolo wt/wt 81.56%, LCAP 78.81%, pari ad una resa molare del 90.7%. Il prodotto grezzo viene utilizzato direttamente nel passaggio successivo di idrolisi secondo i procedimenti dell’arte nota. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ = 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70-8.69 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz,1H), 4.02(s, 3H). I dati spettrali sono in accordo con quelli riportati in letteratura.
Esempio 2 – Sintesi di 2-metossi-5-(piridin-2il)piridina di formula (I)
Schema di sintesi
Cl
Br
iPrMgCl/THF Mg Pd(dppf)2, THF, 50 °C
N N N O RT
N O
O N Cl
In un pallone precedentemente anidrificato ed inertizzato sotto flusso di azoto, dotato di termometro, ricadere ed imbuto gocciolatore, si caricano 5.0 g di 5-bromo-2-metossipiridina (1.1 equiv.), 16.5 mL (6 vol, riferito a 2-cloro piridina) di Tetraidrofurano anidro precedentemente degasato per 1 h gorgogliando azoto. Si dosano, mantenendo la T a 25-30 °C in circa 1 h, 26.6 mL (25.3 g, 1.43 equiv.) di Isopropilmagnesio cloruro litio cloruro complesso 1.3 M in THF. Si agita a 25-30 °C per almeno 5 h. La conversione, controllata tramite HPLC, à ̈ superiore al 95%. In un altro pallone, precedentemente anidrificato e inertizzato sotto azoto, si caricano 177 mg (1 mol%) di Pd(dppf)Cl2(1,1′-[Bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropalladio (II)), 2.74 g (1 equiv.) di 2-cloropiridina e 16.5 mL (6 vol) di Tetraidrofurano anidro precedentemente degasato. Si scalda a 45-50 °C e si agita per 15 min. Si trasferisce via cannula la sospensione di reattivo di Grignard precedentemente preparato in opportuno imbuto gocciolatore. Si dosa il reattivo di Grignard nel pallone contenente 2-cloropiridina e catalizzatore, mantenendo la T a 45-50 °C, in circa 1 h. Si lascia agitare a 45-50 °C per almeno 1 h. Si controlla la conversione tramite HPLC. Si addizionano cautamente, mantenendo la T a 20-25 °C in circa 30 min, 33 mL (12 vol) di acqua deionizzata. Si agita per 15 min, si decanta e si separano le fasi. Si estrae la fase acquosa con due porzioni da 11 mL (4 vol) di tert-butil-metil etere. Si lavano le fasi organiche con 11 mL (4 vol) di soluzione satura di sodio cloruro. Si riuniscono le fasi organiche che vengono anidrificate su sodio solfato anidro ed evaporate a residuo sotto vuoto a T < 40 °C, si ottengono 3.1 g di prodotto umido come olio giallo avente titolo wt/wt 82.37%, LCAP 79.35%, pari ad una resa molare del 56.8%.
(In questo esperimento si à ̈ avuta una accidentale perdita di prodotto nelle separazioni di fase).
Il prodotto grezzo viene utilizzato direttamente nel passaggio successivo di idrolisi secondo i procedimenti dell’arte nota. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Î ́ = 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70-8.69 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz,1H), 4.02(s, 3H). I dati spettrali sono in accordo con quelli riportati in letteratura.
In particolare, potrà essere apprezzato come l’impiego delle condizioni oggetto della presente invenzione consentano di ottenere la 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina di formula (I) od un suo sale con buone rese, con ottima atom-economy del processo, in un solo passaggio ed evitando l’uso di condizioni ed apparecchiature criogeniche.
*** * ***
RIVENDICAZIONI
l. Procedimento per la preparazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina di formula (I) o di un suo sale:
N
N O
(I)
comprendente i seguenti passaggi:
(a) conversione di una 5-alogeno-2-metossipiridina di formula (IV):
X
N O
(IV)
in cui X Ã ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio, in un alogenuro di (6-metossipiridin-3-il)magnesio di formula (III) o in un suo litio cloruro complesso di formula (III-bis):
X'Mg LiCl . X'Mg
N O N O
(III) (III-Bis) in cui X’ à ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio, (b) reazione del composto ottenuto nel passaggio (a) con una 2-alogenopiridina o 2-pseudoalogenopiridina di formula (II):
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI l. Procedimento per la preparazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina di formula (I) o di un suo sale: N N O (I) comprendente i seguenti passaggi: (a) conversione di una 5-alogeno-2-metossipiridina di formula (IV): X N O (IV) in cui X à ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio, in un alogenuro di (6-metossipiridin-3-il)magnesio di formula (III) o in un suo litio cloruro complesso di formula (III-bis): X'Mg LiCl . X'Mg N O N O (III) (III-Bis) in cui X’ à ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio, (b) reazione del composto ottenuto nel passaggio (a) con una 2-alogenopiridina o 2-pseudoalogenopiridina di formula (II): N<X>1 (II) in cui X1 à ̈ scelto tra cloro, bromo, iodio, triflato, nonaflato, mesilato, tosilato e besilato oppure -O(C=O)NR2dove R à ̈ un sostituente alchilico lineare o ramificato C1-C4oppure à ̈ fenile o benzile, a dare il composto di formula (I) o suo sale.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui X Ã ̈ bromo e X1 Ã ̈ cloro.
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2 in cui il passaggio (b) Ã ̈ catalizzato da un complesso metallico del palladio, nichel, ferro o cobalto.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3 in cui il complesso del palladio à ̈ Pd(dppf)Cl2.
- 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 4, in cui il complesso metallico à ̈ impiegato in quantità di circa 1% molare rispetto al composto di formula (II).
- 6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui il passaggio (b) Ã ̈ condotto in un intervallo di temperatura compreso tra 25 e 75°C.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, in cui il passaggio (b) Ã ̈ condotto tra 45 e 50°C.
- 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui il passaggio (a) Ã ̈ effettuato per mezzo di un reattivo di Grignard o un suo Litio cloruro complesso oppure mediante magnesio metallico.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui il reattivo di Grignard à ̈ scelto tra Isopropilmagnesio cloruro, t-Butilmagnesio cloruro e relativi complessi con il litio cloruro.
- 10. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui il passaggio (a) Ã ̈ condotto tra 25°C e 70°C.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui il passaggio (a) Ã ̈ condotto tra 25° e 30°C.
- 12. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, in cui il passaggio (a) Ã ̈ condotto mediante da 1,3 a 2,5 equivalenti molari del secondo reattivo di Grignard oppure da 1,1 a 1,5 equivalenti molari del secondo reattivo di Grignard litio cloruro complesso, in entrambi i casi riferiti al composto di formula (IV).
- 13. Alogenuro di (6-metossipiridin-3-il)magnesio di formula (III) o un suo litio cloruro complesso di formula (III-bis): X'Mg LiCl . X'Mg N O N O (III) (III-Bis) in cui X’ à ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio.
- 14. Composto secondo la rivendicazione 13 scelto nel gruppo di: a. (6-metossipiridin-3-il)magnesio cloruro, b. (6-metossipiridin-3-il)magnesio bromuro, c. (6-metossipiridin-3-il)magnesio ioduro, d. (6-metossipiridin-3-il)magnesio cloruro litio cloruro complesso, e. (6-metossipiridin-3-il)magnesio bromuro litio cloruro complesso, f. (6-metossipiridin-3-il)magnesio ioduro litio cloruro complesso.
- 15. Procedimento per la preparazione di un alogenuro di (6-metossipiridin-3-il)magnesio di formula (III) o di un suo litio cloruro complesso di formula (III-bis): X'Mg LiCl . X'Mg N O N O (III) (III-Bis) in cui X’ à ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio, mediante la conversione di una 5-alogeno-2-metossipiridina di formula (IV): X N O (IV) in cui X à ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio.
- 16. Uso di alogenuro di (6-metossipiridin-3-il)magnesio di formula (III) o di un suo litio cloruro complesso di formula (III-bis) secondo le rivendicazioni da 13 a 14 per la preparazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina di formula (I) o di un suo sale.
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