ITMI20011322A1 - Amminofosfiti a chiralita' mista in qualita' di legnati chirali per la catalisi omogenea stereocontrollata con complessi di metalli di trans - Google Patents

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:

“AMMINOFOSFITI A CHIRALITÀ MISTA IN QUALITÀ DI LEGANTI CHIRALI PER LA CATALISI OMOGENEA STEREOCONTROLLATA CON COMPLESSI DI METALLI DI TRANSIZIONE”

Stato dell’arte

Come è noto le reazioni stereoselettive rivestono una importanza sempre più rilevante in molti campi della chimica fine, dall’ industria farmaceutica a quella dei profumi, dalla chimica degli antiparassitari a quella degli additivi alimentari. Tra gli esempi di reazioni stereoselettive, le riduzioni stereocontrollate come le idrogenazioni enantio e diastereoselettive di substrati prochirali olefinici, chetonici, imminici o enamminici rappresentano un settore caratterizzato da grandi investimenti in ricerca e sviluppo. La ragione principale è legata al fatto che tali reazioni portano alla formazione di composti otticamente attivi che altrimenti sarebbero preparati sotto forma di racemi. La produzione di un racemo presenta, com’è noto, la necessità di separare gli enantiomeri, con tutti i problemi e le difficoltà che tale processo può comportare. Non va dimenticato inoltre che nella sintesi di un racemo e nell’isolamento dell’enantiomero puro, nella migliore delle ipotesi il 50% del prodotto deve essere scartato se non è possibile riconvertirlo e riciclarlo.

Le riduzioni stereocontrollate vengono generalmente realizzate utilizzando catalizzatori chirali a base di metalli di transizione con leganti otticamente attivi: questa tecnica permette di ottenere prodotti anch’essi otticamente attivi, spesso con alti eccessi enantiomerici e notevole chemo- e regioselettività.

Anche se i primi esempi di idrogenazione stereocontrollata in fase eterogenea risalgono agli anni trenta del secolo scorso (si prevedeva l’utilizzo di metalli finemente suddivisi depositati su matrici chirali), lo sviluppo e le possibilità applicative dell’idrogenazione catalitica stereocontrollata sono diventate realtà con lo sviluppo di catalizzatori a base di metalli di transizione con fosfine chirali stabilmente coordinate al metallo, in grado di idrogenare in fase omogenea, i metalli preferiti essendo soprattutto quelli dell’ottavo gruppo a basso stato di ossidazione, come Ru(II),Rh(I),Pd(II), Pt(II), Ir(I) con leganti fosfinici caratterizzati dalla presenza di uno o più atomi di carbonio o di fosforo stereogenici.

Tra i leganti più noti si deve ricordare innanzitutto il capostipite di tutta la famiglia dei leganti difosfinici chelanti chirali: il DIOP il cui enantiomero (+)-(4S,5S) presenta la formula qui sotto riportata [H. Kagan, in “Comprehensive Organometallic Chemistry”, G. Wilkinson, ed. 8, eh. 53, (1982) Pergamon Press, Oxford]; un altro legante di notevole successo è il CHIRAPHOS (2S,3S) [M.D.Fryzuk et al., J.Am.Chem.Soc. 99,6262,(1977)]:

Tra le difosfine caratterizzate dalla presenza di atomi di fosforo stereogenici, di formula RR’R”P, il più noto è lo (R,R)- DIPAMP [B.D.Vineyard et al.J.Am.Chem.Soc. 99,5946,(1977)]. Un altro tipo di leganti fosfinici otticamente attivi è basato sulla combinazione della chiralità di uno stereocentro con la chiralità planare del ferrocene disotituito un esempio del quale è il (-)-(R)-N,N-dimetil-1-[(S)-r,2-(difenilfosfino)-ferrocenil]etilammina [S.Sakuraba et al., Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 2503].

Un ulteriore tipo di leganti otticamente attivi è basato su sistemi biarilici o bieteroarilici atropisomerici, nei quali la libera rotazione attraverso il legame semplice che connette i sistemi aromatici o eteroaromatici è bloccata da impedimenti sierici. Tra le difosfine biariliche a chiralità atropisomerica si devono citare il BINAP e il BIPHEMP i cui enantiomeri (S) hanno le strutture seguenti [R.Nojori et al. Acc.Chem.Res.23, 345 (1990), R.Schmid et al. Helv.Chim.Acta 71, 897, (1988)]:

Tra le difosfine a chiralità atropisomerica basate sulla condensazione di sistemi bieteroramatici sono da citare il BITIOP e il BITIANP i cui enantiomeri R hanno le strutture seguenti [E. Cesarotti et al.WO 96/01831 del 25.01.1996]:

In tutti i leganti descritti la trasmissione dell’ informazione chirale localizzata sullo stereocentro o basata sullatropisomerismo viene trasmessa al substrato attraverso la disposizione assiale/equatoriale dei gruppi aromatici, in genere fenili, posti sull’atomo di fosforo; difosfine diverse da queste sono ad genere fenili, posti sull’atomo di fosforo; difosfine diverse da queste sono ad esempio il (R,R)-Et-DuPHOS [J. Feaster et al., Tetrahedron Lett. 46, 8321, 1996], mentre un legante a chiralità atropisomerica che ha dato risultati interessanti in una diversa reazione catalitica (idroformilazione delle olefine in presenza di idrogeno e ossido di carbonio) é il BINAPHOS [W.Leitner et al. Chem. Comm. 1999, 1663]:

I leganti più recenti per catalizzatori di idrogenazione, al di là delle applicazioni pratiche, vengono provati in due reazioni tipiche: l’idrogenazione di N-acilammino acrilati a dare i corrispondenti animino acidi e la riduzione dei derivati dell’acido itaconico. Alcuni di questi catalizzatori sono altrettanto validi nella riduzione di gruppi carbonilici ed imminici; tra i leganti utilizzati risultati apprezzabili sono stati raggiunti utilizzando derivati di ammino alcoli come il (S)-PROLOPHOS, [E. Cesarotti et al.Tetrahedron Lett. 23, (1982) 2995] e il Ph-oxo-PRONOP [F.Agbossou et al. Coordination Chem.Rew. 178, (1998) 1615]. I gruppi imminici possono essere ridotti con grande stereoselettività utilizzando complessi di iridio con leganti imminofofinicifosfoniti come il seguente derivato della tert-eucina [R.Schmidt et al. Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9, 4043]:

Di norma nella riduzione catalitica asimmetrica in fase omogenea il problema principale è rappresentato dalla sintesi della difosfina chirale. Negli esempi descritti in precedenza il processo di sintesi del legante fosfinico è piuttosto complesso, articolato su numerosi passaggi e con notevoli problemi di purificazione. Quando il legante non viene preparato a partire da sostanze otticamente attive tratte dal cosiddetto “chiral pool”, come i derivati degli amminoalcoli o i derivati dell’acido tartarico, la sintesi dei leganti difosfmici porta ad un racemo che deve essere risolto con un processo laborioso, in genere caratterizzato da basse rese e quindi da costi piuttosto elevati, che si traducono ovviamente in un aumento dei costi del catalizzatore e dell’intero processo di riduzione.

L’oggetto dell’invenzione

I leganti oggetto dell’ invenzione sono amminofosfiti chirali di formula Ia e Ib

nelle quali

R, è idrogeno, arile, arile sostituito, alchile lineare o ramificato, cicloalchile;

R2 è alchile lineare o ramificato, arile, arile sostituito; oppure

R, e R2, presi assieme, formano una catena -(CH2)n-, con n = 3 o 4;

R3 è idrogeno, arile, arile sostituito;

P(Y)2 è un gruppo fosfito otticamente attivo a chiralità atropisomerica, derivato dall’ 1,1 ’-binaftolo, di formula IIa-IIb

mentre -P(Y’)2 è un gruppo fosfito otticamente attivo a chiralità atropisomerica uguale a -P(Y)2 oppure un gruppo difosfino in cui Y’ può essere alchile, cicloalchile, arile, arile sostituito.

I leganti secondo l’invenzione consentono di ottenere catalizzatori chirali utilizzabili in reazioni stereocontrollate, dotati di alta chemo-, regio-, diasteroed enantioselettività e in grado di agire in condizioni di reazione molto blande (temperatura ambiente e pressione atmosferica o prossima a quella atmosferica) pur mantenendo elevate velocità di reazione e alta produttività.

I sistemi catalitici chirali così ottenuti sono in grado di catalizzare la riduzione di substrati prochirali olefinici, carbonilici, enamminici ed imminici a dare alcoli, ammine e alcani con alti eccessi enantiomerici e diastereoisomerici.

Come risulta dalle formule Ia-Ib, gli amminofosfiti chirali oggetto dell’ invenzione sono costituiti da uno scheletro alifatico derivato da amminoalcoli recanti uno o più stereocentri, facilmente ottenibili dagli amminoacidi naturali, largamente disponibili a basso costo in entrambe le forme otticamente attive. Lo schema generale di sintesi è basato sull’attacco nucleofilo di un gruppo alcossi e/o di un gruppo amminico secondario su una clorofosfina o su un clorofosfinito chirale. Partendo da questo approccio sintetico è possibile preparare in un passaggio fosfiniti chelanti “simmetricamente” disostituiti con un gruppo chirale atropisomerico 1,1’-binaftilfosfito posizionato sull’atomo di ossigeno e sull’azoto secondario. In alternativa, è possibile preparare in due passaggi un amminofosfito “dissimmetricamente” sostituito nel quale l’atomo di ossigeno porta un gruppo dialchil- o diarilfosfino e l’azoto secondario un gruppo chirale atropisomerico 1,1’ -binaftilfosfito .

Il procedimento - che costituisce anch’esso un oggetto dell’invenzione -è illustrato nello schema n. 1 e può essere riassunto nei seguenti termini:

- l’ammino alcol viene trattato con (R)-1,1’binaftilclorofosfito (4) (o con l’isomero (S)) in un solvente inerte, in presenza d’un accettore di HC1 (schema n. 1, reazione ii); 4 è ottenuto, secondo quanto riportato in letteratura, da 1,1’binaftolo otticamente puro;

- filtrazione del cloridrato formatosi;

- evaporazione del solvente a dare in forma chimicamente e otticamente pura l’ammino fosfito “simmetricamente” sostituito 6 (Ia, dove -P(Y’)2 = -P(Y)2).

Alternativamente

- l’ammino alcol 1 viene trattato con la quantità sostanzialmente stechiometrica di sodio idruro a dare l’alcolato 2. in THF, a temperatura stechiometrica di sodio idruro a dare l’alcolato 2 in THF, a temperatura ambiente e in condizioni rigorosamente anaerobiche e anidre (schema n. 1, reazione i) (la sostituzione del sodio idruro con litio butile, litio alluminio idruro, calcio idruro o sodio boroidruro porta a drastiche riduzioni della resa e alla formazione di miscele di prodotti difficilmente purificabili);

- l’alcolato 2, senza ulteriori purificazioni, viene trattato con la quantità sostanzialmente stechiometrica di una diclorofosfina a dare il fosfito 5 (schema n. 1, reazione iii);

- si filtra il cloruro di sodio formatosi;

- il filtrato viene trattato con (R)- o (S)-1,1’binaftilclorofosfito in presenza d’un accettore di HC1;

- si filtra il cloridrato formatosi;

- si evapora il solvente a dare in forma chimicamente e otticamente pura lamminofosfito “dissimmetricamente” sostituito 7 (la, dove Y’ = alchile, cicloalchile, arile o arile sostituito).

In qualità di solventi inerti si possono impiegare idrocarburi o eteri alifatici o aromatici, quali benzene, tolnene, esano, diisopropiletere, dietiletere, tetraidrofurano e simili; come accettori di HC1, basi terziarie quali trietilammina, piridina e simili.

Schema n. 1

I leganti sono ottenuti in forma chimicamente pura come dimostrato attraverso la spettroscopia <31>P nmr, e possono essere utilizzati direttamente per la preparazione di complessi di metalli di transizione, in particolare metalli dell’VIII gruppo come Ru(II), Rh(I), Ir(I), Pd(II), Pt(II). Questi complessi - che costituiscono un ulteriore oggetto dell’ invenzione - vengono preparati per reazione di scambio tra lamminofosfito chirale e un complesso metallico recante un legante achirale legato al metallo più labilmente de ’amminofosfito (schema n. 2):

Schema n. 2

In genere il metallo reca come legante coordinato 1,5-cis,ciscicloottadiene (COD), etilene, benzonitrile, acetilacetone (Acac).

La reazione di scambio procede rapidamente e quantitativamente in atmosfera inerte mescolando il complesso prescelto, sciolto in un solvente adatto, con il legante sciolto nello stesso solvente, in atmosfera inerte. La reazione viene seguita sia attraverso mutamenti cromatici, sia tramite le comuni tecniche spettroscopiche come 31P nmr e GC. I solventi utilizzati sono solventi clorurati, idrocarburi alifatici e aromatici, eteri, dimetilformammide. Al termine della reazione il solvente viene evaporato a secchezza e il complesso chirale formatosi viene utilizzato direttamente nelle reazioni catalitiche o purificato secondo le tecniche note. Questi catalizzatori vengono preferibilmente preparati al momento del loro impiego e utilizzati senza ulteriori purificazioni.

Detti catalizzatori, costituiti da difosfina chirale e metallo di transizione, sono molto selettivi; infatti la geometria della difosfina legante definita dalla presenza di sistemi chirali rigidi di tipo atropisomerico, uniti alla profonda diversità elettronica degli atomi di fosforo, determina lunghezze ed angoli di legame diversi rispetto a quelli presenti nei leganti noti e tradizionali. Ne risultano un aumento della velocità di reazione, condizioni di reazione più blande quanto a temperatura, pressione parziale di idrogeno e concentrazione del catalizzatore o rapporto substrato/catalizzatore; infine, questi catalizzatori sono suscettibili di essere usati con solventi a minor impatto ambientale.

I catalizzatori sono caratterizzati da un’alta chemo-, enantio- e diastereoselettività e sono utilmente impiegati in reazioni catalitiche stereocontrollate, come la riduzione di olefine (-C=C-), di gruppi chetonici (>C=O), di gruppi imminici (-C=N-), di enammine (-N-C=C-), con ottenimento di composti otticamente attivi con elevati eccessi diastereoisomerici ed enantiomerici.

Questi catalizzatori chirali vengono impiegati nella reazione di idroformilazione, nelle reazione di idrocianazione, nelle reazioni di isomerizzazione di doppi legami, nelle reazioni di formazione di legami C-C quali l’allilazione asimmetrica, il cross-coupling dei rettivi di grignard, nella reazione di Heck.

A titolo di esempio viene qui di seguito descritta la preparazione di alcuni amminofosfiti chirali, la preparazione di alcuni complessi chirali tra questi amminofosfiti e Rh, Pd e Pt nonché l’impiego di detti complessi come catalizzatori chirali nella riduzione dell’acido alfa-acetammidocinnamico, del suo metilestere, dell’itaconato di metile e nell’ idroformilazione dello stirene.

ESEMPIO 1

Preparazione del’amminofosfito “7-(Ambu)-RR” (Ia. dove R, = R2 = Et; R3 = H; Y’ = C6H5).

a) Sintesi di (R)-O-Difenilfosfio-(2-N-etil)amminobutanolo-1,5R.

In una provetta munita di rubinetto laterale, in atmosfera inerte di argon, si pongono 125.4 mgr di NaH (PM=24;mmol=5.22) sospeso in 10 ml di THF distillato in condizioni anaerobiche. Si aggiungono goccia a goccia tramite siringa, attraverso un setto di gomma, 604.1 mgr di 2-(R)-N-etilamminobutanolo-1 1R (dove R1 = R2 = Et; R3 = H) (PM=1 17.1; mmol=5.16) e la sospensione viene lasciata sotto agitazione per 30 minuti; la sospensione viene raffreddata a 0°C e alla medesima si aggiungono, goccia a goccia tramite siringa, sempre agitando 1.137 gr di difenilclorofosfina (PM=220.64; mmol=5.16). Dopo l’aggiunta si lascia in agitazione per circa un’ora lasciando che la sospensione ritorni lentamente a temperatura ambiente.

Per favorire la precipitazione del NaCl si aggiungono 10 mi di etere isopropilico distillato in atmosfera inerte. Si filtra la soluzione con rigorosa esclusione dell’aria e si concentra a pressione ridotta ottenendo 915.6 mg di 5R sotto forma di un solido biancastro e colloso che viene utilizzato nel passaggio successivo senza ulteriori purificazioni.

<31>P-NMR (300 MHz) (C6D6) (ppm): 114.5 (s, -0-P(Ph)2); spettrometria di massa (i.e.): (M<+>) 302.

b) Sintesi di (R)-1,1-binaftil-2,2’-difosfito, 4R

Una sospensione di (R)-1,1 ’-bi-2 -naftolo (422.4 mgr; PM=286; 1.47mmol) e 1-metil-2-pirrolidone (0.001 gr; 0.01 mmol) in PC13 (3.025 gr; PM=137.2; 22.05 mmol) viene scaldata a 75°C in bagno termostatato per il tempo strettamente necessario alla completa solubilizzazione della sospensione (5 minuti al massimo: un riscaldamento prolungato infatti comporta la formazione di sottoprodotti e un drastico abbassamento delle rese). Si procede poi alla rimozione, a pressione ridotta, del PCI3 in eccesso. Per eliminarne ogni traccia si solubilizza il composto in 10 mi di toluene che viene evaporato a pressione ridotta. Questa operazione va ripetuta per tre volte. Si ottengono così 437.8 mg di un composto vetroso e colloso; il composto viene quantitativamente trasformato in un solido pulverulento bianco per agitazione con 10 ml di esano distillato e degasato in atmosfera inerte.

<31>P-NMR (300 MHz) (C6D6) (ppm): 179.2 ; spettrometria di massa (i.e.): (M<+>) 350.

Resa(calcolata all’NMR con l’ausilio di trifenilfosfinossido come standard interno): 437.8 mgr di 4R(C20H12O2PCl: PM=350.4);resa%: 85% c) Sintesi di “7-(Ambu)RR”. In una provetta munita di rubinetto laterale, sotto N2, si pongono 510 mgr di 5R, (PM=301.34; mmol=1.7), preparato come descritto al punto a), sciolto in 10 mi di toluene distillato e degasato. Si aggiungono 0.42 mi di trietilammina (PM=101.19; mmol= 2.55; d=0.73) e si porta la soluzione a 0°C. Si aggiungono lentamente 594.5 mgr di 4R (PM=350.4; mmol= 2.95), preparato di fresco come descritto al punto b), sciolti in 10 ml di toluene in atmosfera inerte.

Si agita la soluzione per 16 ore lasciandola risalire lentamente a temperatura ambiente. Per facilitare la precipitazione del cloruro di trietilammonio si aggiungono 10 ml di etere isopropilico distillato e degasato. Si filtra sotto N2 e si concentra a pressione ridotta. Si ottiene un solido bianco giallastro colloso che, per trattamento con 10 mi di esano distillato e degasato, in atmosfera inerte e sotto agitazione, si trasforma in un precipitato bianco polverulento di 7-(Ambul-RR. Si ottengono 670 mg di prodotto

<3I>P-NMR (300 MHz) (C6D6) (ppm): 151.3 (s, N-P(0)2), 115.5 (s, O-P(Ph)2); spettrometria di massa (i.e.): (M<+>) 615; [α]<20>D = -212.9 (c = 0.070, C6H6).

ESEMPIO 2

Preparazione dell'amminofosfito “7-(Ambu)-RS”.

a) Sintesi di (R)-O-Difenilfosfino-(2-N-etil)amminobutanolo-1 5R. La preparazione è analoga a quella riportata al punto a) dell’Esempio 1.

b) Sintesi di (S)-1,1-binaftil-2,2’-difosfito 4S. La preparazione è analoga a quella riportata al punto b) dell’Esempio 1, utilizzando come prodotto di partenza il (S)-1,1’-Bi-2-naftolo.

c) Sintesi di “7-(Ambu)-RS”. La preparazione è analoga a quella riportata al punto c) dell’Esempio 1. Si ottengono 650 mg di prodotto

ESEMPIO 3

Preparazione dellamminofosfito “

a) Sintesi di (R)-1,1 ’-binaftil-2,2’-difosfito 4R. Si veda il punto b) dell’Esempio 1.

b) Sintesi di

In un provetta munita di rubinetto laterale, sotto N2, si pone una soluzione ottenuta sciogliendo 76.6 mgr di (S)-(+)2-pirrolidinmetanolo 1S (dove (PM=101.15; mmol=0.76) in 10 mi di toluene distillato e degasato; si aggiungono 0.32 mi di trietilammina e si raffredda la soluzione a 0°C. Lentamente, sotto agitazione, si aggiungono 532.6 mgr di 4R preparato di fresco come riportato al punto a) Si lascia in agitazione per tutta la notte facendo risalire lentamente la temperatura a temperatura ambiente. Si aggiungono 10 mi di etere isopropilico distillato e degasato per favorire la precipitazione del cloruro di trietilammonio formatosi. Si filtra in atmosfera inerte e si concentra a pressione ridotta. Si ottiene un solido bianco-giallastro vetroso e colloso che, per trattamento con 10 ml di esano distillato e degasato, in atmosfera inerte e sotto agitazione energica, si trasforma in un solido pulverulento giallo paglierino. Si ottengono 470.9 mg di prodotto.

ESEMPIO 4

Preparazione dellamminofosfito .

a) Sintesi di (S)-1,1-binaftil-2,2’-difosfito 4S . La preparazione è analoga a quella riportata al punto b) dell’Esempio 1, utilizzando come prodotto di partenza il (S)-1,1'-bi-2-naftolo.

b) Sintesi di La preparazione è analoga a quella riportata al punto b) dell’Esempio 3. Si ottengono 450 mg di prodotto.

ESEMPIO 5

Preparazione del complesso

In un provetta con rubinetto laterale codato sotto azoto si pongono 18 mgr di R sciolti in 4 mi di cloruro di metilene distillato e degasato; si aggiungono 10.5 mgr di preparato secondo le note tecniche di laboratorio, sciolto a sua volta in 2 ml di cloruro di metilene distillato e degasato. La soluzione vira rapidamente dal rosso all’arancione intenso; si lascia reagire per circa mezz’ora, quindi si evapora il solvente a pressione ridotta. Si ottiene un solido rosso-mattone che viene utilizzato come catalizzatore di idrogenazione senza ulteriore purificazione. Si ottengono 24.4 mgr di prodotto.

ESEMPIO 6

Preparazione del complesso

La preparazione è analoga a quella riportata nell’Esempio 5, utilizzando lamminofosfito ”. Si ottengono 21.3 mg di prodotto.

ESEMPIO 7

Preparazione del complesso

In una provetta si pongono 27.3 mgr di preparato secondo le tecniche note, sciolti per riscaldamento in 3 ml di etanolo.

Si aggiungono 51 mgr di sciolti in 3 mi di cloruro di metilene sotto N2. La soluzione viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 90 minuti; successivamente il volume della soluzione viene ridotto del 50% per evaporazione. La soluzione risultante viene trattata con 10ml di esano. Si forma immediatamente un precipitato giallo paglierino che viene filtrato e lavato con porzioni successive di esano (5 mi) fino a quando non si elimina l’odore tipico del benzonitrile. Si ottengono 44,9 mg di prodotto.

ESEMPIO 8

Preparazione del complesso

In una provetta si pongono 23.5 mgr di PtCl2(COD), preparato secondo le tecniche note, sciolti in 3 ml di cloruro di metilene. Sotto agitazione si aggiungono 36.92 mgr di sciolti in 3 ml di cloruro di metilene. Si lascia la soluzione sotto agitazione per 30 minuti e si elimina il cloruro di metilene a pressione ridotta, fino a ottenere un precipitato biancoverde. Il solido viene reso pulverulento e filtrabile per agitazione della sospensione ottenuta aggiungendo al solido 10 ml di etere etilico e agitando per un’ora. Si decanta la sospensione e il solido rimasto viene evaporato a secchezza. Si ottengono 43.6 mg di prodotto.

ESEMPIO 9

Riduzione di acido alfa-acetammidocinnamico.

Un’autoclave di vetro da 100 mi, munita di agitazione magnetica, viene più volte pressurizzata a 3 atm. con idrogeno ed evacuata (il ciclo viene ripetuto almeno 5 volte) e termostata a 30°C. Al catalizzatore preparato secondo l’Esempio 5 si aggiungono 486 mg di di acido alfaacetammidocinnamico sciolti in 20 ml di THF, preventivamente distillato da Na/benzofenone. La soluzione viene trasferita nell’autoclave per mezzo di una siringa e l’autoclave viene pressurizzata ad 1.2 atm. Il decorso della reazione viene seguito attraverso la caduta di pressione del manometro e attraverso prelievi dall’autoclave ad intervalli regolari di 1 ora; tramite l NMR è possibile seguire la progressiva scomparsa del singoletto del gruppo acetile a 2.1 ppm e la concomitante comparsa del gruppo metilico della N-Acetilfenilalanina a 1.9 ppm. A conversione completa (6 ore) la soluzione viene trattata con resina DOWEX 50 per rimuovere il catalizzatore, filtrata e portata a secchezza. Il residuo viene sciolto in metanolo e analizzato polarimetricamente: [a]<25>D = - 27.6.

ESEMPIO 10

Riduzione di acido alfa-acetammidocinnamico metilestere.

Un’autoclave di acciaio da 100 ml, munita di agitazione magnetica, viene più volte pressurizzata a 100 atm. con idrogeno ed evacuata (il ciclo viene ripetuto almeno 5 volte) e termostata a 0°C. Al catalizzatore preparato secondo l’Esempio 5 si aggiungono 517.1 mg di di acido alfaacetammidocinnamico metilestere sciolti in 20 mi di THF, preventivamente distillato da Na/benzofenone. La soluzione viene trasferita nell’autoclave per mezzo di una siringa e l’autoclave viene pressurizzata ad 100 atm. Il decorso della reazione viene seguito prelievi dall’autoclave ad intervalli regolari di 15 minuti ; tramite Ή NMR è possibile seguire la progressiva scomparsa del singoletto del gruppo acetile a 2.1 ppm e la concomitante comparsa del gruppo metilico della N-Acetilfenilalanina a 1.9 ppm. A conversione completa, dopo 1 ora, l’autoclave viene ventilata e la soluzione viene trattata con resina DOWEX 50 per rimuovere il catalizzatore, filtrata e portata a secchezza. Il residuo viene sciolto esano/isopropanolo 9/1 e analizzato usando una HPLC con colonna chirale CHIRALCEL OD®: eccesso enantiomerico del 60% in favore dell’enantiomero (R)-(-).

ESEMPIO 11

Riduzione di acido alfa-acetammidocinnamico.

Si opera come descritto nell’Esempio 9, utilizzando il catalizzatore descritto nell’Esempio 6. Dopo cinque ore la conversione è completa; la misura polarimetrica fornisce un [α]<25>D = 13.0.

ESEMPIO 12

Riduzione di acido alfa-acetammidocinnamico metilestere.

Si opera come descritto nell’Esempio 10, utilizzando il catalizzatore descritto nell’esempio 6. L’autoclave è stata termostatata a 30°C. La conversione risulta completa dopo 0.05 ore (3 minuti). L’eccesso enantiomerico è risultato del 44% in favore dell’enantiomero (S)-(+).

Claims (10)

1. RIVENDICAZIONI 1. Amminofosfiti chirali di formula Ia-Ib
2. nella quale R, è idrogeno, arile, arile sostituito, alchile lineare o ramificato, cicloalchile; R2 è alchile lineare o ramificato, arile, arile sostituito; oppure R1 e R2, presi assieme, formano una catena -(CH2)n-, con n = 3 o 4; R3 è idrogeno, arile, arile sostituito; P(Y)2 è un gruppo fosfito otticamente attivo a chiralità atropisomerica, derivato dall' 1,1 ’-binaftolo, di formula IIa-IIb
3. mentre -P(Y’)2 è un gruppo fosfito otticamente attivo a chiralità atropisomerica uguale a -P(Y)2 oppure un gruppo difosfino in cui Y’ può essere alchile, cicloalchile, arile, arile sostituito. 2. Amminofosfiti chirali secondo la rivendicazione 1, nei quali R1 = R2 = C2H5 e R3 = H. 3. Amminofosfiti chirali secondo la rivendicazione 1 , nei quali R2 = -(C
4. 4. Procedimento per la preparazione di amminofosfiti chirali secondo le rivendicazioni 1-3, come illustrato nello schema n. 1:

   in cui, quando -P(Y’)2 = -P(Y)2 - Γ animino alcol 1a (o 1b) viene trattato con (R)-1,1' binaftilclorofosfito (4) (o con l’isomero (S)) in un solvente inerte, in presenza d’un accettore di HC1 (schema n. 1, reazione ii); 4 è ottenuto, secondo quanto riportato in letteratura, da 1,1’binaftolo otticamente puro; - filtrazione del cloridrato formatosi; - evaporazione del solvente a dare in forma chimicamente e otticamente pura l’ammino fosfito “simmetricamente” sostituito 6 (Ia, dove -P(Y’)2 = -P(Y)2) mentre nel caso in cui Y’ rappresenta alchile, cicloalchile, arile o arile sostituito - Γ animino alcol 1 viene trattato con la quantità sostanzialmente stechiometrica di sodio idruro a dare l’alcolato 2 a temperatura ambiente e in condizioni rigorosamente anaerobiche e anidre (schema n. 1, reazione i); - l’alcolato 2, senza ulteriori purificazioni, viene trattato con la quantità sostanzialmente stechiometrica di una diclorofosfina a dare il fosfito 5 (schema n. 1, reazione iii); - si filtra il cloruro di sodio formatosi; - il filtrato viene trattato con (R)- o (S)-1,1binaftilclorofosfito in presenza d’un accettore di HC1; - si filtra il cloridrato formatosi; - si evapora il solvente a dare in forma chimicamente e otticamente pura l’amminofosfito “dissimmetricamente” sostituito 2 (la, dove Y’ = alchile, cicloalchile, arile o arile sostituito).
5. 5. Complessi di metalli di transizione ottenibili mediante reazione degli amminofosfiti chirali secondo le rivendicazioni 1-3 con complessi metallici recanti un legante achirale legato al metallo più labilmente di detti amminifosfiti.
6. 6. Complessi secondo la rivendicazione 4, nei quali il metallo di transizione è Ru(II), Rh(I), Ir(I), Pd(II), Pt(II).
7. 7. Complessi secondo le rivendicazioni 5-6, caratterizzato dal fatto che il metallo reca come legante coordinato un legante scelto nel gruppo costituito da l,5-cis,cis-cicloottadiene (COD), etilene, benzonitrile, acetilacetone.
8. 8. Procedimento per la preparazione di complessi secondo le rivendicazioni 5-7, caratterizzato dal fatto che si fa reagire come, illustrato nello schema 2:

   lamminofosfito chirale, sciolto in un solvente scelto nel gruppo costituito da idrocarburi alifatici aromatici, idrocarburi alifatici clorurati, eteri, dimetilformammide, con il complesso metallico achirale, sciolto anch’esso in uno di detti solventi, in atmosfera inerte.
9. 9. Uso dei complessi secondo le rivendicazioni 5-7 in qualità di catalizzatori chirali in reazioni stereocontrollate.
10. 10. Uso dei complessi secondo le rivendicazioni 5-7 in qualità di catalizzatori chirali nelle riduzioni stereocontrollate di substrati prochirali.